KR20010053282A

KR20010053282A - 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제

Info

Publication number: KR20010053282A
Application number: KR1020007014995A
Authority: KR
Inventors: 스기야마야스오; 모모세유; 기무라히로유끼; 사까모또준이찌; 오다까히로유끼
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2001-06-25
Also published as: WO2000001679A1; HUP0102470A2; AU4394799A; EP1092711A1; PL345247A1; ZA200007635B; NO20006667L; LV12633B; LV12633A; CN1314899A; US6545009B1; BR9911752A; CA2332178A1; ID29247A; SK20182000A3; EP1092711A4; IL140422A0; HUP0102470A3; NO20006667D0

Abstract

R¹은 임의로 치환된 방향족 히드로카르빌 또는 헤테로아릴을 나타내고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 히드로카르빌을 나타내고; X 는 0, S 또는 식: -NR⁴를 나타내고; A 는 임의로 치환된 방향족 히드로카르빌 또는 헤테로아릴을 나타내고; R³은 식: -OR⁵또는 -NR⁶R⁷을 나타내는 화학식 (I) 로 나타낸 1,3-아졸 유도체 또는 이의 염을 함유하는 레티노이드 관련 수용체 조절제. 이 조절제는 예컨대 당뇨병등의 예방제 및 치료제로서 유용하다:

[화학식 I]

Description

레티노이드-관련 수용체 기능 조절제{RETINOID-ASSOCIATED RECEPTOR REGULATORS}

지금까지, 1,3-아졸 유도체는 여러 참고문헌에 보고되어 왔다. 예컨대, 항염증효과를 갖는 화합물 (예, JP-A-4-154773, USP 5342851), 혈소판 응집억제 효과를 갖는 화합물 (예, USP 5342851), 활성산소 억제효과를 갖는 화합물 (예, WO 9209586, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, p.353 1(1995)), 혈전융해 효과를 갖는 화합물 (예, JP-B-49-32853) 및 포스포리파아제 IV-억제 효과를 갖는 화합물 (예, W09808830)가 보고되어 있다. 또한, 이것들은 액체 결정 조성물 (EP-A 439170) 및 바소프레신 수용체 리간드 제조용 원료 화합물(WO9534540)로서 보고 되어 있다. 또한, 1,3-아졸 카르복실산 유도체가 Chemical Abstracts, vol.107, 23273h (1987), Chemical Abstracts, vol.113, 6239h (1990) 및 Chemical Abstracts, vol.120, 190974n (1994)에 기재되어 있다.

일부 1,3-아졸 유도체는 BIONET (Cornwall, England )사에 의해 시약으로써 시판되고 있다.

그러나, 이러한 화합물이 레티노이드-관련 수용체 기능 조절효과를 가지며, 당뇨병, 과지질혈증, 손상된 글루코스 내성등의 치료 또는 예방에서 우수한 효과를 발휘하는 것은 보고되어 있지 않다.

한편, 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제는 JP-A-9-72566 (WO9702244, EP838453), 등에 보고되어 있다. 그러나, 이러한 화합물이 과지질혈증, 손상된 글루코스 내성등의 치료 또는 예방에서 우수한 효과를 보이는 것에 대해서는 보고되어 있지 않다.

스테로이드 호르몬 수용체 및 티로이드 호르몬 수용체가 그 대표적 예인 세포간 호르몬 수용체 슈러패밀리의 일종인, 페록시좀 프로리퍼레이터(proliferator)-활성화 수용체 감마 (PPAR -γ)는 아디포오즈 세포 분화의 최초 단계에서 유도되는 아디포오즈 세포의 발현과 더불어 아디포오즈 세포의 분화에서 주조절자로 중요한 역활을 수행한다. PPARγ는 리간드에 결합하여 레티노이드 X 수용체 (RXR)와 이량체를 형성하고, 전사 효율을 직접적으로 조절(활성화)시키는 핵내 표적 세포의 반응부위에 결합한다. 최근에, 프로스타글란딘 D₂의 대사산물인 15-데옥시-△^12.14프로스타글란딘 J₂는 PPARγ에 대한 내인성 리간드로서 작용한다는 것이 밝혀졌다. 또한 티아졸리딘디온 유도체가 대표적인 예인 일종의 인슐린 감응성 인핸서는 PPAR-γ에 대한 리간드 활성을 가지며, 이의 능력은 이의 저혈당 작용 또는 아디포오즈 세포 분화-촉진 작용에 비례함이 밝혀졌다 [Cell, vol. 83, p. 803 (1995): the Journal of Biological Chemistry, vol. 270, p. 12953 (1995); Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 655 (1996)].

