HU218483B - Eljárás N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-acil)- glutaminsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-acil)- glutaminsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218483B HU218483B HU147/90A HU814790A HU218483B HU 218483 B HU218483 B HU 218483B HU 147/90 A HU147/90 A HU 147/90A HU 814790 A HU814790 A HU 814790A HU 218483 B HU218483 B HU 218483B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- formula
- pyrimidin
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és azezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol R1 –OHcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy gyógyszerészetileg elfogadhatókationt, R3 szubsztituálatlan vagy klór-, fluoratommal, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1,4-fenilén- vagy 1,3--feniléncsoportot vagy tiéndiil-, furándiilcsoportot, R5hidrogénatomot, metilcsoportot, 1–6 szénatomos alkanoil-amino- vagyaminocsoportot jelent, és a csillaggal (*) megjelölt szénatomhozközvetlenül kötődő csoportok S-konfigurációjúak. A találmány szerintivegyületek a timidilát szintetáz enzimet gátolják. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű glutaminsav-származékok előállítására, ahol R1 -OH csoportot,
R2 hidrogénatomot vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationt,
R3 szubsztituálatlan vagy klór-, fluoratommal, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1,4-fenilén- vagy
1,3-feniléncsoport vagy tiéndiil-, furándiilcsoportot,
R5 hidrogénatomot, metilcsoportot, 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy aminocsoportot jelent, és a csillaggal (*) megjelölt aszimmetrikus szénatomhoz közvetlenül kapcsolódó csoportok S-konfigurációjúak.
A találmány szerint előállított vegyületek a pirrolo[2,3-d]pirimidin gyűrűrendszert tartalmazzák; e gyűrűrendszert az (1) képlettel adjuk meg a gyűrűtagok számozásával együtt.
Mint látható, az (I) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidinszármazékokban a megfelelő 5-H-6-iminoszerkezetek tautomer ekvivalensek. Az egyszerűség kedvéért - egyéb utalás híján - a találmány szerinti vegyületeket a 6-aminokonvenciót használva írjuk le és nevezzük el, nem feledve ugyanakkor, hogy az 5-H-6-iminoszerkezetek teljesen egyenértékűek.
Az (I) általános képletű vegyületek gátló hatást gyakorolnak egy vagy több olyan enzimre, melyek szubsztrátumként folsavat, főként folsavmetabolitokat használnak fel. A vegyületek különösen hatásosan gátolják a timidilát szintetáz enzimet, amely a dezoxiuridilsavat dezoxitimidilsavvá metilezi, koenzimként N5,N10-metilidén-tetrahidrofolátot használva. így a találmány szerinti vegyületek magukban vagy kombináció formájában a gátolt enzimtől függő daganatok növekedésének gátlására alkalmazhatók.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A kémiai köztitermékek egyik csoportját - amelyek védőcsoport-eltávolítás útján közvetlenül alakíthatók át a kívánt (I) általános képletű végtermékké - a (II) általános képletű vegyületek alkotják, ahol
R3 jelentése a fenti;
R2’ hidrogénatomot vagy karboxil-védőcsoportot;
R5’ hidrogénatomot, metil-, aminocsoportot vagy védőcsoportot viselő aminocsoportot, és
R6 hidrogénatomot vagy alkanoil-oxi-csoportot jelent; és az
R2’ és R5’ szubsztituensek közül legalább az egyik karboxil-védőcsoportot, illetve amino-védőcsoporttal ellátott csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad dikarbonsav formájában használhatók, mely esetben mindkét R2 szubsztituens hidrogénatomot jelent. Azonban a vegyületek gyakran előnyösen alkalmazhatók gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, amikor is az R2 csoportok közül az egyik vagy mindkettő gyógyszerészetileg elfogadható kationt jelent. Az ilyen sóformák - beleértve hidrátjaikat - gyakran kristályosak, és előnyösek oldatok vagy gyógyszerkészítmények előállításához. Bázisokkal létrehozott gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak az alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, nem mérgező fémekkel, ammóniummal, és mono-, di- és triszubsztituált aminokkal képezett sók, mint például a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-, cink-, ammónium-trietanol-ammónium-, piridinium- és szubsztituált piridiniumsók. Előnyösek a mono- és dinátriumsók, különösen a dinátriumsó.
Az R3 csoport kétértékű csoport, mely legalább 2 szénatomot tartalmaz a szabad vegyértékkötéseket viselő szénatomok között. Az R3 szubsztituens például
1,4-fenilén- vagy 1,3-feniléngyűrű lehet, amely szubsztituálatlan, vagy adott esetben klór-, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport helyettesíti.
Az R3 szubsztituens azonban tiéndiil- vagy furándiilcsoport is lehet, azaz egy tiofén- vagy furángyűrű, melynek két gyűrűbeli szénatomjáról két hidrogénatomot eltávolítottak; ilyenek például a tién-2,5-diil-, tién-3,5diil-, tién-2,4-diil- és tién-3,4-diil-gyűrűrendszerek, és a fürán-2,5-diil-, furán-3,5-diil-, furán-2,4-diil- és fürán-3,4-diil-gyűrűrendszerek. Bár e leírásban a tién-3,5diil-rendszer ekvivalense a tién-2,4-diil-rendszemek, a két megnevezést itt a molekulában jelen levő tioféngyűrű orientációjából származó két izomerforma megjelölésére használjuk: példa erre az a szerkezet, ahol az R3 csoporttal szomszédos karboxilcsoport a tioféngyűrű 2-helyzetében foglal helyet, és az a szerkezet, ahol az R3 csoporttal szomszédos karboxilcsoport a tioféngyűrű 3-helyzetében található. Azonos konvenció érvényes a furángyűrűre.
Az R2’ és R5’ szimbólumokkal jelölt védőcsoportok olyan csoportokra vonatkoznak, amelyek a végső gyógyhatású vegyületekben általában nem találhatók meg, de amelyeket szándékosan vezetünk be a szintézis bizonyos szakaszában olyan csoportok megvédése céljából, amelyek egyébként a kémiai műveletek folyamán reakcióba lépnének; e csoportokat azután a szintézis egy későbbi szakaszában eltávolítjuk. Mivel az ilyen védőcsoportokat hordozó vegyületek elsődlegesen kémiai köztitermékekként jelentősek (bár egyes származékok biológiai hatással is rendelkeznek), pontos szerkezetük nem kritikus. Az ilyen védőcsoportok kialakítására és eltávolítására számos reakciót írnak le standard munkákban, mint például a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London és New York, 1973; Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981; „The Peptides”, I. kötet, Schröder és Lubke, Academic Press, London és New York, 1965; „Methoden dér organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4. kiadás, 15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. kézikönyvekben.
