PL205921B1 - Pochodna 1,14-węglanu 14β-hydroksybakatyny V i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną - Google Patents
Pochodna 1,14-węglanu 14β-hydroksybakatyny V i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodnąInfo
- Publication number
- PL205921B1 PL205921B1 PL352278A PL35227800A PL205921B1 PL 205921 B1 PL205921 B1 PL 205921B1 PL 352278 A PL352278 A PL 352278A PL 35227800 A PL35227800 A PL 35227800A PL 205921 B1 PL205921 B1 PL 205921B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- boc
- carbonate
- added
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 10
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GZLMFCWSEKVVGO-ZBHICJROSA-N (3s)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)C(O)=O GZLMFCWSEKVVGO-ZBHICJROSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTAJBIBEHBLEOH-UHFFFAOYSA-N amino 2-hydroxy-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CCC(O)C(=O)ON YTAJBIBEHBLEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1OC BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIDJBRSLFLKJNP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-methylpentane-1-sulfonic acid Chemical compound C(C)(C)CCC(S(=O)(=O)O)N RIDJBRSLFLKJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Substances CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 1,14-węglanu 14e-hydroksybakatyny V użyteczna jako środek chemoterapeutyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną, oraz jej zastosowanie.
Taksany są jedną z najważniejszych ostatnio badanych grup leków przeciwnowotworowych. Znacząca skuteczność Paklitakselu i jego analogu Docetaxelu w leczeniu kilku nowotworów ogniskuje badania nad substancjami o działaniu przeciwmikrotubularnym. Taksany charakteryzują się szczególnym mechanizmem działania, zgodnie z którym aktywują one tworzenie mikrokanalików i hamują depolimeryzację tubuliny.
Głównymi wadami stosowanych obecnie taksanów są:
a/ nierozpuszczalność w wodzie tak, że konieczne jest stosowanie specyficznych nośników, które mogą powodować reakcje uczuleniowe, b/ toksyczność, która ogranicza dawki, c/ rozwój mechanizmów opornościowych.
Oporność komórki na taksany jest związana z fenotypem MDR („oporność wielolekowa”) za pośrednictwem przenośnika P-glikoproteiny, poprzez odmiany tubuliny i poprzez zmiany w ekspresji apoptotycznych protein regulacyjnych.
W celu znalezienia nowych aktywnych cząsteczek o wyższej rozpuszczalności i lepszej tolerancyjności, syntetyzowano pochodne taksanowe 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III i V.
Pewne pochodne 14-hydroksybakatyny III podstawione w pozycji 13 resztami izoseryny, jak również sposób ich wytwarzania, ujawniono w opisie US 5,705,508.
Obecnie stwierdzono, że związek stanowiący pochodną 1,14-węglanu 14e-hydroksybakatyny V, a mianowicie 1,14 węglan 13-(N-Boc-e-izobutyloizoserynylo)-14e-hydroksybakatyny V ma godne uwagi właściwości cytotoksyczne i przeciwnowotworowe i jest zdolna pokonać oporność linii komórkowych wyrażających fenotyp MDR.
Przedmiotem wynalazku jest więc związek o wzorze (I) będący pochodną 1,14-węglanu 14β-hydroksybakatyny V:
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku o działaniu przeciwnowotworowym, jak również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i zarobkami, charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze (I).
Powyższy związek różni się od pochodnych opisanych w wyżej wspomnianej publikacji patentu US grupą hydroksylową w pozycji 7, która w obecnym przypadku ma konfigurację alfa. 1,14-węglan 13-(N-Boc-e-izobutyloizoserynylo)-14e-hydroksybakatyny III odpowiadający pochodnej przedstawionej w opisie US 5,705,508 jako SB-T-101131, może być stosowany jako produkt wyjściowy do wytwarzania związku o wzorze (I). W tym przypadku wspomnianą pochodną bakatyny III poddaje się działaniu DBU (diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen) w metanolu lub THF, albo jest ona po prostu zostawiona w roztworze z chlorkiem metylenu lub chlorowanymi rozpuszczalnikami w obecności alkoholi alifatycznych takich jak metanol, etanol lub propanol z zasadowym tlenkiem glinu, w ciągu od 1 godz. do 14 dni. Związek mający w pozycji C-7 konfigurację beta przekształca się w środowisku o pH obojętnym lub lekko kwaśnym, w bardziej trwały izomer (pochodna bakatyny V).
PL 205 921 B1
Alternatywnie, związek (I) można wytwarzać w procesie, który także prowadzi do uzyskania odpowiedniego beta epimeru w pozycji C-7.
Powyższy proces (A) obejmuje następujące etapy:
a/ przekształcenie 14e-hydroksy-10-deacetylobaktyny III lub V w trietylosililowaną pochodną w pozycji 7;
b/ wytworzenie pochodnej 1,14-węglanowej z produktu otrzymanego w etapie (a); c/ selektywne acetylowanie hydroksylu w pozycji 10;
d/ prowadzenie reakcji produktu z etapu (C) z kwasem (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenylo)4-izobutylo-1-oksazo-lidyno-5-karboksylowym;
e/ odszczepienie trietylosililowej i dimetoksybenzylidenowej grupy zabezpieczającej od produktu z etapu (d);
Zgodnie z preferowanym prowadzeniem procesu (A) środkiem sililującym w etapie (a) jest trietylochlorosilan; pochodną 1,14 węglanową w etapie (b) wytwarza się z zastosowaniem fosgenu w toluenie w roztworze chlorek metylenu/pirydyna 3:1 w atmosferze azotu, redukcję w etapie (c) prowadzi się za pomocą LiHMDS w bezwodnym THF, a uzyskaną 10-hydroksylową pochodną poddaje się następnie acetylowaniu chlorkiem acetylu; reakcję kondensacji w etapie (d) prowadzi się w bezwodnym apolarnym rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady i środka kondensującego dicykloheksylokarbodiimidu (DCC); grupę zabezpieczającą trietylosililową w etapie (e) usuwa się za pomocą fluorku pirydyny w roztworze acetonitryl/pirydyna w atmosferze azotu, a grupę zabezpieczającą dimetoksylobenzylidenową usuwa się w chlorku metylenu dodając HCl w metanolu, a następnie NaHCO3.
Kolejność etapów opisanego procesu można odwrócić otrzymując produkt końcowy w porównywalnych wydajnościach.
