JPWO2013108857A1 - 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、本化合物は、後記する式(I)で表される化合物とは構造上異なるものである。
[1]式(I):
Ar1は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
部分構造(1)
Wは、C(Rb)(Rc)または単結合を表し;
Xは、C(Rd)(Re)、硫黄原子、または単結合を表し;
Yは、C(Rf)(Rg)または単結合を表し;
W、XおよびYのうちいずれか2つが単結合の場合、残る1つは単結合ではなく;
Rb〜Rgは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、水酸基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し;
隣り合った炭素原子上の各Rb〜Rgは一緒になって二重結合および/または環を形成してもよく;
R1は、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキル基を表し;
R2およびR3は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、環状C3−6アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、水酸基で置換されたC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基で置換されたC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基で置換されたC1−6アルキル基を表し、
R4は、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を表す。]で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。
Ar1は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
部分構造(1)
Wは、C(Rb)(Rc)または単結合を表し;
Xは、C(Rd)(Re)、硫黄原子、または単結合を表し;
Yは、C(Rf)(Rg)または単結合を表し;
W、XおよびYのうちいずれか2つが単結合の場合、残る1つは単結合ではなく;
Rb〜Rgは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、水酸基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し;
隣り合った炭素原子上の各Rb〜Rgは一緒になって二重結合および/または環を形成してもよく;
R1は、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキル基を表し;
R2およびR3は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、環状C3−6アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、水酸基で置換されたC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基で置換されたC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基で置換されたC1−6アルキル基を表し、
R4は、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を表す。]で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-メチル- (1049795-76-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]- (1094160-24-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-[(4-プロピルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217681-94-1)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217817-15-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[4-(4-クロロフェニル)-5-メチル-2-チアゾリル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1315947-70-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-エチル-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1049705-63-6)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-アセチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217656-17-1)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-エチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217789-11-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]- (1044508-91-9)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217630-59-5)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-エトキシフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217745-37-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1315671-59-0)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-メチル- (1025736-89-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシル-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1050364-66-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[5-(2-ベンゾチアゾリル)-2-フラニル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-, (2S)- (1134629-22-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-3-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217723-53-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1276788-94-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]- (1050274-43-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]-, (2S)- (1217843-78-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1316022-87-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]- (1049795-74-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]- (1093846-69-5)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-エチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217675-48-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217815-34-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-(1-メチルエチル)-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1049705-60-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217783-14-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]- (1315743-16-8)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-エトキシフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217627-43-4)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217738-91-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-, (2S)- (1287506-21-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-フラニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-プロピル- (1025496-15-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-(1,1-ジメチルエチル)-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1050364-60-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-アセチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217719-97-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(4-フェニル-2-チアゾリル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1276782-24-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-, (2S)- (957012-34-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1101164-53-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217842-67-