많은 제제가 당뇨병, 과지질혈증, 동맥경화증 등의 치료제로서 사용되어 왔다. 그러나, 이것들은 치료효과 또는 감소된 부작용면에서 만족스럽지 못하며, 이런 면에서 향상된 제제의 개발이 강력히 요망된다.

본 발명은 1,3-아졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 레티노이드-관련 수용체 기능조절제에 관한 것이며, 이는 당뇨병, 과지질혈증, 손상된 글루코스 내성등의 치료 또는 예방에 유용하다.

본 발명자는 특정의 1,3-아졸 유도체 또는 그의 염은 뜻밖의 우수한 PPAR 리간드 활성을 가지며, 당뇨병, 과지질혈증, 동맥경화증, 등의 예방 또는 치료제로서 유용함을 발견하였다. 이러한 발견을 기초로, 본 발명자는 추가로 조사하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은: (1) 하기 화학식 (I) 의 1,3-아졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제 :

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; X 는 0, S 또는 식: -NR⁴-(식중, R⁴는 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이다)로 나타낸 기이고; A 는 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R³은 식: -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접의 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기식으로 나타낸 화합물은 배제된다:

(2) R¹은 각각 치환될 수 있는, 질소원자를 포함하지 않는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기인, 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(3) 당뇨병 예방 또는 치료제인 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(4) 지질 신진대사 개선제인 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(5) 과지질혈증의 예방 또는 치료제인 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(6) 비만 예방 또는 치료제인 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(7) 항비만제인 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(8) 인슐린 감응성 인해서인 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(9) 내인슐린 개선제인 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(10) 손상된 글루코스 내성의 예방 또는 치료제인 상기 (1)에 따른 기능 조절제.

(11) 하기 화학식 (I-1)로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A^l은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :

(식중, 양 R⁸은 NH₂, OH, 페녹시, OCH₃,

이다).

(12) 하기식의 상기 (11)에 따른 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

(13) 하기 화학식 (I-2)로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :

(14) R²는 수소 또는 임의로 에스테르화된 카르복실기로 치환된 비방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 비방향족 탄화수소기이고, R³은 식: -OR⁵로 나타낸 기인 상기 (13)에 따른 옥사졸 유도체 또는 그의 염.

(15) 하기 화학식 (I-3) 로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

(16) 하기식으로 나타낸 화합물은 제외된, A^l은 메타- 또는 파라위치에서 -COR³기를 갖는 페닐기인 상기 (15) 에 따른 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

(17) R³은 OH 인 상기 (16)에 따른 옥사졸 유도체 또는 그의 염.

(18) 하기 화학식 (I-4) 로 나타낸 이미다졸 유도체 또는 그의 염 :

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R^2'는 수소 또는 임의로 치환된 비방향족 탄화수소기이고; A^l은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :

(19) R¹은 술포기로 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한, 임의로 치환된 방향족 탄화수소기인 상기 (18)에 따른 이미다졸 유도체 또는 그의 염.

(20) 하기 화학식 (I-5)로 나타낸 이미다졸 유도체 또는 그의 염:

식중, R^1"은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R^2'는 수소 또는 임의로 치환된 비방향족 탄화수소기이고; A^l은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :

(21) R^1''은 임의로 치환된 방향족 탄화수소이고, 이 방향족 탄화수소는 축합고리를 형성하지 않으며, 하기 식으로 나타낸 화합물은 제외되는 상기 (20) 에 따른 이미다졸 유도체 또는 그의 염:

(22) R³은 식 -OR⁵로 나타낸 기인 상기 (21)에 따른 이미다졸 유도체 또는 그의 염.

