HU205358B

HU205358B - Process for producing pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU205358B
Application number: HU903853A
Authority: HU
Inventors: Hiroshi Akimoto; Takenori Hitaka; Tetsuo Miwa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1989-06-14
Filing date: 1990-06-14
Publication date: 1992-04-28
Also published as: CN1051306C; NO902628L; US5496946A; KR910000736A; CA2018875C; US5349064A; HU903853D0; EP0402903A1; CN1103401A; NO177057B; JPH049383A; NO902628D0; KR0162492B1; CA2018875A1; NO177057C; JP2983254B2

Description

A találmány tárgya eljárás új pirrolo[2,3-d]pirimidinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, közelebbről tumorellenes készítmények előállítására.

A fólsav, a hangyasavból, formaldehidből stb. levezethető 1 szénatomos (Cl) egységeket szállító szerként működik az élő testekben, és szerepet játszik különböző enzimreakció-rendszerekben, mint koenzim, ilyen rendszerek például a nukleinsav-bioszintézis, aminosav-peptid-anyagcsere és metánképző rendszerek. A nukleínsav-bioszintézis-rendszerben a vegyület különösen fontos a nukleinsavak két bioszintetikus pályáján, azaz a purin-nukleotid-pályán és a timidin-nukleotid-pályán a formilezési reakcióhoz. Ahhoz, hogy a biológiai hatást ki lehessen mutatni, a fólsavnak rendszerint kétlépéses redukción kell keresztülmenni, hogy aktív koenzim-formává alakuljon. Az ametopterin (metotrexáu MTX) és analóg vegyületek olyan gyógyszerekként ismeretesek, amelyek erősen kötődnek az enzimhez (dihidrofolát-reduktáz), amely a második fázist irányítja, és ily módon elnyomja a dihidrofólsav redukcióját tetrahidrofólsavvá. Ezek a gyógyszerek, amelyek gátolják a DNS szintézist, és ezáltal sejtelhalást eredményeznek, antitumor-készítmények, és igen fontos pozíciót foglalnak el, mint klinikai gyógyszerek. Másrészt új tumorellenes szerről is beszámoltak, amely tetrahidroaminopterin (5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidroaminopterin: DDATHF) ennek az alapváza egy pteridin-gyűrű, de eltérően a szerkezetileg hasonló gyógyszerek hatásmechanizmusától, ez a szer nem gátolja a dihidrofolát-reduktázt, és főleg úgy működik, hogy gátolja a glicinamid „ribonukleotid”-transzformilázt, amely a purin-bioszintézis-pálya kezdeti stádiumában szerepel (lásd Jumal of Medicina! Chemistry 28, 914 [1985]).

Az MTX, mint tumorellenes szer, lényegében fólsav-antagonistaként működik, és már régóta használják a gyakorlatban klinikai szerként. Viszonylag nagyfokú toxicitása, és a szolid tumorok ellen mutatott kisebb hatása miatt nem sikerült vele kielégítő gyógyhatást elérni. Ezenkívül számolni kell a mindig igen súlyos problémaként jelentkező rezisztenciával, melyet a tumorsejtek kialakítanak a gyógyszerekkel szemben. Igen fontos tehát olyan tumorellenes anyagok kifejlesztése, melyek jobb hatásfokot mutatnak, és fokozott szelektív toxicitással rendelkeznek ráksejtek ellen, és új hatásmechanizmussal műkődnek.

Ismételt extenzív kutatást végeztünk nem-pteridingyűrűs vegyületek előállítására és az ilyen vegyületek tumorellenes hatásának vizsgálatára. Ennek eredményeképpen új eljárásokat dolgoztunk ki 5-szubsztituált pirrolo[2,3-d]pirimidin-származékok előállítására, ezek az eljárások iparilag előnyösek a termelés szempontjából, és a pirrolgyűrű-képződés szelektivitása szempontjából, és azt találtuk, hogy az új vegyületek közül számos vegyület hatásos növekedésgátló hatást mutat humán tumorsejteken. Ezek szerint a találmány révén (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol az (A) gyűrű adott esetben hidrogénezett pirrolgyűrűt jelent,

X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, .

R’ jelentése hidrogénatom,

R² és R³ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése -OR⁵ csoport, ahol

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilvagy benzilcsoport, vagy -NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷, ahol R⁶ és R⁷ hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és n jelentés 1-4 közötti egész szám.

Előállíthatjuk továbbá ezen vegyületek sóját is. Az eljárás oly módon történik, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol X, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti, Y¹ és Y² lehet oxigénatom vagy kénatom, R⁸ és R⁹ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük a fenti, vagy sóját gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, az (a) általános képletű csoport karbonilcsoporttá alakítása közben vagy után, és így pirrolo[2,3-d]pirimidin-gyűrűt kapunk, és kívánt esetben az(A)pirroIgyűrűt pirrolingyűrűvé redukáljuk és/vagy az -OR⁵ csoportot R⁴jelentésében, ahol R⁵ jelentése a fenti,

-NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷ csoporttá alakítjuk, ahol R⁶ és R⁷ jelentése a fenti.

Előállítottuk továbbá az előző pontban leírt (H) általános képletű vegyületeket is.

A (H) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, R¹ hidrogénatom, R² és R³ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport, R⁴ jelentése -OR⁵, ahol R⁵jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilvagy benzilcsoport, vagy

-NHCH(COOR⁵)CH₂CH₂COOR⁷, ahol R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, n jelentése 1-4 közötti egész szám, R⁸és R⁹ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük 1-5 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport és Y¹ és Y²jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése -CN, -COOR¹⁰, -CSÓR¹⁰ vagy -CSSR¹⁰, ahol R¹⁰ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, vagy fenil- vagy benzilcsoport, guanidinnal vagy sójával reagáltatunk.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése hidroxilcsoport, tautomerjeikkel egyensúlyi elegyet képeznek. A (bj, (b₂) képlettel jelöljük azt a csoportot, amely X szempontjából tautomériára hajlamos, és feltüntetjük a tautomerek közötti egyensúlyi viszonyt. A leírás további részében a hidroxil-formákat tartjuk fenn, és a megfelelő nómenklatúrát alkalmazzuk, magától értetődő azonban, hogy mindkét esetben az oxo-izomerekre vagy tautomerekre is kiterjed a találmány.

Az (I) és (Π) általános képletű vegyületekben számos aszimmetrikus szénatom létezhet, az ilyen aszimmetrikus centrumok abszolút konfigurációja S- vagy R-forma lehet, vagy R- és S-formák elegye, kivéve azt az aszimmetrikus szénatomot, amely a glutaminsavból származó oldalláncban van R⁴ jelentésében, ennek az abszolút konfigurációja mindig S(L). Számos diaszte2

HU 205 358 Β reomer létezhet, és ezeket könnyen elválaszthatjuk ismert elválasztási módszemel vagy tisztítási módszerrel, ha szükséges. A fent leírt diasztereomerek, melyek ilyen eljárásokkal választhatók el, szintén a találmány tárgyát képezik.

A fenti képletekben X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, és igen gyakori az aminocsoport. Az alkilcsoportok R² és R³ jelentésében 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, például metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot, R² és R³ jelentésében ezek a csoportok különbözőek lehetnek az ismétlődő egységekben, melyek számát az n jelzi.

R¹, R² és R³ jelentése előnyösen hidrogénatom, n értéke 1-4 közötti egész szám és előnyösen 2 vagy 3.

R⁵ az -OR⁵ csoportban R⁴ jelentésében, valamint R⁶és R⁷ az -NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷ csoportban hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, szek-pentil-, neopentil- és terc-pentil- vagy benzilcsoport. R⁴lehet-OR^5a vagy

-NHCH(COOR^6a)CH₂CH₂COOR^7a, ahol R^5a, R^6a és R^7a lehet például 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- és etilcsoport, vagy benzilcsoport.

Y¹ és Y² lehet azonos vagy különböző, és lehet oxigén- vagy kénatom, előnyösen mind a kettő oxigénatom. R⁸ és R⁹ 1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, ahogy az R⁵, R⁶ és R⁷ esetében részletesen szerepe], előnyös az 1-3 szénatomos alkilcsoport, például a metil- és etilcsoport.