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1316014-26-2)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]- (1049795-72-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]- (1093755-37-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217806-35-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1315822-78-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1049705-53-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]- (1093376-69-2)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217647-08-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1042938-11-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217620-04-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-(2-ナフタレニルスルホニル)-N-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]- (1025403-98-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-(1-メチルプロピル)-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1050364-45-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]- (1104502-68-2)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-(2- チエニルスルホニル)-, (4S)- (1217719-71-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-, (2S)- (956335-52-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-(フェニルスルホニル)-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217700-34-9)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-エチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217823-04-5)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-(フェニルスルホニル)-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217661-90-9)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217803-57-0)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[5-(2-ベンゾチアゾリル)-2-フラニル]メチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]- (1093365-92-4)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217641-16-1)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217754-37-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1315705-19-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-メチル-N-[[3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-1-(2-ナフタレニルスルホニル)- (1088699-49-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217603-94-5)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217730-05-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]- (1103597-00-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217708-07-0)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]- (1219422-96-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[[4-(4-ピリジニル)-2-チアゾリル]メチル]-, (2S)- (1322470-27-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-メチル- (1049795-83-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]- (1094311-80-4)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-エチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217697-61-4)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-(2-チエニルスルホニル)-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217819-38-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[1-フェニル-3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1315950-01-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]- (1093746-41-8)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-[(2,4,5-トリメチルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217659-52-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-N-(1-メチルエチル)-1-(2-ナフタレニルスルホニル)- (1092719-69-1)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)スルホニル]-, (4S)- (1217637-91-6)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217746-53-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1315675-66-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-フラニル]メチル]-, (2S)- (1134767-07-9)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-3-[(2,4,5-トリメチルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217724-33-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-メチル-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1276790-30-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(5-フェニル-3-イソオキサゾリル)メチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1277391-03-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1277108-33-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-, (2S)- (1371845-24-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-, (2S)- (1300395-05-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-, (2S)- (1297922-95-2)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]- (1276559-00-2)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1277003-76-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]- (1276913-27-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-, (2S)- (1277373-16-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]-, (2R)- (1175772-16-3)、
を除く]またはその医薬上許容される塩。
Ar1が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
R1が、水素原子、水酸基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキル基を表す;但し、
部分構造(2)
Ar1が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
R1が、水素原子、水酸基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキルから選択され、さらに、
R2またはR3がメチル基の場合、Ar2はフッ素原子で置換されたフェニル基ではなく;
Ar1がフッ素原子で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aはフランまたはチオフェンではなく;