Taki alternatywny proces (B) obejmuje następujące etapy:
a'/ selektywne acetylowanie hydroksylu w pozycji C-10 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III lub V;
b'/ wytwarzanie pochodnej 1,14 węglanowej z produktu etapu (a); c'/ sililowanie hydroksylu w pozycji C-7;
d'/ prowadzenie reakcji produktu z etapu (c) z kwasem (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-1-oksazo-lidyno-5-karboksylowym;
e'/ odszczepienie grup zabezpieczających trietylosililowej i dimetoksybenzylidenowej od produktu z etapu (d')
Ostatni proces daje wiele korzyści takich jak możliwość uzyskania pożądanego syntonu (1,14-węglan 7-Tes-bakatyny III lub V) bez oczyszczania chromatograficznego a jedynie drogą krystalizacji.
Zgodnie z preferowanym wykonaniem, selektywne acetylowanie w etapie (a') prowadzi się za pomocą bezwodnika octowego, w obecności soli ceru, skandu, iterbu, korzystnie CeCl3 · 7H2O, a pozostałe etapy prowadzi się analogicznie jak wskazano wyżej.
Produktami pośrednimi procesu wytwarzania 1,14 węglanu 14e-hydroksy-bakatyny V są następujące związki: 14e-hydroksy-bakatyna III lub V, 1,14 węglan 1, 14e-hydroksy-bakatyny III lub V, 14-β-hydroksy-7-Tes-10-deacetylo-bakatyna III lub V, 14-e-hydroksy-7-tes-bakatyna III lub V, 1,14-węglan 14-e-hydroksy-7-tes-bakatyna III lub V.
Kwas (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-1-oksazolidyno-5-karboksylowy można otrzymać zgodnie z poniższym schematem:
PL 205 921 B1
PL 205 921 B1
Powyższy sposób obejmuje następujące etapy:
a/ zabezpieczanie grupy aminowej leucynolu za pomocą Boc;
b/ przekształcenie N-Boc-L-leucynolu w N-Boc-L-leucynal;
c/ wytwarzanie cyjanohydryny produktu z etapu (b);
d/ przekształcenie nitrylu cyjanohydryny w odpowiedni kwas karboksylowy;
e/ utworzenie estru metylowego kwasu karboksylowego;
f/ oczyszczanie estru metylowego kwasu (2R,3S)-3-(N-Boc)-amino-2-hydroksy-5-metylo-heksanowego;
g/ kondensacja produktu z etapu (f) z 2,4-dimetoksybenzaldehydodimetyloacetalem; h/ transformacja estru metylowego kwasu (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-1-oksazolidyno-5-karboksylowego do odpowiedniego kwasu karboksylowego.
Zgodnie z preferowanym wykonaniem, w etapie (a) leucynol reaguje z Boc-bezwodnikiem, a nastę pnie utlenia się do aldehydu w DMSO/CH2CI2 rozpuszczalniku, stosują c chlorek oksalilu w temperaturze poniż ej -60°C, neutralizując utworzony kwas za pomocą trietyloaminy lub utleniając go za pomocą podchlorynu sodu w -2 do -5°C. Cyjanohydrynę z etapu (c) wytwarza się przez podstawienie jonem cyjankowym grupy sulfonowej związku pośredniego 1-hydroksy-2-(N-Boc)amino-4-metylopentanosulfonianu. Cyjanohydrynę hydrolizuje się do odpowiedniego kwasu karboksylowego w etapie (d) przez ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną w stężonym kwasie chlorowodorowym.
W etapie (e) kwas (2R/S,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hydroksy-5-metyloheksanowy przekształca się w odpowiedni ester metylowy w reakcji z diazometanem w roztworze eterowym. W etapie (f), diastereomer (2R,3S) oczyszcza się przez krystalizację z cykloheksanu lub z mieszaniny heksan/toluen. Etap (g) prowadzi się w THF w obecności p-toluenosulfonianu pirydyny z usuwaniem tworzącego się metanolu; po zakończeniu reakcji, p-toluenosulfonian pirydyny neutralizuje się w mieszaninie metanol/-woda za pomocą węglanu potasu. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwasza się, a produkt końcowy ekstrahuje się chlorkiem metylenu.
Kwas (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-1-oksazolidyno-5-karboksylowy jest związkiem pośrednim do syntezy pochodnych bakatyny V podstawionych w pozycji 13 resztą N-Boc-β-izobutylo-serynylu.
Nowy związek według wynalazku wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe w stosunku do rakowych komórek piersi, płuc, jajnika, okrężnicy, prostaty, nerki, trzustki, oraz do komórek opornych na znane leki przeciwnowotworowe takie jak adriamycyna, winblastyna i pochodne platyny.
A zatem wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość związku według wynalazku razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i zaróbkami.
Bardziej szczegółowo, związek może być formowany w postaci tabletek, proszków, granulek, kapsułek, roztworów do wstrzykiwania, roztworów, czopków, emulsji, dyspersji itp. Do podawania dożylnego stosuje się głównie mieszaniny Chremofor L i etanol, polisorbat i etanol lub liposomowe preparaty wytwarzane z naturalną lub syntetyczną fosfatydylocholiną lub mieszaninami naturalnych fosfolipidów w obecności cholesterolu; do podawana doustnego, wytwarza się korzystnie kapsułki z miękkiej żelatyny, w której produkt jest rozpuszczony w polisorbatach, PEG lub ich mieszaninach, ewentualnie w obecności fosfolipidów. Związek (I) może być podawany ludziom w stężeniu od 50 do 500 mg/m2.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek dokładniej.
P r z y k ł a d 1:
Synteza 1,14 węglanu 13-(N-Boc-e-izobutylo-izoserynylo)-140-hydroksybakatyny III
W szklanej kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml rozpuszczono 43,26 g 14e-hydroksydeacetylobakatyny III i 22,3 ml N-metyloimidazolu w 230 ml DMF; roztwór ten dodano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 h do 14 ml trietylochlorosilanu, silnie mieszając. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną wylano do 21 wody, silnie mieszając. Utworzony obfity osad pozostawiono przez noc w temperaturze 4°C. Osad odfiltrowano, dokładnie przemyto wodą, następnie n-heksanem. Po suszeniu w próżni uzyskano 48,1 g 7-tes-10-deacetylo-bakatyny III (XII) zawierającej niewielką ilość 7,10-pochodnej, o następujących danych fizykochemicznych:
PL 205 921 B1
1H NMR (CDCl3 200 MHz): δ (ppm) = 0.55(6H,t,J=7.8 Hz, 7-OTES CH2), 0.94(9H,q,J=7.8 Hz,
7-OTES CH3), 1.18(3H,s, C16H3), 1.20(3H,s, C17H3), 1.77(3H,s, C19H3), 1.90(1H,ddd,J=2.4, 10.8,
13.2 Hz, C6He), 2.12(3H,d, J=1.6 Hz, CI8H3), 2.31(3H,s,4-OCOCH3), 2.48(3H,ddd,J=14.3, 9.8, 6.5 Hz, C6Ha), 2.73(1 H,d,J=5.5 Hz, OH), 3.79 (1H,d,J=7.1 Hz, C3H), 4.20(1H,dd,J=1.0, 8.3 Hz, C20He), 4.31(1H,d,J=8.6Hz, C20Ha), 4.39(1 H,dd,J=6.4, 10.7Hz, C7H), 4.77(1H,d,J=5.8Hz, C14H), 4.94(1 H, dd, J=2.1, 9.7Hz, (C5H), 5.05(1H,m,C13H), 5.13(1H,d,J=1.9Hz, C10H), 6.05(1H,d,J=7.3Hz, C2H), 7.41-8.09(5H,m,Ph).