Az alábbiakban részletezzük az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítási eljárását.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítása során az (a) képletű csoportot a (II) általános képletű vegyületben vagy sójában karbonilcsoporttá alakítjuk oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját bomlási reakciónak vetjük alá önmagában, vagy pedig megfelelő oldószer jelenlétében -40 °C és az oldószer forráspontja (maximum 150 °C) közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 és 75 °C közötti hőmérsékleten, 10 perctől 100 óráig, előnyösen 30 perctől 24 óráig tartó időtartamban. Bomlási reakcióként említhetjük például a katalitikus redukciós reakciót (b-1 módszer), a savas körülmények között végzett hidrolizálási reakciót (c módszer), vagy a savas vízmentes körülmények között végzett bomlási reakciót, és a fémsó segítségével végzett bomlási reakciót (b-2 módszer) vagy egy oxidálószer segítségével végzett bomlási reakciót (b-3 módszer), különösen előnyös a (c) vagy (b-2) módszer.

A b-1 módszerben használt katalizátor mennyisége rendszerint 0,005-2 mól, előnyösen 0,01-0,5 mól/1 mól redukálandó vegyület. Katalizátorként használhatunk palládiumot, platinát, rádiumot, Raney-nikkelt stb., és előnyös, hogyha nyomnyi mennyiségben savat, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, sósavat, kénsavat adunk hozzá. A b-1 módszerben használt sav mennyisége rendszerint 0,01-100 mól, előnyösen 0,ΙΙΟ mól/hidrolizálandó vegyület, és savként használhatunk például ásványi savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat és foszforsavat, valamint szerves savakat, például trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluol-szulfonsavat és kámforszulfonsavat. Különösen előnyös az ásványi sav, például sósav alkalmazása;

A b-2 módszerben használt sav mennyisége rendszerint 0,01-10 mól, előnyösen 0,1-2 mól/1 mól bontandó vegyület, és savként használhatunk ásványi savat, például sósavat, hidrogén-bromidot, perklórsavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, szerves savakat, például trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat és kámforszulfonsavat, valamint Lewis-féle savakat, például vízmentes cink-kloridot, vízmentes alumínium-kloridot (A1C1₃), vízmentes vas-kloridot, titán-tetrakloridot (TiCl₄), ón-tetra-kloridot (SnCl₄), antimonpentakloridot, kobalt-kloridot, réz-kloridot, bór-trifluorid-dietil-éter-elegyet stb.

A b-2 módszerben használt fémsók mennyisége rendszerint 0,1-10 ekvivalens, előnyösen 0,5-2 ekvivalens/1 mól lebontandó vegyület, és a fémsókra példaképpen megemlíthetjük a réz-kloridot, az ezüst-nitrátot, az ezüst-oxidot, higany-kloridot, tellur-sókat, például tellur-nitrátot, tellur-trifluor-acetátot stb.

A b-3 módszerben az oxidálószerek mennyisége rendszerint 0,25-10 ekvivalens, előnyösen 0,25-2 ekvivalens/1 mól oxidálandó vegyület, és oxidálószerként használhatunk oxigént, hidrogén-peroxidot, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat, perklorátokat, így lítium-perklorátot, ezüst-perklorátot, higany-perklorátot, tetrabutil-ammönium-perklorátot stb., valamint nitrozil-kénsavat, alkil-nitritet, például izoamilnitritet stb., valamint jódot, brómot, klórt, n-brómszukcinimidet, szulfuril-kloridot, klór-amin-T-t stb,

Oldószerként a b-1 és c módszerben például használhatók a víz, alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etilénglikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol, ecetsavészterek, például metil-acetát, etil-acetát, éterek, például etil-metil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim, valamint aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, ketonok, például aceton, nitrilek, például acetonitril, piridin, amidok, például dimetil-formamid, dimetilacetamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, szulfolán és ezek megfelelő oldószerelegyei. A védeni kívánt módszer esetében előnyösen metanolt, etanolt, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy benzolt használunk, a b-1 módszer esetében előnyös a víztartalmú szerves oldószer, amely 0,01-100 g, előnyösen 0,1-10 g hidrofil oldószert, előnyösen alkoholt, például metanolt, etanolt stb., ecetsav-észtert, például etil-acetátot, étert, például tetrahidrofuránt, dioxánt stb., ketont, például acetont vagy nitrilt, például acetonitrilt tartalmaz 1 g vízzel együtt.

Ezeket az oldószereket rendszerint 1-2000 ml, előnyösen 5-100 ml mennyiségben használjuk 1 g (Π) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva.

A b-2 módszer esetében használhatunk ecetsavészte3

HU 205 358 Β reket, például metil-acetátot, etil-acetátot, étereket, például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, széntetrakloridot, ketonokat, például acetont, nitrileket', például acétonitrilt, nitrometánt, piridint, dimetil-formamidot vagy ezek megfelelő elegyét. Előnyős oldószerek az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb., halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, vagy nitrilek, például acetonitril.

A b-2 és b-3 módszer alkalmazásánál például használhatunk vizet, alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butil-alkoholt, szek-butil-alkoholt, terc-butil-alkoholt, etilén-glikolt, metoxi-etanolt, etoxi-etanolt, étereket, például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet, vagy aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, vagy halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, széntetrakloridot, vagy acetont, acétonitrilt és ezek megfelelő elegyét.

A b-2 és b-3 módszerek bármelyikében előnyös oldószer a metanol, etanol, tetrahidrofurán, dioxán vagy acetonitril vagy egy ilyen oldószer és víz elegye. A karbonilcsoport kialakítása céljából használatos módszert a kémiai tulajdonságok, például az -Y‘-R⁸ és -Y²—R⁹ kémiai tulajdonságai alapján határozzuk meg, és rendszerint a b-I módszert használjuk előnyös módszerként.

Az intamolekuláris gyűríízárási reakcióban az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítása során a karbonilcsoport kialakításakor, vagy azután a karbonilcsoport rendszerint spontán kondenzál a pirimidingyűrűn lévő aminocsoporttal együtt, és ezáltal piirolo[2,3-d]pirimidingyűrű keletkezik. Különösen a c és b-2 módszereknél a karbonilcsoport kialakítása és a molekulán belüli gyűrűzárási reakció gyorsan játszódik le, és így a termék jó termeléssel keletkezik. A b-1,a b-2 és b-3 módszerekben a savkatalizátor jelenléte lehetővé teszi, hogy a gyűrűzárási reakció gyorsan menjen végbe, és előnyös termeléssel játszódjék le a reakció. Ilyen savkatalizátorként említhetjük az ásványi savakat, szerves savakat vagy Lewis-savakat, mint ahogy azt a b-1 és b-2 módszereknél már részleteztük.

Az így kapott (1-1) képletű vegyületet, ahol az (A) gyűrű pírrolgyűrű, könnyen átalakíthatjuk (1-2) képletű vegyületté, ahol az (A) gyűrű pirrolingyűrű, és ezt az átalakítást katalitikus redukcióval végezhetjük. Katalitikus redukálási módszerként a fent leírt módszert alkalmazhatjuk.

Az (1-1) vagy (1-2) képletű vegyületet vagy sóikat, ahol R⁴ jelentése -OR⁵, ahol R⁵ a fenti, úgynevezett észterbomlási vagy hidrolizálási reakciónak is alávethetjük, és így olyan vegyületet kapunk, ahol R⁵ hidrogénatom, majd a vegyületet olyan vegyületté alakítjuk, ahol R⁴ jelentése

-NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷. Mind az észterbomlási reakciót, mind az

-NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷ csoporttá alakítást önmagában ismert módszerrel hajthatjuk végre (J. E W. McOmine, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York [1973]; és M. Fieser és L. Fieser, „Reagents fór Organic Synthesis”, 1-13, kötet, Wiley-Interscience, New Yoik, London, Sydney and Toronto [1969-1988]).

Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben vagy sóikban az amino- és hidroxilcsoportot X jelentésében más csoporttá alakíthatjuk ismert szubsztituensátalakítási reakcióval a pirimidingyűrűn (Tanpakushitsu Kakusan Kohso: Protein, nuclein savak és enzimek, külön kötet, „Chemical Synthesis of Nucleic Acids”, Kyoritsu Publishing Co. [1968]).

Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját ismert módon izolálhatjuk vagy tisztíthatjuk, például koncentrálással, oldószeres extrakcióval, kromatografálással, átkristályosítással stb.

A (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat melyek a találmány szerinti eljárásban intermedierként hasznosíthatók, például az 1. reakcióvázlattal szemléltetett módszerrel állíthatjuk elő.