Ar1がメトキシ基で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aはチオフェンではなく;さらに、
Ar1がメチル基で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aがオキサジアゾリジンではなく、かつAr2がメトキシフェニル基ではない、
上記[2]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を有してもよいC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を有してもよいC1−9ヘテロアリール基である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、およびハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有する、フェニル基である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
R1が、水素原子である上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を有してもよいC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を有してもよいC1−9ヘテロアリール基であり、
R1が、水素原子であり、
部分構造(1)が、
Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基であり、
R1が、水素原子であり、
部分構造(1)が、
R1が、水素原子であり、
式(I)中、部分構造(1)が、
である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基であり、R1が、水素原子であり、
式(I)中、部分構造(1)が、
である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基であり、R1が、水素原子であり、
式(I)中、部分構造(1)が、
である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
である、上記[2]、[2−2]、[3]および[4]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキサゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−ブロモチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−チエニル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3−フルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド。
[14]上記[2]、[2−2]、[3]〜[5]、[5−2]、[6]〜[8]、[8−2]、[9]、[10−000]、[10]、[10−2]、[10−3]、[11]および[12]のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有するTRPA1アンタゴニスト。
[15]TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療用である、上記[13]記載の医薬。
[16]TRPA1が関与する疾患が、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、上記[15]記載の医薬。
[17]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記[15]記載の医薬。
Ar11は、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar21は、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
部分構造(11)
W1は、C(Rb1)(Rc1)または単結合を表し;
X1は、C(Rd1)(Re1)、硫黄原子、または単結合を表し;
Y1は、C(Rf1)(Rg1)または単結合を表し;
W1、X1およびY1のうちいずれか2つが単結合の場合、残る1つは単結合ではなく;Rb1〜Rg1は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、水酸基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し;
隣り合った炭素原子上の各Rb1〜Rg1は一緒になって二重結合および/または環を形成してもよく;
R11は、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキル基を表し;
R21およびR31は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、環状C3−6アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、水酸基で置換されたC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基で置換されたC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基で置換されたC1−6アルキル基を表し、
R41は、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を表す。]で表される化合物[但し以下の化合物(括弧中の数字はCAS登録番号を示す):
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]- (1277373-16-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1276788-94-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-, (2S)- (1276559-00-2)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1103306-65-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1101164-53-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-メチル- (1049795-83-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-メチル- (1049795-76-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]- (1049795-74-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]- (1044508-91-9)、及び
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1042938-11-3)を除く]、またはその医薬上許容される塩、を提供する。
以下、式(I)又は(II)で表される化合物(それぞれ、化合物(I)及び化合物(II)とも称する)及びその医薬上許容される塩を本発明化合物と総称する場合がある。
「TRPA1アンタゴニスト活性」とは、TRPA1の活性化を阻害することができ、あるいはTRPA1の生物学的活性(例えば、細胞内へのイオンの流入)を下方制御することができる活性をいう。TRPA1アンタゴニスト活性はTRPA1を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
「環状C3−6アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)」とは、上記環状C3−6アルキル基を意味するか、若しくは少なくとも1個のヘテロ原子を含有する炭素数3〜5の環状のアルキル基を意味し、具体的には、上記「環状C3−6アルキル基」として例示したものに加え、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等の基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリール基」とは、1または2以上の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基を意味する。
「置換基を有するC6−10アリール基」とは、1または2以上の置換基で置換されたC6−10アリール基を意味する。
「置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基」とは、1または2以上の置換基で置換されていてもよいC1−9ヘテロアリール基を意味する。
「置換基を有するC1−9ヘテロアリール基」とは、1または2以上の置換基で置換されたC1−9ヘテロアリール基を意味する。
「置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基」とは、1または2以上の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基を意味する。
「置換基を有するC3−7シクロアルキル基」とは、1または2以上の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル基を意味する。
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル)、
(7)アルケニル基(例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体)、
(8)アルキニル基(例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体)、
(9)ハロゲノアルキル基(例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体)、
(10)環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
(11)アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(12)ヘテロアリール基(例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル)、
(13)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、3−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、2−ヘキシルオキシ)、
(14)アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、tert−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、2−ペンチルチオ、3−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、2−ヘキシルチオ)、