Widmo masowe (NH3, DEP/CI, jony dodatnie): (m/z 718 [(M+NH4)+ 100%], 701 [M+H)+, 39%].
Uzyskany związek rozpuszczono w 300 ml mieszaniny 3:1 chlorek metylenu/pirydyna w atmosferze azotu; roztwór ten dodano silnie mieszając do roztworu fosgenu (214 ml 1.9 M roztwór w toluenie) ochłodzonego do temperatury -10°C, utrzymując temperaturę od -5 do -10°C w czasie dodawania.
Całość mieszano przez 30 minut po czym wytrząsano z 700 ml nasyconego roztworu NaHCO3 utrzymując temperaturę poniżej lub równą 2°C. Rozdzielono fazy i fazę organiczną przemyto do usunięcia pirydyny. Fazę organiczną odwadniano nad MgSO4 i zatężono do sucha. Otrzymano 46.6 g 7-tes-1,14-węglanu 10-deacetylobakatyny III, który może być stosowany bezpośrednio w następnych reakcjach.
g związku rozpuszczono w 250 ml całkowicie bezwodnego THF; roztwór ochłodzono do temperatury -50°C, dodano 48 ml roztworu 1M LiHMDS w ciągu 2 minut i mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze. Mieszając dodano 3.7 g chlorku acetylu w ciągu 40 minut mieszając. Temperaturę reakcji pozostawiono do podwyższenia do 0°C z utrzymywaniem mieszania w ciągu 2h. Po zakończeniu reakcji mieszaninę traktowano nasyconym roztworem NH4Cl i rozcieńczono octanem etylu. Fazy rozdzielono i roztwór wodny rozcieńczono octanem etylu do usunięcia produktu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, po czym suszono nad MgSO4 i zatężono do sucha. Otrzymano 33 g 7-tes-1,14-węglanu 14e-hydroksybakatyny III nieoczyszczonej z powodu poprzednich reakcji. Związek ten chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując czysty produkt mieszaniną octan etylu/CH2Cl2 9:1. Otrzymano 30 g pożądanego produktu (XIII) o następującej charakterystyce:
1H NMR (CDCI3 200 MHz): δ (ppm) =0.55(6H,t,J=7.8Hz, 7-OTES CH2), 0.95(9H,q,J=7.8 Hz, 7-OTES CH3). 1.16(3H,s, C16H3), 1.32(3H,s, C17H3), 1.77(3H,s, C19H3), 1.88(1H,ddd,J=2.4, 10.8, 13.2Hz, C6He), 2.21 (3H,d,J=1.6Hz, C18H3), 2.19(3H,s, 10-OCOCH3), 2.31 (3H,s, 4-OCOCH3), 2.48(3H,ddd,J=14.3, 9.8, 6.5Hz, C6Ha), 2.73(1H,d,J=5.5Hz, OH), 3.72(H,d,J=7.1Hz, C3H), 4.20(H,d, J=8.3Hz, C20He), 4.31(H,d,J=8.6Hz, C20Ha), 4.46(1 H,dd,J=6.4, 10.7Hz, C7H), 4.79(H,d,J=5.8 Hz,
PL 205 921 B1
C14H), 4.94(1H,dd,J=2.1, 9.7Hz, (C5H), 5.02(H,m, C10H), 5.05(1H,m, C13H), 6.09(1H,d,J=7.3Hz, C2H), 7.41-8.09(5H,m,Ph).
Widmo masowe (NH3, DEP/CI, jony dodatnie): (m/z) 759 [(M+NH4)+, 19%, 743 [M+H)+, 100%].
g 143-hydroksy-7-tes-1,14-węglanobakatyny III wraz z 300 ml całkowicie bezwodnego toluenu umieszczono w 11 okrągłodennej kolbie i dodano 10 g kwasu (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-di-metoksyfenylo)-4-izobutylo-1-oksazolidyno-5-karboksylowego i 2 g N,N-dimetyloaminopirydyny (DMAP) oraz 9.5 g dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) rozpuszczonych w CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3h, po czym ochłodzono, karbamidowy produkt wytrącono, ciecz macierzystą przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 do usunięcia nieprzereagowanego kwasu, po czym rozcieńczono kwasem chlorowodorowym do usunięcia DMAP i znowu NaHCO3 do zobojętnienia. Fazę organiczną zatężono do sucha uzyskując 41.5 g produktu, który można stosować bezpośrednio w następnym etapie.
g powyższego związku odbezpieczono w dwóch etapach, usuwając najpierw grupę Tes, a potem 2,4-dimetoksybenzalde-hydową. 40 g związku rozpuszczono w 100 ml mieszaniny acetonitryl/pirydyna (80:100) w atmosferze azotu i ochłodzono do 0°C;, dodano 13 ml fluorku pirydyniowego i całość pozostawiono mieszając w ciągu 24 h. Roztwór wylano do 21 wody, a produkt filtrowano i suszono w próżni.
