HUT58324A - Process for producing hydroxy-alkyl-furane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány tárgya eljárás új, elsősorban antiallergikus hatású (I) általános képletű hidroxi-alkil-furán-származékok, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik előállítására a szerves kémiából jól ismert módszerekkel. Az (I) általános képletben

-Α¹=Α^-Α^=Α^- jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) vagy (a-7) képletű kétvegyértékű csoport, és ezekben a csoportokban egy vagy kettő hidrogénatom egymástól függetlenül helyettesítve lehet,

D jelentése alkán-diil-csoport, r! jelentése hidrogénatom vagy alkil-, aril-alkil- vagy alkil-karbonilcsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2,

B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy szulfinil-, szül4 fonil-, metilén- vagy -NR csoport, jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy aril-alkilcsoport,

L jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített alkenilcsoport, alkil-karbonilcsoport, alkoxi-karbonilcsoport, aril-karbonilcsoport, aril-alkoxi-karbonilcsoport, alkil-szulfonilcsoport, aril-szulfonilcsoport, vagy pedig (b-1), (b-2), (b-3) vagy (b-4) képletű csoport, és ezekben a csoportokban / jelentése halogénatom vagy ciano-, izocianáto-, izo tiocianáto-, aril-, Hét vagy aril-szulfonilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy aril-, Hét vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport,

R? jelentése hidrogénatom, arilcsoport, Hét vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, g

R jelentése aril- vagy naftalenilcsoport,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR képletű cso9 port, és az utóbbiban R jelentese hidrogénatom vagy alkil- vagy alkil-karbonilcsoport,

2

Z és Z jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom vagy közvetlen kötés vagy -NR¹⁸ képletű csoport, és az utóbbiban R¹⁸ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR¹¹ képletű csoport és az utóbbiban R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy cianocsoport,

Alk jelentése alkán-diil-csoport,

Hét jelentése heterociklusos gyűrű.

• · ·

Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY céh) !/(>/ fok £eh) kc7)(c/f r λ / 3 / cT

Co hl o//

Co^l) rXSlok

ELJÁRÁS HIDROXI-ALKIL-FURÁN-SZÁRMAZÉKOK ÉS ILYEN VEGYÜLE1EKET

TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍIMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse

BELGIUM

Feltalálók:

JANSSENS Frans Eduard, Bonheiden

DIELS Gaston Stanislas, Ravels

LEENAERTS Joseph Elisabeth, Hoügstraten

BELGIUM

A bejelentés napja: 1990. 04. 06.

Elsőbbsége:

1989. 04. 07.

(335,022)

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK • ·

A találmány tárgya eljárás hidroxi-alkil-furán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722,

835 161 és 4 897 401 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, valamint a 206 415 és 297 661 számú európai közrebocsátási iratokból olyan furanil- és/vagy alkil-furanil-származékok váltak ismertté, amelyek antihisztamin és szerotonin antagonisták.

Felismertük, hogy az új (I) általános képletű hidroxi-alkil-furán-származékok, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik értékes gyógyhatásúak, elsősorban antiallergikus hatásúak. Az (I) általános képletben

-Α¹=Α^-Α^=Α^- jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) vagy (a-7) képletű kétvegyértékű csoport, és ezekben a csoportokban egy vagy kettő hidrogénatom egymástól függetlenül helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoporttal,

D jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, r3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2,

Β jelentése oxigén- vagy kénatom vagy szulfinil-, szülή.

fonil-, metilén- vagy -NR csoport,

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy aril-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,

L jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, arilcsoporttal adott esetben helyettesített 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, aril-karbonilcsoport, aril-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-szulfonilcsoport, aril-szulfonilcsoport, vagy pedig (b-1), (b-2), (b-3) vagy (b-4) képletű csoport, és ezekben a csoportokban

R^ jelentése halogénatom vagy ciano-, izocianáto-, izotiocianáto-, aril-, Hét vagy aril-szulfonilcsoport,

R^ jelentése hidrogénatom vagy aril-, Hét vagy halogénatommal, arilcsoporttal vagy Hét csoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ,

R⁷ jelentése hidrogénatom, arilcsoport, Hét vagy halogénatommal, arilcsoporttal vagy Hét csoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, g

R jelentése aril- vagy naftalenilcsoport,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR képletű csoport, és az utóbbiban R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport,

2

Z és Z jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom vagy közvetlen kötés vagy -NR¹⁸ képletű csoport, és az utóbbiban R¹^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot' tartalmazó alkilcsoport,

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR¹¹ képletű csoport és az utóbbiban R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy cianocsoport ,

Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoport, Hét jelentése 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű legfeljebb 2 oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat, továbbá a gyűrű adott esetben kondenzálva van egy olyan 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel, mely utóbbi adott esetben maga is 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazhat, azzal a megkötéssel, hogy az utóbbi gyűrű is legfeljebb 2 oxigénés/vagy kénatomot tartalmaz, továbbá a biciklusos gyűrűrendszerben a heteroatomok száma legfeljebb 6, és ha Hét jelentése monociklusos gyűrűrendszer, akkor legfeljebb 4 helyettesítővel lehet szubsztituálva, ha pedig Hét jelentése biciklusos gyűrűrendszer, akkor adott esetben legfeljebb 6 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, és ezek a szubsztituensek a következők • · ····* · * · · · « · ·

- 5 lehetnek: X kétvegyértékű csoport, halogénatom, izocianáto-csoport, izotiocianáto-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, -E képletű csoport, -Y-E képletű csoport, vagy -Z -C(=X)-Z -E képletű

2 csoport, és ezekben a csoportokban X, Y, Z és Z jelentése a korábban megadott, míg E jelentése hidrogénatom, arilcsoport, vagy aril-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, aril-oxi-, hidroxil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és mindegyik arilcsoport 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, merkapto-, amino-, mono- és di(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- és (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztítuált fenilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha jelentése Hét csoport, akkor Hét jelentése 2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-5-pirimidinilcsoporttól eltérő, továbbá a 6-helyzetű hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal és a 3-helyzetű nitrogénatom, valamint az aminocsoport nitrogénatomja adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy pedig össze lehetnek kapcsolva a -((^2^-5 (CH₂) -, -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH- vagy -N=CH-CH₂_ kép-

letű kétvegyértékű csoportok valamelyikével, és ezekben a kétvegyértékű csoportokban egy vagy - amennyiben egyáltalán lehetséges - két hidrogénatom helyettesítve lehet egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.

Azoknál az (I) általános’ képletű vegyületeknél, amelyeknél R^, R⁶ vagy R^ jelentése Hét, ez a csoport részben vagy teljesen telített vagy telítetlen lehet. Azoknál az (I) általános képletű vegyületeknél, amelyeknél Hét részben telített vagy telítetlen lehet, továbbá hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, előfordulhatnak tautomer formák is. Bár ezekre a tautomer formákra a következőkben konkrétan nem utalunk, szakember számára érthető, hogy a tautomer formákat a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

Az előzőekben megadott definícióknál halogénatom jelentése közelebbről fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogén-csoportokat értünk, így például megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1,1-dimetil-etil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, pentil- vagy a hexilcsoportot. Az 1-2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közé tartoznak az előzőekben felsorolt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, továbbá magasabb homológjaik. A 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport kifejezés alatt a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexil-csoportot értjük. A 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy kettőskötést és 3-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportokat, így például a 2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil- és a

3-metil-2-butenil-csoportot értjük. Ezeknek a 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportoknak az a szénatomja, amely heteroatomhoz kapcsolódik, előnyösen telített.

Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoport kifejezés alatt olyan kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-csoportokat értünk, mint például a metilén-,

1,2-etán-diil-, 1,3-propán-diil- vagy 1,4-bután-diil-csoport, illetve ezek elágazó izomerjei. Az 1-6 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoport kifejezés alatt az előzőekben felsorolt 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoportokat, valamint 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó magasabb homológjaikat, így például az 1,5-pentán-diil- vagy 1,6-hexán-diil-csoportot, illetve ezek elágazó izomerjeit értjük.

A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók alatt terápiásán hatékony, nem mérgező savaddiciós sókat értünk, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyület szabad bázisos formáját egy alkalmas savval, így egy szervetlen savval, például egy hidrogén-halogeniddel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal) , kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy pedig egy szerves savval, így például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsavval, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsavval, (Z)-2-butén-dikarbonsavval, (E)-2-butén-dikarbonsavval, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavval, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavval, metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, 4-metil-benzol-szulfonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, • · · · ·· ·« • · ···· ·· • · ·«··· · • · · · · · · ··· · ··· ·· * ·

- 8 2-hidroxi-benzoesavval vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval kezeljük. A savaddiciós só formából természetesen a szabad bázisos forma egy bázissal végzett kezeléssel felszabadítható.

A savaddiciós só kifejezés alatt értjük azokat a hidrátokat és oldószerrel képzett adduktumokat is, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képesek alkotni. Példaképpen az ilyen formákra megemlíthetjük a hidrátokat és az alkoholátokat.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szerkezetükben számos aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike a Pure Appl. Chem., 45, 11-30 (1976) szakirodalmi helyen megadott szabályok értelmében az R és S sztereokémiái jelölésekkel azonosítható.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek sztereokémiailag tiszta izomer formái a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a diasztereoizomerek elválaszthatók fizikai módszerekkel, mint például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással vagy folyadék—kromatograf álással . Az enantiomerek a szakirodalomból e célra jól ismert rezolválási módszerek valamelyikével szeparálhatók, így például királis savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosítása útján. Sztereokémiailag tiszta izomer formák előállíthatok a megfelelő kiindulási anyagok sztereokémiailag tiszta izomer formáiból, feltéve, hogy a szükséges reakciók sztereospecifikusan mennek végbe. Előnyösen úgy járunk el, ha valamelyik specifikus sztereoizomerre van szükség, hogy előállításához sztereoszelektív módszereket választunk. Ezeknek a módszereknek ···· a végrehajtása során előnyösen kiindulási anyagként tiszta enantiomereket használunk. Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük.

Az (I) általános képletű vegyületek (XXXI) általános képletű molakularésze közelebbről (2-CHR^-OR-furán-5-il)-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, (2-CHR‘^-0R¹-furán-4-il)-(l-4 szénato2 1 mot tartalmazó)alkil-, (2-CHR -0R -furán-3-il)-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, (ő-CHR^-OR^-furán-5-il)-(1-4 szénatomot tártálmazó)alkil-, (3-CHR -0R -furán-4-il)-(1-4 szénatomot tartalmazó)2 1

-alkil- vagy (3-CHR -0R -furán-2-il)-(l-4 szénatomot tartalmazó)1 2 -alkilcsoport lehet, és ezekben a csoportokban R es R jelentése a korábban megadott, míg az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoport, így például metil-, etil-, propil-, metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoport lehet.

Közelebbről Hét jelenthet

i) adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú, 1, 2, vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb 2 oxigén- és/vagy kénatom lehet jelen; vagy ii) adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú heterociklusos, egy vagy 2 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt, amely kondenzálva van egy adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú gyűrűvel két szénatomon vagy egy szénatomon és egy nitrogénatomon át, és a kondenzált gyűrű többi atomja csak szénatom, vagy iii) adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagű, egy vagy «··· ♦ · ···· · * • · ···««· • · · · · · ♦ •·· · ··· ·« ··

- 10 2 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt, amelyhez egy adott esetben szubsztituált, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű van kondenzálva két szénatomon vagy egy szénatomon és egy nitrogénatomon át, és a kondenzált gyűrű többi atomja egy vagy kettő heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, és ha Hét monociklusos gyűrűrendszert jelent, akkor legfeljebb 4 szubsztituenssel lehet adott esetben szubsztituálva, míg ha Hét biciklusos gyűrűrendszert jelent, akkor adott esetben legfeljebb 6 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, ahol a szubsztituensek jelentése a korábban megadott.