(15)アリール基(上記(11)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(13)と同義)、
(16)アリール基(上記(11)と同義)で置換された、アルキルチオ基(上記(14)と同義)、
(17)ヘテロアリール基(上記(12)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(13)と同義)、
(18)ヘテロアリール基(上記(12)と同義)で置換された、アルキルチオ基(上記(14)と同義)、
(19)環状アルキル(環中にヘテロ原子を含んでもよい)オキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ)、
(20)アリールオキシ基(例、アリール基(上記(11)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(21)ヘテロアリールオキシ基(例、ヘテロアリール基(上記(12)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(22)ハロゲノアルコキシ基(例、ハロゲノアルキル基(上記(9)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(23)ハロゲノアルキルチオ基(例、ハロゲノアルキル基(上記(9)と同義)が硫黄原子に結合した基)、
(24)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基(上記(13)と同義)、
(25)アルコキシ基(上記(13)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(13)と同義)、
(26)アミノ基、
(27)アルキル基(上記(6)と同義)でモノまたはジ置換されたアミノ基、
(28)カルバモイル基、
(29)アルキル基(上記(6)と同義)でモノまたはジ置換されたカルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル)、
(30)スルファモイル基、
(31)アルキル基(上記(6)と同義)でモノまたはジ置換されたスルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル)、
(32)アルカノイル基(例、水素原子若しくはアルキル基(上記(6)と同義)が炭素原子に結合したカルボニル基)、
(33)アロイル基(例、アリール基(上記(11)と同義)が炭素原子に結合したカルボニル基)、
(34)アルキルスルホニルアミノ基(例、アルキル基(上記(6)と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)、
(35)アリールスルホニルアミノ基(例、アリール基(上記(11)と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)、
(36)へテロアリールスルホニルアミノ基(例、ヘテロアリール基(上記(12)と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)、
(37)アシルアミノ基(例、アシル基で置換されたアミノ基)、
ここで、「アシル基」とは、C1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、またはC6−10アリール基を有するアシル基である。当該C1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基及びC6−10アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(38)アルコキシカルボニルアミノ基(例、アルコキシ基(上記(13)と同義)で置換されたカルボニルアミノ基)、
(39)アルキルスルホニル基(例、アルキル基(上記(6)と同義)で置換されたスルホニル基)、
(40)アルキルスルフィニル基(例、アルキル基(上記(6)と同義)で置換されたスルフィニル基)、
(以下、置換基群Bとも称する)
等が挙げられる。
置換基が2以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
式(II)において、Ar11は、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表す。Ar11は、好ましくは置換基(好ましくは、ハロゲン原子)を有するアリール、置換基(好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基)を有するヘテロアリールであり、より好ましくは置換基(好ましくは、ハロゲン原子)を有するヘテロアリール、さらに好ましくはハロゲン原子で置換されたチオフェニルである。また、ハロゲン原子で置換されたフェニル基も好ましい。
式(II)において、Ar21は、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表す。Ar21は、好ましくは置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基)を有するヘテロアリール、置換基(好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基)を有するアリール基であり、より好ましくは置換基(ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基)を有するフェニルである。
置換基は、アルキル基が好ましい。また、無置換のものも好ましい。
より好ましくは、部分構造(1)は、
である。Raとしての置換基は、環A又は環A1上の置換基として定義された各基であり、具体的には前述の置換基群Bで挙げられた基である。Raは、水素原子または置換基群Bから選択される。Raとして、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
さらに好ましくは、部分構造(1)は、
である。Raとしての置換基は、環A又は環A1上の置換基として定義された各基であり、具体的には置換基群Bで挙げられた基である。Raは、水素原子または置換基群Bから選択される。Raとして、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
式(II)において、部分構造(11)は、1〜3つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を1〜4個含む5員のヘテロ芳香環の二価の基を表す。「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を1〜4個含む5員のヘテロ芳香環」は、好ましくは、それぞれ、1〜3つの置換基を有していてもよい、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールであり、より好ましくは、それぞれ、1〜3つの置換基を有していてもよい、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールであり、さらに好ましくはそれぞれ、1〜3つの置換基を有していてもよい、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾールである。
置換基は、アルキル基が好ましい。また、無置換のものも好ましい。
より好ましくは、部分構造(11)は、
である。Ra1としての置換基は、環A又は環A1上の置換基として定義された各基であり、具体的には置換基群Bで挙げられた基である。Ra1は、水素原子または置換基群Bから選択される。Ra1として、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
さらに好ましくは、部分構造(11)は、
である。Ra1としての置換基は、環A又は環A1上の置換基として定義された各基であり、具体的には置換基群Bで挙げられた基である。Ra1は、水素原子または置換基群Bから選択される。Ra1として、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
式(II)において、W1は、C(Rb1)(Rc1)または単結合を表し;X1は、C(Rd1)(Re1)、硫黄原子、または単結合を表し;Y1は、C(Rf1)(Rg1)、または単結合を表す(W1、X1及びY1のうちいずれか2つが単結合の場合、残る1つは単結合ではない)。W1は好ましくはC(Rb1)(Rc1)であり、X1は好ましくはC(Rd1)(Re1)、硫黄原子、または単結合であり、より好ましくはC(Rd1)(Re1)あるいは硫黄原子;Y1は好ましくはC(Rf1)(Rg1)である。
Rb〜Rg及びRb1〜Rg1は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、水酸基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表す。
Rb、Rc、Rb1およびRc1は、水素原子が好ましい。Rd、Re、Rd1およびRe1は、水素原子、ハロゲノ基、水酸基であることが好ましく、水素原子がより好ましい。Rf、Rg、Rf1及びRg1は、水素原子が好ましい。また、RdおよびRfもしくはRd1およびRf1が一緒になって二重結合を形成することもまた好ましい態様である。
式(I)において、
Ar1が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
R1が、水素原子、水酸基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキル基を表す(但し、部分構造(2)
また、式(II)において、
部分構造(21)
式(I)において、
Ar1及びAr2のいずれかは無置換ではないことも好ましい。
また、式(I)において、
Ar1が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
R1が、水素原子、水酸基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキルから選択され、さらに、
R2またはR3がメチル基の場合、Ar2はフッ素原子で置換されたフェニル基ではなく;
Ar1がフッ素原子で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aはフランまたはチオフェンではなく;
Ar1がメトキシ基で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aはチオフェンではなく;さらに、
Ar1がメチル基で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aがオキサジアゾリジンではなく、かつAr2がメトキシフェニル基ではない、化合物、
式(II)において、
R11が、水素原子、水酸基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキルから選択され、さらに、
R21またはR31がメチル基の場合、Ar21はフッ素原子で置換されたフェニル基ではなく;
Ar11がフッ素原子で置換されたフェニル基の場合、部分構造(11)において環A1はフランまたはチオフェンではなく;
Ar11がメトキシ基で置換されたフェニル基の場合、部分構造(11)において環A1はチオフェンではなく;さらに、
