KR860000874B1 - 트랜스-dℓ-1-알킬-6-알콕시옥타하이드로퀴놀린의 제조방법 - Google Patents

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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Description

트랜스-d1-1-알킬-6-알콕시옥타하이드로퀴놀린의 제조방법
본 발명은 파킨슨 증후군의 치료 및 프로락틴 저해제로 유용한 트랜스-d1-1-알킬-6-옥소데카하이드로-퀴놀린을 제조하는데 중요한 신규 중간체, 즉 일반식(Ⅴ) 화학물 트랜스-옥타하이드로퀴놀린에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R 및 R2는 독립적으로 C1내지 C3알킬이다.
미합중국 특허 제4, 798, 415호에 프로락틴 저해제 및 파킨슨 증후군 치료제인 옥타하이드로피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린 그룹이 기술되어 있다. 거기에 기술된 화합물은 도파민 효능 작용을 나타낸다.
기술된 약물중 활성이 더욱 큰것 중의 하나는 퀴놀린 질소상에 n-프로필 그룹을 수반한다.
옥타하이드로피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린시의 중요한 중간체는 트랜스-d1-1-알킬-6-옥소데카하이드로퀴놀린이며 이의 입체이성체(4aα, 8aβ 화합물) 중의 하나가 미합중국 특허 제4, 198, 415호의 5란 Ⅶ항에 기술되어 있다. 동일한 중간체가 관련 화합물그룹, 즉 미합중국 특허 제4, 235, 909호의 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피롤로[3, 4-g] 퀴놀린을 제조하는데 유용된다.
프로락틴 분비 저해제로서 또한 파킨슨씨 질환의 실험적 모델에서 활성을 갖는 도파민 효능제라는 점에서 옥타하이드로-2H-피롤로[3, 4-g] 퀴놀린과 옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린의 작용은 유사하다.
실시중인 상기의 2개 특허에 기술된 트랜스-d1-1-알킬-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 합성하는 방법은 시판하고 있는 출발물질로부터 5단계를 거친다.
더우기 수율은 상업적 공정에서 목적하는 만큼 높지 않다.
본 발명은 이미 공지된 방법보다 수행하기가 용이하고 보다 고수율로 수득하는 트랜스-d1-1-알킬-6-옥소데카하이드로퀴놀린의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 트랜스-d1-1-알킬-6-옥소데카하이드로 퀴놀린을 제조시 주요한 신규 중간체 즉 일반식(Ⅴ)의 트랜스-옥타하이드로퀴론린 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서 R 및 R2는 독립적으로 C1내지 C3알킬이다.
일반식(Ⅴ) 화합물의 트랜스 라세미 혼합물은 하기 구조식(Ⅴa)(Ⅴb)로 표시된다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R 및 R2는 전술된 바와 같다.
일반식(Ⅴ)는 상기 옥타하이드로퀴론린 화합물은 불활성 용매내에서 일반식(Ⅳ) 헥사하이드로퀴놀린 화합물을 일반식 MBH4또는 MCNBH3(M은 알칼리 금속임)의 환원제와 반응시켜 제조된다.
Figure kpo00004
상기식에서,
R 및 R2는 전술된 바와 같고 점선은 이중결합 1개를 나타낸다.
환원제에서 알칼리 금속(M)의 예로는, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬이 있으며 바람직하게는 나트륨이다. 바람직한 환원제는 나토륨보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드 이다. 환원제의 중요한 특성은 입체 선택적 환원 작용이다. 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디글라임 또는 내지 3 알카놀, 특히 메탄올 또한 에탄올 같은 상호 불활성 용매가 사용된다.
특별히 바람직한 용매는 테트라하이드로 푸란, 메탄올 및 에탄올이다. 바람직한 온도는 실온으로 대략 20 내지 25℃ 이다. 임의로 HCl 또는 H2SO4같은 광산, C1내지 C3알카노산, 바람직하게는 빙초산 소량이 존재할 수 있다.
일반식(Ⅳ) 화합물의 이성체 혼합물은 다음 화합물로 구성된다.
Figure kpo00005
상기식에서,
R 및 R2는 전술한 바와 같다.
상기 구조식에서 R 및 R2는 메틸, 에틸 및 n-프로필 같은 C1내지 C3알킬이다.
공지의 화합물로 출발하여 특허청구된 중간체를 거쳐 약제학적으로 활성인 생성물을 형성하는 전반응공정을 공정도 A에 표시하며 여기에서 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다.