(23) 하기 화학식 (I-6)로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염:

식중, R^1'은 간섭 헤테로원자를 갖는 기에 의해 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R^2''는 수소 또는 알킬기이고; A²는 간섭 헤테로원자를 갖는 기에 의해 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물:

(식중, R⁹는 메톡시기, 메틸기, 염소, t-부틸기 또는 트리플루오로메틸기이다) 및,

및 이의 HBr 염은 배제된다.

(24) R^1'은 두 개 이상의 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기인 상기 (23)에 따른 티아졸 유도체 또는 그의 염.

(25) R^1'은 오르토- 또는 메타 위치에서 치환기를 갖는 페닐기인 상기 (23)에 따른 티아졸 유도체 또는 그의 염.

(26) 하기 화학식 (I-7)로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염 :

식중, R^1''은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A²은 간섭 헤테로원자를 갖는 기로 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :

(식중, 정의의 조합은 다음중 임의의 것이다: R¹⁰및 R¹¹은 모두 수소이고, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 2- 또는 4-위치에서 치환되는 염소이고, R¹¹은 수소이거나 또는 R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 2- 또는 3-위치에서 치환되는 염소이고, R¹¹은 4-위치에서 치환되는 염소이며, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 4-위치에서 치환되는 불소이고, R¹¹은 수소이며, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 4-위치에서 치환되는 메톡시기이고, R¹¹은 수소이며, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 3-위치에서 치환되는 CF₃기이고, R¹¹은 수소이며, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이다),

및

.

(27) R^1''은 두 개 이상의 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기인 상기 (26) 에 따른 티아졸 유도체 또는 그의 염.

(28) A²는 오르토 위치에서 치환기 -COR³기를 갖는 페닐기인 상기 (27) 에 따른 티아졸 유도체 또는 그의 염.

(29) R²는 임의로 치환된 탄화수소기인 상기 (26)에 따른 티아졸 유도체 또는 그의 염.

(30) 하기 화학식 (I-8)로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염:

식중, R^1''은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A³은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :

(31) R^1"이 치환된 방향족 탄화수소기인 상기 (30)에 따른 티아졸 유도체 또는 그의 염.

(32) 하기로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 화합물 또는 그의 염:

i) 4-[4-(4-클로로페닐)-2-옥사졸릴]벤조산,

ii) 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조산,

iii) 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

iv) 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

v) 3-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

vi) 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

vii) 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸릴]벤조산,

viii) 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]벤조산,

ix) 3-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조산 및,

x) 3-[4-(2,5-디메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조산.

(33) 하기 화학식 (I) 로 나타낸 1,3-아졸 유도체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 레티노이드-관련 수용체 기능의 조절방법 :

[화학식 I]

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; X 는 0, S 또는 식: -NR⁴-(식중, R⁴는 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이다)로 나타낸 기이고; A 는 각각 치환될 수 있는 임의로 치환된 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R³은 식: -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접의 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기식으로 나타낸 화합물은 배제된다:

.

(34) 하기 화학식 (I)로 나타낸 1,3-아졸 유도체 또는 그의 염의 레티노이드-관련 수용체 기능 조절용 약제를 제조하기 위한 용도:

[화학식 I]

화학식(I)에서, R¹및 A 는 각각 치환될 수 있는, 임의로 치환된 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이다.

R¹및 A 에 대한 임의적으로 치환된 방향족 탄화수소기에서 방향족 탄화수소기의 예에는 탄소수 6 - 14 의 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸레닐, 아줄레닐, 비페닐릴 등이 포함되며, 이중 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 바람직하다.

R¹및 A 에 대한 임의적으로 치환된 방향족 복소환기에서 방향족 복소환기의 예에는 고리치환 원자로서, 탄소원자외에, 산소, 황 및 질소원자로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 탄소수 5 내지 7-원 방향족 단환 복소환기 또는 방향족 축합 복소환기가 포함된다.

방향족 복소환기의 구체적 예에는 방향족 단환 복소환기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐; 이환 또는 삼환 방향족 축합 복소환기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 푸테리디닐, 카르바졸릴, α-카르보닐릴, β-카르보닐릴, γ-카르보닐릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 인돌리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이 포함된다. 이들중, R¹과 관련하여서는, 질소원자를 포함하지 않는 방향족 복소환기가 바람직하고, 티에닐기 및 푸릴기가 좀더 바람직하다. A와 관련하여서는, 방향족 단환 복소환기가 바람직하고, 피리딜기 및 티에닐기가 좀더 바람직하다.