Pozostałość rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu i uzyskany roztwór dodano do 40 ml 0.6N HCl w metanolu silnie mieszając w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2h mieszając, po czym rozcieńczono za pomocą 150 ml chlorku metylenu i wytrząsano z roztworem NaHCO3 doprowadzając pH do 6-7. Fazę organiczną zatężono do sucha, a pozostałość krystalizowano z acetonu/heksanu. Po suszeniu otrzymano 16 g 13-(N-Boc-e-izobutyloizoserynylo)-143-hydroksybakatyno-1,14-węglanu o następującej charakterystyce fizykochemicznej i spektroskopowej:
Wzór: C44H57NO17
Postać: biały proszek
Tem. topn.: 245°C
T a b e l a 1
Przesunięcia chemiczne (ppm) 1H NMR w roztworze CDCI3 (200 MHz)
| H | Ppm, multipletowość (Hz) | H | Ppm multipletowość (Hz) |
| 2 | 6.09-d (7.8) | 2' | 4.30-dd (6.4;3.2) |
| 3 | 3.68-d (7.4) | 3' | 4.08-m |
| 5 | 4.91-dd (9.7;2.5) | 4'a | 1.21-m |
| 6α | 2.52-ddd (14.8; 9.8;6.9) | 4'b | 1.43-m |
| 6β | 1.86-m | 5' | 1.65-m |
| 7 | 4.37-m | 6' | 0.96-d (6.3) |
| 10 | 6.25-s | 7' | 0.95-d (6.3) |
| 13 | 6.44-d(szer.6.9) | 4-OCOCH3 | 2.40-s |
| 14 | 4.84-d (6.9) | 10-OCOCH3 | 2.22-s |
| 16 | 1.25-s | Boc | 1.35-s |
| 17 | 1.32-s | o-benzoil | 8.01-m |
| 18 | 1.87-d (1.6) | m-benzoil | 7.46-m |
| 19 | 1.69-s | p-benzoil | 7.58-m |
| 20α | 4.27-d (8.4) | 3-NH | 4.72-d (9.0) |
| 20β | 4.20-d (8.4) |
PL 205 921 B1
T a b e l a 2
Przesunięcia chemiczne (ppm) 13C NMR w roztworze CDCI3 (50.308 MHz)
| C | Ppm multipletowość | C | ppm, multipletowość |
| 9 | 201.8-s | 8 | 58.2-s |
| 1' | 172.6-s | 3' | 51.2-d |
| 4-OCOCH3 | 170.5-s | 3 | 44.6-d |
| 10-OCOCH3 | 170.2-s | 15 | 41.3-s |
| 2-COPh | 164.3-s | 4 | 39.9-t |
| C=O (Boc) | 155.8-s | 6 | 34.9-t |
| C=O (węglan) | 151.4-s | (CH3)3 Boc | 27.7-q |
| 12 | 139.4-s | 17 | 25.5-q |
| 11 | 133.1-s | 16 | 22.6-q |
| (Me)3C(Boc) | 80.0-s | 4-OCOCH3 | 22.0-q |
| 5 | 83.8-d | 10-OCOCH3 | 20.2-q |
| 1 | 87.7-s | 5' | 24.3-d |
| 4 | 80.0-s | 6' | 22.7-q |
| 2 | 69.0-d | 7' | 21.6-q |
| 20 | 75.5-t | 18 | 14.6-q |
| 2' | 73.3-d | 19 | 9.8-q |
| 7 | 71.2-d | q-benzoil | 127.5-s |
| 10 | 74.3-d | o-benzoil | 129.5-d |
| 13 | 74.1-d | m-benzoil | 128.6-d |
| 14 | 79.1-d | p-benzoil | 133.7-d |
Widmo masowe: (NH3, DEP/CI), jony dodatnie): (m/z) 889 [(MNH4)+], 832 [(MNH4-(CH3)3C)+], 772 [(MNH4-BocNH2)+].
(NH3, DEP/CI, jony ujemne): (m/z) 871 (M-), 260 (łańcuch boczny)
Widmo IR (KBr krążek): 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165,
1072, 723 cm-1
Widmo UV (MeOH): 231, 276 i 284 nm;
-E1% przy 231 nm = 180.99 -E1% przy 276 nm = 14.094 -E1% przy 284 nm = 12.182 P r z y k ł a d 2:
Synteza 1,14 węglanu 13-(N-Boc-e-izobutylo-izoserynylo)-14e-hydroksybakatyny V, g 1,14 węglanu 13-(N-boc-e-izobutyloserynylo)-143-hydroksybakatyny III, rozpuszczono w 500 ml toluenu w atmosferze argonu, całkowicie odtleniając roztwór; dodano 80 mg DBU (diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1h w atmosferze argonu. Roztwór rozcieńczono za pomocą 100 ml octanu etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną odparowano do sucha otrzymując 4.5 g 1,14 węglanu 13-(N-Boc-e-izobutyloserynylo)-14e-hydroksybakatyny V o charakterystyce fizykochemicznej i spektroskopowej:
Wzór: C44H57NO17 Postać: biały proszek Temp. topn.: 245°C
PL 205 921 B1
T a b e l a 3
Przesunięcia chemiczne (ppm) 1H NMR w roztworze CDCI3 (200 MHz)
| H | Ppm multipletowość (Hz) | H | Ppm multipletowość (Hz) |
| 2 | 6.18 d (7.9) | 2'* | 4.75 d (8.6) |
| 3 | 3.80 d (7.8) | 3' | 4.01 m |
| 5 | 4.93 dd (7.8, 4.8) | 4'a | 1.25 m |
| 6 | 2.23 m | 4'b | 1.48 m |
| 7 | 3.76 m | 5' | 1. 67 m |
| 10 | 6.79 s | 6' | 0.99 d (6.4) |
| 13 | 6.44 d (6.7) | 7' | 0.97 d (6.4) |
| 14 | 4.88 d (7.0) | 4-OCOH3 | 2.58 s |
| 16 | 1.29 s | 10-OCOCH3 | 2.20 s |
| 17 | 1.31 s | Boc | 1.37 s |
| 18 | 1.87 d (1.5) | o-benzoil | 8. 06 m |
| 19 | 1.71 s | m-benzoil | 7.49 m |
| 20 | 4.38 s | p-benzoil | 7.61 m |
| 3'-NH* | 4.60 d (11.2) |
* może być odwrócone
T a b e l a 4
Przesunięcia chemiczne (ppm) 13C NMR w roztworze CDCI3 (50.308 MHz)
| C | Ppm, multipletowość | C | Ppm, multipletowość |
| 9 | 206.1 s | 8 | 58.2 s |
| 1' | 173.1 s | 3' | 52.0 d |
| 4-OCOCH3 | 172.7 s | 3 | 40-4 d |
| 10-OCOCH3 | 169.3 s | 15 | 41.5 s |
| 2-COPh | 165.1 s | 4' | 40-6 t |
| C=O (Boc) | 156. 6 s | 6 | 35.2 t |
| C=O (Węglan) | 152.1 s | (CH3)3C (Boc) | 28.4 q |
| 12 | 137. 6 s | 17 | 25.4 q |
| 11 | 134.0 s | 16 | 22.4 q |
| (Me)3C(Boc)§ | 81.7 s | 4-OCOCH3 | 22.7 q |
| 5 | 82.7 d | 10-OCOCH3 | 18.6 q |
| 1 | 88.5 s | 5' | 25.1 d |
| 4§ | 80.7 s | 6' | 23.4 q |
| 2 | 69.9 d | 7' | 20.9 q |
| 20 | 77.2 t | 18Λ | 15.2 q |
| 21° | 74.6 d | 19Λ | 16.2 q |
| 7° | 77.6 d | q-benzoil | 128.3 s |
| 10° | 74.2 d | o-benzoil | 130.2 d |
| 13° | 76.0 d | m-benzoil | 128.2 d |
| 14 | 79.9 d | p-benzoil | 134.4 d |
*, §, °, Λ = mogą być odwrócone.