R 및 R2는 독립적으로 C1내지 C3알킬이며, X는 할로겐 또는 슈우도할로겐이며, M은 알칼리 금속이고, R1은 R이거나 알릴이다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
공정도 A에 따라서, 6-메톡시 퀴놀린(시판용) 같은 6-알콕시퀴놀린은 아세토니트릴 같은 불활성용매내에서 알킬 또는 알릴할라이드 또는 슈유도 할라이드(R1X), 바람직하게는 알킬 요다이드(RI)로 4급화된다. 여기에서 "슈우도할라이드"는 화학적으로 할라이드 같이 작용하는 메실옥시 또는 토실옥시와 같은 그룹을 칭한다.
4급화 반응은 사용된 용매의 비점에서 수월하게 수행된다.
4급화 염(Ⅱ)은 결정성물질이다. 합성공정의 2번째 단계에서 이 염은 백금(PtO2로 공급됨) 팔라듐, 로듐 등과 같은 귀금속 촉매를 사용하여 압력하에 수소화된다.
이 수소화 반응은 고온 즉 60 내지 100℃에서 빙초산 같은 산성 매질 내에서 바람직하게 수행된다. 저압 및 고압 반응 조건 모두가 적용되는데, 즉 저압수소화 반응에서는 3.5 내지 4.2㎏/㎠ 부터 고압수소화 반응에서는 70.3㎏/㎠까지 다양한 압력이 작용한다. 예를들어 빙초산내 PtO2촉매로 70.3㎏/㎠에서 (Ⅱ)의 1/2몰을 1-알킬-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린(요오드화 수소염(Ⅲa)으로서)으로 환원시키는데 약 10시간이 필요하다.
유리산기(Ⅲ)은 염의 수용액을 염기로 처리한 후 염기-불용성 테트라하이드로 퀴놀린을 수불혼화 용매중에 추출시켜 제조된다.
두번째 환원단계에서는 테트라하이드로 퀴놀린은 액체 암모니아 내에 용해한 나트륨 또는 리튬 같은 알칼리 금속을 사용하여 버치(Birch) 환원 조건하에 환원시킨다. 퀴놀린은 통상적으로 THF 내의 용액으로 액체 NH3내의 알칼리금속 용액에 가한다. 환원 혼합물을 적당한 시간 동안 액체 암모니아 온도에서 교반시킨 후, 청색이 소실될 때까지 무수에탄올을 가한다. 이어서 반응혼합물은 암모니아가 증발할 때 실온으로 가온한다. 잔류의 THF 용액은 일반식(Ⅳ)의 헥사하이드로 퀴놀린 혼합물[Ⅳa (1-알킬-6-알콕시-1, 2, 3, 4, 4as, 5-헥사하이드로퀴놀린), Ⅳb(1-알킬-6-알콕시-1, 2, 3, 4, 4aR, 5-헥사하이드로퀴놀린) 및 Ⅳc(1-알킬-6-알콕시-1, 2, 3, 4, 5, 8-헥사하이드로퀴놀린)로 상술됨]을 함유한다. 이어서 헥사하이드로퀴놀린 이성체의 혼합물을 나트륨 보로하이드라이드 같은 일반식 MBH4또는 MCNBH3(M은 알칼리금속)인 환원제를 사용하여 입체 선택적으로 환원시킨다. THF 또는 C1내지 C3알카놀 같은 용매가 이 반응에 사용된다.
또한 THF 또는 H2SO4또는 빙초산과 같은 광산 또는 C1내지 C3알카노산을 소량 가할 수 있으며 바람직하게는 빙초산이다. 환원은 실온에서 수행된다.
환원 생성물은 일반식(Ⅴ)의 라세미체(1-알킬-6-알콕시-1, 2, 3, 4, 4as, 5, 8, 8as-옥타하이드로 퀴놀린인(Ⅴa) 및 1-알킬-6-알콕시-1, 2, 3, 4, 4aR, 5, 8, 8aR-옥타하이드로퀴놀린인(Ⅴb)로 상술됨]이다. 이 라세미체를 수성산, 바람직하게는 HCI과 처리하여 일반식(I)의 트랜스-dl-l-알킬-6-옥타하이드로퀴놀린 라세미체 혼합물을 수득한다. (I)의 6-옥소화합물을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시켜 트랜스-dl-l-알킬-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌-데카하이드로퀴놀린(Ⅵ)을 수득한다. 일반식(Ⅵ)의 중간체는 다음 두 방법중 하나와 같이 더 반응시킬 수 있다. 칼륨 글리시네이트와 반응시킨 후 무수아세트산과 반응시켜 트랜스-dl-2-아세틸-5-알킬-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피놀로[3, 4-g]퀴놀린(Ⅶ)을 수득한다.