상기 방향족 탄화수소기 및 방향족 복소환기내 치환기의 예에는 탄소수 1 내지 6 의 임의로 할로겐화된 알킬기, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알케닐기, 탄소수 3 내지 7 의 알키닐기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기 (예, 페닐, 나프틸, 등), 5- 내지 6-원 복소환기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 등), 5- 내지 6-원 비방향족 복소환기 (예, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 등), 탄소수 7 내지 19 의 아르알킬기 (벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 등), 탄소수 1 내지 4 의 알킬 또는 탄소수 2 내지 8 의 아실로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노기 (예, 탄소수 2 내지 8 의 알카노일), 아미디노기, 탄소수 2 내지 8 의 아실기 (예, 탄소수 2 내지 8 의 알카노일), 탄소수 1 내지 4 의 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환된 카르바모일기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬로 임의적으로 일치환 또는 이치환된 술파모일, 임의적으로 에스테르화된 카르복실기 (예, 탄소수 2 내지 8 의 알콕시카르보닐기), 히드록실기, 탄소수 1 내지 6 의 임의적으로 할로겐화된 알콕시기, 탄소수 2 내지 5 의 알케닐옥시기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬옥시기, 탄소수 7 내지 9의 아르알킬옥시기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴옥시기 (예, 페녹시, 나프틸옥시, 등), 티올기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 탄소수 7 내지 19 의 아르알킬티오기 (예, 벤질티오, 등), 탄소수 6 내지 14 의 아릴티오기 (예,페닐티오, 나프틸티오, 등), 술포기, 시아노기, 아지도기, 니트로기, 니트로소기, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 등) 등이 포함된다. 이들중, R¹에 대한 치환기와 관련하여서는, 축합고리를 형성하지 않는 치환기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 할로겐원자 또는 할로겐원자-포함 치환기가 좀더 바람직하다. A 에 대한 치환기와 관련하여서는, 헤테로원자를 통해 결합하지 않는 치환기가 바람직하다.

R³은 식: -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접의 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸기이다.

R²는 수소 또는 R⁵와 동일한 방식으로 임의적으로 치환된 탄화수소기이다. R²및 R⁵내 임의적으로 치환된 탄화수소기의 예에는 탄소수 1 내지 24 의 탄화수소기, 예컨대 탄소수 1 내지 14 의 지방족 탄화수소기, 탄소수 3 내지 10 의 지환족 탄화수소기, 탄소수 3 내지 10 의 지환족 탄화수소기-탄소수 1 내지 14 의 지방족 탄화수소, 탄소수 7 내지 19 의 방향족 지방족 탄화수소기 및 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기이다. 이들중, R²와 관련하여서는, 탄소수 1 내지 14 의 지방족 탄화수소기, 탄소수 3 내지 10 의 지환족 탄화수소 및 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기가 바람직하게는 사용되며, 특히 탄소수 1 내지 8 의 알킬기가 바람직하게는 사용된다. R⁵와 관련하여서는, 탄소수 1 내지 14 의 지방족 탄화수소 및 탄소수 7 내지 19 의 방향족 지방족 탄화수소가 바람직하게는 사용되고, 특히 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 및 탄소수 7 내지 19 의 아르알킬기 바람직하게는 사용된다.

탄소수 1 내지 14 의 지방족 탄화수소기의 예에는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, t.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸; 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-l-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐 및 1-옥테닐; 탄소수 2 내지 8 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐 및 1-옥티닐이 포함된다.

탄소수 3 내지 10 의 지환족 탄화수소의 예에는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸; 탄소수 5 내지 7 의 시클로알케닐기, 예컨대 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐,

2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐 및 2,4-시클로헵타디에닐이 포함된다.

탄소수 3 내지 10 의 지환족 탄화수소기 - 탄소수 1 내지 14 의 지방족 탄화수소의 예에는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 - 탄소수 1 내지 14 의 알킬기, 탄소수 5 내지 7 의 시클로알케닐 - 탄소수 1 내지 14 의 알킬기, 등이 포함된다. 구체적 예에는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 등이 포함된다.