PL 205 921 B1
Widmo masowe (TSP+): (m/z) 872 (MH+); 816 (MH+-(CH3)2C=CH2); 772 (816-CO2); 756 (816-AcOH); 712 (772-AcOH).
Widmo IR (KBr krążek): 3450, 2963, 1813, 1740, 1702, 1247, 1091, 710 cm-1
Widmo UV (MeOH): 200 e 230 nm
-E1% przy 200 nm = 370.9
-E1% przy 230 nm = 193.2
P r z y k ł a d 3:
Wytwarzanie kwasu (4S,5R)-N-Boc-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-1-oksazolidyno-5-karboksylowego
Wytwarzanie N-Boc-L-leucynolu (III):
W 21 trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wkraplacz rozpuszczono 46.8 g L-leucynolu II (400 mmoli) w 300 ml CH2CI2. Mieszany roztwór wkroplono w temperaturze pokojowej do roztworu bezwodnika Boc (87.2 g, 400 mmoli) w CH2CI2 (100 ml) w ciągu 90 minut. W trakcie dodawania pierwszej porcji 25% bezwodnika Boc, reakcja była egzotermiczna i osiągnęła 20-30°C wydajności zawiesiny, która staje się klarowna po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych trzech godzin. Całość pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod wysoką próżnią uzyskując żądany produkt jako gęsty olej, z wydajnością ilościową (87g). Produkt poddawano obróbce bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie N-Boc-L-leucynalu (IV)
Do DMSO (28.4 ml, 400 mmoli) powoli dodano roztwór chlorku oksalilu (26.274 ml, 300 moli) w 130 ml chlorku metylenu, ochłodzony do temperatury -60/-65°C.
Roztwór stał się klarowny po dodaniu całej ilości DMSO. Po 20 minutach mieszania w tej samej temperaturze mieszaninę reakcyjną potraktowano roztworem alkoholu III (43.7 g, 200 mmoli) w CH2CI2 (200 ml) przez 25 minut utrzymując temperaturę poniżej -60°C. W czasie dodawania alkoholu mieszanina redukcyjna stawała się mętna i utworzył się biały osad. Po 20-25 minutach mieszania w tej samej temperaturze wkroplono roztwór trietyloaminy (112 ml, 800 mmoli) w CH2CI2 (100 ml) w ciągu 40 minut utrzymując temperaturę między 60 i 62°C. Całość mieszano następnie przez dalsze 50 minut w temperaturze między -60 i -65°C. Analiza TLC mieszaniny reakcyjnej prowadzona z zastosowaniem 8% metanolu w CH2CI2 jako eluenta wykazała brak produktu wyjściowego.
Zimny roztwór wylano następnie do 800 ml lodowatego roztworu zawierającego 68 g (0.5 mola) KHSO4. Warstwę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano za pomocą CH2CI2 (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem KHSO4 (5%, 1x200 ml), solanką (100 ml, 50 ml) i zatężono do połowy objętości (~250 ml). Uzyskany produkt stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Pochodna wodorosiarczynowa aldehydu (V)
Roztwór aldehydu (IV) w chlorku metylenu w trój szyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 2 l, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wkraplacz, w ciągu 10 minut w temperaturze -5°C potraktowano roztworem wodorosiarczynu sodu (41.7 g, 400 mmoli) w wodzie (200 ml), a następnie n-BU4NHSO4 (678 mg, 2 mmole). Roztwór ochłodzono do temperatury -5°C. Całość mieszano w temperaturze od -5 do -0°C przez 5-6 h, a następnie przez całą noc w temperaturze pokojowej. Fazę wodną zawierającą związek V oddzielono i przemyto za pomocą CH2CI2 (2x20 ml).
(2-cyjano-3-(N-Boc)-amino-5-metyloheksanol (VI)
Powyższy roztwór wodny (~250 ml) dodano do CH2CI2 (120 ml) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C na łaźni lodowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stały KCN (15 g, 230 mmoli) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano za pomocą CH2CI2. Połączone fazy organiczne przemyto solanką (1x50 ml) suszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując produkt w postaci bezbarwnej lepkiej cieczy (43 g). Produkt miał [a]D 51.11 (C=2, MeOH) i stanowił około 2:1 mieszaninę pochodnych 2(R), 3(S) i 2(S), 3(S) związku VI. Wydajność wynosiła 89% licząc na wyjściowy L-leucynol.
Kwas (2RS,3S)-3-amino-2-hydroksy-5-metyloheksanowy (VII)
Mieszaninę powyższego surowego nitrylu VI (43 g) potraktowano 150 ml stężonego HCl (37%) (150 ml) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc uzyskując surowy kwas VII*. Nadmiar kwasu chlorowodorowego usunięto w wyparce obrotowej, a pozostałość odparowano z wodą (100 ml) do usunięcia HCl. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml wody i dodano 100 ml acetonu, po czym potraktowano za pomocą 33 ml roztworu 6.25M NaOH doprowadzając pH do 5. Do powyższego roztworu dodano dalszą ilość acetonu (500 ml) i pozostawiono w spokoju przez noc w temperaturze 4°C.
PL 205 921 B1
Wytrącony osad odfiltrowano, placek osadu przemyto acetonem i suszono w próżni uzyskując surowy kwas VII (6.5 g) zawierający około 3:1 mieszaninę pochodnych 2(R), 3(S) i 2(S), 3(S) związku VI.
Filtrat odparowano i dodano wodę doprowadzającą objętość roztworu do 75 ml.