Még közelebbről Hét jelenthet adott esetben egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy amino-, mono- és di(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-amino-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, nitro-, ciano-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, hidroxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-oxi-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- és karboxilcsoporttal adott esetben helyettesített piridinilcsoportot; nitrocsoporttal adott esetben helyettesített piridinil-oxid-csoportot; egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig halogénatommal vagy amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amiπο-, hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio- és aril-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttal adott esetben helyettesített pirimidinilcsoportot; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot • « · · ·· · ·· · · « • · ····· · * · · · · · · • · · · · ♦· ·· ··

- 11 tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített piridazinilcsoportot; halogénatommal vagy amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített pirazinilcsoportót; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített tienilcsoportot; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített furanilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített pirrolilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, aril- vagy aril(l-6 szénatomot tartalmazó) alkilcsoporttal adott esetben helyettesített tiazolilcsoportot; egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- és nitrocsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoportot;

1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált tetrazolilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1,3,4-tiadiazolil-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazin-2-il-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 4,5-dihidro-tiazolilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált oxazolilcsoportót; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1,4-dihidro-2,4-dioxo-3-(2H)-pirimidinil-csoportot; legfeljebb 3 szubsztituenssel, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-amino-, aril-amino-karbonil-amino-j ·«*»

• · · • ·· · · • · · · ·· ♦·

- 12 aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alki1-amino- és (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoporttal szubsztítuált 4,5-dihidro-4-oxo-pirimidinil-csoportot; 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinil-csoportot; 2-oxo-3-oxazolidinil-csoportot; pirrolidinil-csoportot; piperidinil-csoportot; morfolinilcsoportot; tiomorfolinil-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztítuált dioxanilcsoportot; hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztítuált indolilcsoportot; hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztítuált kinolinilcsoportot; hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált kinazolinilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztítuált kinoxalinil-csoportot; halogénatommal adott esetben szubsztítuált ftálazinilcsoportot; 1,3-dioxo-lH-izoindol-2-(3H)-il-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztítuált 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazinil- vagy 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztítuált 2-oxo-2H-l-benzopiranil- vagy 4-oxo-4H-l-benzopiranil-csoportot, vagy pedig valamely (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7) vagy (c-8) általános képletű biciklusos heterociklusos csoportot, és az utóbbi képletekben

2

X és X egymástól függetlenül oxigén- vagy kenatomot jelent, mindegyik R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó ) alkil- , (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot β ·*αν ν ·· ** ·· · ·· · * · • ♦ *····· • · · · · · · ··· β ··· · ··

- 13 tartalmazó)alkil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoportot jelent, mindegyik R¹³ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, merkapto-,

1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karboni1-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot vagy halogénatomot jelent, és a (c-1), (c-4), (c-5), (c-6) és (c-7) képletű csoportokban a hosszú vonal azt jelzi, hogy ezekben a csoportokban

13 bármely hidrogénatom - beleértve R és R helyettesítőket is - azt a kötést jelentheti, amely összekapcsol2 ja Hét helyettesítőt Alk, Y vagy Z helyettesítőkkel a (b-1), (b-2) és (b-3) képletű csoportokban,

G¹ jelentése -CH=CH-CH=CH- vagy -S-CH=CH-;

G² jelentése -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-,

-S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -CH = C(CH₃)-0-, -NH-(CH₂)₂-, -NH-(CH₂)₃-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂-, -NH-CH=N- vagy -NH-N=CH-;

G³ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(0Η_?)₂~, -S-CH=CH-, -S-(CH₂)₃-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH-CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- vagy -CH=N-CH=N-;

G⁴ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -N=CH-CH=CH-,

-CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CHvagy -CH=N-CH=N;

G⁵ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH-CH-N=CH-, -CH = CH-CH = N- , -N = CH-N = CH- vagy -CH=N-CH=N-;

G⁶ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, ···· ·· · ·· » · · • * ····« · • · · · · · · ··· · ··· ·· ·

- 14 -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- vagy

-CH=N-CH=N-;

és ezeknél a G¹, G^, g\ g\ vagy csoportoknál és a (c-2) vagy (c-3) képletű csoportok fenil részénél 1 vagy 2 hidrogénatom helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, ha szénatomhoz kapcsolódik, vagy pedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttal, ha nitrogénatomhoz kapcsolódik.

R¹, R^, R⁶ és R? jelentésében az arilcsoport alatt közelebbről halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-

8 csoportot értünk, míg R és R jelentésében az arilcsoport alatt közelebbről halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoportot értünk.

Az (I) általános képletű vegyületek egy alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyeknél -A^=Α^-Α^=Α^- (a-1) vagy (a-2) képletű kétvegyértékű csoportot alkot, egy másik alcso12 3 4 portba tartoznak azok a vegyületek, amelyeknél -A =A -A =A jelentése (a-3)-(a-7) képletű kétvegyértékű csoport.

Az előzőekben említett alcsoportokba tartozó vegyületek közül különösen értékesek azok, amelyeknél az (I) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, vagy R^ jelentése hidrogénatom, vagy B jelentése imino- vagy metiléncsoport, vagy n értéke 1 vagy 2, vagy L jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)···· • *· 44 <· · · · · ♦ · · ··· · * • · · · · * ··· · ··· ·· ··

- 15 alkoxi-karbonilcsoport vagy (b-1) , (b-2), (b-3) vagy (b-4) képletű csoport, vagy a (XXXI) általános képletű molekularész

U-CHR^-OR¹-!:urán-5-il)-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy

1 (3-CHR -0R -furán-5-il)-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, vagy pedig az említett helyettesítők közül több valamelyik korábban említett jelentéssel bír.’

Az előző bekezdés szerinti vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R¹ jelentése 2 hidrogénatom, vagy R jelentése hidrogénatom, vagy n értéké 1 vagy 2, vagy L jelentése metilcsoport vagy (b-1), (b-2) vagy (b-3) képletű csoport, vagy R^ jelentése arilcsoport vagy Hét csoport, vagy R⁶ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy Hét csoport, vagy R^ jelentése arilcsoport, Hét csoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, vagy Z¹ és egymástól függetlenül -NR¹^ képletű csoportot vagy kémiai kötést jelent, és R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy X jelentése oxigénatom, vagy mindegyik Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoport, vagy Hét jelentése a korábbiakban közelebbről megadott Hét csoportok valamelyike, vagy pedig ezek közül a helyettesítők közül több a korábban megadott jelentések bármelyikével bírhat.

Az előző bekezdés szerinti vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport; piridinilcsoport; 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilcsoport; 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport; 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-csoport; vagy (c-4-a) általános képletű «

···· ·9 • ·· ··« ·· · ·· ··99

- 16 2 kétvegyértékű csoport, és az utóbbiban G jelentése -CH = CH-CH = CH-, -S-(CH₂)₃-, -S-(CH₂)₂-, -S-CH=CH- vagy -CH = C(CH_;J)-O-, vagy R⁶ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, nitrocsoporttal adott esetben szubsztituált piridinilcsoport; pirimidinilcsoport; pirazinilcsoport; halogénatommal adott esetben szubsztituált pirazinilcsoport vagy 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinil-csoport; vagy a (b-3) képletű csoport aril-karbonil-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy Het^-C-Í=D)-NH-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, és az utóbbiban Hét¹ jelentése 1-metil-lH-pirrolil-, furanil-, tienil- vagy amino-pirazinilcsoport.

Bizonyos találmány szerinti vegyületek és köztitermékek szerkezeti megjelenítésének egyszerűsítése céljából a benzol-, piridin- vagy pirimidin-gyűrűhöz kapcsolódó imidazolil-csoportot is tartalmazó molekularészt - ezt a bejelentéshez tartozó képletrajzokon is ábrázoljuk - a Q szimbólummal fogjuk azonosítani.

Az (I) általános képletű vegyületek általában előállíthatok az A reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (II) általános képletű köztiterméket valamely (III) általános képletű, megfelelően szubsztituált diaminnal reagáltatunk. Ennél a reakcióvázlatnál és az ezután következő reakcióvázlatoknál W jelentése alkalmas kilépőcsoport, így egy halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom), 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport, aril-oxicsoport vagy aril-tiocsoport, és X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport.

A B helyén metiléncsoportot és W helyén halogénatomot tar♦··· · ·« ₉9 • ·· · · « » 9 9tf · · • · 9 9 · · * *·· ·· ·« talmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületek általában in situ előállíthatok például úgy, hogy egy megfelelő karbonsavat tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszforil-kloriddal, polifoszforsavval vagy hasonló reagensek valamelyikével halogénezünk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását egy alkalmas közömbös oldószerben, így például egy szénhidrogénben (például benzolban vagy hexánban), éterben (például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), ketonban (például

2-propanonban vagy 2-butanonban), alkoholban (például metanolban, etanolban, 2-propanolban vagy 1-butanolban), halogénezett szénhidrogénben (például triklór-metánban vagy diklór-metánban), szerves savban (például ecetsavban vagy propionsavban), dipoláris aprotikus oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban) vagy ilyen oldószerek elegyében hajthatjuk végre. Az oldószer jellegétől és W jelentésétől függően célszerű lehet a reakcióelegyhez egy bázist, így például az N-alkilezési reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok valamelyikét és/vagy egy jodidsót, így például alkálifém-jodidot adni. A reakciósebesség növelése céljából célszerű lehet megemelt hőmérsékletek és keverés alkalmazása. Egyes esetekben a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása először egy (ΙΙ-a) általános képletű köztiterméket szolgáltathat, amelyet azután a kívánt (I) általános képletű vegyületté ciklizálhatunk in situ vagy - kívánt esetben - elkülönítés és tisztítás után. Az utóbbi reagáltatást a B reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a C reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű köztiterméket valamely (V) általános képletű « ·

- 18 köztitermékkel szokásos szubsztitűciós reakcióba viszünk. A (IV) általános képletű vegyületeknél és a leírásban ezentúl M jelentése hidrogénatom, ha B jelentése metiléncsoporttól eltérő, vagy M jelentése alkáli- vagy alkáliföldfém, így például lítium- vagy magnéziumatom, ha B jelentése metiléncsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy a D reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (VI) általános képletű köztiterméket valamely (VII) általános képletű köztitermékkel - az utóbbiban M jelentése az előbb megadott reagáltatunk. A (VI) általános képletnél és ezek után W jelentése alkalmas kilépő csoport, így egy halogénatom (például klórvagy brómatom) vagy egy szulfonil-oxicsoport (így például metán-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxicsoport).

A B helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá az E reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (VIII) általános képletű köztiterméket valamely (IX) általános képletű köztitermékkel, vagy pedig alternatív módon valamely (X) általános képletű köztiterméket valamely (XI) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk.

A (IV), (VI), (VIII) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatását valamely (V), (VII), (IX), illetve (XI) általános képletű vegyülettel célszerűen egy közömbös oldószerben» így például egy aromás szénhidrogénben (például benzolban vagy toluolban), éterben (például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), halogénezett szénhidrogénben (például triklór-metánban), Ν,N-dimetil-formamidban, Ν,N-dimetil-acetamidban, nitro-benzolban, dimetil-szulfoxidban, vagy l-metil-2-pirrolidinonban • · ·

- 19 hajthatjuk végre, és ha M jelentése hidrogénatom, akkor oldószerként használhatunk továbbá egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolt (például metanolt, etanólt vagy 1-butanolt) vagy egy ketont (például 2-propanont vagy 4-metil-2-pentanont). Egyes esetekben, különösen ha B jelentése heteroatom, egy alkalmas bázis, így például egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát (például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát), nátrium-hidrid vagy egy szervetlen bázis (így például trietil-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propil-amin) és/vagy egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása célszerű lehet. A reakciósebességet növelhetjük kissé megemelt hőmérsékletekkel és keveréssel .

A B helyén -NR^ képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b) általános képletű vegyületek előállíthatok az F reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (XII) általános képletű köztiterméket olyan (VII) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk, amelynél B-M

Zj.

jelentése -NR -H képletű csoport, vagyis az ilyen köztitermekek a (VlI-a) általános képlettel jellemezhetők. A (XII) általános képletű vegyületek (VlI-a) általános képletű vegyületekkel végzett reduktív N-alkilezését célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereknek egy alkalmas közömbös oldószerrel alkotott elegyét egy alkalmas redukálószerrel keverjük össze. Előnyösen valamely (XII) általános képletű ketont először egy (VlI-a) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk, majd egy így kapott enamint - adott esetben elkülönítése és tisztítása után - ezt követően redukálásnak vetünk alá. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például vizet, 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt), étereket (így például 1,4-dioxánt), halogénezett szénhidrogéneket (így például triklór-metánt), dipoláris aprotikus oldószereket (így például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot vagy dimetil-szulfoxidot) vagy ilyen oldószerek elegyét. Redukálószerként e célra alkalmazhatunk például fém-hidrideket vagy komplex fém-hidrideket, így például nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet. Alternatív módon redukálószerként használhatunk például hidrogéngázt egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platinakatalizátor jelenlétében. A reakciópartnerekben és a reakciótermékekben bizonyos funkciós csoportok nem kívánt hidrogéneződésének megelőzése céljából előnyös lehet a reakcióelegyhez egy katalizátorméreg, így például tiofén adagolása.