이어서 일반식(Ⅶ)의 화합물을 알칼리 가수분해하여 미합중국 특허 제4, 235, 909호에 기술된 트랜스-dl-5-알킬-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로피놀로[3, 4-g]퀴놀린(Ⅷ)을 수득한다. 두번째로, 일반식(Ⅵ)의 화합물은 하이드라진과 반응시켜 미합중국 특허 제4, 198, 415호에 기술된 트랜스-dl-5-알킬-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(또는 2H)-피라졸로[3, 4-g]퀴놀린(Ⅸa 및 Ⅸb)의 호변이성체를 수득한다.
상기 화합물의 제법을 다음의 특정실시에에서 설명한다.
출발물질의 제법
제법 1
1-n-프로필-6-메톡시퀴놀리니움 요다이드의 제법
6-메톡시퀴놀린 400g을 n-프로필 요다이드를 854.4g 함유하는 아세토니트릴 2.5ℓ에 용해시킨다. 생성용액을 질소 대기하에 약 18시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 증발시켜 제거한다. 잔사를 아세톤에 용해시키고 에테르를 초기의 침전물 포인트에 가한다.
결정은 스크래칭(scratching)에 의해 생성된다. 생성된 결정성 1-n-프로필-6-메톡시퀴놀리니움 요다이드를 여과하여 분리시킨다. 중량=547.2g ; 융점=111 내지 115℃ Rf(4 : 1 클로로포름 : 메탄올, 실리카)=0.58
부가적으로 바람직한 생성물 136.2g은 여과로 부터 스득된다. 목적하는 구조식에서 NMR이 성립된다.
제법 2
1-n-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린의 제법
제법 1의 1-n-프로필-6-메톡시퀴놀리니움 요다이드를 수소화시켜 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린을 수득한다. 전형적인 공정으로 4급염 163g을 빙초산 1917ml에 용해시키고 산화백금 20g 을 가한다. 수소화 반응을 약 100℃ 온도로 70.3㎏/㎠에서 수행한다. 약 10시간 후에 수소의 이론치가 흡수된다. 이어서 수소화 혼합물을 여과하여 촉매를 회수하며 용매는 진공에서 증발 여과하여 제거한다. 생성된 잔사를 물에 용해시키고 수용액은 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하여 염기성으로 만든다. 수층은 에테르로 추출시킨다.
상기 반응에서 형성된 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린을 함유하는 에테르 추출물을 물로 세척하고 이어서 건조한다. 에테르는 진공에서 증발시켜 제거한다. 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린 92g이 수득된다. 수율=90.6%. 또한 상기 수소화 반응은 4.22㎏/㎠같은 저압에서도 수행된다. 덧붙여 PtO2대신에 Pd/C 또는 Rh/Al2O3이 동등한 또는 우수한 생성물로 또한사용될 수 있다. 그렇지 않으면 N-알릴-6-메톡시퀴놀리니움 브로마이드를 PtO2같은 신규 금속촉매로 수소화하면 최정적으로 동등한 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 퀴놀린을 생성하기 때문에 알릴브로마이드 같은 알킬할라이드가 6-메특시퀴놀린을 4급화하는데 쓰여질 수 있다.
제법 3
1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4-헥사하이드로퀴놀린, 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4aR, 5-헥사하이드로퀴놀린 및 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aS, 5-헥사하이드로퀴놀린의 제법
암모니움 3ℓ를 약 1시간 동안 나트륨 금속하에 건조시킨다. 건조된 암모니아 800ml를 가스 유입관, 부착된 건조관 및 첨가 깔때기를 지닌 콘덴서가 장치된 3ℓ 삼각 플라스크에 증류시킨다. 암모니아를 자석교반기로 교반시킨다. 제법 2에서 제조한(건조, 증료한) THF 200ml 내의 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린 40g을 함유하는 용액을 가한다. 금속 리튬 10g을 약 1㎤ 크기의 청크(chunk0로 자르고 이들 청크를 단일배치 내의 액체 암모니아 테트라하이드로퀴놀린-THF 용액에 가한다. 무수에탄올(약 160ml)을 15분 동안 적가한다. 생성혼합물을 냉각하지 않고 질소대기하에 밤새 교반시킨다. 교반 하는 동안 암모니아가 증발된다. 이어서 물 400ml를 가한다. 수성혼합물을 디클로로메탄 200ml로 3번 추출시킨다. 디클로로메탄층을 합치고, 합친 층을 염화나트륨 포화수용액 250ml로 세척한다. 이어서 디클로로메탄 층을 건조하고 용매를 진공에서 증발 제거한다.