Ami az R2’ szubsztituenst illeti, a karboxilcsoport észtercsoport formájában védhető meg, amely megfelelően kíméletes körülmények között szelektíven eltávolítható a molekula szerkezetének a károsítása nélkül; ilyen észtercsoportok az 1-12 szénatomos rövid szénláncú alkil-észterek, mint a metil- vagy etil-észter, és különösen az 1-helyzetben elágazó észterek, mint a terc-butil-észterek; és olyan rövid szénláncú alkil-észterek, amelyek az 1- vagy 2-helyzetben szubsztituáltak (i) rövid szénláncú alkoxicsoport által, mint például a metoxi-metil-, 12
HU 218 483 Β metoxi-etil- és etoxi-metil-észter; (ii) rövid szénláncú alkil-tio-csoport által, mint például a metil-tiometil- és 1etil-tioetil-észter; (iii) halogénatom által, mint a 2,2,2-triklór-etil-, 2-bróm-etil- és 2-jód-etoxi-karbonil-észter; (iv) egy vagy két fenilcsoport által, amelyeket adott esetben például egy, két vagy három rövid szénláncú alkilcsoport, mint terc-butil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoport, mint metoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, mint klóratom és nitrocsoport helyettesíthet, mint például a benzil-,
4-nitro-benzil-, difenil-metil-, di-(4-metoxi-fenil)-metilésztemél; vagy (v) aroilcsoport által, mint a fenacil-észtemél. A karboxilcsoportot szerves szililcsoport, mint trimetil-szilil-etil- vagy tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-csoport, például trimetil-szilil-oxi-karbonil-csoport formájában védheti meg.
Ami az R5’ szubsztituenst illeti, az aminocsoport amidként védhető meg, kíméletes körülmények között szelektíven eltávolítható acilcsoport használata útján; ilyen jellemző csoport például a formilcsoport, a karbonilcsoporthoz viszonyítva alfa-helyzetben elágazó rövid szénláncú alkanoilcsoport, különösen tercier alkanoilcsoport, mint pivaloilcsoport, vagy a karbonilcsoporthoz viszonyítva alfa-helyzetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport, mint például trifluor-acetil-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 jelentése aminocsoport vagy halogénatom. A vegyületek ezen osztályában R1 előnyösen hidroxilcsoportot, R31,4-feniléncsoportot jelent. Ezen osztályon belül előnyben részesítjük azokat a vegyületeket is, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport és R3 tiéndiilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületeket elsődlegesen a (III) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezése útján állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületekben
Z1, R4’ hidrogénatomot jelent, vagy a Z1 és az R4’ szubsztituens együtt szén-szén kötést alkot;
R2’ hidrogénatomot vagy karboxil-védőcsoportot jelent;
R3 és R6 jelentése a fenti;
R5’ hidrogénatomot, metilcsoportot, aminocsoportot vagy védett aminocsoportot jelent.
Alkalmas hidrogénezőkatalizátorok a nemesfémek és nemesfém-oxidok, mint palládium- vagy platinaoxid, ródium-oxid, adott esetben hordozóra mint szénre vagy kalcium-oxidra leválasztva.
Ha a (III) általános képletben a Z1 és az R4’ csoport együtt szén-szén kötést alkot, vagyis ha a Z1 és az R4’ csoporthoz kötődő két szénatom között hármas kötés van jelen, R4’ a hidrogénezés termékében hidrogénatomot fog jelenteni. Ha az R3 csoportban (vagy az R2’, R4’ és/vagy R5’ védőcsoportok bármelyikében) nincs kiralitáscentrum, a hidrogénezés terméke csak egyfajta térszerkezetű lesz, amely a csillaggal (*) megjelölt szénatom körül S-konfigurációjú. Ez akkor is így van, ha Z1 és R4’ mindketten hidrogénatomot jelentenek, azaz ha a Z1 és R4’ szubsztituenshez kötődő két szénatom között kettős kötés van jelen.
Az R2’, R5’ és/vagy R6 védőcsoportok hidrogénezés után savas vagy lúgos hidrolízissel távolíthatók el; így például az R2’ vagy R5’ védőcsoport nátrium-hidroxiddal hasítható le, és így az (I) általános képletű vegyület jön létre. A különböző védőcsoportok eltávolítására szolgáló eljárások a fentebb megadott standard munkákból ismeretesek.
A (III) általános képletű vegyületek a4818819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárásokkal állíthatók elő, azonban a megfelelő halogénezett pirrolo[2,3-d]pirimidint kell alkalmaznunk. így a (IV) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidint - ahol X bróm- vagy jódatomot jelent és R5’ és R6 jelentése a fenti - (V) általános képletű telítetlen vegyülettel - ahol Z1, R3 és R4’ jelentése a fenti és R7 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R2’ jelentése megadott - reagáltatjuk a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert típusú palládium/triszubsztituált foszfin katalizátor jelenlétében.
Ha R7 -CONHCH(COOR2’)CH2CH2COOR2’ általános képletű csoportot jelent, a fenti összekapcsoló reakció termékét hidrogénezzük, és a védőcsoportokat a fentebb leírtak szerint eltávolítjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel - ahol Z>, R2’, R3 és R4’ jelentése a fenti - reagáltatunk a4818819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett típusú palládium/triszubsztituált foszfin katalizátor jelenlétében, és így a (VII) általános képletű közbenső termékhez jutunk.
A (VII) általános képletű terméket azután hidrogénezzük, az R2’ és R6 védőcsoport eltávolítása céljából hidrolizáljuk és - adott esetben az R5’ csoport jelentésének megfelelő aminocsoport átmeneti megvédése közben összekapcsoljuk a megvédett glutaminsav-származékkal, a 4 634 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott szokványos kondenzációs műveleteket alkalmazva a peptidkötések kialakítása céljából, így DCC-t (Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid) vagy difenilklór-foszfonátot használva, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Egy további eljárásváltozat szerint a (III) általános képletű vegyületek a 4818819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárásokkal is előállíthatók. így egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol Z1, R4’, R5’ és R6 jelentése megadott egy
X-R3-R7 (IX) általános képletű vegyülettel - ahol X, R3 és R7 jelentése megadott - reagáltatunk, a 4818819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert típusú palládium/triszubsztituált foszfin katalizátorjelenlétében.
A (VIII) általános képletű vegyületek a4818819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással is előállíthatók, valamely (IV) általános képletű vegyületet egy
H-OC-R4” (X) általános képletű telítetlen vegyülettel - ahol R4” hidrogénatom - kezelünk a fentebb leírt típusú palládium/triszubsztituált foszfin katalizátor jelenlétében.
HU 218 483 Β
Bár nem minden esetben, de előfordul, hogy a (IV) általános képletü vegyületek, melyekben R6 hidrogénatomot jelent, rosszul oldódnak a4818819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt reakció számára alkalmas oldószerekben. Ilyen esetekben a (IV) általános képletü vegyületeket, ahol R6 hidrogénatomot jelent, először nátrium-hidriddel és alkalmas alkil-alkanoáttal (mint klór-metil-pivalát) kezeljük abból a célból, hogy az 5-helyzetbe alkanoil-oxi-csoportot vezessünk be, és az oldékonyságot fokozzuk.
Mint fentebb említettük, a találmány szerinti vegyületek a4818819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott különböző telítetlen vegyületek Pd-katalizálta összekapcsolása és a 4 684 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt glutaminsav-kapcsolási reakciók alkalmazása útján állíthatók elő a pirido[2,3-d]pirimidint alkalmas pirrolo[2,3-d]pirimidinnel helyettesítve. A (IV) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidin közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy a (XIII) általános képletü vegyületet - ahol R5’ és R6 jelentése megadott - N-jód-szukcinimiddel kezeljük, majd a kapott megfelelő 2,3-dijódpirrolo[2,3-d]pirimidint cinkkel és ecetsavval kezeljük a
2-helyzetű jódatom szelektív eltávolítása céljából, és így a megfelelő (IV) általános képletü 3-jód-pirrolo[2,3-d]pirimidinhez jutunk.