Następnie dodano (1 l) do roztworu, który pozostawiono na noc w temperaturze 4°C w lodówce. Wytrącony osad odfiltrowano, a stały placek przemyto acetonem i suszono w próżni uzyskując drugą ilość produktu (18 g) zawierającą stały NaCl oraz około 1:1 mieszaninę 2(R), 3(S) i 2(S), 3(S) pochodnych związku VII.
Pierwszy produkt VII odzyskany (22.5 g) ogrzewano w wodzie (120 ml) bez uzyskania całkowitego rozpuszczenia, a następnie ochłodzono w lodzie i filtrowano otrzymując 12.5 g kwasu VII zanieczyszczonego przez 10% niepożądanej 2(R), 3(S) pochodnej związku VII. Produkt ten suszono i zmieszano z powyższą 1:1 mieszaniną drugiego rzutu kryształów (całość 0,27g).
Kwas (2R,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hydroksy-5-metyloheksanowy (VIII) (A) Surowy kwas VI 2(R), 3(S), o czystości około 90% (2.5 g 77.6 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie woda-THF 1:1 (80 ml), po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano trietyloaminę (13.5 ml) a następnie bezwodnik Boc (18.5g, 85 mmoli). Cały roztwór mieszano przez 40h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej, dodano 60 ml wody i 60 ml octanu etylu i utrzymywano całość w stanie mieszania. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Połączone fazy organiczne ekstrahowano 10% wodnym roztworem węglanu sodu (30 ml, 20 ml). Zasadowy ekstrakt połączono z fazą wodną zakwaszoną za pomocą 2M kwasu chlorowodorowego (~55 ml) doprowadzając pH roztworu do 2. Następnie z fazy wodnej ekstrahowano kwas VIII za pomocą octanu etylu (3x40 ml) i octowe ekstrakty przemyto wodą (20 ml), suszono (MgSO4) i odparowano uzyskując surową pochodną VIII Boc w postaci syropu (20 g, 99%).
(B) Surowy kwas VII 2R, 3S o czystości około 50%, zanieczyszczony przez NaCl (27 g), rozpuszczono w mieszaninie woda-dioksan 1:1 (120 ml). Następnie do mieszaniny dodano trietyloaminę (20 ml) i bezwodnik Boc (26.16 g, 120 mmoli). Roztwór mieszano przez 40 h w temperaturze pokojowej Rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej, do pozostałości dodano wodę (100 ml) oraz octan etylu (100 ml) utrzymując mieszanie przez dalsze kilka minut. Fazę organiczną oddzielono i ekstrahowano 10% wodnym roztworem węglanu sodu (45 ml, 30 ml). Ekstrakty węglanowe połączono z fazą wodną zakwaszono 1M kwasem chlorowodorowym (-165 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x60 ml), przemyto wodą (30 ml), suszono (MgSO4) i odparowano uzyskując surowy VII Boc jako syrop (16 g), zawierający 1:1 mieszaninę izomerów 2R, 3S i 2S, 3S.
(2R,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hydroksy-5-metyloheksanian metylu (IX)
Diazometan wytworzono z diazaldu według procesu przedstawionego w T.H.Black (Aldrichimica Acta, 16,3, (1983)).
(A) Roztwór surowego kwasu VIII (20 g, 56.6 mmoli) w CH2CI2 (75 ml) powoli dodano do zimnego eterowego roztworu diazometanu (~77 mmoli) i mieszaninę pozostawiono przez 2h w łaźni lodowej. Kolor roztworu w tym etapie zmienił się na biały wskazując tym samym, że większość diazometanu była adsorbowana. Roztwór zatężono, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny toluenu (20 ml) z heksanem (70 ml). Po ochłodzeniu przez noc w lodówce w temperaturze 40C zebrano przez filtrację kryształy czystej pochodnej 2R, 3S związku XIA w ilości 15 g. Ciecz macierzysta dała około 5g mieszaniny izomerycznej 1:1.
(B) Stosując tę samą procedurę mieszaninę 1:1 kwasu VIII (16 g) przekształcono w mieszaninę 1:1 estrów IXA i IXB. Dodano produkt uzyskany z cieczy macierzystej (5 g z etapu A), połączono materiał i rozdzielono na kolumnie chromatograficznej stosując mieszaninę heksan:octan etylu jako eluent (9:1 do 7:3). Jako wywoływacz do płytek TLC stosowano ninhydrynę. Apolarny związek, Rf 0.75 (heksan-octan etylu: 7:3) zidentyfikowano jako pożądany ester IXA (2R,3S), który rekrystalizowano z cykloheksanu uzyskując związek IXA w postaci bezbarwnych igieł (8 g) o temp. topn. 95-96°C, [a]D 72,4° (c=1, MeOH).
Związek polarny, Rf 0.5 (heksan-octan etylu 7:3) zidentyfikowano jako związek IXB (2S,3S) i rekrystalizowano z cykloheksanu uzyskując 10 g związku IXB w postaci bezbarwnych igieł.
2,4-dimetoksybenzenoaldehydodimetyloacetal
Mieszaninę 2,4-dimetoksybenzaldehydu (41.25g, 0.25 mola), bezwodnego mrówczanu trimetylu (50 ml) i azotanu amonu (2 g rozpuszczony w 20 ml metanolu) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6h (1H NMR mieszaniny reakcyjnej wykazał 65-70% konwersji). Najpierw gorąca mieszanina reakcyjna była klarownym roztworem, lecz w miarę postępu reakcji wytrącał się osad. Dodano drugą porcję bezwodnego orto-mrówczanu trimetylu (20 ml) i oddestylowano część metanolu.
PL 205 921 B1
Gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosła się do 95-100°C, cały osad rozpuścił się w kolbie. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano bezwodny Na2CO3 (5g) mieszając przez 30 min. Następnie roztwór filtrowano, a pozostałość destylowano za pomocą destylacji frakcjonowanej w próżni przy 0.25 mmHg. Pierwsza frakcja w niskiej temperaturze składa się głównie z nadmiaru ortomrówczanu trimetylu, a druga frakcja, którą destylowano jako bezwodny olej w temperaturze 175-180°C, stanowiła żądany acetal. Wydajność: 37 g (70%).
(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-1-oksazolidyno-5-karboksyIan metylu (X)
Roztwór (2R,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hydroksy-5-metyloheksanianu metylu (IXA) (34.375 g, 125 mmoli) w bezwodnym THF (150 ml) dodano do destylowanego 2,4-dimetoksybenzaldehydodimetylo-acetalu (3,0 g, 142 mmoli), a następnie p-toluenosulfonianu pirydyny (Py.Tos; 400 mg).