Az 1. reakcióvázlatban szereplő képletekben Y¹, Y², R¹, R², R³, R⁴, R⁸ és R⁹, valamint n jelentése a fenti. E jelentése nitrilcsoport vagy -COOR¹⁰, -CSÓR¹⁰ vagy -CSSR¹⁰, ahol R¹⁰ adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, míg Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom. A -COOR¹⁰ csoportban, -CSÓR¹⁰ vagy -CSSR¹⁰ csoportban R¹⁰ jelentése például adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amelynek leírása részletesebben az R⁵-R⁹ leírásánál szerepel, és előnyös csoportok az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etilcsoport vagy a benzilcsoport. A fenti reakciólépéseket a következőkben részletezzük:

A lépés

A lépés szerint Z-CH. képletű vegyületet ^CN addicionálunk a (ΠΙ) képletű vegyület R⁸-Y’-c = CHkettőskötésére, és így a (IV) képletű vegyületet kapjuk. AZ-CH _χ használatos mennyisége a (ΠΙ) képletű vegyülethez képest rendszerint 0,5-4 mólekvivalens, előnyösen 0,8-1,5 mólekvivalens. A reakciót megfelelő oldószer jelenlétében -10 °C és az oldószer forráspontja, maximum 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-100 °C között hajtjuk végre 30 perctől 48 óra hosszat. A reakció során használt oldószer például lehet alkohol, például metanol, etanol vagy éter, például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim vagy nítril, például acetonitril, észter, például etil-acetát, halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid, aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol vagy megfelelő oldőszerelegyek. A reakció során előnyös lehet, ha fénynek tesszük ki az elegyet, vagy szerves peroxidokat adunk hozzá, és ilyenkor a reakció előnyösebben megy végbe. A szerves peroxidok közül használhatunk például terc-butil-hidroperoxídot, perecetsavat, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat stb.

HU 205 358 Β

Az ily módon kapott (IV) általános képletű vegyület viszonylag reakcióképes, és a szokott módszerekkel ezen a ponton izolálható, de a következő lépésben is használható izolálás nélkül.

B lépés

Az A lépés során kapott (IV) általános képletű vegyületet R⁹-Y²-H képletű alkohollal vagy tiollal reagáltathatjuk oldószerben, -10 °C és a használt oldószer forráspontja, maximum 100 °C közötti hőmérsékleten előnyösen 0-50 °C között, 10 perctől 24 óra hosszat, és így (V) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció során oldószerként étereket, például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet vagy nitrileket, például acetonitrilt vagy észtereket, például etil-acetátot, vagy halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot vagy aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt vagy ezek elegyét használhatjuk. Ezenkívül feleslegben alkalmazva például oldószerként is használhatjuk az R⁹-Y²-H képletű alkoholokat vagy tiolokat. Az (V) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módon izolálhatjuk, de az elegyet úgy, ahogy van is alkalmazhatjuk nyersanyagként a következő lépésben.

C lépés

Az (V) általános képletű vegyületet guanidinnal vagy sójával kezelve, például a b-1 módszernél említett savval képezett sóval kezelve, megfelelő oldószerben, ciklizálási reakció jön létre, melynek során pirimidingyűrű képződik, és így a (II) képletű vegyületet vagy sóját kapjuk. Ez a reakció 0 és 150, előnyösen 20 és 100 °C között zajlik le 1-48 óra alatt. Ha bázikus körülmények között hajtjuk végre a reakciót, akkor ez előnyös lehet, a használt bázis lehet például fém-alkoxid, például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid stb. Oldószerként alkalmazhatunk például metanolt, etanolt, propánok, terc-butil-alkobolt, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy ezek megfelelő elegyét.

A találmány szerint előállított (II) általános képletű vegyületet, valamint a fenti lépésekkel kapott (III)—(V) képletű kiindulási vagy közbenső termékeket a megfelelő reakcióelegyekből ismert elválasztási és tisztítási lépésekkel, például koncentrálással, oldószeres extrakcióval, kromatografálással vagy átkristályosítással izolálhatjuk vagy tisztíthatjuk.

Az eljárás során kapott (I) és (II) általános képletű vegyületek, vagy ezek intermedierjei sóik formájában, előnyösen gyógyászatiiag elfogadható sóik formájában is lehetnek. Bázikus sókként megemlíthetjük például az alkálifémsókat, az alkáliföldfémsókat, a nemtoxikus fémsókat, ammónium- és szubsztítuált ammóniumsókat, például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-, cink-, ammónium-, trimetil-ammónium-, trietil-ammónium-, trietanol-ammónium-sókat. A savas sók közül említhetők például az ásványi savval, például hidrogén-bromiddal, kénsav val, salétromsavval, foszforsavval, bórsavval és szerves savakkal, például oxálsavval, borkősavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, para-toluolszulfonsavval és kámforszulfonsavval képezett sók.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik kiváló tumorellenes hatást mutatnak egér-tumorsejtvonalak ellen (P388, L1210, L5178A, B16 melanóma, MethA, Lewis Lung Carcinoma, S180 szarkóma, Ehrlich Carcinoma és Colon 38) és humán-tumorsejtvonalak ellen (HL60 és KB), míg ugyanakkor csökkentő hatást mutatnak olyan tumorok ellen, mint a melanóma, szarkóma, masztocitóma, karcinóma, neoplazia stb., melyek a melegvérű állatokat támadják meg, és élettartam-meghosszabbító hatást mutatnak melegvérű állatokon, amelyek tumorban szenvednek. Eszerint előállítunk olyan gyógyászati készítményeket, melyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit tartalmazzák, és biztonságos tumorellenes szerként használhatók ezek a gyógyszerkészítmények melegvérű állatok, különösen emlősök, például egér, patkány, kutya, macska, nyúl tumorainak kezelésére.

Ha tumorellenes szerként alkalmazzuk az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, akkor adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan, vagy különböző dózisformákba öntve, például por, granulátum, tabletta, kapszula, kúp és injekció formájában, ismert gyógyászatiig elfogadható hordozókkal, segédanyagokkal és hígítókkal együtt. Bár a dózis mennyisége a kezelendő állat fajtájától, a betegség fajtájától, a tünetektől, a vegyületek típusától és az adagolás módjától is függ, az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a fent leírt melegvérű állatoknak például orális adagolás esetén 2-200 mg/testtömeg-kg, előnyösen 5-100 mg/testtömeg-kg napi dózisban adagoljuk, vagy parenterális adagolásnál a napi dózis 1—100 mg/testtömeg-kg, előnyösen 2,5-50 mg/testtömeg-kg között változik. Ha injekció útján adagoljuk a vegyületet, akkor megemlíthető az Íntramuszkuláris injekció, az intraperitoneális injekció, a szubkután és intravénás injekció.

A fenti dózisformák kialakítását önmagában ismert módszerekkel végezhetjük. Az orális adagolásra alkalmas készítményeket, például tablettákat, megfelelő kötőanyagok, például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, makrogél stb., széteséstelősegítő szerek, például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, kalcium vagy csúszást elősegítő szerek, például magnéziuni-sztearát, talkum segítségével állíthatjuk elő.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmények például injektálható oldatok előállítása megfelelő tónusbeállító szerek, például glükóz, D-szorbit, D-mannit, nátrium-klorid, konzerválószerek, például benzilalkohol, klór-butanol, metil-para-oxibenzoát, propilpara-oxibenzoát, pufferek, például foszfátpuffer, nátrium-acetát-puffer stb. alkalmazásával állíthatókelő.

A tabletták előállításának speciális példája szerint tablettánként 1-25 mg (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, 100-500 mg laktózt, 50-100 mg kukoricakeményítőt és körülbelül 5-20 mg hidroxipropil-cellulózt keverünk össze ismert módon, az elegyet granuláljuk, majd kukoricakeményítővel és magnézium-sztea5

HU 205 358 Β ráttal keverjük össze, és 100-500 mg-os tablettákká sajtoljuk, melyek átmérője 3—10 mm. A tablettákat bevonattal láthatjuk el, 10-20 mg hidroxipropil-metilcellulózt és 0,5-2 mg ricinusolajat feloldunk aceton és etanol elegyében, és a kapott 5-10% koncentrációjú oldatot használjuk bevonatként. A mennyiségeket tablettánként adtuk meg. Ezáltal enteroszolvens bevonatú tablettát kapunk.