A fenti eljárások szerint olyan (II) általános képletü vegyületeket kapunk, ahol R1 -OH csoportot jelent.
Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek szubsztrátumként folsavat vagy folsavmetabolitokat felhasználó egy vagy több enzimre hatnak. Például az N{[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-3-il)etil]-benzoil}-L-glutaminsav hatásosan gátolja emberi T sejt eredetű limfoblasztos leukémiasejtek (CCRF-CEM) növekedését, és IC50 értéke (a sejtnövekedést 50%-kal gátló koncentráció) 0,004 pg/ml. Citotoxicitása nem függeszthető fel purinok, mint hipoxantin vagy aminoimidazol-karboxamid hozzáadásával, de visszafordítható timidin hozzáadása útján, ami arra utal, hogy a vegyület specifikusan gátolja a timidilátciklust, de nem gátolja a de novo purinszintézist. A vegyületek szakember felügyelete mellett daganatok, mint chorioepithelioma, leukémia, női emlő-adenocarcinoma, fej-nyaki laphámrákok, tüdőlaphámrák és kis sejtes karcinóma, és különböző lymphosarcomák növekedésének gátlására használhatók. A vegyületek mycosis fungoides és pszoriázis kezelésére is alkalmazhatók.
A vegyületek a kezelésre szoruló, daganatot viselő emlősnek orálisan vagy előnyösen parenterálisan adagolhatok magukban vagy egyéb gyógyszerekkel, mint más daganatgátló szerekkel, szteroidokkal stb. kombinálva. A parenterális alkalmazás körébe tartozik az intramuszkuláris, intrathecális, intravénás és intraarteriális adagolás. Az adagolási menetrendnek az adott daganatféleséghez, a beteg állapotához és reagálásához kell igazodnia, de általában mintegy napi 10-100 mg dózis használatos
5-10 napon át, vagy egyetlen napi 250-500 mg dózis, amelyet időnként, például 14 naponként megismétlünk. Bár a vegyületek toxicitása kismértékű a jelenleg használatos más antimetabolitokkal összehasonlítva, a toxikus „válasz” gyakran kiküszöbölhető a napi dózis csökkentése és/vagy a vegyület másnaponkénti, esetleg harmadnaponkénti alkalmazása útján. Az orális dózisformák körébe egységdózisonként 1-10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták és kapszulák tartoznak. Parenterálisan 20-100 mg/ml hatóanyag-tartalmú izotóniás sóoldatok használhatók.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak. A mágneses magrezonancia (NMR) adatok közül az „s” szingulettet, „d” dublettet, „t” triplettet, „q” kvadruplettet, „m” multiplettet és „br” széles csúcsot jelent.
1. példa
3-Jód-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
3,0 g (0,02 mól) 4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 8,4 g (0,07 mól) pivaloil-klorid keverékét 40 ml piridinben 30 percig keverjük 80-90 °C-on, majd a keveréket szárazra pároljuk, és a maradékot 30 ml metanolban oldjuk. 10% vizes ammóniaoldat hozzáadása után 4,2 g (89%) 4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk, amely kromatográfiával szilikagélen tovább tisztítható, 8% metanolt tartalmazó metilén-klorid eluenst használva.
Olvadáspont 295 °C.
'NMR (d6-DMSO): delta 1,20 (s, 9H), 6,37 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J=3,4 Hz, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 11,92 (s, 1H).
Elemanalízis a C11H14N4O2 képlet alapján: számított: C: 56,40 H: 6,02 N: 23,92;
talált: C: 56,16 H: 6,01 N: 23,67%.
4,7 g (20 mmol) 4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 200 ml dimetil-formamid keverékéhez 9,9 g (44 mmol) N-jód-szukcinamidot adunk. A keveréket környezeti hőmérsékleten, sötétben 18 órán át keverjük. A dimetil-formamid nagy részét lepároljuk, és a maradék szuszpenziót 300 ml vízbe öntjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtve, és foszfor-pentaoxid felett vákuumban megszárítva 2,3dijód-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tovább tisztíthatunk 2,5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálva.
Olvadáspont >290 °C.
•NMR (d6-DMSO): delta 1,18 (s, 9H), 10,85 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
Elemanalízis a CHH12N4O2J2 képlet alapján: számított: C: 27,18 H: 2,49 N: 11,53
J: 52,22;
talált: C: 27,51 H: 2,51 N: 11,27
J: 52,02%.
Hasonló módon, de 4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidinből és 4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidinből (7deazahipoxantin) kiindulva 2,3-dijód-4-hidroxi-6-metilpirrolo[2,3-d]pirimidint, illetve 2,3-dijód-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Olvadáspont >205 °C (a vegyület jódot veszít).
•NMR (D6-DMSO): delta 7,79 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 12,74 (s, 1H).
HU 218 483 Β
4,86 g 2,3-dijód-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 100 ml jégecet és 25 ml víz keverékéhez 1,3 g (20 mmol) cinkport adunk. Környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük, 500 ml vízzel hígítjuk és lehűtjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve és vákuumban foszfor-pentaoxid felett megszárítva 3-jód4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk, amely kromatográfiával szilikagélen tovább tisztítható, eluensként 2,5% metanolt tartalmazó metilénkloridot használva.
Olvadáspont >240 °C.
•NMR (d6-DMSO): delta 1,20 (s, 9H), 7,12 (d, J=l,8 Hz, IH), 10,82 (s, IH), 11,79 (s, IH), 11,89 (s, IH).
Elemanalízis a CUH13N4O2J képlet alapján: számított: C: 36,69 H: 3,64 N: 15,56
J: 35,24;
talált: C: 36,91 H: 3,58 N: 15,65
J: 35,56%.
Hasonló módon, de 2,3-dijód-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidinből és 2,3-dijód-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidinből kiindulva 3-jód-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidint, illetve 3-jód-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Olvadáspont >245 °C (a vegyület jódot veszít).
‘NMR (d6-DMSO): delta 7,20 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,82 (d, J=2,8 Hz, IH), 11,85 (d, J = l,l Hz, IH), 12,17 (s, IH).
2. példa
Dimetil-N-[4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoilJ-L-glutamát
3,6 g (10 mmol) jól kiszárított 3-jód-4-hidroxi-6pivaloil-amino-pinOlo[2,3-d]pirimidin és 40 ml dimetil-formamid keverékéhez 4,0 g (13,19 mmol) dimetilN-(4-etinil-benzoil)-L-glutamátot, 0,38 g réz(I)-jodidot, 3 ml trietil-amint és 1,0 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk. Környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, levegőn megszárítjuk, majd 200 ml metanolban visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 2 liter 10% metanolt tartalmazó metilénkloridban oldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. A kezdeti fekete sávokat újrakromatografáljuk, és az első és a második kromatografáláskor kapott színtelen sávokat egyesítve és bepárolva 3,5 g dimetil-N-[4-(4hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-iletinil)-benzoil]-L-glutamátot kapunk, amely metanol/metilén-klorid (1:1) elegyből átkristályosítva tovább tisztítható.
Olvadáspont 280-285 °C.
'NMR (d6-DMSO) delta 1,21 (s, 9H), 1,96-2,15 (m, 2H), 2,44 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,40-4,45 (m, IH), 7,43 (s, IH), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,82 (d, J=7,4 Hz, IH), 10,95 (s, IH), 11,95 (s, IH).