Roztwór ogrzewano w warunkach łagodnego orosienia w 500 ml trójszyjnej kolbie wyposażonej w separator Dean-Stark. Po około 6h ogrzewania usunięto 60 ml THF zawierającego metanol powstający w trakcie reakcji. Próbkę poddano analizie 1H NMR (w CDCl3)
Pik przy δ = 1.41 ppm znikał (1), a pojawił się nowy pik przy δ = 1.24 pm od zabezpieczonego estru metylowego (2). Po 6h ogrzewania konwersja wynosiła 70-75%.
Dodano świeżą porcję bezwodnego THF (50 ml), a następnie porcję 2,4-dimetoksyobenzaldehydo-acetalu (5,0 g; 24 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 2.5 h, w trakcie których usuwano około 50 ml THF stosując aparat Dean-Stark. Następna analiza 1H NMR wskazała całkowite przekształcenie materiału wyjściowego.
Mieszaninę reakcyjną dodano do nasyconego roztworu wodnego NaHCO3 (15 ml) i całość mieszano przez 15 minut do zneutralizowania Py.Tos. Dodano kolejno t-butylometyloeter (85 ml) i wodę (15 ml), po czym oddzielono fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahowano za pomocą t-butylometyloeteru (20 ml) i połączone fazy wodne przemywano wodą (30 ml) i odparowano uzyskując surowy produkt (66 g).
Hydroliza estru X dla uzyskania kwasu XI
Surowy ester X (22 g, 42 mmoli) rozpuszczono w 100 ml metanolu i dodano wodę (50 ml) zawierającą 8.7 g węglanu potasu. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej stwierdzono zakończenie reakcji za pomocą monitoringu TLC (toluen-octan etylu: 4,5:1) Analiza TLC była potwierdzona za pomocą analizy 1H NMR, sprawdzając zanik piku estru metylowego.
Metanol odparowano w próżni w temperaturze nie wyższej niż 40°C (około 60 g pozostałości) i dodano wodę (150 ml) dla uzyskania pozostałości. Wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (5x50 ml) dla usunięcia nadmiaru benzaldehydu i benzaldehydodimetyloacetalu. Do fazy wodnej dodano 90 ml chlorku metylenu, mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem i układ dwufazowy potraktowano 125 ml 1M NaHSO4 (pH=3) silnie mieszając. Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (75 ml), połączone ekstrakty chlorku metylenu przemyto wodą (30 ml), solanką (30 ml) i suszono nad MgSO4. Następnie roztwór utrzymywano w temperaturze -60°C do następnego użycia. Wydajność produktu końcowego w postaci bezbarwnego ciała stałego, wynosiła 16 g, około 93% licząc na produkt wyjściowy.
P r z y k ł a d 4:
Wytwarzanie 1,4 węglanu 14e-hydroksy-7-tes bakatyny III.
Do roztworu 11.2 g 10-deacetylo-14-hydroksybakatyny dodano 0.72 g CeCl3 7H2O i 7.3 ml bezwodnika octowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5h, w trakcie których mieszanina stała się jednorodna. Dodano 10 g lodu i całość mieszano przez 1 h. Tetrahydrofuan odparowano pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono 200 ml H2O. Osad odfiltrowano i suszono w próżni w obecności P2O5: Produkt krystalizowano z octanu etylu uzyskując 10 g 14-hydroksybakatyny III o następującej charakterystyce:
T.t. 236-8°C; IR (KBr): 3474, 1739, 1400, 1240, 1090, 1049 cm-1 1H NMR (CDCI3, 200MHz); 8.07(d,J=8Hz, Bz), 7.55(d,J=8Hz, Bz), 7.44(t,J=8 Hz, Bz), 6.31(s,H10), 5.80(d,J=7Hz, H-2), 4.97(br, d,J=8Hz, H-5), 4.73(br,d,J=4Hz, H-13), 4,41(m,H-7), 4.24(d,J=4Hz, H-14), 4.20(d,J=7Hz, H-20a), 4.06(d,J=7Hz, H-20b), 3.89(J=0Hz,H-3), 2.29(s, Oac), 2.22(s, Oac), 2.04(s, H-18), 1.66(s, H-19), 1.25, 1.11(s, H-16 i H-17).
W czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło wkraplacz, termometr i chłodnicę zwrotną, ochłodzonej do temperatury -12°C umieszczono 52.8 ml 1.9 M roztworu fosgenu w toluenie. Roztwór ten wkroplono do 11.6 g 14-hydroksybakatyny III rozpuszczonej w 53 ml chlorku metylenu i 17.5 ml pirydyny mieszając w ciągu 30 minut. Temperaturę utrzymywano w zakresie między -6 i -10°C. Po 30 minutach dodano 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3 mieszając i utrzymując kontrolę temperatury.
PL 205 921 B1
Po ogrzaniu do temperatury pokojowej rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, a fazę organiczną przemyto za pomocą 45 ml 2N HCl doprowadzając pH do około 1. Fazę organiczną przemyto 0.1N HCl, a następnie NaHCO3, po czym suszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha dla ilościowego uzyskania 11.5 g węglanu 14-hydroksybakatyny-1,14.
11.5 g -1,14-węglanu 14-hydroksybakatyny rozpuszczono w 50 ml DMF i w temperaturze pokojowej dodano 1,1 równoważnika chlorotrietylosilanu, 3 równoważniki N-metylochloro trietylosilanu i 3 równoważniki N-metyloimidazolu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę wylano do 500 ml H2O i wytrącił się osad, który filtrowano, przemyto wodą i suszono otrzymując 12.8 g 1,14 węglanu 14β-hydroksy-7-Tes-bakatyny III o takiej samej charakterystyce jak przedstawiony w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 5:
Synteza 1,14-węglanu 13-(N-Boc-e-izobutylo-izoserynylo)-14B-hydroksyobakatyny III
Wychodząc z 1,14-węglanu 14e-hydroksy-7-tes-bakatyny III otrzymanej jak w opisano w powyższym przykładzie, postępowano jak niżej.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 l umieszczono 20 g 14e-hydroksy-7-tes-bakatyny wraz z 300 ml całkowicie bezwodnego toluenu; dodano 10 g kwasu (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-1-oksazolidyno-5-karboksylowego rozpuszczonego w CH2Cl2 i 2 g N,N-dimetyloaminopirydyny (DMAP) oraz 9.5 g dicykloheksylokarbodiimidu (DC). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3h, ochłodzono do wytrącenia osadu produktu karbamidowego, a ciecz macierzyste przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 dla usunięcia nieprzereagowanego kwasu, po czym rozcieńczono kwasem chlorowodorowym do usunięcia DMAP i na koniec znowu NaHCO3 do zneutralizowania. Fazę organiczną zatężono do sucha otrzymując 41.5 g produktu, który można bezpośrednio stosować w następnym etapie.