Ar11がメチル基で置換されたフェニル基の場合、部分構造(11)において環A1がオキサジアゾリジンではなく、かつAr21がメトキシフェニル基ではない、化合物、またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
式(I)又は(II)において、
Ar1又はAr11が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいはハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基である、
化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
式(I)又は(II)において、
Ar2又はAr21が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、およびハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有する、フェニル基である、
化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
式(I)又は(II)において、
R1又はR11が、水素原子である、
化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
式(I)において、
Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基であり、
R1が、水素原子であり、
部分構造(1)が、
である、化合物、
式(II)において、
Ar11が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基であり、
R11が、水素原子であり、
部分構造(11)が、
である、化合物、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
式(I)において、
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基であり、R1が、水素原子であり、
部分構造(1)が、
である、化合物、
式(II)において、
Ar21が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基であり、
R11が、水素原子であり、
部分構造(11)が、
である、化合物、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
式(I)において、
Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基であり、
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基であり、R1が、水素原子であり、
部分構造(1)が、
である、化合物
式(II)において、
Ar11が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基であり、
Ar21が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基であり、
R11が、水素原子であり、
部分構造(11)が、
である、化合物、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
式(I)において、
部分構造(1)が、
である、化合物、
式(II)において、
部分構造(11)が、
である、化合物、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキサゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−ブロモチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−チエニル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3−フルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド。
さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
TRPA1が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
消化器疾患としては、機能性胃腸障害{嚥下障害、機能性胃腸症(FD)、過敏性腸症候群(IBS)}、逆流性食道炎(GERD)、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、嘔吐(癌化学療法誘発性嘔吐)、膵炎等が挙げられる。
肺疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支収縮等が挙げられる。
膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
TRPA1が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症等が挙げられる。
各スキーム中、
Ra’は環Aまたは環A1上の置換基として定義された各基(即ち、置換基群B)またはその保護された基を示し、Pはtert−ブトキシカルボニル基(Boc基)やベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)等の適当な保護基を示し、L及びL’は、同一または異なって塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、それ以外の各記号の定義は上述と同義である。
環Aまたは環A1上の置換基として定義された各基の保護基としては、当分野で通常用いられているものが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばアルキルカルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル等)、ホルミル、ベンゾイル、アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル等)、トリフェニルメチル、フタロイル、トルエンスルホニル、ベンジル等が用いられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等)、置換メチル(例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル等)、アリル、メチルチオエチル、テトラヒドロピラニル、フェニル、シリル(例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等)等が用いられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル、tert−ブチル、アリル、置換メチル(メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等)、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリフェニルメチル、アラルキル(例えば、ベンジル等)、アルキルカルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル等)、ホルミル、ベンゾイル、アラルキルオキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル等)、シリル(例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等)等が用いられる。
カルボニル基の保護は、カルボニル基を非環状ケタール(ジメチルケタールやジエチルケタール等)や環状ケタール(1,3−ジオキソランや1,3−ジオキサン等)に変換させることによって行うことができる。
(製法1)
アミド化反応は公知であり、例えば(1)縮合剤を用いる方法、(2)酸ハロゲン化物を用いる方法等が挙げられる。
(1)縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミンまたはその塩とを例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはN−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下または非存在下で、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)またはN−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)等の縮合助剤の存在下または非存在下で、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
(2)酸ハロゲン化物を用いる方法は、カルボン酸を例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で例えばN,N−ジメチルホルムアミド等の触媒の存在下または非存在下で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルまたは臭化チオニル等と反応させて得られる酸ハロゲン化物を例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミンまたはN−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でアミンまたはその塩と反応させることにより行われる。
例えば、
脱保護の反応は公知であり、例えばPがtert−ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素や四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法が挙げられる。また、例えばPがベンジルオキシカルボニル基を示す場合は、触媒量のパラジウム/炭素等の存在下、常圧あるいは加圧水素雰囲気中での水素添加反応を用いる方法や臭化水素酸/酢酸を用いる方法等が挙げられる。
又、例えば、
又、例えば、
又、例えば、
又、例えば、
又、例えば、
又、例えば、
また、化合物(I)は次のような方法でも製造することができる。
L−プロリン(1.0g、8.7mmol)を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.4mL、10mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を2mol/L塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の薄茶褐色固体(2.5g、8.4mmol、97%)を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H).
tert−ブチル 2−アミノ−2−チオキソエチルカルバメート(1.0g、5.3mmol)及び4−クロロフェナシルブロミド(1.2g、5.3mmol)にエタノール(8mL)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を加えて室温にて2時間攪拌した。析出物を濾取し少量の1,4−ジオキサンにて洗浄した後減圧乾燥して標題化合物の白色粉末(1.4g、5.3mmol、100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 3H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 225 (M+H)+