Az injektálható oldatok előállítása például úgy történhet ampullánként megadott mennyiségekkel, hogy például az (I) általános képletű vegyület nátriumsóját 2-50 mg mennyiségben feloldjuk 2 ml izotóniás fiziológiai sóoldatban, és az oldatot ampullába töltjük, melyet ezután leforrasztunk és hősterilizálásnak vetjük alá 110 °C-on körülbelül 30 percig, vagy 250 mg nátriumsót feloldunk 10-40 mg mannit vagy szorbit 2 ml sterilizált desztillált vízzel készített oldatában, és a kapott oldatot ampullába töltjük, majd liofilizáljuk és leforrasztjuk, így kapjuk az injekciós készítményt. Alkalmazáskor felnyitjuk a liofilizált készítményt, és a hatóanyagot feloldjuk, például fiziológiai sóoldatban, így 1-25 mg/ml koncentrációjú oldatot kapunk, és ezt az injekciós oldatot használhatjuk szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris adagoláshoz.

Mint fent már említettük, a találmány szerinti eljárás olcsó és iparilag könnyen hozzáférhető nyersanyagokkal dolgozik, és igen hasznos tumorellenes szereket állítunk elő rövid lépésekkel és jó termeléssel. Az eljárás igen egyszerű, a feldolgozhatóság szempontjából, és a reakció véghezvitele szempontjából, és ezért iparilag előnyösen állítjuk elő az 5-szubsztituált pirrolo[2,3djpirimidin-származékokat.

A találmány további részleteit a következő referenciapéldákkal és példákkal illusztráljuk.

7. referenciapélda

4-(4-Metoxi-3-butenil)-terc-butil-benzoát előállítása

II ml 1 mólos tetrahidrofuránban oldott káliumterc-butoxid-oldatot hozzáadunk 12 ml (3,77 g) (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-klorid toluolos oldatához 0 °C hőmérsékleten, 10 percig keverjük, majd 10 ml (2,34 g) 4-(3-oxo-propil)-terc-butil-benzoát toluolos oldatát csepegtetjük az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten, majd 0 °C-on 20 percig keverjük. Az oldatot 40 ml éterrel keverjük, és a szerves fázist elkülönítjük, majd egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot hexánnal kezeljük, majd a kapott trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan 80 g szilikagélen éter és hexán 20 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. 1,92 g cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (tisztán): 2980, 2945, 1715, 1655, 1610, 850 cm'¹.

Ή-NMR (CDCI3): 1,59 (9H, s), 2,24 (1,2H, td, J = 8 Hz, 7 Hz), 2,39 (0,8H, td J = 8 Hz, 7 Hz), 3,48 (1,8H,

s), 3,56 (1,2H, s), 4,33 (0,4H, td, J = 7 Hz, 6 Hz), 4,71 (0,6H, dt, J = 13 Hz, 7 Hz), 5,88 (0,4H, d, J = 6 Hz), 6,28 (0,6H, d, J = 13 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz).

2. referenciapélda

4-[4,4-Diciano-3-(dimetoxi-metil)-butil]-terc-butilbenzoát előállítása

Argonatmoszférában 1,27 g bróm-malon-nitrilt és 1,91 g 1. referenciapélda szerint kapott vegyületet feloldunk 66 ml diklór-metánban, és 1 g 3A molekulaszita hozzáadása után a reakcióelegyet 2 óra hosszat ultraibolya sugárral sugározzuk be analitikai célra szolgáló ultraibolya lámpával, melynek fedelét eltávolítottuk. Az elegyhez 4 ml metanolt adunk, melyet 10 percig keverünk, és 5 ml 2 n vizes kálium-karbonát-oldatot tartalmazó jeges vízbe öntjük. Ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 75 g szilikagél oszlopon és 1: 10 etil-acetát/hexán elegyet használunk eluálószerként. Színtelen olajos anyag formájában 2,08 g cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (tisztán): 2980,2945,2250,1710,1606,845 cm'¹

Ή-NMR (CDCI3): 1,60 (9H, s), 1,90-2,20 (2H, m),

2.20- 2,32 (IH, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,39 (3H, s), 3,46 (3H, s), 4,13 (IH, d, J = 4 Hz), 4,36 (IH, d, J5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz).

3. referenciapélda

4-(5-Metoxi-4-pentenil)-terc-butil-benzoát előállítása

Az 1. referenciapélda szerinti módszerrel 993 mg 4-(4-oxo-butil)-terc-butil-benzoátot (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-kloriddal kezelünk és 918 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában.

IR (tisztán): 2980, 2940, 2860, 1710, 1660, 1603, 860,845 cm'¹.

Ή-NMR (CDC1₃): 1,55-1,76 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,96 (0,6H, dt 1 = 7 Hz, 7 Hz), 2,10 (0,4H, tód, J = 7 Hz, 7 Hz, 7 Hz), 2,66 (2H, t, J = 8 Hz), 3,51 (1,8H, s), 3,59 (1,2H, s), 4,35 (0,4H, td, J = 7 Hz, 6 Hz), 4,73 (0,6H, dt, J= 13 Hz, 7 Hz), 5,91 (0,4H, dt, J = 6Hz, 1 Hz), 6,29 (0,6H, d, J = 13 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (0,8H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1,2H, d, J = 8 Hz).

4. referenciapélda

4-[5,5-dÍciano-4-(dimetoxi-metil)-pentil]-terc-butilbenzoát előállítása

A 2. referenciapélda szerint járunk el, és a 3. referenciapélda szerint kapott 276 mg vegyületet brőmmalon-nitrillel reagáltatjuk, és így 202 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag formájában.

IR (tisztán): 2975, 2930, 2245, 1710, 1605, 860, 845 cm'¹.

Ή-NMR (CDC1₃): 1,59 (9H, s), 1,60-1,92 (4H, m),

2.20- 2,30 (IH, m), 2,73 (2H, t, J -7 Hz), 3,40 (3H, s),

HU 205 358 Β

3.45 (3H, s), 4,11 (IH, d, J = 4 Hz), 4,31 (IH, d, J 5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz).

5. referenciapélda

4- (6-Metoxi-5-hexenU)-terc-butti-benzoát előállítása

Az 1. referenciapélda szerint eljárva 476 mg 4-(5oxo-butil)-terc-butil-benzoátot (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-kloriddal kezelünk és 430 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag formájában.

IR (tisztán): 2940, 1715, 1650, 1605, 1455, 850 cm¹.

Ή-NMR (CDC1₃): 1,32-1,44 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,52-1,70 (2H, m), 1,94 (1,2H, td, J = 8 Hz, 7 Hz), 2,09 (0,8H, td, J = 8 Hz, 7 Hz) 2 65 (2H, t, J = 8 Hz), 3,49 (1,8H, s), 3,58 (1,2H, s), 4,31 (0,4H, td, J = 7 Hz,

Hz), 5,70 (0,6H, dt, J = 13 Hz, 7 Hz), 5,88 (0,4H, d, J = 6 Hz), 6,28 (0,6H, d, J = 13 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

6. Referenciapélda

5- [6,6-Diciano-5-(dime1oxi-metil)-hexil]-1erc-butilbenzoát előállítása

A 2. referenciapélda szerint járunk el és az 5. referenciapéldában kapott 420 mg vegyületet bróm-malonnitrillel reagáltatva 432 mg cím szerinti vegyület keletkezik színtelen olajos anyag formájában.

IR (tisztán): 2940,2250,1715,1610,1455,845 cm-'.

Ή-NMR (CDCI3): 1,48-1,81 (6H, m), 1,59 (9H, s), 2,18-2,28 (IH, m), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (3H, s),

3.46 (3H, s), 4,10 (IH, d, J = 4 Hz), 4,31 (IH, d, J = 5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz).

1. példa

4-[3-(2,4,6-Triamino-pirimidin-5-il)-4,4-dlmetoxibutil]-terc-butil-benzoát előállítása Argonatmoszférában, 30 ml 640 mg guanidin-hidrokloridból és terc-butil-alkoholból kapott szuszpenziót összekeverünk 6,70 ml 1,0 mól kálium-terc-butoxidból készített tetrahidrofurános oldattal, majd 10 percig keverjük, és 2 g, 2. referenciapélda szerinti vegyület 10 ml terc-butil-alkohollal készített oldatát adjuk hozzá, majd visszafolyató hűtő alatt 2 óra hoszszat melegítjük. Az oldatot 200 ml vízbe öntjük, amely 1 ml 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot tartalmaz, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 50 g szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 30 : 1-15 : 1 arányú elegyével eluáljuk, 2,17 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen amorf anyag formájában.

IR (KBr): 3475, 3360, 3200, 2975, 2930, 1710, 1607,1563,1430, 843, 800 cm-¹.