Elemanalízis a C27H29N5O7 képlet alapján: számított: C: 60,56 H: 5,46 N: 13,08;
talált: C: 60,55 H: 5,46 N: 12,89%.
3. példa
Dimetil-N-[5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-2-il-karbonil]-L-glutamát
2,0 g 3-jód-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 1,2 g trimetil-szilil-acetilén, 0,1 g palládiumklorid, 0,23 g trifenil-foszfin, 0,06 g réz(I)-jodid és 2,6 g trietil-amin keverékét 100 ml acetonitrilben, leforrasztható csőben 1,5 órán át 50 °C-on melegítjük, majd 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel trituráljuk, majd átszűrjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot szilikagélrétegen bocsátjuk át 1% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva. Az eluátumot bepárolva 3-trimetil-szilil-etinil-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
1,5 g 3-trimetil-szilil-etinil-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 100 ml vízmentestetrahidrofuránban oldunk, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és nitrogéngáz alatt vízmentes tetrahidrofuránban oldott 4,75 ml tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá. 5 perc múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 2 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítva 3-etinil-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
1,70 g 3-etinil-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 2,30 g dimetil-N-(5-bróm-tien-2-il-karbonil)-L-glutamát (előállítva az 1989. november 21-én benyújtott 4 882 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint), 44 mg palládium-klorid, 130 mg trifenil-foszfin, 25 mg réz(I)-jodid és 1,13 ml trietil-amin keverékét 30 ml acetonitrilben 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük környezeti hőmérsékletre. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a maradékot oszlopon (Waters 500) kromatografálva (eluens: metanol/metilén-klorid 1:19) dimetil-N-[5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-2-il-karbonil]-L-glutamátot kapunk.
A fenti eljárásban ekvivalens mennyiségű dietil-N(4-bróm-tien-2-il-karbonil)-L-glutamátot és dietil-N-(5bróm-tien-3-il-karbonil)-L-glutamátot alkalmazva dietilN-[4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-2-il-karbonil]-L-glutamátot, illetve dietil-N-[5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-3-il-karbonil]-L-glutamátot kapunk.
Dietil-N-[4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-fur-2-il-karbonil]-L-glutamátot és dietil-N-[5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-fur-3-il-karbonil]-L-glutamátot hasonlóan állítunk elő dietil-N-(5-bróm-fiir-3-ilkarbonil)-L-glutamátból, illetve dietil-N-(5-bróm-fur-3il-karbonil)-L-glutamátból kiindulva.
Hasonlóképpen dimetil-N-(2-fluor-4-jód-benzoil)L-glutamátból és dimetil-N-(3-fluor-4-jód-benzoil)-Lglutamátból (előállítva az 1989. november 21-én benyújtott 4,882,334 számú amerikai egyesült államokbe5
HU 218 483 Β li szabadalmi leírás szerint) dimetil-N-(2-fluor-4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot, illetve dimetil-N-[3-fluor4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot állítunk elő.
4. példa
Dimetil-N-[4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3il-etinil)-benzoil]-L-glutamát
A 2. példában leírtak szerint 3-jód-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidint dimetil-N-(4-etinil-benzoil)-L-glutamáttal reagáltatva dimetil-N-[4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot kapunk, melyet szilikagélen kromatográfiával tisztítunk. Olvadáspont 160 °C (bomlás).
'NMR (d6-DMSO): delta 1,98-2,15 (m, 2H), 2,45 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,40-4,45 (m, 1H), 7,51 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Hz, 1H),
11.97 (d, J=3,7 Hz, 1H), 12,31 (s, 1H).
g 3-jód-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidint 2,19 g 80% nátrium-hidrid olajos diszperzióval és 75 ml dimetil-formamiddal reagáltatunk a nedvesség kizárása mellett. 30 perc múlva 6,02 g klór-metil-pivalátot adunk hozzá, 3 órán át keverjük, vízbe öntjük, és ecetsavval semlegesítjük. A szilárd anyagot szilikagélen, aceton/diklór-metán eluens segítségével kromatografálva 3-jód-4-hidroxi-l ,5-bisz-(pivaloil-oxi)-6-metilpirrolo[2,3-d]pirimidint (olvadáspont 155 °C), majd 3jód-4-hidroxi-5-pivaloil-oxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidint (olvadáspont 236 °C) kapunk.
A 2. példa szerinti eljárásban 3-jód-4-hidroxi-5pivaloil-oxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin alkalmazásával dimetil-N-[4-hidroxi-5-pivaloil-oxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot kapunk.
Olvadáspont 196 °C.
Elemanalízis a C29H32N4O8 képlet alapján: számított: C: 61,70 H: 6,71 N: 9,92;
talált: C: 61,90 H: 5,71 N: 9,95%.
5. példa
Dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamát
1,0 g dimetil-N[4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot és 0,8 g 3% Pd/C katalizátort 250 ml metanol/metilénklorid (1:1) elegyben 3,45 · 105 Pa nyomáson 3 órán át hidrogénezünk, majd átszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve és megszárítva 0,72 g dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-6pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamátot kapunk.
Olvadáspont 247 °C.
'NMR (d6-DMSO): delta 1,21 (s, 9H), 1,90-2,12 (m, 2H), 2,42 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J=4 Hz, 2H),
2.97 (t, J=4 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,38-4,45 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,64 (d, J=7,4 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
Elemanalízis a C27H33N5O7 képlet alapján:
számított: C: 60,10 H: 6,17 N: 12,98;
talált: C:59,94 H: 6,15 N: 12,72%.
6. példa
Dimetil-N-{5-[2-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tien-2-il-karbonil}-Lglutamát
Dimetil-N-[5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-2-il-karbonil]-L-glutamátot az 5. példában leírtak szerint hidrogénezve dimetil-N-{5-[2-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tien-2-il-karbonil}-L-glutamátot kapunk.
A következő vegyületeket szintén az 5. példa szerint hidrogénezzük:
(a) dimetil-N-[2-fluor-4-(4-hidroxi-6-pivaloil-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamát;
(b) dimetil-N-[3-fluor-4-4-hidroxi-6-pivaloil-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamát;
(c) dietil-N-[4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-2-il-karbonil]-Lglutamát;
(d) dietil-N-[5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-3-il-karbonil]-Lglutamát;
(e) metiM-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoát;
(f) metil-4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-iletinil)-benzoát.
A következő megfelelő vegyületekhez jutunk:
(a) dimetil-N-[2-fluor-4-(4-hidroxi-6-pivaloil-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil)-benzoil]-L-glutamát;
(b) dimetil-N-[3-fluor-4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil)-benzoil]-L-glutamát;
(c) dietil-N-[4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil)-tien-2-il-karbonil]-L-glutamát;
(d) dietil-N-[5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil)-tien-3-il-karbonil]-L-glutamát;
(e) metil-4-[2-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoát;
(f) metil-4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3il)-etil]-benzoát.
7. példa
Dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamát
1,1 g dimetil-N-[4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot 100 ml metanolmetilén-klorid (1:1) elegyben és 0,8 g 3% Pd/C jelenlétében 3,45 105 Pa nyomáson 24 órán át hidrogénezünk, átszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz étert adva és a csapadékot szűréssel összegyűjtve és megszárítva 0,67 g dimetil-N-{4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamátot kapunk.