アルゴン雰囲気下、1−ブロモ−3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンゼン(580μL、3.9mmol)をテトラヒドロフラン(8.6mL)に溶かし、−78℃に冷却した。その後、ノルマルブチルリチウム(2.6mol/Lノルマルヘキサン溶液、1.78mL、4.6mmol)をゆっくり滴下し、30分間撹拌した。そこにN,N−ジメチルアセトアミド(1.8mL、19mmol)を加え−78℃で10分撹拌後、室温にて4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製した。得られた1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタノン(100mg、0.45mmol)を酢酸(1mL)中、臭素(28μL、0.56mmol)を加え室温で5時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた2−ブロモ−3’−フルオロ−4’−(トリフルオロメトキシ)アセトフェノンをエタノール(1.2mL)に溶かし、tert−ブチル 2−アミノ−2−チオキソエチルカルバメート(0.86g、0.45mmol)を加え一晩撹拌し、溶媒を減圧留去後4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液を加え2時間撹拌した。析出物を濾取し少量の1,4−ジオキサンにて洗浄した後減圧乾燥して標題化合物の白色粉末(0.13g、0.45mmol、12%)を得た。
MS (ESI) m/z 293 (M+H)+
(工程1)ベンジル (1S)−2−アミノ−1−メチル−2−チオキソエチルカルバメートの合成
Cbz−Ala−NH2(0.20g、0.90mmol)及びローソン試薬(0.22g、0.54mmol)にテトラヒドロフラン(5mL)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン−酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.22g、0.90mmol、100%)を得た。
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
(工程2)(1S)−1−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}エチルアミン 臭化水素酸塩(B−10)の合成
工程1で得られた化合物(0.22g、0.90mmol)及び4−トリフルオロメチルフェナシルブロミド(0.24g、0.90mmol)にエタノール(5mL)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン(5mL)と触媒量の水酸化パラジウムを加え、常圧の水素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。反応混合物から触媒を濾過にて除き、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を少量のジクロロメタンにて洗浄して標題化合物の白色粉末(91mg、0.26mmol、28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 273 (M+H)+
Cbz−Gly−NH2(0.98g、4.7mmol)及び4−トリフルオロメチルフェナシルブロミド(0.50g、1.9mmol)にトルエン(3.7mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で30分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出物を濾取した。得られた固体にエタノール(3mL)及び触媒量の10%−パラジウム/炭素を加えて水素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。パラジウム触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にメタノール(5mL)を加えて溶解させ、4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液(1.5mL)を加えた後減圧濃縮した。得られた残渣に1,4−ジオキサン及びジエチルエーテルを加え、0℃にて3時間冷却した。析出した固体を濾取して標題化合物の灰色粉末(99mg、0.36mmol、19%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 3H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
(工程1)4−クロロメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成
4−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド(1.0g、4.9mmol)及び1,3−ジクロロ−2−プロパノン(0.62g、4.9mmol)にトルエン(15mL)を加え80℃で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を少量のエタノールにて洗浄して標題化合物の白色粉末(0.84g、3.0mmol、62%)を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
(工程2){2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル}メチルアミン 塩酸塩(B−14)の合成
工程1で得られた化合物(0.20g、0.72mmol)に8mol/Lアンモニア/メタノール溶液(3mL、24mmol)及びヨウ化ナトリウム(11mg、0.072mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加え、水と飽和食塩水で順次洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮して得られた残渣に4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液(3mL)を加え、析出物を濾取し少量の1,4−ジオキサンにて洗浄した後減圧乾燥して標題化合物の白色粉末(0.12g、0.38mmol、53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (brs, 3H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 5.8 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 259 (M+H)+
Boc−Gly−OH(0.086g、0.49mmol)、4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドキシム(0.10g、0.49mmol)、WSC塩酸塩(0.19g、0.98mmol)及びHOAt(13mg、0.098mmol)に1,4−ジオキサン(3mL)を加え80℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液(3mL)を加えて室温で3時間攪拌した後減圧濃縮した。得られた残渣を少量の1,4−ジオキサンにて洗浄して標題化合物の白色粉末(50mg、0.18mmol、36%)を得た。
MS (ESI) m/z 244 (M+H)+
(工程1){5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−2−イル}メチルカルバミン酸 フェニルメチルエステルの合成
Cbz−Gly−OH(0.15g、0.72mmol)及び炭酸セシウム(0.12g、0.36mmol)にN−メチルピロリジノンを加え、室温にて1時間撹拌した。4−トリフルオロメチルフェナシルブロミド(0.19g、0.72mmol)を加え、30分間室温で撹拌した。その後、キシレン(3.2mL)、酢酸アンモニウム(1.2g、16mmol)を加え120℃にて4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液にて2回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物の橙色粉末(0.23g、0.61mmol、86%)を得た。
MS (ESI) m/z 376 (M+H)+
(工程2){5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール−2−イル}メチルアミン 臭化水素酸塩(B−16)の合成
工程1で得られた化合物(0.23g、0.61mmol)に対し、30%臭化水素酸/酢酸(2.3mL)を0℃で加え、室温にて1.5時間撹拌した。溶媒を留去し標題化合物(0.14g、0.58mmol、95%)を得た。
MS (ESI) m/z 242 (M+H)+
既知化合物(国際公開第2010/048207パンフレット)である{5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−3−イル}メタノール(0.050g、0.22mmol)と塩化チオニル(0.033mL、0.45mmol)をアセトニトリル中、室温にて2時間撹拌した後、減圧留去した。得られた粗製物に8mol/Lアンモニア/メタノール溶液及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、マイクロウェーブ反応装置にて100℃で30分間加熱した。その後、減圧留去することにより標題化合物(0.020g、0.083mmol、18%)を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+
Boc−Pro−OH(0.30g、1.4mmol)と、B−2(0.36g、1.4mmol)、WSC塩酸塩(0.53g、2.8mmol)及びHOAt(0.38g、2.8mmol)にトリエチルアミン(580μL、4.2mmol)、ジクロロメタン(14mL)を加え室温にて一晩攪拌した。酢酸エチルを加え水及び飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液を加え室温にて1時間撹拌した後、溶媒を留去することにより標題化合物の茶色粉末(0.46g、1.3mmol、93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (brs, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 16.2, 6.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.2, 12.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 4H).