Ή-NMR (CDCI3): 1,58 (9H, s), 1,86-2,05 (IH, m), 2,25-2,53 (2H, m), 2,57-2,80 (2H, m), 3,45 (3H, s),

3.48 (3H, s), 4,35 (IH, d, J = 3 Hz), 4,36 (2H, széles s),

4.48 (2H, széles s), 5,21 (2H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

2. példa

N-{4-[2-(2,4-Diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il)-etil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 200 mg, 1. példa szerint kapott vegyületet feloldunk ml trifluor-ecetsavban és 20 mg vízben, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson desztilláljuk, 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, és a kapott maradékot és 172 mg dietil-glutamát-hidrokloridot 2 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. 82 mg dietil-foszfor-cianidát ml dimetil-formamidos oldatát adjuk a szuszpenzióhoz 0 °C-on, majd 15 percig keverjük, és hozzácsepegtetünk 2 ml (218 mg) trietil-amint tartalmazó dimetil-formamidos oldatot ugyanezen a hőmérsékleten, majd 0 °C-on 30 percig keverjük, és végül 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 15 g szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként koncentrált ammóniától elválasztott diklór-metánt, majd diklór-metán és 10%-os ammóniás etanol 40: 1-30: 1 arányú elegyét használjuk. 195 mg cím szerinti anyagot kapunk színtelen amorf anyag formájában.

IR (KBr): 3375, 3200, 2980, 1735, 1640, 1605, 1572 cnr¹.

Ή-NMR (CDCI3): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,10-2,40 (2H, m), 2,48 (2H, dd, J = 6 Hz,

Hz), 3,00 (4H, széles s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, széles s), 4,75-4,86 (IH, m), 4,95 (2H, széles s), 6,40 (IH, s), 7,13 (IH, d, J =

Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, I = 8 Hz), 8,55 (IH, széles s).

3. példa

N-{4-[2-(2,4-diamino-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin5-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása 3 ml (80 mg), 2. példa szerint kapott anyagot tartalmazó tetrahidrofurán és víz 2: 1 arányú kevert oldatához 0,497 ml 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson összesen 1 ml-re sűrítjük, és miután az oldhatatlan anyagot Millipore szűrőn keresztül leszűrjük, a szűrletet 0 °C-ra hűtjük és 0,1 ml ecetsavval keverjük össze. A kapott kristályokat szűréssel nyerjük ki, és jeges vízzel alaposan mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

IR (KBr): 3320, 1660, 1637,1540 cm'¹.

'H-NMR (Me₂SO-d₆): 1,85-2,20 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 8 Hz), 2,96 (4H, széles s), 4,30-4,45 (IH, m), 5,49 (2H, széles s), 6,13 (2H, s), 6,37 (IH, s), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,46 (IH, d, J = 7 Hz), 10,34 (IH, széles s).

4. példa

5-[5-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il)-5,5-dimetoxipentil]-terc-butil-benzoát előállítása

Az 1. példa szerint járunk el, és a 4. referenciapéldában kapott 190 mg vegyületet guanidin-hidrokloriddal reagáltatjuk, így 214 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

HU 205 358 Β

IR (KBr): 3480, 3380, 3200, 2980, 2940, 1715, 1610,1570,1440,850, 805 cm-¹.

'H-NMR (CDC1₃): 1,40-1,65 (3H, m), 1,59 (9H, s), 1,75-2,05 (IH, m), 2,62 (2H, t, J = 7 Hz), 2,81 (IH, ddd, J = 11 Hz, 3 Hz, 1 Hz), 3,46 (3H, s), 3,50 (3H, s),

4,36 (IH, d, J = 3 Hz), 4,49 (4H, széles s), 5,16 (2H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

5. példa

4- [3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirÍmidin-5-U.)propil]-terc-butil-benzoát előállítása

206 mg, 4. példa szerint kapott vegyületet feloldunk 8 ml 3 :1 arányú tetrahidrofurán és víz oldatában, és hozzáadunk 4,8 ml 1 n sósavat, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot összekeverjük semlegesítés céljából 4,8 ml 1 n nátrium-hidroxidoldattal, majd diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumfázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot 10 g szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 15:1 arányú diklór-metán/metanoleleggyel eluáljuk. 126 mg fehér kristályt kapunk.

Op.: 172-173 °C.

IR (KBr): 3335, 3180, 2975, 2935, 1710, 1607, 1287,1163,1110 cm-¹.

'H-NMR (Me₂SO-d₆): 1,54 (9H, s), 1,77-1,90 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 8 Hz), 2,72 (2H, t, J = 8 Hz), 5,54 (2H, széles s), 6,11 (2H, széles s), 6,45 (IH, s), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,82 (2H, d, J - 8 Hz), 10,51 (IH, s).

6. példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5- il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása (A) 381 mg, 5. példa szerint kapott vegyületet feloldunk 3 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, majd 70 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott maradékot 748 mg dietil-L-glutamát-hidrokloriddal együtt 4 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. 858 mg difenil-foszforil-azid 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a szuszpenzióhoz, majd keverjük, és hozzácsepegtetünk ugyanezen a hőmérsékleten 631 mg trietil-amint 4 ml dimetil-formamidban oldva, és 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten még 63 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott maradékot 15 g szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként koncentrált ammóniától elválasztott diklór-metánt, majd koncentrált ammónia és etanol 40: 1-30: 1 arányú elegyétől elválasztott diklőr-metánnal eluáljuk. Ily módon 374 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.

(B) A 2. példa szerint járunk el, a cím szerinti vegyületet a 4. példa szerint előállított vegyületből kapjuk.

IR (KBr): 3330, 3160, 1735, 1632, 1575, 1540, 1500,1200 cm-¹.

Ή-NMR (Me₂SO-d₆): 1,17 (3H, t, J-7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 2,44 (2H, t, J7 Hz), 2,68 (2H, t, J-7 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7Hz), 4,05 (2H, q, J-7 Hz), 4,11 (2H, q, J-7 Hz), 4,354,50 (IH, m), 5,34 (2H, s), 5,91 (2H, s), 6,42 (IH, s),

7.31 (2H, d, J = 8 Hz) 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,66 (IH, d, J-8 Hz), 10,51 (IH, s).

7. példa

N-{4-[3-(2,4-Diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

A 3. példában leírt módon járunk el, a 6. példa szerint kapott vegyületet hidrolizálva 201 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

Op.: 220-221 °C

IR (KBr): 3340, 3200, 2940, 1660-1630, 1540, 1500,1397 cm-'.

'H-NMR (Me₂SO-d₆): 1,75-2,20 (4H, m), 2,35 (2H, t, J-7 Hz), 2,68 (2H, t, J-7 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,30-4,47 (IH, m), 5,53 (2H, széles s), 6,15 (2H, s), 6,46 (IH, s), 7,31 (2H, d, J - 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 8,48 (IH, d, J = 8 Hz), 10,51 (IH, s).

8. példa

4- [5-(2,4,6-triamino-pirímidin-5-il)-6,6-dimetoxihexil]-terc-butil-benzoát előállítása

378 mg, 6. referenciapélda szerint kapott vegyületet az 1. példában leírt módon guanidin-hidrokloriddal reagáltatunk, és 433 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

IR (KBr): 3475, 3360, 3220, 2975, 2930, 1715, 1640,1607,1563,1435, 843,800 cm⁴.

Ή-NMR (CDCl₃): 1,14-1,32 (2H, m), 1,45-1,72 (3H, m), 1,58 (9H, s), 1,86-2,04 (IH, m), 2,56-2,68 (2H, m), 2,72-2,83 (IH, m), 3,47 (3H, s), 3,52 (3H, s), 4,39 (IH, d, J-3 Hz), 4,36 (2H, széles s), 4,48 (2H, széles s), 5,21 (2H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

9. példa

N-{4-[4-(2,4-diaminó-7H-pirrolo[2,3-dJpíriomidin5- il)-butil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása

A 2. példában leírt módon 230 mg, 8. példa szerinti vegyületet reagáltatva 228 mg cím szerinti vegyület keletkezik fehér por formájában.

IR (KBr): 3380, 3200, 2980, 2930, 1735, 1640, 1605,1572 cm-¹.

'H-NMR (CDC1₃/CD₃OD): 1,22 (3H, t, J-7 Hz),

1.31 (3H, t, J-7 Hz), 1,60-1,83 (4H, m), 2,43-2,51 (2H, m), 2,63-2,76 (4H, m), 4,11 (2H, q, J-7 Hz),

4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4,74-4,86 (IH, m), 6,45 (IH, s),

7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz).