Olvadáspont 177-172 °C.
HU 218 483 Β •NMR (d6-DMSO): delta 1,94-2,14 (m, 2H), 2,44 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,40-4,70 (m, IH), 6,71 (s, IH), 7,29 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,77 (m, 3H), 8,66 (d, J=7,4 Hz, IH), 11,52 (s, IH), 11,71 (s, IH).
A fenti eljárással N-[4-(4-hidroxi-5-pivaloil-oxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-Lglutamánból hasonló módon állítunk elő N-{4-[2-(4hidroxi-5 -pivaloil-oxi-6-metil-pirrolo [2,3 -djpirimidin3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamátot.
8. példa
N-{4-[2-(4-Hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav
1,5 g dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-6-pivaloil-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamát és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat keverékét környezeti hőmérsékleten 3 napon át keverve az N-{4-[2-(4hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav nátriumsójához jutunk. E sót jégecettel semlegesítjük. A képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve és metanol-metilén-klorid (1:1) elegyből átkristályosítva 0,8 g (67%) N-{4[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsavat kapunk.
'NMR (d6-DMSO) delta 1,80-2,00 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,77-2,820 (m, 2H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,13-4,19 (m, 2H), 6,25 (d, J=l,3 Hz, IH), 7,23 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,l Hz, 2H), 8,13 (d, J=6,7 Hz, IH), 10,55 (s, IH).
9. példa (Referenciapélda)
0,3 g dietil-N-[4-{l-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-pivaloilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-prop-2-il}-benzoil]glutamátot 9 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldva nitrogéngáz alatt, környezeti hőmérsékleten 72 órán át keverünk. A reakcióelegyet 1 n sósavoldattal kissé megsavanyítjuk (pH=~4) és átszűijük. Az összegyűjtött csapadékot vízzel (5 ml) és hideg etanollal (5 ml) mosva és megszárítva N-[4-{l-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-prop-2-il}benzoilj-glutaminsavat kapunk.
A fenti eljárással dimetil-N-{2-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}L-glutamátból, illetve dimetil-N-{3-fluor-4-[2-(4-hidroxi6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamátból hasonló módon állítunk elő N-{2fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)etil]-benzoil}-L-glutaminsavat (olvadáspont 230 °C, habzás), (300 °C, bomlás) és N-{3-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsavat (olvadáspont >300 °C, bomlás).
A fenti eljárással azonos módon dimetil-N-{5-[2-(4hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)etil]-fur-2-il-karbonil}-L-glutamátból, illetve dimetil-N{5-[2-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tien-2-il-karbonil}-L-glutamátból kiindulva N- {5-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin3-il)-etil]-fur-2-il-karbonil} -L-glutaminsavat (olvadáspont 200-203 °C), és N-{5-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-eül]-tien-2-il-karbonil}-L-glutaminsavat (olvadáspont 241-243 °C) állítunk elő.
10. példa
0,5 g dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamát és 3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét környezeti hőmérsékleten 3 napon át keverve N-{4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav nátriumsót kapunk, amelyet sósavoldattal semlegesítünk. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtve és metanolból víz hozzáadásával átkristályosítva 0,35 g (75%) N- {4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3il)-etil] -benzoil} -L-glutaminsavat kapunk.
'NMR (dg-DMSO) delta 1,88-2,12 (m, 2H), 2,33 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 4,33-4,40 (m, IH), 6,70 (d, J=l,2 Hz, IH), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,76 (m, 3H), 8,50 (d, J=7,6 Hz, IH), 11,48 (s, IH), 11,67 (s, IH), 12,40 (széles csúcs, IH).
A fenti eljárással dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-5-pivaloil-oxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamátból kiindulva először N-{4-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav nátriumsó képződik, melyből jégecettel való semlegesítéskor N-{4-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsavat kapunk.
11. példa
Antimetabolikus aktivitás összehasonlító vizsgálata
Az antimetabolikus vizsgálatokat az (A), (B) és (C) képletű vegyületekkel hajtottuk végre.
E vegyületeket 100% dimetil-szulfoxidban oldottuk. Mindegyik vegyület oldatából sorozathígítást készítettünk, amely tartalmazta a vizsgált koncentrációk tartományát.
A vegyületek gátló aktivitását a következő eljárásokkal határoztuk meg:
Törzssejttenyészet készítése
Humán limfoblasztos leukémiasejteket (CEM) dializált 10% fotális borjúszérummal (Gibco) kiegészített RPMI 1640 tápközegben (MABio) tenyésztünk 37 °C-on, 95% levegőből és 5% CO2-ból álló párás légköri körülmények között. A sejteket 10 g fázisban tartott statikus szuszpenzióban tenyésztjük (T edény, Corning), 3-7 · 105 sejt/ml koncentrációban.
Eljárás (i) 10 μΐ tesztvegyületet töltünk egy 24 furattal ellátott mikrotiterlemez egyik furatába. Ezt a vegyületet a vegyületek minden vizsgált koncentrációjával elvégezzük.
(ii) Minden furathoz 500 μΐ szérummentes tápközeget adunk.
(iii) 10% dializált fotális borjúszérummal kiegészített RPMI 1040 tápközeget, 16 mM HEPES (Ν-2-hidroxi-etil-piperazin-N’-2-etán-szulfonsav) puffért, 8 mM MOPS (3-[N-morfolino]-propánszulfonsav) puffért és milliliterenként 3 104 sejtet tartalmazó steril palackot mágneses keverőre helyezünk. „Wheaton” perisztaltikus
HU 218 483 Β pumpa segítségével a sejtszuszpenzióból minden furatba 1,5 ml-t mérünk ki. Az egyes furatokba adagolt végtérfogat 2,0 ml, és a sejtkoncentráció 4,8-104 sejt/furat.
(iv) A mikrotiterlemezt 37 °C-on nedves atmoszférájú inkubátorban (95% levegő, 5% CO2) inkubáljuk 5 72 órán át.
(v) Inkubálás után minden furatban méréseket végzünk „ZB1 Coulter Counter” részecskeszámláló segítségével, és meghatározzuk az IC50 értékeket (a sejtnövekedést 50%-kal gátló koncentrációt).
(vi) E próba eredményei a következők.
I. táblázat
Koncentráció (pg/ml) | Sejtnövekedés (%) | ||
A | B | C | |
100,0 | 13,1 | - | 14 |
33,3 | 15,5 | 10,8 | 12 |
11,1 | 16,2 | 9,6 | 12 |
3,7 | 15,3 | 10,4 | 13 |
1,23 | 16,1 | 11,3 | 14 |
0,411 | 21,5 | 13,0 | 13 |
0,137 | 63,9 | 17,7 | 14 |
0,045 | 100,0 | 33,5 | 14 |
0,015 | - | 76,9 | 25 |
0,005 | - | - | 96 |
In vitro körülmények között az (A), (B) és (C) vegyületek mindegyike gátolja a humán limfoblasztos leukémiasejtek növekedését. A vegyületek in vitro relatív gátló koncentrációi a következők:
A vegyület: 0,2 pg/ml
B vegyület: 0,03 pg/ml
C vegyület: 0,007 pg/ml.
Valamennyi vegyület gátló hatást fejt ki. Az in vitro gátló hatások összehasonlítása alapján a C vegyület a legaktívabb.