g tego związku odbezpieczono w dwóch etapach przez odszczepienie najpierw grupy Tes, a potem grupy 2,4-dimetoksybenzaldehydowej. 40 g związku rozpuszczono w 100 ml mieszaniny acetonitryl/pirydyna (80:100) w atmosferze azotu i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C; dodano 13 ml fluorku pirydyny i całość pozostawiono mieszając na 24h. Rozwór wylano do 21 wody, a produkt filtrowano i suszono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu i roztwór ten dodano w temperaturze 0°C do 40 ml metanolowego HCl 0.6N silnie mieszając. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2h mieszając, po czym rozcieńczono 150 ml chlorku metylenu i wytrząsano z roztworem NaHCO3 doprowadzając pH do 6-7. Fazę organiczną zatężono do sucha, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny aceton-heksan, a następnie suszono otrzymując 16.5 g 1,14 węglanu 13-(N-Boc-e-izobutylo-izoserynylo)-14e-hydroksybakatyny III.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze (I) będący pochodną 1,14-węglanu 14e-hydroksybakatyny V:
- 2. Zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku o działaniu przeciwnowotworowym.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i zaróbkami, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001483A ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352278A1 PL352278A1 (en) | 2003-08-11 |
| PL205921B1 true PL205921B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=11383284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352278A PL205921B1 (pl) | 1999-07-06 | 2000-07-03 | Pochodna 1,14-węglanu 14β-hydroksybakatyny V i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6906101B1 (pl) |
| EP (2) | EP1529777B1 (pl) |
| JP (1) | JP4823456B2 (pl) |
| KR (1) | KR100778156B1 (pl) |
| CN (3) | CN1158286C (pl) |
| AT (2) | ATE350372T1 (pl) |
| AU (1) | AU771737B2 (pl) |
| CA (2) | CA2676424C (pl) |
| CZ (1) | CZ301764B6 (pl) |
| DE (2) | DE60014374T2 (pl) |
| DK (2) | DK1529777T3 (pl) |
| ES (2) | ES2228560T3 (pl) |
| HK (3) | HK1047096A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0202016A3 (pl) |
| IL (3) | IL147445A0 (pl) |
| IT (1) | ITMI991483A1 (pl) |
| NO (2) | NO328150B1 (pl) |
| PL (1) | PL205921B1 (pl) |
| PT (2) | PT1192162E (pl) |
| RU (1) | RU2245882C2 (pl) |
| SI (2) | SI1192162T1 (pl) |
| SK (2) | SK287045B6 (pl) |
| WO (1) | WO2001002407A2 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
| US7232916B1 (en) | 2006-05-11 | 2007-06-19 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| EP1854799B1 (en) * | 2006-05-12 | 2011-04-27 | INDENA S.p.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| ES2389518T3 (es) * | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| EP2080763A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5750508A (en) | 1993-06-16 | 1998-05-12 | Glycomed Incorporated | Sialic acid/fucose based medicaments |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
-
1999
- 1999-07-06 IT IT1999MI001483A patent/ITMI991483A1/it unknown
-
2000
- 2000-07-03 SK SK1-2002A patent/SK287045B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 SI SI200030508T patent/SI1192162T1/xx unknown
- 2000-07-03 SK SK5033-2009A patent/SK287046B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 CA CA2676424A patent/CA2676424C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 US US10/019,252 patent/US6906101B1/en not_active Ceased
- 2000-07-03 AT AT04022031T patent/ATE350372T1/de active
- 2000-07-03 CA CA2373530A patent/CA2373530C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 ES ES00943970T patent/ES2228560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 CN CNB00809683XA patent/CN1158286C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DK DK04022031T patent/DK1529777T3/da active
- 2000-07-03 ES ES04022031T patent/ES2278254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 JP JP2001507843A patent/JP4823456B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 EP EP04022031A patent/EP1529777B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 PT PT00943970T patent/PT1192162E/pt unknown
- 2000-07-03 HU HU0202016A patent/HUP0202016A3/hu unknown
- 2000-07-03 PL PL352278A patent/PL205921B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 DE DE60014374T patent/DE60014374T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 IL IL14744500A patent/IL147445A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-03 RU RU2002100127/04A patent/RU2245882C2/ru active
- 2000-07-03 AT AT00943970T patent/ATE277932T1/de active
- 2000-07-03 PT PT04022031T patent/PT1529777E/pt unknown
- 2000-07-03 US US11/820,012 patent/USRE40901E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 KR KR1020027000042A patent/KR100778156B1/ko active IP Right Grant
- 2000-07-03 WO PCT/EP2000/006185 patent/WO2001002407A2/en active Search and Examination
- 2000-07-03 AU AU58235/00A patent/AU771737B2/en not_active Expired
- 2000-07-03 DE DE60032827T patent/DE60032827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 SI SI200030931T patent/SI1529777T1/sl unknown
- 2000-07-03 CN CNB2004100346720A patent/CN1234696C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 CN CNB2005101194984A patent/CN100418958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DK DK00943970T patent/DK1192162T3/da active
- 2000-07-03 CZ CZ20020022A patent/CZ301764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 EP EP00943970A patent/EP1192162B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-03 NO NO20020017A patent/NO328150B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 IL IL147445A patent/IL147445A/en unknown
- 2002-11-29 HK HK02108618A patent/HK1047096A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101243A patent/HK1068879A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-04 IL IL172973A patent/IL172973A/en unknown
- 2006-08-25 HK HK06109438.5A patent/HK1089158A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-17 NO NO20093014A patent/NO332194B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10639293B2 (en) | 9,10-α,α-OH-taxane analogs and methods for production thereof | |
| KR100317015B1 (ko) | 7-할로탁솔및7베타,8베타-메타노탁솔,그를함유하는약학조성물및항종양제로서의그의용도 | |
| AU678423B2 (en) | 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same | |
| KR100378972B1 (ko) | 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물 | |
| ES2336937T3 (es) | Sintesis de epotilonas, sus intermedios, analogos y usos. | |
| NO332194B1 (no) | Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner | |
| KR100847331B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| KR100921036B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| RU2320652C2 (ru) | Производные таксана, функционализированные по 14-положению, и способ их получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100703 |