10. példa

N-{4-[4-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il)-butil]-benzoil}-L-glutaminsav

A 3. példában leírt módszerrel 103 mg, 9. példa szerinti vegyületet hidrolizálva 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

IR (KBr): 3340,3200, 2930,1650,1635,1540 cm-'.

'H-NMR (Me₂SO-d₆): 1,45-1,76 (4H, m), 1,882,19 (2H, m), 2,29-2,43 (2H, m), 2,58-2,76 (4H, m),

HU 205 358 Β

4,32-4,46 (IH, m), 5,54 (2H, széles s), 6,16 (2H, széles s), 6,42 (IH, s), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8 Hz), 8,52 (IH, d, J = 7 Hz), 10,48 (IH, széles s).

11. példa

N-{4-[3-(2_>4-diamino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása mg, 9. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml 2%-os sósav etanolos oldatban, majd 3 mg platina-oxidöt adunk hozzá, és a katalitikus redukciót hidrogén-atmoszférában 12 óra hosszat végezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot 2 g szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként koncentrált ammóniától elválasztott diklór-metánt és koncentrált ammónia/etanol elegyétől elválasztott diklór-metán 40: 1-30: 1 arányú elegyét használjuk. 4,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3350, 2990, 1945, 1740, 1610, 1540, 1508,1438 cm'¹.

Ή-NMR (CDClj): 1,23 (6H, tx2, J = 7 Hz), 1,431,80 (3H, m), 1,85-2,77 (7H, m), 2,95-3,30 (2H, m), 3,58 (IH, t, J= 11 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (IH, széles s), 4,63-4,83 (IH, m), 4,68 (IH, széles s), 7,00-7,23 (IH, m), 7,13 (2H, d, J = 8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8 Hz).

72. példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-6,7-dihidm-5H[2,3-d]pirlmidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása A 3. példa szerinti módon járunk el, és 4,4 mg, 11.

példa szerinti vegyületet hidrolizálva 3,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3700-2350, 3215,1690-1620,1540 cm·'.

Ή-NMR (Me₂SO-d₆): 1,02-1,85 (4H, m), 1,852,83 (6H, m), 2,90-3,30 (2H, m), 3,55 (IH, t, J = 11 Hz), 4,15-4,45 (IH, m), 6,38 (2H, széles s), 6,77 (2H, széles s), 6,90 (IH, széles s), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (IH, d, J = 7 Hz).

73. példa

4-[4-(2,4,5-Triamino-piriimdin-5-il)-5,5-dimetoxipentil]-etll-benzoát előállítása Argonatmoszférában, 0,612 ml 1 mólos nátriumetoxid etanolos oldatot hozzáadunk 1 ml (58,5 mg) guanidin-hidrokloridot tartalmazó etanolos szuszpenzióhoz. Az oldathoz 3 ml (190 mg) 4-[5,5-diciano-4-(dimetoxi-metil)-pentil]-etil-benzoátot (a 3. és 2. referenciapéldák alapján 4-(4-oxo-butil)-etil-benzoátból előállítva) tartalmazó etanolos oldatot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük.

A reakcióelegyet 10 ml vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert az extraktumból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (15 g szilikagél; diklór-metán— metanol = 30 : 1-15: 1). 214 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3460, 3340, 3180, 2940, 1710, 1610, 1565,1435,1275,1110,1060,805 cm-'.

‘H-NMR (CDClj): 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,431,70 (3H, m), 1,83-2,05 (IH, m), 2,63 (2H, t, J =

Hz), 2,77-2,87 (IH, m), 3,46 (3H, s), 3,50 (3H, s),

4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,37 (IH, d, J = 3,6 Hz), 4,45 (4H, széles s), 5,10 (2H, széles s), 7,20 (2H, d, J8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz).

14. példa

4-[3-(2,4-Diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirbnidin-5-il)propll]-etil-benzoát előállítása

404 mg, 13. példa szerinti vegyűlet 2 ml etanolos szuszpenziójához 20 tömeg% 2 ml sósavat és 0,02 ml vizet tartalmazó etanolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel (10 ml) hígítjuk, és vizes ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk. Ezután az etanol nagy részét csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel, alkohollal és éterrel egymás után mossuk, szárítjuk, így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3330, 3225, 2930, 1705, 1610, 1575, 1490,1450, 1410,1280, 1180, 1105, 1020, 830 cm-'.

Ή-NMR (CDCI3/CD3OD): 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,05 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,78 (2H, t, J 7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,50 (IH, s), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz) 7,98 (2H, d, J = 8 Hz).

75. példa

4- [3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propil]-benzoesav előállítása

340 mg, 14. példa szerinti vegyületet 6 ml 5 : 1 arányú tetrahidrofurán : víz elegyében szuszpendálunk, hozzáadunk 1 n 4 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatot, az elegyet 50 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofurán nagy részét az elegyből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 1 n sósav hozzáadásával semlegesítjük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel, metanollal és éterrel egymás után mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és 305 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3480, 3390, 3130, 2940, 1650, 1605, 1550,1460, 1390,1255,1180,1095,980, 780 cm-'.

Ή-NMR (Me₂SO-d₆): 1,73-1,95 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 5,37 (2H, s),

5,95 (2H, s), 6,43 (IH, s), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8 Hz), 10,40 (IH, s).

16. példa

N-{4-[3-(2,4-dÍamino-7H-piirolo[2,3-d]pirímidin5- il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása

339 mg, 15. példa szerinti terméket és 748 mg dietilglutamát-hidrokloridot 4 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 858 mg difenil-foszforil-azidot 4 ml dimetil-formamidban oldva és keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk ugyanezen a hőmérsékleten 631 mg trietil-amint 4 ml dimetil-formamidban oldva, és az elegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 63 óra

HU 205 358 Β hosszat keverjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 15 g szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószer: koncentrált ammóniától elválasztott diklór-metán és koncentrált ammónia-etanol 40: 1-30:1 arányú elegyétől elválasztott diklór-metán. 386 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.

Az IR (KBr) és az Ή-NMR (Me₂SO-d₆) teljesen azonosak a 6. példa szerinti termék adataival.

17. példa

N-{4-[4-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il)-5,5-dimet· oxiJ-pentil}-benzoil-dietil-L-glutamát előállítása 403 mg, 13. példa szerinti terméket 8 ml 5 : 1 arányú tetrahidrofurán és víz elegyében szuszpendálunk, és hozzáadunk 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 40 °C hőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd 2 ml 1 n sósav hozzáadásával semlegesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szárítva nyers 4-[4-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il)-5,5-dimetoxi-pentil]-benzoesavat kapunk. A nyerstermék egész mennyiségét és 360 mg dietil-Lglutamát-hidrokloridot 4 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 171 mg dietil-foszforo-cianidátot 4 ml dimetil-formamidban, és az elegyet keverjük. Ezt követőleg 303 mg trietil-amint adunk hozzá 4 ml dimetil-formamidban csepegtetés útján ugyanezen a hőmérsékleten, és az elegyet 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (15 g szilikagél, diklór-metán-metán 30:1-5 :1). 417 mg cún szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR (CDCI3/CD3OD): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),

1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52-1,74 (2H, m), 1,93-2,38 (4H, m), 2,45-2,56 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,77-2,87 (IH, m), 3,48 (3H, s), 3,51 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,35 (IH, d, J = 3,2 Hz), 4,77-4,85 (IH, m), 7,21 (IH, d, J = 8,4Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz).

18. Példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-djpirimidin5-il)-propil]-benzpil}-dietll-L-glutamát előállítása

100 mg, 17. példa szerinti termék 2 ml etanolos szuszpenziójához hozzáadunk 2 ml sósavat és 0,02 ml vizet tartalmazó 20 tömeg%-os etanolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük, majd 10 ml vízzel hígítjuk és vizes ammónia hozzáadásával semlegesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással távolítjuk el, a kapott maradékot 15 g szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószer: diklór-metán koncentrált ammóniától elválasztva és diklór-metán koncentrált ammónia és etanol 40: 1-30: 1 arányú elegyétől elválasztva. A cím szerinti vegyületet 68 mg mennyiségben kapjuk.

Az IR (KBr) és az Ή-NMR (Me₂SO-d₆) azonos a 6. példa szerinti termék adataival.