MS(ESI) m/z 356 (M+H)+
(工程1)tert−ブチル (5−ブロモチオフェン−2−イル)メチルカルバメートの合成
二炭酸ジ−tert−ブチル(2.1g,9.7mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に2−チオフェンメチルアミン(1.0mL,9.7mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えて溶解させ、N−ブロモコハク酸イミド(1.8g,10mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して標題化合物(2.9g,9.7mmol,100%)を得た。
MS (ESI) m/z 292 (M+H)+
(工程2)[5−(4−トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン−2−イル]メチルアミン塩酸塩(B−18)の合成
工程1で得られた化合物(0.20g,0.68mmol)に4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(0.15g,0.72mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.040g,0.034mmol)、炭酸ナトリウム(0.13g,1.2mmol)、エタノール(0.5mL)、水(0.7mL)及びトルエン(8mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて160℃で20分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後減圧濃縮して得られた残渣に4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を加えて室温にて一晩攪拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄することで標題化合物の淡褐色粉末(0.085g,0.27mmol,40%)を得た。
MS (ESI) m/z 274 (M+H)+
表3記載のB−11は、対応する市販の試薬を用い参考例4と同様の操作により合成した。
表3記載のB−13は、対応する市販の試薬を用い参考例5と同様の操作により合成した。
A−1(0.050g、0.17mmol)とB−2(0.044g、0.17mmol)、WSC塩酸塩(0.064g、0.34mmol)及びHOAt(0.046g、0.34mmol)にトリエチルアミン(71μL、0.51mmol)、ジクロロメタン(1.7mL)を加え室温にて3時間攪拌した。酢酸エチルを加え水及び飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.067g、0.13mmol、73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 536 (M+H)+
C−1(40mg、0.11mmol)、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(25mg、0.12mmol)及びトリエチルアミン(30μL、0.21mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かし、一晩撹拌した。酢酸エチルを加え水及び飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.010g、0.019mmol、18%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 4.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 530 (M+H)+
ヒトTRPA1発現プラスミド
ヒトTRPA1(GenBankアクセッション番号NM_0078332)をコードするcDNAは市販品を購入した(かずさDNA研究所製、クローン番号:pFN21AB7348、商品番号:FHC07217)。これを鋳型としたDNAポリメラーゼ(ストラタジーン社製、商品名:PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase)を用いた反応で、以下に示すプライマー配列にてヒトTRPA1遺伝子全長を増幅した。
ヒト胎児腎由来293T細胞は10%のウシ胎児血清、10ユニットのペニシリン、10μgのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養し、直径10cmシャーレ1枚あたり3×106個を播種し、24時間培養した。血清使用量低減培地(インビトロジェン社製、商品名:OPTI-MEM)600μLと遺伝子挿入試薬(マイラスバイオ製、商品名:Mirus TransIT-293)18μL、ヒトTRPA1発現プラスミド6μgを混合し、全量をシャーレ上の細胞に添加し、遺伝子導入した。約8時間後に細胞を回収し、7,500〜12,000個/ウェルで黒色透明底ポリDリジンコート384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。
384ウェルプレートを回収、培地を除去し、アッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)に溶解したカルシウム結合型蛍光指示薬(モレキュラーデバイス製、商品名:Calcium4 Assay Kit)を40μL添加し、37℃インキュベータにて1時間染色した。室温に取り出し15分以上静置した後、384ウェル型分注機にて被験物質10μLを添加し、室温で10分間インキュベートし、続いて、蛍光イメージングプレートリーダー(モレキュラーデバイス製、FLIPR)にて終濃度20μMのアリルイソチオシアネート12.5μLを添加し、相対蛍光強度変化を5分間測定した。
被験物質はジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%のウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)にて、評価濃度の5倍濃度となるよう段階希釈した。TRPA1既知活性化剤であるアリルイソチオシアネートはジメチルスルホキシドにて100mMに溶解し、更に被験物質同様終濃度の5倍(100μM)になるよう希釈した。
被験物質非添加条件で、アリルイソチオシアネート刺激前後の最大蛍光強度変化幅を活性率100%、バッファー刺激前後の変化幅を同0%と定義した。被験物質添加時の活性率を求め、100から活性率を引いた数値を阻害率と定義した。被験物質の阻害率50%に到達する濃度であるIC50は、表計算ソフトウェアエクセルフィットにてシグモイド近似曲線より算出した。
結果を表16に示す。このように、本発明の化合物は優れたTRPA1アンタゴニスト活性を示した。
被験物質のin vivoにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート(AITC)誘発疼痛行動評価試験を実施した。
AITCはTRPA1チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとTRPA1活性化により疼痛行動を引き起こす。したがって、AITC投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるTRPA1アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
1.動物への被験物質の投与
動物は、雄性ICRマウス6−8週齢を用いた。試験前日にマウスは絶食を行った。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行った。腹腔内投与の場合、AITC投与の30分前に投与を行った。経口投与の場合、AITC投与の60分前に投与を行った。
2.AITC誘発疼痛行動評価
AITC(0.1%)をマウスの左足の足底に皮下投与し、AITCの投与直後から5分間の足底をなめる行動をした時間(Licking time)を計測した。
3.阻害率の算出
各試験の溶媒投与群のLicking timeを100%とし、各被験物質投与時の活性率(被験物質投与時のLicking time/溶媒投与群のLicking time×100)を求め、100から活性率を引いた数値を阻害率として算出した。
結果を表17に示す。
上記評価試験により、本発明化合物の有効性が確認された。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
Ar1は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
部分構造(1)
は、1〜3つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を1〜4個含む5員のヘテロ芳香環(環A)の二価の基を表し;
Wは、C(Rb)(Rc)または単結合を表し;
Xは、C(Rd)(Re)、硫黄原子、または単結合を表し;
Yは、C(Rf)(Rg)または単結合を表し;