A B szubsztituens helyén iminocsoportot tartalmazó (I-b) általános képletű Vegyületek, azaz az (I-b-1) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely, X helyén kénatomot tartalmazó (ΙΙ-a) általános képletű tiokarbamid-származékot, azaz valamely (II-a-1) általános képletű tiokarbamid-származékot ciklodeszulfurilezési reakcióba viszünk. A (II-a-1) általános képletű vegyületek előállíthatok in situ egy (XIII) általános képletű izotiocianát-származéknak egy (III) általános képletű diaminnal való kondenzálása útján. Ezeket a reagáltatásokat a G reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az említett ciklodeszulfurilezési reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (II-a-1) általános képletű vegyületet egy alkalmas alki1-halogeniddel, így például jód-metánnal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, így egy 1-6 szénatomot tartalmazó • ·

- 21 alkanonban, például metanolban, etanolban vagy 2-propanolban. Alternatív módon az említett ciklodeszulfurilezési reakciót végrehajthatjuk úgy is, hogy valamely (II-a-1) általános képletű vegyületet egy alkalmas fém-oxiddal vagy fém-sóval, így például egy higany(II)- vagy ólom(II)-oxiddal vagy -sóval, például higany(II)-oxiddal, higany(II)-klo'riddal, higany(II)-acetáttal, ólom(II)-oxiddal vagy ólom(II)-acetáttal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyike szerint. Egyes esetekben célszerű lehet a reakcióelegyhez kis mennyiségben elemi ként adni. Ciklodeszulfurizáló szerként használhatunk egyes esetekben metán-diimideket, különösen diciklohexil-karbodiimidet is.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a H reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (XV) általános képletű köztiterméket valamely (XIV) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezésnek vetünk alá.

Ezt a N-alkilezési reakciót célszerűen közömbös oldószerben, így például vízben, aromás szénhidrogénben (például benzolban, toluolban vagy dimetil-benzolban), alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), ketonban (például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban) , éterben (például tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy dietil-éterben), bipoláris aprotikus oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, nitro-benzolban vagy 1-metil-2-pirrolidinonban) vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Egy alkalmas bázis, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -alkoholét, -hidrid, -amid, -hidroxid vagy -oxid, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén22

-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-hidroxid, kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid vagy kalcium-oxid, vagy pedig egy szerves bázis, így egy tercier amin (például trietil-amin, N-(1-metil-etil)-2-propil-amin, 4-etil-morfolin vagy piridin) adagolása előnyös lehet annak a savnak a megkötése céljából, amely a reakció során szabadul fel. Egyes esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása. A reakciósebesség növelhető kissé megemelt hőmérsékletekkel és keveréssel. Továbbá előnyös lehet az N-alkilezést közömbös atmoszférában, így például oxigéntől mentes argongázvagy nitrogéngáz-atmoszférában végrehajtani.

Alternatív módon ezt az N-alkilezést végrehajthatjuk a szakirodalomból e célra jól ismert fázis-transzfer katalízises módszerek valamelyikével is. Ekkor például úgy járhatunk el, hogy a reakciópartnereket a korábbiakban ismertetett bázisok valamelyike jelenlétében, adott esetben közömbös atmoszférában keverjük, egy alkalmas fázis-transzfer katalizátor, így például egy trialkil-fenil-metil-ammónium-, tetraalkil-ammónium-, tetraalkil-foszfónium- vagy tetraalkil-foszfónium-halogenid , -hidroxid vagy -hidrogén-szulfát jelenlétében.

Az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-c) általános képletű vegyületek előállíthatok az I reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (XVI) általános képletű furán-származékot valamely (XVII) általános képletű aldehiddel kondenzálunk egy alkalmas savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá • 4 «

- 23 a J reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely, R helyén hidrogénatomot vagy alkil- vagy arilcsoportot tartalmazó (XVIII) általános képletű karbonsavat redukálunk egy redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel közömbös oldószerben, például egy éterben (így például' tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy 1,4-dioxánban), vagy pedig alternatív módon valamely (XVIII) általános képletű karbonsavat vagy az utóbbi valamely sóját egy fémorganikus reagenssel, közelebbről egy lítium-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkillal reagáltatunk, majd az ekkor köztitermékként kapott ketont egy redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel redukáljuk közömbös oldószerben, így egy éterben (például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy 1,4-dioxánban).

Az L helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot, azaz L¹ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-d) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a K reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely, L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, azaz valamely (I-e) általános képletű vegyületet valamely (XIX) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezünk. Ezt az N-alkilezést egyszerűen végrehajthatjuk a szakirodalomból az N-alkilezésre jól ismert módszerek valamelyikével, például az (I) általános képletű vegyületek (XIV) és (XV) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábban ismertetett módszerrel.

Az L helyén 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (b-1), (b-2) vagy (b-3) képletű • · · · · · · « · · · · · ♦ • · · · · · ··· · ··· ··

- 24 2 csoportot - ezeket a csoportokat az L H- képlettel jelöljük a továbbiakban - hordozó (I-d) általános képletű vegyületek, azaz az (I-d-1) általános képletű vegyületek előállíthatók az L reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (I-e) általános képletű vegyületet valamely (XX) általános képletű

2 vegyülettel - ennél L =0 L H? általános képletnek megfelelő olyan köztitermék, amelynél két szomszédos hidrogénatomot oxocso2 port helyettesit, továbbá L jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilidén-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkilidén-, R^-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilidén-, R^-Y-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilidén- vagy R -Z -C(=X)-Z -(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilidéncsoport - reduktív N-alkilezésnek vetünk alá. Ezt a reduktív N-alkilezést célszerűen az (I-b) általános képletű vegyületeknek (VlI-a) és (XII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábban ismertetett módszerek valamelyikével, közelebbről katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre.

Az L helyén (b-2) általános képletű csoportot és R^é helyén aril- vagy Hét csoportot, azaz R csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-d-2) általános képletű vegyületek előállíthatok az M reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely L helyén (b-2) általános képletű csoportot és R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, azaz valamely (I-d-3) általános képletű vegyületet valamely (XXI) általános képletű reagenssel alkilezünk.

Hasonló módon az (I-d-2) általános képletű vegyületek előállíthatok az N reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (I-d-4) általános képletű vegyületet valamely (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

- 25 Az (I-d-3) és (XXI) általános képletű vegyületek, illetve a (I-d-4) és (XXII) általános képletű vegyületek közötti alkilezési reakciókat célszerűen egy közömbös szerves oldószerben, így például egy aromás szénhidrogénben (például benzolban, toluolban vagy dimetil-benzolban), ketonban (2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban), éterben (például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), dipoláris aprotikus oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban, N , N-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, nitro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidinoriban) vagy hasonló oldószerekben hajthatjuk végre. Egy alkalmas bázis, így például egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid vagy egy szerves bázis, így például trietil-amin vagy N-(1-metil-etil)-2-propil-amin adagolása célszerű lehet a reakció során felszabaduló sav megkötésére. A reakciósebesség meggyorsítható kissé megemelt reakcióhőmérsékletekkel.

Az L helyén (b-3) képletű csoportot, Z¹ helyén imino2 2 csoportot, Z helyén kémiai kötéstől eltérő jelentést, azaz Z -A csoportot és X helyén -NR·*·¹ csoporttól eltérő csoportot, azaz X csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-d-5) általános képletű vegyületek előállíthatok az 0 reakció2 vázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely, X helyén oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó (I-d-6) általános képletű izocianát-származékot, illetve izotiocianát-származékot valamely (XXIII) általános képletű reagenssel reagáltatunk.

Az L helyén (b-3) képletű csoportot, Z helyén iminocsoΊ i — a portot, Z helyén kémiai'kötéstől eltérő csoportot, azaz Z csoportot és X helyén -NR¹¹ képletű csoporttól eltérő csoportot, azaz X csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz • ·

(* >

az (I-d-7) általános képletű vegyületek előállíthatok a P reak2 cióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely, X helyén oxigén- vagy kénatomot hordozó (XXIV) általános képletű izocianát-származékot, illetve izotiocianát-származékot valamely (I-d-8) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A (XXIII) és (I-d-6) általános képletű vegyületek, illetve a (XXIV) és (I-d-8) általános képletű vegyületek reagáltatását általában közömbös oldószerben, így például egy éterben (például £ tetrahidrofuránban) vagy halogénezett szénhidrogénben (például triklór-metánban) hajtjuk végre. Megemelt hőmérsékletek célszerűek lehetnek a reakciósebesség növelése céljából.

Az L helyén (b-3) képletű csoportot, Z helyén kémiai kötést, Z¹ helyén kémiai kötéstől eltérő jelentésű csoportot, azaz 1-a 11

Z csoportot és X helyén -NR képletű csoporttól eltero csopor2 tót, azaz X csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-d-9) általános képletű vegyületek előállíthatok az R reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXV) általános képletű reagenst vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely (I-d-8) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

A (XXV) és (I-d-8) általános képletű vegyületek reagáltatását általában a szakirodalomból az észterezésre vagy amidálásra jól ismert módszerek valamelyike értelmében hajthatjuk végre. Például úgy járhatunk el, hogy a karbonsavat egy reakcióképes származékká, így például egy megfelelő savanhidriddé vagy savhalogeniddé alakítjuk, majd a reakcióképes származékot reagáltatjuk valamely (I-d-8) általános képletű vegyülettel, vagy pedig valamely (XXV) általános képletű vegyület és (I-d-8) általános képletű

vegyület reagáltatását amidok vagy észterek képzésére alkalmas reagens, így például N,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexamin) vagy

2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében hajtjuk végre.

Ezeket a reagáltatásokat a leginkább célszerűen oldószerben, így egy éterben (például tetrahidrofuránban), halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban vagy triklór-metánban) vagy egy dipoláros aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Egy bázis, így például trietil-amin adagolása célszerű lehet.

Az L helyén L³-(2-6 szénatomot tartalmazó)alkán-diil-csoportot - ebben a képletben L³ jelentése arilcsoport, Hét csoport,

2 aril-szulfonilcsoport vagy R -Z -C(=X)- képletű csoport - hordozó (I)általános képletű vegyületek, azaz az (I-d-10) általános képletű vegyületek előállíthatok az S reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (I-e) általános képletű vegyületet valamely (XXVI) általános képletű alkénnel addíciós reakcióba viszünk.

Az L helyén 2-hidroxi-(2-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot vagy (b-4) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-d-11) általános képletű vegyületek előállíthatok a T reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (I-e) általános képletű vegyületet valamely (XXVII) álta14 lános képletű epoxiddal - ebben a képletben R jelentése hidrog génatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R -O-C^csoport - reagáltatunk.

Az (I-e) általános képletű vegyületek (XXVI), illetve (XXVII) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását keverés és kívánt esetben hevítés közben hajtjuk végre közömbös oldószerben, így egy ketonban (például 2-propanonban vagy 4-metil·· · «

- 28 -2-pentanonban), éterben (például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben), alkoholban (például metanolban, etanolban vagy

1-butanolban) vagy egy dipoláris'aprotikus oldószerben (például

N , N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban).

Az ίΡ, R⁶ vagy R^ helyén Hét csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a heterociklusos gyűrúrendszerek előállítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy ezekkel a módszerekkel analóg módszerekkel. Az ilyen ciklizálási módszerekre eljárást ismertetnek például a 4 695 575 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve az ebben a leírásban referált szakirodalmi publikációkban, elsősorban a 4 335 127, 4 342 870 és 4 443 451 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

Az (I) általános képletű vegyületek egymásba is átalakíthatok a funkciós csoportok átalakítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. A következőkben az ilyen módszerekre említünk néhány példát. így például a ciano-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok a megfelelő aminokká úgy, hogy a kiindulási anyagot keverjük és kívánt esetben hevítjük hidrogéngázt tartalmazó közegben egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós platinakatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében. E célra oldószerként például metanolt vagy etanolt használhatunk. Az aminocsoportok a megfelelő izotiocianáto csoportokká alakíthatók át szénkéneggel végzett kezelés útján, adott esetben N ,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexamin) jelenlétében. Az aminocsoportok alkilezhetők vagy acilezhetők a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, így például N-alkilezési, N-acilezési vagy reduktív N-alkilezési módszerekkel. Az aminocsoporton • ···· · ·· · · • · ···· · ♦ • ♦ ····· · • · · · · · · •·· · ··· ·· ·· aril-metiléncsoporttal szubsztítuált (I) általános képletű vegyületek hidrogenolízisnek vethetők alá ügy, hogy a kiindulási vegyületet hidrogénnel kezeljük égy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében, előnyösen alkoholos közegben.