„Felfüggesztési” vizsgálatok A tanulmányozott vegyületek hatásmechanizmusát további tesztek segítségével vizsgáljuk úgynevezett „felfüggesztési” (visszafordítási) próbákat alkalmazva. E vizsgálatokban megfelelő vegyületeket vagy prekurzorokat alkalmazunk, amelyek egyedül vagy együttesen meghatározzák az enzimgátlás specifikus pontját.
(a) Hipoxantin - A hipoxantin akkor függeszti fel egy vegyület gátló hatásait, ha az utóbbi gátolja a de novo purinszintézist. Hipoxantin rendelkezésre állása esetén a sejt „megkerüli” a de novo purinszintézist.
(b) Timidin - A timidin magában akkor függeszti fel egy vegyület gátló hatásait, ha az illető vegyület spe15 cifikusan gátolja a timidilát szintetázt.
(c) Hipoxantin és timidin - Ha egy vegyület a fenti (a) pont szerint nem bizonyul a de novo purinszintézis gátlójának, és a (b) pont szerint nem gátolja a timidilát szintetázt, akkor egy hipoxantin-timidin kombiná20 ciót alkalmazó „felfüggesztési” vizsgálatban meghatározható, hogy a vegyület mindkét anyagcsereutat gátolja-e. így ha ez a kombináció felfüggeszti a vizsgált vegyület gátló hatását, a vegyület nagy valószínűséggel a dihidrofolátreduktáz - amely részt vesz mind a purin-, mind a pirimidinszintézisben - inhibitoraként működik.
Eljárás
Minden esetben a fent vázolt alapeljárást követjük úgy módosítva, hogy 250 pl „felfüggesztő” vegyületet [vagy a (b) pont szerinti „felfüggesztő” vegyületeket] mérünk be a mikrotiterlemez furataiba, és az egyes furatokhoz adott szérummentes tápközeg mennyiségét azonos mennyiséggel csökkentjük „vagy a (b) esetben teljesen elhagyjuk. A „felfüggesztő” vegyületekből PBS35 pufferrel olyan törzsoldatokat készítünk [0,2 μ „acrodisc” szűrőn (Gelman) sterilen átszűrve], hogy a törzsoldat 250 μΐ-ében a hipoxantin végkoncentrációja 100 μΜ és/vagy a timidiné 5 μΜ legyen.
A felfüggesztési próbák eredményei a következők:
(a) Hipoxantin (100 μΜ) :
II. táblázat
Koncentráció (pg/ml) | Sejtnövekedés (%) | |||||
A vegyület* | +Hipoxantin | B vegyület* | +Hipoxantin | C vegyület* | +Hipoxantin | |
100,0 | 13,1 | 15,3 | - | - | 14 | 13 |
33,3 | 15,5 | 16,7 | 10,8 | 16,2 | 12 | 14 |
11,1 | 16,2 | 17,6 | 9,6 | 15,9 | 12 | 13 |
3,7 | 15,3 | 16,4 | 10,4 | 14,4 | 13 | 13 |
1,23 | 16,1 | 15,5 | 11,3 | 15,6 | 14 | 13 |
0,411 | 21,5 | 19,0 | 13,0 | 20,4 | 13 | 12 |
0,137 | 63,9 | 73,8 | 17,7 | 43,2 | 14 | 15 |
0,045 | 100,0 | 100,0 | 33,5 | 83,9 | 14 | 12 |
0,015 | - | - | 76,9 | 99,5 | 25 | 24 |
0,005 | - | - | - | - | 96 | 100 |
* Az I. táblázatból származó adatok.
HU 218 483 Β (b)Hipoxantin (100 μΜ) és timidin (5 μΜ):
A B vegyületet tovább vizsgáljuk a gátló aktivitás szekunder helyének meghatározása céljából
Hl. táblázat
Koncentráció (pg/ml) | Sejtnövekedés (%) | |
B vegyület* | +Hipoxantin és timidin | |
33,3 | 10,8 | 69,9 |
11,1 | 9,6 | 74,7 |
3,7 | 10,4 | 79,4 |
Koncentráció (pg/ml) | Sejtnövekedés (%) | |
B vegyület* | +Hipoxantin és timidin | |
1,23 | 11,3 | 89,4 |
0,411 | 13,0 | 92,7 |
0,137 | 17,7 | 92,9 |
0,045 | 33,5 | 92,8 |
* Az I. táblázatból származó adatok, (c) Timidin (5 μΜ):
IV. táblázat
Koncentráció (pg/ml) | Sejtnövekedés (%) | |||||
A vegyület* | +Timidin | B vegyület* | +Timidin | C vegyület* | +Timidin | |
100,0 | 13,1 | 48,8 | - | - | 14 | 44 |
33,3 | 15,5 | 49,4 | 10,8 | 11,6 | 12 | 57 |
11,1 | 16,2 | 49,4 | 9,6 | 11,6 | 12 | 52 |
3,7 | 15,3 | 52,6 | 10,4 | 12,1 | 13 | 56 |
1,23 | 16,1 | 62,1 | 11,3 | 12,3 | 14 | 58 |
0,411 | 21,5 | 73,9 | 13,0 | 14,9 | 13 | 55 |
0,137 | 63,9 | 98,1 | 17,7 | 18,0 | 14 | 64 |
0,045 | 100,0 | 100,0 | 33,5 | 32,5 | 14 | 81 |
0,015 | - | - | 76,9 | 81,1 | 25 | 100 |
0,005 | - | - | - | - | 96 | 100 |
* Az I. táblázatból származó adatok.
In vivő aktivitás elemzése
Az (A) és (C) vegyületet tovább vizsgáljuk in vivő daganatgátló hatásuk összehasonlítása céljából
DBA/2 törzsű nőstény egereket beoltunk a daganatsejtekkel. A tesztvegyülettel történő kezelést a beoltást követő napon kezdjük el. A kezelés során az (A), illetve (B) vegyületet napi 8 intraperitoneális (ip.) dózisban alkalmazzuk 8 egymást követő napon. A tumor nagyságát az utolsó kezelés utáni napon határozzuk meg a vizsgált vegyületek tumorgátló hatásának megítélése cél- 45 jából.
Az eredmények a következők:
V. táblázat
A vegyület
Dózis (mg/kg) | Állatszám | Tumorsúly (mg)1 | Gátlás (%) |
0 (kontroll)* | 8 | 2050+774 | - |
0 (kontroll)* | 8 | 2753+790 | - |
200 | 8 | 2525+694 | 0 |
100 | 8 | 3447+747 | 0 |
50 | 8 | 1935+498 | 19 |
Dózis (mg/kg) | Állatszám | Tumorsúly (mg)1 | Gátlás (%) |
25 | 8 | 2121+410 | 12 |
12,5 | 8 | 3360+703 | 0 |
6,25 | 8 | 2719+413 | 0 |
3,125 | 8 | 2825+822 | 0 |
* A kontrollcsoportok átlagos tumorsúlya az értékelés napján 1 Átlag ± standard cltcrcs.