19. példa

4-[3-(2,4-DÍamino-7H-pirrolo[2fi-d]pirimidin-5-il)propil]-benzoesav előállítása

2,15 g 4-[4-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il)-5,5-dimetoxi-pentil]-metil-benzoátot, melyet a 3. és a 2. referenciapélda és a 13. példa szerinti módszerrel 4-(4-oxo-butil)metil-benzoátból kapunk, feloldunk 15,5 ml tetrahidrofurán és 7,1 ml 1 n sósav elegyében, és az elegyet 68 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcíóelegyben kapott 4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5il)-propil]-metil-benzoátot ezen a hőfokon nem izoláljuk. Az elegyhez 5,7 ml metanolt és 0,684g nátrium-hidroxid 2,85 ml vizes oldatát adjuk közvetlenül, és a hidrolízist 67 °C-on 1 óra hosszat végezzük. A reakcíóelegyben lévő szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldat pH-ját 6 n sósavval 3-ra állítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, kis mennyiségű vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítva 1,72 g cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület ER (KBr) és Ή-NMR (Me₂SO-d₆) adatai a 15. példa szerinti tennék adatainak felelnek meg.

Az 1-19. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket szintetizálhatjuk:

(1) Dibenzil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propilI-benzoil}-Lglutamát, (2) N-{4-[3-(2-amíno-4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav, (3) N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-6,7-dihidro-5HpinOlo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}L-glutaminsav, (4) N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-l-metil-propil]-benzoil}-L-glutaminsav, (5) N-{4-[3-(2,4-diamino-6,7-dihidro-5H-pinOlo[2,3-d]pírimidin-5-il)-l-metiI-propil]-benzoil}-L-glutaminsav, (6) N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metÍl-propil]-benzoil}-L-glutaminsav, (7) N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-5-íl)-3-metíl-propíl]-benzoil)-L-glutamínsav, (8) N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ii)-l,l-dimetil-propil]-benzoil}-L-gIuíaminsav, (9) N-{4-[3-(2,4-diamino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-5-il)-l,l-dimetil-propil]benzoil }-L-gIutaminsav, (10) N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2,2-dimetil-propil]-benzoil}-L-glutaminsav, (11) N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-l-etíl-propil]-benzoil}-L-gIutaminsav, (12) N-{4-[3-(2,4-diamino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-l-etil-propil]-benzoíl}L-glutamínsav, (13) N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-dJpirimidin-5-il)-2-etil-propil]-benzoil}-L-glutaminsav,

HU 205 358 Β (14) N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-l-(izo-propiÍ)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav, (15) 4-[4-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il)-5,5-dimetoxi-pentil]-metil-benzoát, (16) 4-[4-(2,4,6-triamino-pÍrimidin-5-il)-5,5-dimetoxi-pentil]-benzil-benzoát, (17) N-{4-[4-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-i])-5,5-dimetoxi-pentil]-benzoil}-dibenzil-L-glutamát, (18) 4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-iI)-propil]-metil-benzoát, (19) 4-[3-(2,4-diamino-7H-pinOlo[2,3-d]pirimidin5-il)-propil]-benzil-benzoát.

20. példa

4-[3-(2,4-diaminü-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propilj-benzoesav-benzil-észter

A 3-as és 4-es referenciapéldák szerint 4-(4-oxobutil)-benzoesav-benzil-észterből kapott 165 mg 4[4-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il)-5,5-dimetoxi-pentil]benzoesav-benzil-észtert az 5. példában leírt módon reagáltatjuk és 82 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR (CDCl₃+eD₃OD) δ: 1,85-2,08 (2H, m),

2,66 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,14 (2H, s), 6,50 (IH, s), 7,26 (2H, d, J = 8Hz), 7,41 (5H, s), 7,97 (2H, d, J = 8Hz).

21. példa

4- [3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propil]-benzoesav

170 mg, 20. példa szerinti vegyületet a 15. példa szerint reagáltatunk és 138 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3480, 3390, 3130, 2940, 1650, 1605, 1550, 1460, 1390,1255,1180, 1095, 980, 780 cm’¹.

’H-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,73-1,95 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 5,37 (2H, s),

5,95 (2H, s), 6,43 (IH, s), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,86 (2H, d, J= 8 Hz), 10,40 (IH, s).

22. példa

N-{4-[3-(2,4-dÍaniino-7H-pirrolo[2,3-d]pirlmidÍn5- il)-propil]-benzoÍl}-L-glutaminsav-g-benzil-lmetll-észter

381 mg, 5. példa szerinti vegyülethez hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat és az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten az elegyből lepároljuk, majd a kapott maradékot csökkentett nyomáson, 70 °C-on szárítjuk. A szárított anyagot hozzáadjuk 863 mg γ-benzil-l-metil L-glutamát-hidrokloridhoz és az elegyhez 858 mg difenil-foszforil-azidot adunk 4 ml dimetil-formamidban 0 °C-on, majd hozzácsepegtetünk ugyenezen a hőmérsékleten 631 mg trietil-amint 4 ml dimetil-formamidban. 0 °C-on 30 percig keverjük, majd 63 óra hosszat szobahőmérsékleten, és a kapott csapadékot leszűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Hordozó 20 g szilikagél, futtatószer: vizes koncentrált ammóniától elválasztott diklórmetán, majd vizes koncentrált ammónia és etanol 40: 1-30:

arányú elegyétől elválasztott diklórmetán. 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,85-2,36 (4H, m), 2,45 (2H, d, J = 8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,72 (2H, t, J 7 Hz), 3,75 (3H, s), 4,30-4,50 (IH, m), 5,16 (2H, s),

5,34 (2H, s), 5,91 (2H, s), 6,42 (IH, s), 7,31 (2H, d, J =

Hz), 7,40 (5H, s), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,66 (IH, d,

J = 8Hz), 10,51 (IH, s).

23. példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pin'olo[2,3-d]-pirimidin5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav

250 mg, 22. példa szerinti vegyületet a 7. példa szerint reagáltatva 183 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3340, 3200, 2940, 1660-1630, 1540,

1500,1397 cm-’.

Ή-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,75-2,20 (4H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,71 (2H, t, J =

Hz), 4,30-4,47 (IH, m), 5,53 (2H, széles s), 6,15 • (2H, s), 6,46 (IH, s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 8,48 (IH, d, J = 8 Hz), 10,51 (IH, s).

24. példa

4-[4-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il)-5,5-dimetoxi-lmetil-pentil]-benzoesav-terc-butil-észter

610 mg 4-[5,5-diciano-4-(dimetoxi-metil)-l-metilpentil]-terc-butil-benzoátot, melyet a 2. referenciapélda szerint állítunk elő 4-(5-metoxi-l-metil-4-pentenil)terc-butil-benzoátból, az 1. példa szerint reagáltatunk és 592 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 1,411,78 (3H, m) 1,58 (9H, s), 1,86-2,06 (IH, m), 2,742,94 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,37 (IH, d, J = 3 Hz), 4,55 (4H, brs), 5,17 (2H, széles s), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz).

25. példa

4- [3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)1 -metil-propil]-benzoesav-terc-butil-észter

580 mg, 24. példa szerint kapott vegyületet az 5. \ példa szerint reagáltatunk és 295 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 1,87-2,05 (2H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 2,772,93 (IH, m), 6,46 (IH, s), 7,27 (2H, d, J = 8,2Hz),

7,96 (2H, d, J = 8,2 Hz).

26. példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5- Íl)-l-metil-propil]-benzoil}-L-glutamÍnsav-dietÍlészter

270 mg, 25. példa szerint kapott vegyületet a 6. példa szerint reagáltatunk és 246 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3340, 3180, 2935, 1735, 1640, 1610,

1580,1200, 1095,1018, 850 cm’¹.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30

HU 205 358 Β (3H, d, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,80-2,05 (4H, m), 2,15-2,57 (4H, m), 2,83 (IH, tq, J = 7 Hz,

Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, széles d), 4,75-4,87 (IH, m), 4,92 (2H, széles s), 6,43 (IH, s), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,37 (IH, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz), 8,81 (IH, széles s).

27. példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il)-l-metil-propil]-benzoil}-L-glutaminsav

208 mg, 26. példa szerint kapott vegyületet a 3. példa szerint reagáltatunk és 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 3350, 3205, 1650, 1640, 1540, 1400, 850 cm-¹.