그리하여 생성된 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 5, 8-헥사하이드로퀴놀린, 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aR, 5-헥사하이드로퀴놀린 및 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aS, 5-헥사하이드로퀴놀린 혼합물을 0.03토르(Torr) 압력에서 84 내지 120℃의 범위로 증류시킨다. 수득량=32.6g(80.5%)
최종 생성물의 제법
[실시예 1]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린의 제법
건조, 증류된 THF 250ml 내에 나트륨시아노보로 하이드라이드 4.4g을 함유하는 용액이 제조된다.
이어서 제법 3에서 제조한 THF 100ml 내의
1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 5, 8-헥사하이드로퀴놀린, 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aR, 5-헥사하이드로퀴놀린 및 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4aS, 5, -헥사하이드로퀴놀린의 혼합물 14.8g을 가하고 빙초산 1 7ml를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1.25시간 동안 교반시키며, 이때 빙초산 1.7ml를 가한다. 30분간 더 교반을 지속한다. 전체 반응 혼합물을 물 약 300ml에 붓는다. 수성 혼합물을 디클로로메탄 200ml로 3번 추출시킨다. 유기층을 합치고, 합친 층을 물 동용량으로 1번 세척하며 이어서 건조한다.
용매는 진공에서 증발시켜 제거하며 황색점성의 잔오일을 증류시킨다. 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로 퀴놀린을 0.15 내지 0.20토르에서 70 내지 14℃ 범위로 증류시켜 총중량 10g(수율 66%)을 수득한다.
[실시예 2]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린의 제법
실시예 1의 공정이 에탄올 140ml, 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.19g 및 THF 2ml 내의
1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 5, 8-헥사하이드로퀴놀린, 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aR, 5-헥사하이드로퀴놀린 및 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aS, 5-헥사하이드로퀴놀린 혼합물 10g과 반복 사용될 때 실시예 1과 동일한 비점을 갖는 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로 퀴놀린(수율 95%)을 수득한다.
[실시예 3]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린의 제법
에탄올 140ml 내의
1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 5, 8-헥사하이드로퀴놀린, 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aR, 5-헥사하이드로퀴놀린 및 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aS, 5-헥사하이드로퀴놀린의 혼합물 10g 용액에 빙초산 2.5ml를 한번에 가한다. 에탄올 내의 나트륨 보로하이드라이드 1.32g 용액을 제조하여 처음 용액에 분배적가한다.
반응 혼합물을 냉각시키고 약 16시간 질소하에 교반시킨다. 생성물, 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린을 실시예 1의 공정에 따라 분리시키고 실시예 1의 생성물(수율 82%)임을 확인한다.
[실시예 4]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린의 제법
실시예 3의 공정이 에탄올 대신 이소프로판올 140ml와 반복사용될때 실시예 1의 생성물과 동일한 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린(수율 52%)을 수득한다.
[실시예 5]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린의 제법
실시예 3의 공정이 에탄올 대신 이소프로판올 140ml와 반복 사용될 때 실시예 1의 생성물과 동일한 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린(수율 92%)을 수득한다.
[실시예 6]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린의 제법
실시예 3의 공정이 에탄올 140ml 대신 나트륨 보로하이드라이드에 용해한 에탄올 40ml 및 메탄올 100ml와 반복 사용될 때 실시예 1의 생성물과 동일한 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린(수율 98%)을 수득한다.
[실시예 7]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린의 제법
실시예 6의 공정이 빙초산을 빼고 사용될 때 실시예 1의 생성물과 동일한 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린(수율 98%)을 수득한다.
[실시예 8]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린의 제법
실시예 3의 공정이 에탄올 40ml, 메탄올 100ml, 빙초산 2.8ml 내의 1-n-프로필-6-메톡시-헥사하이드로퀴놀린 10g, 나트륨 보로하이드라이드 1,07g 혼합물과 반복 사용될 때 실시예 1의 생성물과 동일한 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린(수율 99%)을 수득한다.