Az előzőekben és az ezután ismertetésre kerülő eljárásoknál a reakciótermékeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el, majd kívánt esetben ismert módon tisztításnak vethetjük alá.

Az előzőekben ismertetett eljárásoknál bizonyos köztitermékek és kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy pedig ismert módon állíthatók elő azonos vagy hasonló típusú vegyületek előállítására ismert eljárások segítségével. Más kiindulási anyagok új vegyületek. Ezek előállítására a következőkben néhány módszert ismertetünk.

A (II), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XV) és (XVI) általános képletű köztitermékek előállíthatok például a 4 219 559, 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161 és 4 897 401 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, illetve a 206 415, 282 133, 297 661 és 307 014 számú európai közrebocsátási iratokból ismert eljárásokkal.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok az U reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXVIII) általános képletű, a halogénatomot és a nitrocsoportot mint szubsztituenst szomszédos szénatomokon hordozó aromás kiindulási vegyület és valamely (XXIX) általános képletű amin reagáltatása útján a nitro vegyületek amin vegyületekké redukálására ismert módszerek szerint.

A (III) általános képletű vegyületekből azután az (V), (VII), (IX) és (XI) általános képletű köztitermékek előállíthatok a szakirodalomból szomszédos szénatomokon aminocsoportokat hordozó aromás vegyületeknek benzimidazolokká, imidazopiridinekké és/vagy purinokká átalakítására ismert módszerek segítségével.

A (XVIII) általános képletű köztitermékek előállíthatok egyszerűen a V reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XV) általános képletű köztiterméket N-alkilezésnek vetünk alá valamely (XXX) általános képletű furán-karbonsav-származék* kai - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport - az (I) általános képletű vegyületeknek (XV) és (XIV) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módszerrel.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik értékes gyógyhatásúak, közelebbről hatékony antihisztamin ágensek, miként ez egyértelműen bemutatható az Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett patkányok megvédése a 48/80 vegyület letális hatásától, hisztamin-antagonizmus tengerimalacokcn és ascaris-allergia teszt kutyákon elnevezésű kísérletekben kapott eredményekkel. Függetlenül antihisztamin tulajdonságaiktól a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerGtonin-antagonizmust is mutatnak, miként ez demonstrálható a 48/80 vegyület által patkányokon kiváltott gyomorsérülés elnevezésű tesztben.

Antihisztamin és szerotoninerg hatásaikra tekintettel a • ···« · ·« ·· ·· · ·· » · ♦ • · « ··· · · • · · · · ♦ · ··· · ··· ·* · · találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat, valamint sztereokémiái izomer formáikat különösen előnyösen hasznosíthatjuk allergikus megbetegedések, így például allergikus szénanátha, allergikus kötőhártya-gyulladások, krónikus csalánkiütés és allergikus asztma kezelésére.

Az említett értékes antiallergikus tulajdonságaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során az adott hatóanyag hatásos mennyiségét - szabad bázis vagy savaddíciós só formájában - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal bensőségesen összekeverjük, majd az így kapott keveréket a beadás kívánt módjától függően különböző típusú gyógyászati készítményekké alakítjuk az e célra jól ismert módszerekkel. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, amelyek alkalmasak előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális beadásra. Például orális beadásra alkalmas készítmények előállításánál bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, így például vizet, gli kolokat, olajokat vagy alkoholokat hasznosíthatunk a cseppfolyós készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixírek és ol datok készítéséhez, míg a szilárd halmazállapotú készítményekhez szilárd hordozókat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anya gokat hasznosítunk, például porok, pilulák, kapszulák és tablet ták gyártása esetén. Minthogy könnyen beadhatók, a tabletták és kapszulák jelentik a leginkább előnyös, orális beadásra * ♦ · · » * ··9 9

9 99 9 99

9 9 999 9· • · ·»»·· ··· · 999 9999 használt dózisegységet, mely készítmények esetében értelemszerűen szilárd hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterális beadásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomórészt, bár más komponensek, így például az oldhatóságot segítő komponensek is hasznosíthatók. Injektálható oldatok állíthatók elő például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy só- és glükózoldat elegyét használjuk. Injektálható szuszpenziók állíthatók elő például úgy, hogy megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket hasznosítunk. A perkután beadásra alkalmas készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben más, kisebb arányban alkalmazott adalékanyagokkal kombinációban, azonban arra ügyelnünk kell, hogy az alkalmazott adalékanyagok a bőrre ne fejtsenek ki káros hatást. Az adalékanyagokat az ilyen készítmények esetén egyébként úgy választjuk meg, hogy azok elősegítsék a bőrre történő kijuttatást és/vagy egyéb módon fejtsenek ki kedvező hatást. Ezeket a készítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapaszként vagy helyileg kijuttatott kenőcsként. A megfelelő szabad bázisokhoz képest megnövelt vízoldhatóságukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói szakember számára érthető módon előnyösebbek vizes készítmények előállítása esetén.

Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyrészt könnyen beadhatók, másrészt biztosítják a bejuttatott hatóanyagmennyiség uniformitását. Dózisegység alatt olyan, *·*· ·· ··

·· fizikailag diszkért egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és ezt az előre meghatározott mennyiséget annak alapján számítjuk ki, hogy a kívánt terápiás hatás a konkrét esetben használt gyógyszergyártási hordozó- és egyéb segédanyagokkal együtt biztosítva legyen. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztott tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, valamint a teáskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket, illetve több ilyen dózisegységből készített nagyobb méretű csomagolásokat.

Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antiallergikus hatásúak, szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek alkalmasak allergikus betegségek kezelésére melegvérűeknél. Az ilyen kezelések során a konkrét esetben alkalmazott dózist a szakorvos állapítja meg számos tényezőt figyelembe véve, általában azonban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva naponta 0,001-100 mg/testtömegkg, előnyösen 0,01-1 mg/testtömegkg mennyiségben adhatjuk be.

A. Köztitermékek előállítása

1. példa

28,8 tömegrész, a 4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 14. példájában ismertetett módon előállítható 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 33,9 tömegrész 5-(klór-metil)-2-furán-karbonsav• «·«· • · « • ·

99·* • ·· «·« *· » · · · • ·» ··

-etil-észter, 15,9 tömegrész nátrium-karbonát és 282 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét 70 °C-on 2 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterben keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 31,2 tömegrész (70,8 %) mennyiségben a 136,0 °C olvadáspontú 4-//1-//5-(etoxi-karbonil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (1. köztitermék) kapjuk.

Hasonló módon a 297 661 számú európai közrebocsátási irat (megjelent 1989. január 4-én) 9. példájában ismertetett módon előállítható 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-hexahidro-lH-azepin-l-karbonsav-etil-észter 4-//1-//5-(etoxi-karbonil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-hexahidro-lH-azepin-l-karbonsav-etil-észterré (2. köztitermék), míg a 297 661 számú európai közrebocsátási irat 8. példájában ismertetett módon előállítható

3-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-l-pirrolidin-karbonsav-etil-észter-monohidroklórid 3-//1-//5-(etoxi-karbonil)-2-furanil/-meti1/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-pirrolidin-karbonsav-etil-észterré (3. köztitermék) alakítható.

2. példa

470 tömegrész N,N-dimetil-formamidhoz kis adagokban hozzáadunk 17,3 tömegrész 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd ezt követően 91,6 tömegrész, a 4 695 575 számú ame····

• ·· ·· ·· · · » • ♦·· · · • * · · · ·«· ·· · rikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 16. példájában ismertetett módon előállítható 2-//1-(fenil-meti1)-4-piperidini 1/-metil/-lH-benzimidazolt, miközben az adagolás során nitrogéngáz-atmoszférában keverést végzünk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez cseppenként 67,9 tömegrész 5-(klór-metil)-2-furán-karbonsav-etil-észtert adunk hűtés közben. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet toluollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer azeotróp desztillálásnak vetjük alá szárítás céljából. így 119 tömegrész (86,7 %) mennyiségben 5-//2-//l-(fenil-metil)-4-piperidinil/-metil/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-karbonsav-etil-észtert (4. köztitermék) kapunk.

Azonos módon eljárva megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületek állíthatók elő:

5-//2-//1-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-karbonsav-metil-észter, o.p. 124,4 °C (5. koztitermék),

5-//2-//1-/2-(4-metoxi-feni 1)-etil/-4-piperidinil/-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-3-furán-karbonsav-etil-észter, o.p. 121,9 °C (6. köztitermék),

5-//2-/(l-metil-4-piperidinil)-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-karbonsav-metil-észter, o.p. 169,5 °C (7. köztitermék ),

5-//2-/(l-metil-4-piperidinil)-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-3-furán-karbonsav-etil-észter (E)-2-butén-dikarbonsavval 1 : 2 mólarányban alkotott sója, o.p. 200,9 °C (8. köztitermék), • ···· ·· · » · • · «·· ·

2— //2-//1-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-3-furán-karbonsav-etil-észter (9. köztitermék),

4-//1-//3-(etoxi-karbontl)-2-furanil/-metil/-lH-benz imidazol-2-il/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, o.p. 162,3 °C (10. köztitermék),

4-//l-//2-(metoxi-karbonil)-3-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidinin-karbonsav-etil-észter (11. köztitermék) és

3- //2-//l-/2-(4-metoxi-fcnil)-etil/-4-piperidinil/-amino/-lH-benzimidazol-l-il./-metil/-2-furán-karbonsav-metil-észter (12. köztitermék).

3. példa

a) 55 tömegrész N-(2-furanil-metil)-3-nitro-2-piridin-

-amin, 2 tömegrész 4 tömegVos, metanollal készült tiofén-oldat és 400 tömegrész, ammóniagázzal telített metanol keverékét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 4 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 48 tömegrész mennyiségben maradékként N -(2-furanil-metil)-2,3-piridin-diamint (13. köztitermék) kapunk.

b) 54 tömegrész 4-izotiocianáto-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 48 tömegrész 13. köztitermék és 450 tömegrész tetrahidrofurán elegyét vissza folyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk keverés közben, majd bepároljuk és a maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 76 tömegrész (75 %) mennyiségben a 132,7 °C olvadáspontú 4-///2-/(2-furanil

-metil)-amino/-3-piridinil/-amino-tioxo-metil/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (14. köztitermék) kapjuk.

Hasonló módon a 297 661 számú európai közrebocsátási irat 9. példájában ismertetett módon előállítható hexahidro-4-izotiocianáto-lH-azepin-l-karbonsav-etil-észter hexahidro-4-////2-///5-(hidroxi-metil)-2-fűranil/-metil/-amino/-3-piridinil/-amino/-tioxo-metil/-amino/-lH-azepin-l-karbonsav-etil-észterré (15. köztitermék) alakítható.

c) 74 tömegrész 14. köztitermék, 96 tömegrész higany(II)-

-oxid, 0,1 tömegrész elemi kén és 800 tömegrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk, majd diatómaföldön átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 52,5 tömegrész (79 %) mennyiségben a 149,2 °C olvadáspontú 4-//3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (16. köztitermék) kapjuk.

4. példa

a) 16,3 tömegrész 4,6-diklór-5-pirimidin-amin, 14 tömegrész 5-(amino-metil)-2-furán-metanol, 12 tömegrész trietil-amin és 200 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluátumot elpárologtatjuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 19,5 tömegrész (76,6 %) mennyiségben a 136,7 °C olvadáspontú

5-//(5-amino-6-klór-4-pirimidinil)-amino/-metil/-2-furán-metanolt

- 38 (17. köztitermék) kapjuk.

b) 18,5 tömegrész 17. köztitermék, 1 tömegrész 4 tömeg%-os, metanollal készült tiofén-oldat, 119 tömegrész metanol és 10 tömegrész kalcium-oxid keverékét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 4 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 15,9 tömegrész (100 %) mennyiségben

5-//(5-amino-4-pirimidinil)-amino/-metil/-2-furán-metanolt (18. köztitermék) kapunk.