VI. táblázat
C vegyület
Dózis (mg/kg) | Állatszám | Tumorsúly (mg)1 | Gátlás (%) |
1. kísérlet | |||
0,0 (kontroll) | 6 | 3606+2099 | 0 |
0,0 (kontroll) | 6 | 5533 + 1234 | 0 |
200,00 | 7 | 0+0 | 100 |
100,00 | 7 | 0+0 | 100 |
HU 218 483 Β
VI. táblázat (folytatás)
Dózis (mg/kg) | Állatszám | Tumorsúly (mg)1 | Gátlás (%) |
50,00 | 6 | 0±0 | 100 |
25,00 | 7 | 0±0 | 100 |
12,50 | 7 | 102+166 | 98 |
2. kísérlet | |||
0 (kontroll)* | 10 | 6776+1328 | - |
0 (kontroll)* | 10 | 5533+2645 | - |
40 | 9 | 0+0 | 100 |
20 | 10 | 18+57 | 100 |
10 | 10 | 196+152 | 97 |
5 | 10 | 1034+657 | 83 |
2,5 | 10 | 2908+1948 | 53 |
1,25 | 10 | 6682+2300 | 0 |
0,6256 | 10 | 7381+2397 | 0 |
★ A kontrollcsoportok átlagos tumorsúlya az értékelés napján 6155+2134 mg.
átlagi standard eltérés.
In vivő az (A) vegyület nem gátolja a tumorok növését. Bár a megfigyelt tumorsúly némileg kisebb volt 25 és 50 mg/kg dózisoknál, ezt nem tartjuk szignifikáns eltérésnek, minthogy a tumorok súlya nem csökkent 100 vagy 200 mg/kg dózisoknál.
A (C) vegyület in vivő kifejezetten gátolja a daganat növekedését; 100% gátlás érhető el alacsony, mint például 20 mg/kg dózissal, és 50%-nál nagyobb gátlás
2,5 mg/kg és ennél magasabb dózisokkal.
A (B) vegyület más mechanizmus útján hat, mint az (A) vagy a (C) vegyület, azaz inkább a dihidrofolátreduktázt, mint a timidilát szintetázt (TS) gátolja. Úgy tűnik, hogy in vitro körülmények között az (A) és a (C) vegyület a TS-t gátolja; a (C) vegyület in vitro legalább 25-ször aktívabb az (A) vegyületnél. In vivő az (A) vegyület daganatgátló szerként hatástalan. A (C) vegyület in vivő igen hatásosan gátolja a daganatok növését.
Egyes jellemző vegyületeknek a CCRF-CEM sejttenyészetekkel szembeni gátlásértékei a következők:
Vegyület | lC5o (pg/ml) |
N- {4-[2-(4-hidroxi-6-aminopirroIo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]benzoil} -L-glutaminsav | 0,004 |
N-{2-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-aminopirroIo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]benzoil} -L-glutaminsav | 0,008 |
N-{3-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-ctil]benzoil} -L-glutaminsav | 0,019 |
N-{5-[2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]tien-2-il-karbonil} -L-glutaminsav | 0,025 |
Vegyület | IC50 (pg/ml) |
N- {5-[2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]fur-2-il-karboni 1} -L-glutaminsav | >20,00 |
N- {4-[2-(4-hidroxi-6-metilpmolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]benzoil) -L-glutaminsav | 0,0084 |
N-(-[2-(4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]benzoil} -L-glutaminsav | 1,20 |
E vegyületek citotoxicitása nem függeszthető fel hipoxantin vagy AICA hozzáadása által arra utalva, hogy nem gátolja a pufin de novo bioszintetikus anyagcsereútját; sejtmérgező hatásuk azonban felfüggeszthető timidinnel, jelezve, hogy a timidilát szintetáz a fő támadáspontjuk. A citotoxicitás leukovarinnal is felfüggeszthető, ami arra enged következtetni, hogy a citotoxicitás foláthoz kötődő mechanizmus antagonizálásának a következménye.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 -OH csoportot,R2 hidrogénatomot vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationt,R3 szubsztituálatlan vagy klór-, fluoratommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1,4-fenilén- vagy 1,3-feniléncsoportot vagy tiéndiil-, furándiilcsoportot,R5 hidrogénatomot, metilcsoportot, 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy aminocsoportot jelent, és a csillaggal (*) megjelölt szénatomhoz közvetlenül kötődő csoportok S-konfigurációjúak, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet - aholX jelentése -COOR2’ vagy (c) általános képletű csoport, melybenR2’jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport,Z1, R4’ hidrogénatomot jelent, vagy együtt szén-szén kötést alkotnak,R3 jelentése a fenti,R5’ hidrogénatomot, metilcsoportot, aminocsoportot vagy védett aminocsoportot, ésR6 hidrogénatomot vagy alkanoil-oxi-csoportot jelent katalitikusán hidrogénezünk, és így (XV) általános képletű vegyületet kapunk, aholX, R2’, R3, R5’ és R6 jelentése a fenti, és amennyiben az X szubsztituens -COOR2’ általános képletű csoportot jelent, a képződött vegyületet védett glutaminsavval kapcsoljuk össze; végül a kapott vegyületből az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.HU 218 483 Β
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}L-glutaminsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagot használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek - aholR1 -OH csoportot,R3 szubsztituálatlan vagy klór-, fluoratommal, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1,4-fenilén- vagy 1,3-feniléncsoportot vagy tiéndiil-, furándiilcsoportot,R5 hidrogénatomot, metilcsoportot, aminocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoportot jelent, és a csillaggal (*) megjelölt szénatom körüli csoportokS-konfigurációjúak és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 -OH csoportot,R3 1,4-feniléncsoportot,R5 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 -OH csoportot,R3 tiéndiilcsoportot,R5 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 -OH csoportot,R3 1,4-feniléncsoportot, ésR5 metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 -OH csoportot,R3 tiéndiilcsoportot,R5 metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 8. A 3. igénypont szerinti eljárás N-{4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 9. A 3. igénypont szerinti eljárás N-{4-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű vegyületek - aholR5’ aminocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoportot jelent, és a csillaggal (*) megjelölt szénatom körüli csoportok S-konfigurációjúak és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás N-{4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás N-{4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ic) általános képletű vegyület - aholR1 jelentése -OH csoport,R3 tiéndiil- vagy furándiilcsoportot jelent, és a csillaggal (*) megjelölt szénatom körüli csoportok S-konfigurációjúak és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 -OH csoportot ésR3 tiéndiilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 15. A 13. igénypont szerinti eljárás N-{5-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tién-2il-karbonil}-L-glutaminsav, N-{-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tién-2-il-karbonil}-L-glutaminsav vagy N-{5-[2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tién-3-il-karbonil}L-glutamínsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
- 16. Eljárás daganatellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját - ahol R1, R2, R3 és R5 az 1. igénypontban megadott gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és segédanyagokkal együtt szokásos dózisformává alakítunk.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44874289A | 1989-12-11 | 1989-12-11 | |
US47965590A | 1990-02-08 | 1990-02-08 | |
US07/528,155 US5028608A (en) | 1989-12-11 | 1990-05-24 | N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives |
US07/528,805 US4996206A (en) | 1989-12-11 | 1990-05-24 | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU908147D0 HU908147D0 (en) | 1991-06-28 |
HUT58335A HUT58335A (en) | 1992-02-28 |
HU218483B true HU218483B (hu) | 2000-09-28 |
Family
ID=27503964
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU147/90A HU218483B (hu) | 1989-12-11 | 1990-12-10 | Eljárás N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-acil)- glutaminsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0432677B1 (hu) |
JP (1) | JP3016876B2 (hu) |
CN (1) | CN1030608C (hu) |
AR (1) | AR245129A1 (hu) |