활성 생성물의 제법
[실시예 A]
트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-데카하이드로퀴놀린의 제법
실시예 1로 부터 THF 25ml 내의 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로 퀴놀린 용액이 제조된다. 10% 황산 수용액 4ml를 가한다. 생성된 2층 혼합물을 약 17시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에 묽은 수산화나트륨 수용액에 붓는다. 알카리성 수성혼합물을 디클로로 메탄으로 추출시킨다. 디크로로메탄 추출물을 건조하고 진공에서 용매를 제거한다. 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 함유하는 약 2.8g의 잔오일을 0.1토르에서 63 내지 87℃ 온도로 증류한다.
혼합된 분획은 90% 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 과량을 함유함이 TLC에 확인된다. 그렇지 않으면 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로 퀴놀린 5.0g을 THF 50ml 내에 용해한다. 1N 염산 수용액 25ml 를 가하고 혼합물을 질소대기하에 30분 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 14N 수산화암모늄 수용액으로 염기성으로 만들고 알칼리 혼합물을 디클로로메탄으로 3번 추출시킨다. 유기 추출물을 합치고 건조하며 용매는 진공에서 제거한다. 뚜렷한 오렌지색 오일 4.8g이 잔사로 남는다. 불순물로 끌리는 꼬리점을 약간 지니는 Rf=0.67인 단일점이 TLC 상에 나타난다. 증류하여 0.025토르에서 77 내지 87℃에 끊는 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 수득한다. 총수득량=4.39g (94.1%)
전술한대로 트랜스-dl-1-알킬-6-옥소데카하이드로퀴놀린(I)은 디메틸포름 아미드 디메틸아세탈과 반응시킬 수 있고 트랜스-dl-1-알킬-6-옥소-7-디메틸아미노 메틸렌데카하이드로퀴놀린(Ⅵ)을 수득한다. 이 중간체를 칼륨글리시네이트와 반응시키고 아세트 무수물과 처리하여 트랜스-dl-2-아세틸-5-알킬-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피놀로[3, 4-g]퀴놀린(Ⅶ)을 수득한다.
아세틸 유도체를 알칼리 가수분해하면 파킨슨증 치료 또는 과량의 프로락틴 분비(참조 미합중국 특허 제4, 235, 909호)에 유용한 도파민 아고니스트, 트랜스-dl-5-알킬-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로피놀로[3, 4-g] 퀴놀린(Ⅷ)을 수득한다.
그렇지 않으면, 7-디메틸아미노메틸렌 화합물(Ⅵ)을 하이드라진과 반응시켜 또한 도파민 아고니스트(참조 미합중국 특허 제4198415호)로 유용한 트랜스-dl-5-알킬-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린 및 상응하는 2H 화합물(Ⅸa 및 Ⅸb)로 구성된 토오토머성 혼합물을 수득한다.

Claims (9)

  1. 불활성 용매내에서 일반식(Ⅳ)의 헥사하이드로퀴놀린 화합물을 일반식 MCNBH3또는 MBH4(M은 알칼리금속임)의 환원제와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅴ)의 트랜스옥타 하이드로퀴놀린 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서, R 및 R2는 독립적으로 C1내지 C3알킬이며 점선은 이중결합 1개를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 환원제가 나트륨 보로하이드라이드임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 사용된 불활성용매가 메탄올 또는 에탄올임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 환원제가 나트륨시아노보로 하이드라이드임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 사용된 불활성용매가 테트라하이드로푸란임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1 내지 5항중 어느 하나에 있어서, 광산이 존재함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 빙초산이 존재함을 특징으로 하는 방법.
  8. 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 5, 8-헥사하이드로 퀴놀린, 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aR, 5-헥사하이드로퀴놀린 및 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aS, 5-헥사하이드로 퀴놀린의 혼합물을 나트륨 시아노보로 하이드라이드 및 빙초산과 반응시킴을 특징으로 하여 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린을 제조하는 방법.
  9. 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 5, 8-헥사하이드로 퀴놀린, 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aR, 5-헥사하이드로퀴놀린 및 1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aS, 5-헥사하이드로 퀴놀린의 혼합물을 나트륨보로하이드라이드 및 빙초산과 반응시킴을 특징으로 하여 트랜스-dl-1-n-프로필-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-옥타하이드로퀴놀린을 제조하는 방법.
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