5. példa

a) 15,9 tömegrész 4-klór-3-nitro-piridin, 12,7 tömegrész

5-(amino-metil)-2-furán-metanol, 13,3 tömegrész trietil-amin és 745 tömegrész triklór-metán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, majd a kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 17,76 tömegrész (71,3 %) mennyiségben a 134,9 °C olvadáspontú 5-//(3-nitro-4-piridinil)-amino/-metil/-2-furán-metanolt (19. köztitermék) kapjuk.

b) 17,3 tömegrész 19. köztitermék, 1 tömegrész 4 tömeg%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 158 tömegrész metanol keverékét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 1 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 12,7 tömegrész (83,9 %) mennyiségben 5-//(339

-amino-4-piridinil)-amino/-metil/-2-furán-metanolt (20. köztitermék) kapunk.

c) 14,3 tömegrész 4-izotiocianáto-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 12,7 tömegrész 20. köztitermék és 188 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét 60 °C-on egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. így 25,1 tömegrész (100 %) mennyiségben

4-////4-///5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-amino/-3-piridinil/-amino/-tioxo-metil/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (21. köztitermék) kapunk.

Hasonló módon eljárva a 18. köztitermék 4-////4-///5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-amino/-5-pirimidinil/-amino/-tioxo-metil/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észterré (22. köztitermék) alakítható.

6. példa

a) 25 tömegrész l-(fenil-metil)-4-piperidin-acetonitril

178 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 37,97 tömegrész klór-hangyasav-etil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot felvesszük tömegrész etil-acetáttal, majd az így kapott oldatot egymás után 3 N vizes sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 100-110 °C-on

6,7 Pa nyomáson desztillálásnak vetjük alá. így 18,7 tömegrész (81,4 %) mennyiségben 4-(ciano-metil)-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (24. köztitermék) kapunk.

b) 18,32 tömegrész 24. köztitermék, 4,30 tömegrész etanol és 74,5 tömegrész triklór-metán keverékét jeges fürdőben le-

- 40 hűtjük, és hűtés közben 30 percen át hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át rajta. Ezt követően a reakcióelegyet hűtőszekrényben tartjuk 48 órán át, majd bepároljuk. A maradékot eldörzsöljük 142 tömegrész dietil-éterrel. A terméket végül kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így 14,2 tömegrész (54,1 %) mennyiségben 4-(2-etoxi-2-imino-etil)-l-piperidin-karbonsav-etil-észter-monohidrokloridot (25. köztitermék) kapunk.

Azonos módon eljárva 1-(fenil-metil)-4-piperidin-acetonitril 0-etil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-etán-imidát-dihidrokloriddá (26. köztitermék) alakítható.

B ._Végtermékek előállítása

7. példa

a) Keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában 4,4 tömegrész

1. köztitermék és 133,5 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadunk 5 ml 2 mólos, tetrahidrofuránnal készült lítium-tetrahidro-borát-oldatot. Az adagolás befejezése után a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez egymás után

2-propanont és ecetsavat adunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük és a vizes oldatot kálium-karbonáttal meglűgosítjuk. Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 2,08 tömegrész (52,2 %) mennyiségben a 141,6 °C olvadáspontű 4-//1-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (3.05 vegyület) kapjuk.

b) 75,7 tömegrész 3.05 vegyület, 106,5 tömegrész kálium-hidroxid és 390 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot diatómaföldön átszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. így 46,5 tömegrész (75,0 %) mennyiségben a 156,3 °C olvadásponté 5-//2-(4-piperidini1-amino)-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanolt (3.11 vegyület) kapjuk.

c) 4,53 tömegrész klór-acetonitril, 16,26 tömegrész 3.11 vegyület, 8 tömegrész nátrium-karbonát és 141 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük, majd a terméket kiszűrjük. így 17,71 tömegrész (96,9 %) mennyiségben a 209,8 °C olvadáspontú 4-//1-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-1-piperidin-acetonitrilt (3.22 vegyület) kapjuk.

d) 16,6 tömegrész 3.22 vegyület és 790 tömegrész, ammóniával telített metanol keverékét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 6 tömegrész Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot egymás után acetonitrilből, majd 2-propanolból kristályosítjuk. így 7,4 tömegrész (43,5 %) mennyiségben a 164,6 °C olvadáspontú 5-//2-//1-(2-amino-etil)-4-piperidinil/-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanolt (3.23 vegyület) kapjuk.

e) Keverés közben 1,38 tömegrész l-metil-lH-2-pirrol-karbonsav, 2,81 tömegrész 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, 2,2 tömegrész trietil-amin és 199,5 tömegrész diklór-metán oldatához hoz-

záadjuk 3,7 tömegrész 3.23 vegyület diklór-metán és N,N-dimetil-acetamid elegyével készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluátumot elpárologtatjuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 2,25 tömegrész (47,2 %) mennyiségben a 182,2 °C olvadáspontú N-/2-/4-//1-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidinil/-etil/-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamidot (3.24 vegyület) kapjuk.

8. példa

a) Keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 12 tömegrész lítium-alumínium-hidrid és 445 tömegrész tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 137 tömegrész 4. köztitermék tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában. Az adagolás befejezése után a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és egymás után etil-acetátot, cseppenként 42 tömegrész 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és végül 36 tömegrész vizet adunk hozzá. Az így kapott elegyet ezután keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 64,1 tömegrész (51,4 %) mennyiségben a 143,8 °C olvadáspontú 5—//2-//1-(fenil• · · ·· · . ·

- 43 -metil) - 4-pi peri dini 1/-int; Íil/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanolt (1.01 vegyület) kapjuk.

b) Keverés közben 14,1 tömegrész 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, 11,5 tömegrész trietil-amin és 282 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk szobahőmérsékleten cseppenként

3,3 tömegrész ecetsavat, majd további 1 órán át tartó keverést követően 41,5 tömegrész 1.01 vegyületet. A keverést egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 40 tömegrész (87,4 %) mennyiségben

5-//2-//1-(fenil-metil)-4-piperidinil/-metil/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanol-acetátot (1.02 vegyület) kapunk.

c) Keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 45,8 tömegrész 1.02 vegyület és 261 tömegrész toluol elegyéhez cseppenként hozzáadunk 12 tömegrész klór-hangyasav-etil-észtert, majd az adagolás befejezése után a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet adunk hozzá, és az így kapott vizes elegyet toluollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 44,0 tömegrész (100 %) mennyiségben 4-//1-//5-/(acetil-oxi)-metil/-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-metil/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (1.03 vegyület) kapunk. Ez a vegyület bizonyos mennyiségű mellékterméket, éspedig 4-//1-//5-//(fenil)-metoxi/-metil/-2-furanil/-meti 1/-lH-benzimidazol-2-il/-metil/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert tartalmaz.

d) 44,0 tömegrész 1.03 vegyület, 56 tömegrész kálium-hidroxid és 234 tömegrész 2-propanol elegyét visszafolyató hűtő ·*··

- 44 alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, triklór-metán és ammóniával telített metanol 95 : 5 és 80 :'20 között változó térfogatarányú elegyeivel végzett gradiens-eluálás útján. A második frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, amikor 27,5 tömegrész (84,5 %) mennyiségben 5-//2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazol-1-il/-metil/-2-furán-metanolt (1.04 vegyület) kapunk.

Az első frakció bepárlásakor 9 tömegrész 2-//5-(fenil-metoxi)-metil/-2-furanil/-meti 1/-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazolt (1.05 vegyület) kapunk.

e) 3,25 tömegrész 1.04 vegyület, 2 tömegrész poli-oxi-metilén, 2 tömegrész 4 tömeg%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 119 tömegrész metanol keverékét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd az így kapott oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

A maradékot egymás után 4-metil-2-pentanonból, majd acetonitrilből kristályosítjuk. így 1,72 tömegrész (50,7 %) mennyiségben a 158,1 °C olvadáspontú 5-//2-/(1-meti1-4-piperidinil)-metil/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanolt (1.17 vegyület) kapjuk.

9. példa

Keverés közben 8,4 tömegrész 16. köztitermék, 5,05 tö··*·

4* • ♦ · * « · ··* * *·· ·· ··

- 45 megrósz 40 %-os vizes formaldehid-oldat és 4,25 tömegrész piperidin keverékén addig buborékoltatunk át gáz alakú hidrogén-kloridot, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Az így kapott reakcióelegyet ezután egy hétvégén át keverjük, majd ammóniát adunk hozzá. Ezt követően triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktümot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, triklór-metán és metanol 97 : 3 és 98 : 2 közötti térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 1,0 tömegrész (12,5 %) mennyiségben a 148,3 °C olvadáspontú 4-//3-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (2.01 vegyület) kapjuk.

10. példa

105,9 tömegrész 25. köztitermék, 197,5 tömegrész 5-//(3-amino-2-piridinil)-amino/-metil/-2-furán-metanol és 470 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktümot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot felveszszük 435 tömegrész toluollal, majd a kapott oldathoz néhány tömegrész 4-meti1-benzol-szulfonsavat adunk. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktümot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 156 ··

♦ · · tömegrész (100 %) mennyiségben 4-//3-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/-metil/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (2.13 vegyület) kapunk.

11. példa

Keverés közben 20 tömegrész 3.05 vegyület és 237 tömegrész metanol keverékéhez addig adunk kénsavat, míg az elegy pH-értéke 1-re beáll. Ezután a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át folytatjuk, majd lehűtése után a reakcióelegyet ammóniával telített metanollal meglúgosítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük és a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szillkagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklőr-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, amikor 29 tömegrész (100 %) mennyiségben 4-//1-//5-(metoxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert (3.06 vegyület) kapunk.

12. példa tömegrész /(4-fluor-fenoxi)-metil/-oxirán, 3,26 tömegrész 3.11 vegyület és 39 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 48 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szillkagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot acetonitril és diizopro• · • · pil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 2,80 tömegrész (56,6 %) mennyiségben a 136,8 °C olvadáspontú alfa-/(4-fluor-fenoxi)-meti1/-4-//1-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidin-etanolt (3.20 vegyület) kapjuk.

13. példa

Keverés és 0 °C-ra történő hűtés közben 3,3 tömegrész

3.11 vegyület, 1,01 tömegrész dietil-éter és 94 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 0,8 tömegrész acetil-klorid N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot négyszer triklór-metánban forraljuk, majd minden egyes alkalommal dekantálást végzünk. Az egyesített folyadékfázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 0,8 tömegrész (21,7 %) mennyiségben a 213,9 °C olvadáspontú l-acetil-N-/l-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-4-piperidin-amint (3.21 vegyület) kapjuk.

14. példa

3,6 tömegrész 7-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido/2,1-Ö//1,3/tiazin-6-on-monohidrobromid, 3,2 tömegrész

3.11 vegyület, 2,1 tömegrész nátrium-karbonát és 160 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán at keverjük, majd bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A kapott vizes oldatot diklór ····

-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szúrjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,5 tömegrész (28,0 %) mennyiségben a 226,9 °C olvadáspontú 3,4-dihidro-7-/2-/4-//l-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-l-piperidinil/-etil/-8-metil-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-6-ont (3.31 vegyület) kapjuk.

15. példa

3,3 tömegrész 2-klór-acetonitril, 13 tömegrész 2.03 vegyület, 5 tömegrész trietil-amin és 94 tömegrész N,N-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd kálium-karbonát adagolása után vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes elegyet rövid időn át keverjük, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben keverjük, majd kiszűrjük és szárítjuk. így 10,85 tömegrész (74 %) mennyiségben 4-//3-//5-(hidroxi-metil )-2-furanil/-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/-amino/-l-piperidin-acetonitrílt (2.26 vegyület) kapunk.

16. példa tömegrész 2-etenil-piridin, 3,7 tomegrész 2.28 vegyület és 122 tömegrész 1-butanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tiszti• ·· · ·· ·· • · · ·· · · • · ······ ···*··* ··· · ··· ·· ··

- 49 tásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90 : 10 : 0 és 90 : 8 : 2 közötti térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolban (E)-2-butén-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót etanolból kétszer átkristályosítjuk. így 2,14 tömegrész (35,3 %) mennyiségben az 5-//2-//l-/2-(2-piridinil)-etil/-4-piperidinil/-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-3-il/-metil/-2-furán-metanol (E)-2-butén-dikarbcnsavval 2 : 3 mólarányban képzett, 159,8 °C olvadáspontú sóját (2.35 vegyület) kapjuk.