’H-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,25 (2H, d, J = 7Hz), 1,73-2,20 (4H, m), 2,35 (3H, t, J = 8 Hz), 2,40-2,68 (2H, m), 2,85 (IH, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 4,32-4,45 (IH, m), 5,54 (2H, széles s), 6,06 (2H, széles s), 6,38 (IH, s), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,49 (IH, d, J = 8Hz), 10,45 (IH, s).

28. példa

1.6-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-ciano-3-(dimeloxi-metil)-hexánkarboasav-etilészter

834 mg (3,30 mmól) bróm-ciano-etilacetát és

760 mg (2,75 mmól) 4-(5-metoxi-4-pentenil)-terc-butil-benzoát 50 ml diklórmetános oldatát, amely 1,0 g 3 A molekulaszitát tartalmaz, egy kvarclombikban ultraibolya sugarakkal sugárzunk be 0-5 °C-on 2 óra hoszszat és szűrőmentes analitikai ultraibolya lámpát használunk. Az elegyhez 1,5 ml metanolt adunk és az oldatot 10 percig keverjük. A reakcióelegyet 40 ml jeges vízbe öntjük, amely 345 mg (2,5 mmól) káliumkarbonátot tartalmaz és 2x20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktum-oldqtot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk és eluálószerként etil-acetát és hexán 1: 12 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet diasztereomer 1: 1 arányú elegye formájában kapjuk színtelen olajként 695 mg mennyiségben, amely 60% termelésnek felel meg.

IR tisztán 2980,2940,2250,1745,1715,1605 cm'’ ’H-NMR (CDClj) δ: 1,28 (1,5H, t, J = 7 Hz), 1,31 (1,5H, t, J = 7 Hz), 1,59 (9H, s), 1,59-1,81 (4H, m), 2,44-2,57 (IH, m), 2,63-2,76 (2H, m), 3,34 (1,5H, s),

3,36 (I,5H, m), 3,41 (3H, s), 3,54 (0,5H, d, J = 3 Hz), 4,23 (IH, q, J = 7 Hz), 4,24 (IH, q, J = 7 Hz), 4,28 (0,5H, d, J = 6 Hz), 4,37 (0,5H, d, J = 8 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,22 (IH, d, J = 8 Hz), 7,50 (IH, d, J =

Hz), 7,91 (IH, d, J = 8 Hz).

2. 1,99 g 67% 5-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2ciano-3-(dimetoxi-metil)-pentánkarbonsav-etil-észtert színtelen olaj formájában hasonló módon állítunk eló, mint az I. pontban 1,92 g 4-(4-metoxi-3-butenil)-benzoesav-terc-butílészterból kiindulva.

IR tisztán 2950,2250,1710,1810,1165 cm-’.

’H-NMR (CDClj) δ: 1,27 (1,5H, t, J = 7 Hz), 1,30 (1,5H, t, J = 7 Hz), 1,59 (9H, s), 1,77-2,14 (2H, m), • 2,46-2,61 (IH, m), 2,66-2,83 (2H, m), 3,29 (1,5H, s),

3,37 (1,5H, s), 3,40 (1,5H, s), 3,42 (1,5H, s), 3,61 (0,5H, d, J = 3 Hz), 3,97 (0,5H, d, J - 3 Hz), 4,24 (IH, q, J = 7 Hz), 4,25 (IH, q, J = 7 Hz), 4,33 (0,5H, d, J = 6 Hz), 4,40 (0,5H, d, J = 8 Hz), 7,23 (IH, d, J = 8 Hz),

7,25 (IH, d, J = 8 Hz), 7,92 (IH, d, J = 8 Hz), 7,93 (IH, d,J = 8Hz)

3.4-{4-[2,6-diamino-4(3H)-oxo-pirimidm-5-il]-5,5dlmetoxl-pentilj-terc-butil-benzoát Argonatmoszférában 1 mól kálium-terc-butoxid tetrahidrofurános oldatát, majd 250 mg 0,62 mmól 6-[4(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-ciano-3-(dimetoxi-metil)hexánkarbonsav-etilésztert egymás után hozzáadunk guanidin-hidroklorid terc-butanolos oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk (eluálószer diklórmetán és metanol 30:1-15 : 1 arányú elegye). 215 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf por formájában.

IR (KBr) 3350,2980,2940,1710,1660-1500 cm'¹. ’H-NMR (CDC1₃) δ: 1,45-1,72 (2H, m), 1,58 (2H,

s), 1,74-2,15 (3H, m), 2,61 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40 (6H, s), 4,26-4,48 (IH, m,) 5,22 (2H, s), 5,39 (2H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8 Hz).

4. 617 mg 74% 4-{3-[2,6-diamino-4(3H)-oxo-pírimidin-5-il]-4,4-dimetoxi-butil}-benzoesav-észtert állítunk elő a 3. pontban leírt módon 807 mg 5-[4-(tercbutoxi-karbonil)-fenil]-2-ciano-3-(dimetoxi-metíl)-pentánkarbonsav-etilészterből kiindulva.

IR (KBr) 3345, 2980, 2940, 1710, 1665-1580, 1495 cm'¹.

’H-NMR (CDC1₃) δ: 1,58 (9H, s), 1,81-2,04 (2H, m), 2,06-2,34 (IH, m), 2,43-2,70 (2H, m), 3,40 (6H, s), 4,30-4,51 (IH, m), 5,21 (2H, s), 5,38 (2H, széles s), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz).

5. N-{4-[3-(2-amino-4(3H)-oxo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-gluTa>ninsavdietil-észter

204 mg, 0,47 mmól 4-{4-[2,6-diamino-4(3H)-oxo-pirimidin-5-il]-5.5-dimetoxi-pentil}-terc-butil-benzoát trifluorecetsavas oldatához vizet adunk, az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az elegyből a trifluorecetsavat azeotrop desztillációval benzollal eltávolítjuk és a kapott maradékot 70 °C-on vákuumban szárítjuk. A maradék és dietil-L-glutamáthidroklorid dimetil-formamidos szuszpenziójához dietilfoszforocianidát dimetil-formamidos és trietil-amin dimetil-formamidos oldatát adjuk. Az elegyet 0 °C-on 30 percig és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk (koncentrált vizes ammóniával telített diklőrmetán-dikIőrmetán/8% ammónia etanolban, 30 : 1 eluálószer) és 211 mg cím szerinti vegyületet kapunk 90%-os termeléssel halványzöld amorf por formájában.

HU 205 358 Β

IR (KBr) 3340,2980,2940,1740,1680-1620,1610, 1540 cm'¹;

Ή-NMR (CDC1₃/CD₃CD) δ: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,87-2,36 (4H, m), 2,32-2,56 (2H, m), 2,60-2,91 (4H, m), 4,10 (2H, q, J = 7Hz), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 4,60-4,88 (ÍH, s), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 4,60-4,88 (ÍH, s), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (ÍH, d, J = 8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8 Hz), CIMS m/s: 498 (MH+)

6. N-{4-[2-(2-amino-4(3H)-oxo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav-dietil-észtert állítunk elő hasonló módon fehér szilárd anyag formájában 542 mg mennyiségben 87%-os termeléssel 539 mg 4-{3-[2,6-diamino-4(3H)-oxo-pirimidin-5-il]-4,4-dimetoxi-butil }-terc-butil-benzoátból kiindulva.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyület - ahol az (A) gyűrű adott esetben hidrogénezett pirrolgyűrűt jelent,

X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, R¹ jelentése hidrogénatom és R² és R³ lehet azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁴ - jelentése -OR⁵ csoport, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-, vagy benzilcsoport, vagy

-NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷, ahol R⁶ és R⁷ lehet hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és n jelentése 1-4 közötti egész szám

- előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

X, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti és

Y‘ és Y² jelentése oxigén- vagy kénatom,

R⁸ és R⁹ azonos vagy különböző, és 1-5 szénatomos alkil-, benzil-, vagy fenilcsoportot jelent vagy sóját gyűrűzárási reakciónak vetjük alá a molekula (a) képletű csoportjának karbonilcsoporttá alakítása közben vagy után, és ily módon pirrolo[2,3-d]pirimidingyűrűt képezünk, és kívánt esetben az (X) gyűrű pirrolgyűrűjét pirrolingyűrűvé redukáljuk, és/vagy egy ily módon előállított benzoesavban vagy alkil- vagy benzilészterében az -OR⁵ csoportot ahol R⁵ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy benzilcsoport-NHCH(COÖR⁶)CH₂CH₂COOR⁷ csoporttá alakítjuk, ahol R⁶ és R⁷ jelentése a fenti.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X, R¹, R², R⁴ és n és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.