AT (1) | ATE135007T1 (hu) |
AU (1) | AU640182B2 (hu) |
CA (1) | CA2031890C (hu) |
CY (1) | CY2076B1 (hu) |
DE (2) | DE122005000012I2 (hu) |
DK (1) | DK0432677T3 (hu) |
ES (1) | ES2084639T4 (hu) |
GR (1) | GR3019784T3 (hu) |
HK (1) | HK1000920A1 (hu) |
HU (1) | HU218483B (hu) |
IE (1) | IE904445A1 (hu) |
IL (1) | IL96531A (hu) |
LU (1) | LU91147I2 (hu) |
NL (1) | NL300181I2 (hu) |
NZ (1) | NZ236385A (hu) |
PT (1) | PT96140B (hu) |
RU (1) | RU2057131C9 (hu) |
SG (1) | SG48098A1 (hu) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5254687A (en) | 1991-12-04 | 1993-10-19 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines |
US5235053A (en) * | 1992-06-22 | 1993-08-10 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of 4-hydroxy-5-halopyrrold[2,3-d]pyrimidine intermediates |
JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
CN100344615C (zh) * | 2004-11-25 | 2007-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 制备N-(吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 |
BRPI0606480A (pt) | 2005-01-21 | 2008-03-11 | Astex Therapeutics Ltd | compostos farmacêuticos |
TWI377063B (en) | 2006-08-14 | 2012-11-21 | Sicor Inc | Crystalline forms of pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
EP1934226A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-06-25 | Sicor, Inc. | Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
DE602007011384D1 (de) | 2006-08-14 | 2011-02-03 | Sicor Inc | Verfahren zur herstellung lipophiler pharmazeutisch akzeptabler salze aus pemetrexed-disäure |
JP2008543973A (ja) | 2006-08-14 | 2008-12-04 | シコール インコーポレイティド | ペメトレキセドの中間体の調製方法 |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
AU2015210337B2 (en) * | 2008-06-06 | 2017-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination |
PL2293795T3 (pl) * | 2008-06-06 | 2016-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Kombinacja farmaceutyczna |
CN101684121B (zh) | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
EP2504341A1 (en) | 2009-11-24 | 2012-10-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients AG | A new crystalline form of pemetrexed disodium |
US9421207B2 (en) | 2012-05-30 | 2016-08-23 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Pharmaceutical compositions comprising pemetrexed and tromethamine |
ITRM20120398A1 (it) | 2012-08-08 | 2014-02-09 | Berlin Chemie Ag | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. |
EP3308770A1 (en) | 2013-04-12 | 2018-04-18 | Actavis Group PTC EHF | Pemetrexed formulation |
WO2014185797A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Instytut Farmaceutyczny | Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-5-yl)ethyl] benzoyl]-l-glutamic acid |
ES2657944T3 (es) | 2013-06-14 | 2018-03-07 | Synthon B.V. | Sal estable de arginina de pemetrexed y composiciones que la comprenden |
WO2015008221A1 (en) | 2013-07-16 | 2015-01-22 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Novel crystalline forms of pemetrexed tromethamine salts |
NZ630292A (en) | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
HUE048357T2 (hu) | 2014-10-16 | 2020-08-28 | Synthon Bv | Pemetrexedet tartalmazó folyékony gyógyszerészeti kompozíció |
CN104672241B (zh) * | 2015-01-29 | 2018-04-24 | 王磊 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途 |
FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
IL261721B (en) | 2016-03-15 | 2022-07-01 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
EP3675864A4 (en) * | 2017-08-31 | 2022-02-16 | Duquesne University of The Holy Spirit | FIRST REPRESENTATIVES OF SHMT2 AND MTHFD2 INHIBITORS AS ANTITUMORS |
CN110305137A (zh) * | 2018-03-20 | 2019-10-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法 |
CN110305134B (zh) * | 2018-03-20 | 2022-02-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法 |
CN110305135B (zh) * | 2018-03-20 | 2022-02-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法 |
CN110305136A (zh) * | 2018-03-20 | 2019-10-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4818819A (en) * | 1986-10-20 | 1989-04-04 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
DK172753B1 (da) * | 1988-05-25 | 1999-06-28 | Lilly Co Eli | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat |
US4883799A (en) * | 1988-06-29 | 1989-11-28 | The Trustees Of Princeton University | N-(4-(1-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3,-d)-pyrimidin-6-yl)prop-2-yl)benzoyl)glutamic acid derivatives |
-
1990
- 1990-12-04 IL IL9653190A patent/IL96531A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-12-05 AU AU67791/90A patent/AU640182B2/en not_active Expired
- 1990-12-07 NZ NZ236385A patent/NZ236385A/en unknown
- 1990-12-10 ES ES90123671T patent/ES2084639T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 PT PT96140A patent/PT96140B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DK DK90123671.1T patent/DK0432677T3/da active
- 1990-12-10 HU HU147/90A patent/HU218483B/hu unknown
- 1990-12-10 SG SG1996007025A patent/SG48098A1/en unknown
- 1990-12-10 IE IE444590A patent/IE904445A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DE DE200512000012 patent/DE122005000012I2/de active Active
- 1990-12-10 AT AT90123671T patent/ATE135007T1/de active
- 1990-12-10 EP EP90123671A patent/EP0432677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 DE DE69025723T patent/DE69025723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 CA CA002031890A patent/CA2031890C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 AR AR90318580A patent/AR245129A1/es active
- 1990-12-11 CN CN90110125A patent/CN1030608C/zh not_active Ceased
- 1990-12-11 JP JP2409992A patent/JP3016876B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-02-07 RU SU4894454/04A patent/RU2057131C9/ru active Protection Beyond IP Right Term
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401164T patent/GR3019784T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-22 HK HK97102541A patent/HK1000920A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-11 CY CY9802076A patent/CY2076B1/xx unknown
-
2005
- 2005-03-14 LU LU91147C patent/LU91147I2/fr unknown
- 2005-03-16 NL NL300181C patent/NL300181I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU218483B (hu) | Eljárás N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-acil)- glutaminsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
KR0162654B1 (ko) | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 | |
Rewcastle et al. | Potential antitumor agents. 61. Structure-activity relationships for in vivo colon 38 activity among disubstituted 9-oxo-9H-xanthene-4-acetic acids | |
US4996206A (en) | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives | |
US4684653A (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
AU713727B2 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation | |
KR940002952B1 (ko) | 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
DeGraw et al. | Synthesis and antifolate properties of 5, 10-ethano-5, 10-dideazaaminopterin | |
US4889859A (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
JP2679737B2 (ja) | L―グルタミン酸誘導体 | |
US4927828A (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives | |
US8518954B2 (en) | Inhibitors of folic acid-dependent enzymes | |
JPH0625246A (ja) | 医薬化合物 | |
US5167963A (en) | 8,10-dideazatetrahydrofolic acid derivatives | |
EP0638079B1 (en) | Deazaaminopterins for treatment of inflammation | |
US5026851A (en) | Pyrido[2,3-]pyrimidine derivatives | |
US5536724A (en) | Antiinflammatory and antineoplastic 5-deazaaminopterins and 5,10-dideazaaminopterins | |
HU211941A9 (hu) | N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ii-acil)-glutaminsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. |