17. példa

4,5 tömegrész 3,6-diklór-piridazin , 11,1 tömegrész 1.14 vegyület és 3,2 tömegrész nátrium-karbonát keverékét 150 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. Ezután triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben forraljuk. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 9,72 tömegrész (67,4 %) mennyiségben a 188,4 °C olvadáspontú

5-//2-//1-/2-/( 6-klór-3-piridazinil)-amino/-etil/-4-piperidinil/-metil/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanolt (1.21 vegyület) kapjuk.

18. példa

1,1 tömegrész 4-klór-3-nitro-piridin, 2,5 tömegrész 3.23 vegyület, 1 tömegrész nátrium-karbonát és 39,5 tömegrész etanol keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitril és etanol elegyéből kristályosítjuk. így 1,9 ···· ·· • · ··· · • · · • · · · tömegrész (56,8 %) mennyiségben a 191,0 °C olvadáspontú 5-//2-//1-/2-/(3-nitro-4-piridinil)-amino/-etil/-4-piperidinil/-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanolt (3.26 vegyület) kapjuk.

19. példa

1,74 tömegrész 4-klór-3-nitro-piridin, 4,22 tömegrész

4.11 vegyület, 1,11 tömegrész trietil-amin és 149 tömegrész triklór-metán keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk és a vizes fázist elválasztjuk. Ezt követően diklór-metánnal többször extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90 : 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanon és etanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,2 tömegrész (21,2 %) mennyiségben a 155,1 °C olvadáspontú 5-//2-//hexahidro-l-/2-/(3-nitro-4-piridinil)-aminc/-etil/-lH-azepin-4-il/-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanol-hemihidrátot (4.14 vegyület) kapjuk.

20. példa

1,3 tömegrész lítium-alumínium-hidrid 89 tömegrész tetrahidrof uránnal készült oldatához hozzáadjuk 4,6 tömegrész 3. köztitermék tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután etil-acetátot adunk hozzá. Ezt követően keverés közben cseppenként 7,9 tömegrész 15 tömegVos vizes nátri··«« ·· um-hidroxid-oldatot, majd 4,8 tömegrész vizet adagolunk. Az így kapott elegyet diatómaföldön átszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90:5:5 térfogatarányú elegyet használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyéből kétszer kristályosítjuk. így 0,65 tömegrész (18,4 %) mennyiségben 5-//2-/(hexahidro-l-metil-lH-azepin-4-il)-amino/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanolt (4.02 vegyület) kapunk.

21. példa

2,5 tömegrész 3-bróm-N-(l-metil-etil)-propánamid, 3,26 tömegrész 3.11 vegyület, 1,26 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 39,5 tömegrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot triklór-metán és etanol elegyével extrahálásnak vetjük alá, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 3,20 tömegrész (72,8 %) mennyiségben a 139,7 °C olvadáspontú 4-//l-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-amino/-N-(l-metil-etil)-l-piperidin-propánamidot (3.12 vegyület) kapjuk.

22. példa

4,36 tömegrész 1.21 vegyület, 1 tömegrész 4 tömeg%-os, metanollal készült tiofén-oldat, 198 tömegrész metanol és 2 tömegrész kalcium-oxid keverékét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tömegVos fémtartalmú szénhordozós ··

• ♦ · · · • · · t « · • · · · · ··· ·· »·

- 52 ρεlládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felveszszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot metanol és etanol elegyében etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4,51 tömegrész (69,9 %) mennyiségben az 5-//2-//1-/2- (3-piridazini1-amino)-etil/-4-piperidinil/-metil/-lH-benzimidazol-l-il/-metil/-2-furán-metanol etán-dikarbonsavval 1 : 3 mclarányban alkotott, 203,5 °C olvadáspontú sóját (1.24 vegyület) kapjuk.

23. példa

3,4 tömegrész 1.21 vegyület, 0,82 tömegrész nátrium-acetát és 73,5 tömegrész ecetsav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 4 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot kálium-karbcnáttal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz

3,5 tömegrész kálium-hidroxidot és 39 tömegrész 2-propanolt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes oldatot 1-butanollal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkro-

·· ·« • · · *·· · t • · · · ·· ··

- 53 matográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolban etán-dikarbcnsavval sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2,20 tömegrész (45,7 %) mennyiségben a 6-//2-/4-//1-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-lH-benzimidazol-2-il/-metil/-l-piperidinil/-etil/-amino/-3(2H)-piridazinon etán-dikarbcnsavνεί 2 : 5 mólarányban alkotott, 210,2 °C olvadáspontű sóját (1.21 vegyület) kapjuk.

24. példa

22,4 tömegrész 15. köztitermék, 13 tömegrész higany(II)-oxid, kávéskanálnyi elemi kén és 178 tömegrész tetrahldrofurán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot megosztjuk kénsav és diklór-metán között. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és etanol 95 : 5 térfogatarányű elegyét használva.

A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk. így 9,9 tömegrész (47,9 %) mennyiségben hexahidro-4-//3-//5-(hidroxi-metil)-2-furanil/-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/-amino/-lH-azepin-l-karbonsav-etil-észtert (4.04 vegyület) kapunk.

Az 1-6. táblázatban felsorolt összes új vegyületet az előzőekben ismertetett módszerekkel állítottuk elő. Mindegyik vegyület esetében a konkrétan alkalmazott előállítási módszert abban az oszlopban adjuk meg, amelynek fejlécében a példa száma megjelölés szerepel.

1. táblázat (I-f) általános képletű vegyületek

A /egy. sz.	A példa S7	R1	L	Fizikai állandó - o.p.
1.01	8a	H-	c6h5-ch2-	143,8 nC
1.02	7e	CH3-CO-	c6h5-ch2-	-
1.03	8c	CH3-CO-	c2h5ooc-	-
1.04	8d	H-	H-	-
1.05	8d	C6H5-CH2-	H-	-
1.06	7c	C6H5-CH2-	(XXXII) képletű csoport	180f5°C/l/2H2O/3/2*
1.07	7c	H-	(XXXIII) képletű csoport	124(8=C
1.08	7c	H-	(XXXII) képletű csoport	159(7°C
1.09	7c	H-	(XXXV) képletű csoport	145^0°C/H2O
1.10	7c	H-	•	183,0°C
1.11	7c	H-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	189,7°C/ 1/2 C2H5OH/*
1.12	7c	H-	ízo-C3H7NH-CO-(CH7)9-	135|0°C
1.13	7c	H-	nc-ch2-	-
1.14	7d	H-	H2N-(CH2)2-	•

A vegy sz.	A példa sz	R1	L	Fizikai állandó - o.p.
1.15	7e	H-	(XXXVI) képletű csoport	176,3=(72((20011)2/ 1/2 H20
1.16	7e	H-	(XXXVII) képletű csoport	137,4OC/2(COOH)2/H20
1.17	8e	H-	ch3-	158,1CC
1.18	7c	H-	4F-C6H4-C0-(CH2)3-	120(0°C
				2(c-C6HH-NHSO3H)
1.19	14	H-	(XXXVIII) képletű csoport	87(3°C
1.20	12	H-	ho-ch2-ch2-	1/2* /227.8°C
1.21	17	H-	(XXXIX) képletű csoport	188,4°C
1.22	17	H-	(XL) képletű csoport	*/184.2:C
1.23	18	H-	(XLI) képletű csoport	111(5°C
1.24	22	H-	(XLII) képletű csoport	3 (COOH)2/ 203.5°C
1.25	23	H-	(XLIII) képletű csoport	5/2 (COOH)2 / 210.2°C
1.26	7e	H-	(XLIV) képl3tű
		í	csoport

χ = (E)-2-butén-dikarbonsav-só

2. táblázat (I-g) általános képletű vegyületek

A vegy sz.	A . példa sz	B	R1	L	Fizikai állandó o.p. '
2.01	9	NH	H-	C2H5-OOC-	14Sr3°C
2.02	7b	NH	H-	H-	220,2°C/3/2*
2.03	7b	NH	H-	H-	124,8°C/ 1/2 H2O
2.04	7c	NH	H-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	111,0oC/H2O
2.05	7c	NH	H-	C2H5-O-(CH2)2-	105(8°C/l/2 H2O
2.06	7c	NH	H-	4-F-C6H4-CO-(CH2)3-	200,5oC/(COOH)2
2.07	7c	NH	H-	(XLV) képletű csoport	231,3°C
2.08	7c	NH	H-	(XXXV) képletű csoport	250,0°C/H?0
2.09	7c	NH	H-	(XXXII) képletű csoport	239,0°C
2.10	15	NH	H-	(XXXIV) képletű csoport	177,7°C/2 H2O/5/2*
2.11	10	ch2	H-	c6h5-ch2-	115,4°C
2.12	10	ch2	ch3-	c6h5-ch2-	201,5°C/(COOH)2
2.13	10	ch2	Η-	c2h5ooc-	-
2.14	7b	ch2	Η-	H-	151,9°C/H2O/2*
2.15	15	ch2	H-	(XXXV) képletű csoport	203,3°C/*
2.16	14	NH	H-	(XXXIII) képletű csoport	173,1°C
2.17	14	ΝΉ	H-	ízo-c3h7-nhco-c2h4	175,3°C/ 3/2(COOH)2
2.18	8e	NH	H-	ch3-	183t3°C

A Vény. SZ.	A példa sz.	B	R1	L	Fizikai állandó o.p.
2.19	12	NH	H-	4F-C6H4-OCH2-CHOH-CH2-	161,6=C
2.20	7e	ch2	H-	(XLVI) képletű csoport	174,7CC
2.21	7e	NH	H-	(XLVII). kéoletű csoport	175,9=C
2.22	14	ch2	H-	(XXXII) képletű csoport	163,7:C .
2.23	7c	ch2	H-	4F-C6H4-CO-(CH2)3-	174.6CC/(ciklo- -C6Hn-NHS03 H)
2.24	7c	ch2	H-	nc-ch2-	-
2.25	7d	ch2	H-	H2N-(CH2)2-	-
2.26	15	NH-	H-	nc-ch2-	-
2.27	7d	NH-	H-	H2N-(CH2)2-	-
2.28	7b	ch2	H-	H-	137(6CC
2.29	14	ch2	H-	(XXXVIII) képletű csoport	H2O/91(2°C
2.30	7e	NH-	H-	(XLVII) képletű csoport 1	17715GC
2.31	14	ch2	H-	(XXXIV) képletű csoport	178(4CC
2.32	14	NH-	H-	(XXXVIII) képletű csoport	202,5cC
2.33	14	ch2	H-	(XLVIII) képletű csoport	H2O/ 159.5°C

A vegy. sz.	A példa S7 .	B	R1	L	Fizikai állandó o.p.
2.34	17	ch2	H-	(XLIX) képletű csoport	1/2 H2O/145.3°C
2.35	16	CH2	H-	(L) képletű csoport	3/2 */ 159.8=C
2.36	7e	CH2	H-	(LI) képletű csoport	174r7°C
2.37	7e	ch2	H-	(LII) képletű csoport	133|0°C
2.38	21	ch2	H-		119,7°C

χ = (E)-2-butén-dikarbonsav-só

3. táblázat (I-h) általános képletű vegyületek

A vegy sz.	A .pld. S7.'	B	R	L	Fizikai állandó o.p.
3.01	8a	NH-	2-CH2OH	4-CH3O-CóH4-(CH2)2-	110(l°C
3.02	8a	NH-	3-CH2OH	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	136,1°C
3.03	8a	NH-	2-CH2OH	ch3-	124,1°C/ 1/2H2O
3.04	8a	NH-	3-CH2OH	ch3-	133,3°C/ 1/2 H?O
3.05	7a	NH-	2-CH2OH	C2H5-OOC-	141,6°C
3.06	11	NH-	2-CH2OCH3	C2H5-OOC-	-
3.07	7b	NH-	2-CH2OCH3	H-	24O,8°C/2*