W、XおよびYのうちいずれか2つが単結合の場合、残る1つは単結合ではなく;
Rb〜Rgは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、水酸基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し;
隣り合った炭素原子上の各Rb〜Rgは一緒になって二重結合および/または環を形成してもよく;
R1は、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキル基を表し;
R2およびR3は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、環状C3−6アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、水酸基で置換されたC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基で置換されたC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基で置換されたC1−6アルキル基を表し、
R4は、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を表す。]で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。 - 式(I):
[式中、
Ar1は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
部分構造(1)
は、1〜3つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を1〜4個含む5員のヘテロ芳香環(環A)の二価の基を表し;
Wは、C(Rb)(Rc)または単結合を表し;
Xは、C(Rd)(Re)、硫黄原子、または単結合を表し;
Yは、C(Rf)(Rg)または単結合を表し;
W、XおよびYのうちいずれか2つが単結合の場合、残る1つは単結合ではなく;
Rb〜Rgは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、水酸基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し;
隣り合った炭素原子上の各Rb〜Rgは一緒になって二重結合および/または環を形成してもよく;
R1は、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキル基を表し;
R2およびR3は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、環状C3−6アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基、水酸基で置換されたC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基で置換されたC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−9ヘテロアリール基で置換されたC1−6アルキル基を表し、
R4は、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を表す。]で表される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Ar1が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
R1が、水素原子、水酸基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキル基を表す;但し、
部分構造(2)
が、以下の構造:
ではない、請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Ar1が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
Ar2が、置換基を有するC6−10アリール基、置換基を有するC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有するC3−7シクロアルキル基を表し;
R1が、水素原子、水酸基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲノC1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基、または環状C3−6アルキル基で置換されたC1−6アルキルから選択され、さらに、
R2またはR3がメチル基の場合、Ar2はフッ素原子で置換されたフェニル基ではなく;
Ar1がフッ素原子で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aはフランまたはチオフェンではなく;
Ar1がメトキシ基で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aはチオフェンではなく;さらに、
Ar1がメチル基で置換されたフェニル基の場合、部分構造(1)において環Aがオキサジアゾリジンではなく、かつAr2がメトキシフェニル基ではない、
請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、およびハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有する、フェニル基である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 前記式(I)において、
R1が、水素原子である請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基であり、
R1が、水素原子であり、
部分構造(1)が、
である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基であり、
R1が、水素原子であり、
式(I)中、部分構造(1)が、
である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、および、C1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基であり、
Ar2が、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を1個以上有するフェニル基であり、
R1が、水素原子であり、
式(I)中、部分構造(1)が、
である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式(I)中、部分構造(1)が、
である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 下記のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩;
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]オキサゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル}メチル)−3,4−ジデヒドロピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−ブロモチオフェン−2−スルホニル)−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チアゾール−2−チエニル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−N−({5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3−フルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)スルホニル−N−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−2−イル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド。 - 請求項2〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。
- 請求項2〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有するTRPA1アンタゴニスト。
- TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療用である、請求項13記載の医薬。
- TRPA1が関与する疾患が、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、請求項15記載の医薬。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項15記載の医薬。
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