A vegy S7 .	A pld. sz.	B	R	L	Fizikai állandó o.p.
3.08	7c	NH-	2-CH2OCH3	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	201(3°C/2*
3.09	7c	NH-	2-CH2OCH3	(XXXIV) képletű csoport	18117oC/3/2H2O/2*
3.10	7c	NH-	2-CH2OCH3	(XXXII) képletű csoport	159,6oC/H2O/2*
3.11	7b	NH-	2-CH2OH	H-.	156(3°C
3.12	21	NH-	2-CH2OH	Ízo-C3H7-NH-C0-(CH?)2-	139,7°C
3.13	7c	NH-	2-CH2ÖH	(XXXIII) képletű csoport	163,1°C
3.14	7c	NH-	2-CH2OH	(XXXII) képletű csoport	208(8°C
3.15	7c	NH-	2-CH2OH	(XXXV) képletű csoport	210f4°C/H2O
3.16	7c	NH-	2-CH2OH	C2H5-O-(CH2)2-	177(0oC/2(COOH)2
3.17	7c	NH-	2-CH2OH	(XXXIV) képletű csoport	237,O°C/ 1/2 H2O
3.18	7c	NH-	2-CH2OH	4F-C6H4-CO-(CH2>3-	134j80C
3.19	7c	NH-	2-CH2OH	(XLV) képletű csooort	206f8°C
3.20	12	NH-	2-CH2OH	4F-C6H4-O-CH2-CHOH-CH2-	136,8°C
3.21	13	NH-	2-CH2OH	CH3-CO-	213(9°C
3.22	7c	NH-	2-CH2OH	NC-CH2-	209,8°C

A vegy c.7	A pi·	B	R	L	Fizikai állandó o.p.
3.23	7d	NH-	2-CH2OH	H2N-(CH2)2-	164.6°C
3.24	7e	NH-	2-CH2OH	(XXXVI) képletű csoport	182.2°C
3.25	7e	NH-	2-CH2OH	(XXXVII) képletű csoport	200.2°C
3.26	18	ΝΉ-	2-CH2OH	(Lili) képletű csoport	191.0°C
3.27	7c	NH-	2-CH2OH	(XXXVIII) képletű csoport	206.2°C/l/2 H2O
3.28	8a	NH-	3-CH2ÓH	H5C2O(CH2)2-	118.0°C/H20
3.29	8a	NH-	4-CH2OH	(4-CH3OC6H4)-CH2-CH2-	137.7°C
3.30	20	NH-	4-CH2OH	ch3	205.4°C
3.31	14	NH-	2-CH2OH	(XLVIII) képletű csoport	226.9°C
3.32	24	NH-	2-CH(OH)CH3	ch3	187.6°C/3/2*
3.34	20	NCH3	2-CH2OH	ch3	185.1°C/3/2*
3.35		0	2-CH2OH	ch3	-
3.36		s — ? — -	2-CH2OH	ch3	- -

χ = (E)-2-butén-dikarbonsav-só

4. táblázat (I-i) általános képletű vegyületek

A vegy. sz.	A pld. sz.	n	Al	L	Fizikai állandó o.p.
4.01	7a	2	CH-	C2H5OOC	176,8°C
4.02	20	2	CH-	CH3-	1I9,7°C
4.03	7b	2	CH-	H-	203,4°C/ 2*
4.04	24	2	N	H5C2OOC-	-
4.05	7b	2	N	H-	167,6°C/2*
4.06	14	2	CH-	(XXXIV) képletű csoport	169(0°C
4.07	14	2	CH-	(CH3)2CH-NH-C(O)-(CH2)2-	184,9°C/ 1/2 Η-Ό 2Cciklo-C6H11NHS03l-
4.08	14	2 '	CH-	(LIV) képletű csoport	174,8°C /2*/l/2 H2O
4.09	14	2	CH-	(4-CH3O-C6H4)-(CH2)2-	148,6°C/2*
4.10	7c	2	CH-	nc-ch2-	157,3°C
4.11	7d	2	CH-	H2N-(CH2)2-	-
4.12	7e	2	CH-	(XLVII) képletű csoport	167,3°C
4.13	14	2	CH-	(XXXII) képletű csoport	185,2°C/ 1/2 H2O 2-(ciklo- -C6H11NHS03H)
4.14	19	2	CH-	(LV) képletű csoport	155,1°C/ 1/2 H2O
4.15	14	2	CH-	(XXXV) képletű csoport	177,1°C
4.16	8e	2	N	ch3	175(9°C/2*/ 1/2 H2O
4.17	20	0	CH-	ch3	133,1°C

• · • · • · · ·

5. táblázat (I-j) általános képletű vegyületek • · ··

A vegy. száma	A példa száma	-A1-A2-a3-A<	L	Fizikai állandó O.D.
5.01	24	-N=CH-N=CH-	H5C2OOC-	166,7°C
5.02	7b	-N=CH-N=CH-	H-	160,l°C/H2O
5.03	14	-N=CH-N=CH-	(XXXII) képletű csoport	160,8°C/H2O
5.04	8c	-N=CH-N=CH-	CH3-	191,3°C
5.05	24	-CH=CH-N=CH-	H5C2OOC-	176,1°C
5.06	7b	-CH=CH-N=CH-	H-	-
5.07	8c	-CH=CH-N=CH-	CH3-	188(4°C
5.08	8c	-CH=N-CH=CH-	CH3-
5.09	7b	-CH=CH-CH=N-	H-	207,7 SC
5.10	8c	-CH=CH-CH=N-	CH3-	172,5°C/H2O

6. táblázat (I-h) általános képletű vegyületek

A vegy. száma	A példa száma	L	Fizikai állandó o.p.
6.01	20	CH3-	142,8°C
6.02	8a	(4-CH3O-C6H4)-(CH2)2-	141rl°C

*- 63 C. Farmakolőgiai példa

25. példa

Az antihisztamin-aktivitást a 4 556 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt, Patkányok megvédése a 48/80 vegyület által okozott letalitástól elnevezésű tesztben vizsgálhatjuk. Mindegyik kísérletet tehát az említett szakirodalmi helyeken ismertetett módon hajthatjuk végre. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg. A beadás szubkután történt.

7. táblázat

Vegyület	48/80 vegyülettel végzett teszt - ED^q
száma	(mg/kg) letalitás
1.07 .	0,04
1.08	0,01
1.09	0,02
1.10	0,01
1.11	0,04
1.12	0,01
1.15	0,04
1.17	0,04
1.22	0,04
1.23	0,02
1.24	0,02
1.25	0,01

·«··

7. táblázat (folytatás)

Vegyü-	48/80 vegyülettel
let	végzett teszt - ED^g
száma	(mg/kg) letalitás
2.09	0,01
2.10	0,04
2.11	0,04
2.16	0,04
2.18	0,01
2.20	0,04
2.22	0,04
2.23	0,04
2.32	0,02
2.33	0,04
2.35	0,02
3.03	0,02
3.11	0,04
3.12	0,04
3.13	0,04
3.15	0,04
3.17	0,04
3.19	0,02
3.22	0,04
3.25	0,02
3.26	0,04
3.31	0,04
4.05	0,02

7. táblázat (folytatás) ···

44«·

4» · ··

4 • ·· · ·

Vegyület száma	48/80 vegyülettel végzett teszt - ED^q (mg/kg) letalitás
4.07	0,04
4.12	0,04
4.14	0,04
4.16	0,02
5.03	0,04
5.04	0,02

D. Készítményslőállítássi példák

26. példa - Orális cseppek

500 tömegrész hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol) elegyében 60-80 °C-on, majd 30-40 °C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 tömegrész szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli(etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.

27. példa - Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 *··* • · ·

- 66 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd az így kapott oldat liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propán-trio!t és 3 liter 70 tömegVos szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 tömegrész szacharin-nátriumsót, majd az oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.

28. példa - Kapszulák tömegrész hatóanyagot, 6 tömegrész nátrium-lauril-szulfátot, 56 tömegrész keményítőt, 56 tömegrész laktózt, 0,8 tömegrész kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 tömegrész magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.

29. példa - Bevonatos tabletták

Tablettamag előállítása

100 tömegrész hatóanyag, 570 tömegrész laktóz és 200 tömegrész keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 tömegrész nátrium-dodecil-szulfát és 10 tömegrész poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 tömegrész mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 tömegrész hidrogénezett • *

- 67 növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoliuk, 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10 000-es számban.

Bevonat tömegrész metil-CRllulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadiuk 5 tömegrész etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 tömegrész poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 tömegrész magnézium-oktadekanoátot, 5 tömeqrész poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk .

20. példa - Injektálható oldat

0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd közel 50 °C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 tömegrész tejsavat, 0,05 tömegrész propilén-glikolt és 4 tömegrész hatóanyagot adagolunk.

Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így ml-ként 0,004 tömegrész hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos ··««

• * · ··· · · « · · · • ·· ··

- 68 gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, maid steril tárolóedényekbe töltjük.

31. példa - Kúpok tömegrész hatóanyagot feloldunk 3 tömegrész 2,3—di— hidroxi-bután-dikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 tömegrész Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 tömegrész szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30 mg hatóanyagot tartalmaznak .

32. példa - Injektálható oldat tömegrész hatóanyagot és 12 tömegrész benzil-alkoholt jól összekeverünk, majd szezámolajat adagolunk 1 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. így 60 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, melyet szűrünk és steril tárolóedényekbe töltünk.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az új (I) általános képletű hidroxi-alkil-furán-származékok, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik előállítására - az (I) általános képletben

   -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése (a-1), (a-2), (a-3). (a-4), (a-5), (a-6).vagy (a-7) képletű két vegyértékű csoport, és ezekben a csoportokban egy vagy kettő hidrogénatom egymástól függetlenül helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoporttal,

   D jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoport,

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport,
2. 2 .

   R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

   r3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2,

   B jelentése oxigén- vagy kénatom vagy szulfinil-, szul4 fonil-, metilén- vagy -NR csoport,

   R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy aril-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,

   L jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó * ·

   - 70 alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, arilcsoporttal adott esetben helyettesített 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport, (1-6 szénatomot tartalma zó)alkoxi-karbonilcsoport, aril-karbonilcsoport, aril-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-szulfonilcsoport, aril-szulfonilcsoport, vagy pedig (b-1), (b-2), (b-3) vagy (b-4) képletű csoport, és ezekben a csoportokban jelentése halogénatom vagy ciano-, izocianáto-, izotiocianáto-, aril-, Hét vagy aril-szulfonilcsoport,

   R^ jelentése hidrogénatom vagy aril-, Hét vagy halogénatommal, arilcsoporttal vagy Hét csoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , r7 jelentése hidrogénatom, arilcsoport, Hét vagy halogénatommal, arilcsoporttal vagy Hét csoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, g

   R jelentése aril- vagy naftalenilcsoport,

   Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR képletű csoport, és az utóbbiban R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport,

   1.2.

   Z es Z jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom vagy közvetlen kötés vagy -NR^ képletű csoport, és az utóbbiban R¹^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

   X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR^ képletű csoport és az utóbbiban jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy cianocsoport ,

   Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoport, Hét jelentése 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, 5- vagy

   6-tagű heterociklusos gyűrű, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű legfeljebb 2 oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat, továbbá a gyűrű adott esetben kondenzálva van egy olyan 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel, mely utóbbi adott esetben maga is 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazhat, azzal a megkötéssel, hogy az utóbbi gyűrű is legfeljebb 2 oxigénés/vagy kénatomot tartalmaz, továbbá a biciklusos gyűrúrendszerben a heteroatomok száma legfeljebb 6, és ha Hét jelentése monociklusos gyűrűrendszer, akkor legfeljebb 4 helyettesítővel lehet szubsztituálva, ha pedig Hét jelentése biciklusos gyűrűrendszer, akkor adott esetben legfeljebb 6 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, és ezek a szubsztituensek a következők lehetnek: X kétvegyértékű csoport, halogénatom, izocianáto-csoport, izotiocianáto-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, -E képletű csoport, -Y-E képletű csoport, vagy -Z‘'’-C( = X)-Z^-E képletű

   1 2 csoport, és ezekben a csoportokban X. Y, Z és Z jelentése a korábban megadott, míg E jelentése hidro génatom, ári lesöpört, vagy aril-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, aril-oxi-, hidroxil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és mindegyik arilcsoport 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, merkapto-, amino-, mono- és di(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- és (1-6 szénatomot tartalmazóíalkil-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha jelentése Hét csoport, akkor Hét jelentése 2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-5-pirimidinilcsoporttól eltérő, továbbá a 6-helyzetű hidrogénatom helyettesítve lehet 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal és a 3-helyzetű nitrogénatom, valamint az aminocsoport nitrogénatomja adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy pedig össze lehetnek kapcsolva a -(CH₂)₂-, ^_(CH2b~’ ^CH=CH’ -^CH=N~, -N=CH- vagy -N=CH-CH₂- képletű kétvegyértékű csoportok valamelyikével, és ezekben a kétvegyértékű csoportokban egy vagy - amennyiben egyáltalán lehetséges - két hidrogénatom helyettesítve lehet egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal^-.

   azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű köztiterméket - a képletben X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport és W jelentése reakcióképes kilépőcsoport - valamely (III) általános képletű szubsztituált diamin-származékkal reagáltatunk közömbös oldószerben, mimellett ez a reakció adott esetben valamely (Il-a) általános képletű köztiterméken át megy végbe, amelyet in situ vagy - kívánt esetben - elkülönítés és tisztítás után valamely (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, vagy

   b) valamely (IV) általános képletű köztiterméket - a képletben M jelentése hidrogénatom, ha B jelentése metiléncsoporttól eltérő vagy M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém, ha

   B jelentése metiléncsoport - valamely (V) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy

   c) valamely (VI) általános képletű köztiterméket - a képletben W¹ jelentése reakcióképes kilépőcsoport - valamely (VII) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy

   d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VIII) általános képletű köztiterméket valamely (IX) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy

   e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a) általános képletű vegyületek előállítására valamely (X) általános képletű köztiterméket valamely (XI) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy

   f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoport ját alkotó (I-b) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XII) általános képletű köztiterméket valamely (VlI-a) általános képletű köztitermékkel reduktív N-alkilezésnek vetünk alá közömbös oldószerben redukálószer jelenlétében, és adott esetben ezt a reduktív N-alkilezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (XII) és (VlI-a) általános képletű köztitermékekből először egy enamint állítunk elő, amelyet azután elkülönítünk és tisztítunk, végül redukálunk, vagy

   g) valamely (II-a-1) általános képletű tiokarbamid-származékot - amely in situ előállítható valamely (XIII) általános képletű izotiocianát-származéknak valamely (III) általános képletű diamin-származékkal való kondenzálása útján - ciklodeszulfurálásnak vetünk alá egy alkil-halogeniddel, fém-oxiddal vagy fémsóval közömbös oldószerben, vagy

   h) valamely (XV) általános képletű köztiterméket N-alkilezésnek vetünk alá valamely (XIV) általános képletű alkilezőszerel közömbös oldószerben,

   i) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-c) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XVI) általános képletű furán-származékot valamely (XVII) általános képletű aldehid-származékkal kondenzálunk közömbös oldószerben, vagy

   j) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-c) általános képletű vegyületek előállítására valamely (XVIII) általános képletű karbonsav-származékot - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport egy redukálószerrel reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (1-6 szénatomot tártál.:. : .:. ·..· ·»♦

   - 75 mazó)alkil-lítiummal reagáltatunk és az így köztitermékként kapott ketont egy redukálószerrel redukáljuk közömbös oldószerben, vagy

   k) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d) általános képletű vegyületek előállítására valamely (I-e) általános képletű vegyületet valamely (XIX) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezésnek vetünk alá közömbös oldószerben, vagy

   l) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d-1) általános képletű vegyületek előállítására valamely (I-e) általános képletű vegyületet valamely (XX) általá-

   2 nos képletű ketonnal vagy aldehiddel - ebben a képletben L jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilidén-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkilidén- vagy R^-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilidéncsoportot magába foglaló geminális kétvegyértékű csoport - reduktív N-alkilezésnek vetünk alá közömbös oldószerben, vagy

   m) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d-2) általános képletű vegyületek előállítására valamely (I-d-3) általános képletű vegyületet valamely (XXI) ál-

   6 θ talános képletű reagenssel - a képletben R jelentése arilcsoport vagy Hét - alkilezünk közömbös oldószerben, vagy

   n) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d-2) általános képletű vegyületek előállítására valamely (I-d-4) általános képletű vegyületet valamely (XXII) általános képletű reagenssel alkilezünk közömbös oldószerben, vagy

   o) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoport•·ι • · · · · · · ··· · · ·· ·« ♦·

   - 76 ját alkotó (I-d-5) általános képletű vegyületek előállítására valamely (I-d-6) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom - valamely (XXIII) általános

   2-a képletű reagenssel - a képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR¹^ általános képletű csoport - reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy

   p) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d-7) általános képletű vegyületek előállítására va-

   1- a lamely (I-d-8) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR¹¹^ általános képletű csoport - valamely (XXIV) általános képletű izocianát-származékkai (X jelentése oxigénatom) vagy izotiocianát-származékkal (X jelentése kénatom) reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy

   q) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d-9) általános képletű vegyületek előállítására valamely (I-d-8) általános képletű vegyületet valamely (XXV) általános képletű reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben észterek vagy amidok képzésére alkalmas reagens jelenlétében, vagy pedig valamely (I-d-8) általános képletű vegyületet valamely (XXV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának reakcióképes kilépőcsoporttá való átalakítása útján kapott reakcióképes funkciós származékkal reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy

   r) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d-10) általános képletű vegyületek előállítására valamely (I-e) általános képletű vegyületet valamely (XXVI) általános képletű alkén-származékkal - a képletben jelentése arilcsoport, Hét, aril-szulfonilcsoport vagy R -Z -C(=X)- álta« · « • · · · · · · •·· · ··· ·· · ·

   - 77 lános képletű csoport - addíciós reakcióba viszünk közömbös oldószerben, vagy

   s) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-d-11) általános képletű vegyületek előállítására valamely (I-e) általános képletű vegyületet valamely (XXVII)

   14 általános kepletű epoxid-származékkal - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport g vagy R -O-Cl·^- általános képletű csoport - reagáltatunk közömbös oldószerben, mimellett a fenti eljárásoknál Q jelentése a képletrajzokon megtalálható megfelelő jelzésű csoport, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyület valamelyik funkciós csoportját egy másik funkciós csoporttá alakítjuk szokásos átalakítási reakciók segítségével és/vagy valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddiciós sóvá alakítunk egy alkalmas savval való kezelés útján vagy egy ilyen sóból a szabad bázisos formát lúgos kezeléssel felszabadítjuk és/vagy sztereokémiái izomer formát állítunk elő.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R¹ jelentése hidrogénatom vagy aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom, B jelentése imino- vagy metiléncsoport, n értéke 1 vagy 2, L jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkil részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil- vagy az alkil részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy (b-1), (b-2), (b-3) vagy (b-4) képletű csoport, vagy pedig a (XXXI) általános képletű molekularész ···

   - 78 2 1 (2-CHR -OR -furán-5-il)-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy

   2 1 (3-CHR -OR -furán-5-il)-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknél R¹ jelentése hid2 rogénatom, R jelentése hidrogénatom, n értéke 1 vagy 2, L jelentése metilcsoport vagy (b-1), (b-2) vagy (b-3) képletú csoport, R^ jelentése arilcsoport vagy Hét, R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy Hét, R? jelentése arilcsoport, Hét vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Y jelen1 2 tése oxigénatom vagy iminocsoport, Z és Z egymástól függetlenül közvetlen kémiai kötést vagy -NR¹^ általános képletú csoportot jelentenek és az utóbbiban R¹^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigénatom, mindegyik Alk jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkán-diil-csoport, míg Hét jelentése a következő: adott esetben egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy amino-, mono- és di(l-6 szénatomot tartalm.azó)-alki1-amino-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, nitro-, ciano-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, hidroxi-, (1-6 szénatomot tartclmazó)alkil-karbonil-oxi-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- és karboxilcsoporttal adott esetben helyettesített piridinilcsoportot; nitrocsoporttal adott esetben helyettesített piridinil-oxid-csoportot; egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig halogénatommal vagy amino-, (1-6 szénatomot tar• ♦ · · talmazó)alkil-amino-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio- és aril-(1-6 szénatomot tar tál ma zó)alkilcsoporttal adott esetben helyettartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített piridazini1 csoportot; halogénatommal vagy amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített piraziniIcsoportot; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített tienilcsoportot; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített furaniIcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített pirro1iIcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, aril- vagy aril(l-6 szénatomot tártál mazó) alkilcsoporttal adott esetben helyettesített tiazolilcsoportot; egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-'l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- é= nitrocsoporttal adott esetten szubsztituált imidazolilcsoportct;

   1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szutsztituált tetrazolilcscportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben sz.bsztituált 1, 3,4-ti = diazoli1-csopcrtot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazin-2-il-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 4,5-dihicro-tiazolilcsoportot: 1-6 szénatomot tartalmazó ciki leseperttől adott esetben szubsztituált oxazoliIcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 4,5-oihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- 80 csoporttal adott esetben szubsztituált 1, 4-cihidro-2,4-dioxc-3-(2H)-pirimidinil-cscpor'.ót; legfeljebb 3 szubsztituenssel, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-amino-, aril-amino-karbonil-amino-₍ aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoporttal szubsztituált 4,5-dihidro-4-oxo-pirimidinil-csoportot: 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinil-csoportot; 2-oxo-3-oxazolidinil-csoportot; pirrolidinil-csoportot; piperidinil-csoportot; morfolinilcsoportot; tiomorfolinil-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált dioxanilcsoportot; hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált indolilcsoportot; hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált kinolinilcsoportot ·, hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált kinazolinilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált kinoxalinil-csoportot; halogénatommal adott esetben szubsztituált ftálazinilcsoportot; 1,3-dioxo-lH-izoindol-2-(3H)-il-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazinil- vagy 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 2-oxo-2H-l-benzopiranil- vagy 4-oxo-4H-l-benzopiranil-csoportot, vagy pedig valamely (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7) vagy (c-8) általános képletű biciklusos heterociklusos csoportot, és az utóbbi képletekben

   1 . 2

   X és X egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot jelent,

   - 81 Ί Ο mindegyik R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoportot jelent, mindegyik R¹³ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

   1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, merkapto-,

   1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot vagy halogénatomot jelent, és a (c-1), (c-4), (c-5), (c-6) és (c-7) képletű csoportokban a hosszú vonal azt jelzi, hogy ezekben a csoportokban bármely hidrogénatom - beleértve R és R helyettesítőket is - azt a kötést· jelentheti, amely összekapcsolja Hét helyettesítőt Alk, Y vagy Z helyettesítőkkel a (b-1), (b-2) és (b-3) képletű csoportokban,

   G¹ jelentése -CH=CH-CH=CH- vagy -S-CH=CH-;

   G² jelentése -CH = CH-CH = CH-, -(CH^-, -S-(CH₂>₂-, -S-(CH₂)₃-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -CH=C(CH₃)-D-, -ΝΗ-(0Η₂)₂~, -NH-(CH₂)₃-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂-_s -NH-CH=N- vagy -NH-N=CH-;

   G³ jelentése -CH = CH-CH = CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂~, -S-CH = CH-, -S-(CH₂)₃-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- vagy -CH=N-CH=N-;

   G⁴ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CHvagy -CH=N-CH=N;

   »··· • <· ·· » *· * · · • ··· · · • « · · · ··· ·· ·*

   - 82 G⁵ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-,

   -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- vagy -CH=N-CH=N-;

   G⁶ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH=N-CH=CH-,

   -CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CH- vagy -CH=N-CH=N-;

   és ezeknél a G^ , G?, g\ G^ , G^ vagy G^ csoportoknál és a (c-2) vagy (c-3) képletű csoportok fenil részénél 1 vagy 2 hidrogénatom helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, ha szénatomhoz kapcsolódik, vagy pedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttal, ha nitrogénatomhoz kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk,
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Fp jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport; piridinilcsoport; 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilcsoport; 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport; 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-csoport; vagy (c-4-a) általános képletű kétvegyértékű csoport, és az utóbbiban G? jelentése -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH₂)₃-, -S-(CH₂)₂-, -5-CH=CH- vagy -CH = C(CH^)-0-, vagy R⁶ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, nitrocsoporttal adott esetben szubsztituált piridinilcsoport; pirimidinil-csoport; pirazinilcsoport; halogénatommal adott esetben szubsztituált pirazinilcsoport vagy 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinil-csoport; vagy a (b-3) képletű csoport aril-karbonil-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, • * ·· (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy Het'*’-C-(=0)-NH-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, és az utóbbiban Hét¹ jelentése 1-metil-ΙΗ-pirrolil-, furanil-, tienil- vagy amino-pirazinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, az zal jellemezve, hogy valamely, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.