탄소수 7 내지 19 방향족 지방족 탄화수소기의 구체적 예에는 탄소수 7 내지 19 의 아르알킬기, 예컨대 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸 및 β-나프틸에틸; 탄소수 8 내지 13 의 아릴알케닐기, 예컨대 스티릴 및 2-(2-나프틸비닐)이 포함된다.

탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소의 예에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸레닐, 비페닐릴, 등이 포함된다.

상기 탄화수소기내 치환기의 예는 R¹및 A에 대해 정의된 방향족 탄화수소 및 방향족 복소환기상의 치환기와 유사한 치환기이다. R⁵에서의 치환기는 바람직하게는 할로겐원자 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기이다.

R⁴는 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이고, 수소가 특히 바람직하다. 임의로 치환된 알킬기내 알킬기의 예에는 탄소수 1 내지 16 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 바람직한 예에는 탄소수 1 내지 12 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, t.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이다.

상기 알킬기에 대한 치환기의 예에는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기 (예, 페닐, 나프틸, 등), 5- 내지 6-원 방향족 복소환기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 등), 5- 내지 6-원 비방향족 복소환기 (예, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 등), 탄소수 7 내지 19 의 아르알킬기 (벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 등), 탄소수 1 내지 4 의 알킬 또는 탄소수 2 내지 8 의 아실로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노기 (예, 탄소수 2 내지 8 의 알카노일), 아미디노기, 탄소수 2 내지 8 의 아실기 (예, 탄소수 2 내지 8 의 알카노일), 탄소수 1 내지 4 의 알킬기로 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일기, 임의로 에스테르화 카르복실기(예, 탄소수 2 내지 8 의 알콕시카르보닐기), 히드록실기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 2 내지 5 의 알케닐옥시기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬옥시기, 탄소수 7 내지 9 의 아르알킬옥시기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴옥시기 (예, 페녹시, 나프틸옥시, 등), 티올기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 탄소수 7 내지 19 의 아르알킬티오기 (예, 벤질티오, 등), 탄소수 6 내지 14 의 아릴티오 기 (예, 페닐티오, 나프틸티오, 등), 술포기, 시아노기, 아지도기, 니트로기, 니트로소기, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 등)가 포함된다.

전술한 바와 같이, R⁶및 R⁷은 각각 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다. R⁶및 R⁷에 대해 정의된 임의로 치환된 탄화수소기의 예는 R²및 R⁵에 대해 정의된 임의로 치환된 탄화수소기와 유사한 탄화수소기이다.

인접한 질소원자와 함께 R⁶및 R⁷로 형성된 N-함유 복소환기의 예에는 5- 내지 7-원 고리가 포함된다. 구체적인 예에는 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피페라지닐, 헥사메틸렌이민-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-3-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일, 2,4-디옥소옥사졸리딘-3-일, 2,4-디옥소티아졸리딘-3-일이 포함된다.

화학식 (I) 로 나타낸 화합물의 예에는 하기 식들로 나타낸 화합물이 포함된다 :

식중, 각 기호는 전술한 바와 같다.

화학식 (I) 로 나타낸 화합물중에서, R¹이 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 (바람직하게는 페닐 또는 티에닐, 좀더 바람직하게는 페닐)이고, 이의 각각은 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6 의 임의로 할로겐화된 알킬기 및 탄소수 1 내지 6 의 임의로 할로겐화된 알콕시기로부터 선택된 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 좀더 바람직하게는 1 내지 2) 치환기를 가지며,

R²는 수소원자이고,

X 는 0 또는 S 이고,

R³은 식: -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이다(바람직하게는 수소))로 나타낸기인 화합물이 바람직하며, 하기로 부터 선택된 하나이상의 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다:

i) 4-[4-(4-클로로페닐)-2-옥사졸릴]벤조산,

ii) 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조산,

iii) 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

iv) 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

v) 3-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴l벤조산,

vi) 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

vii) 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸릴]벤조산,

viii) 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]벤조산,

ix) 3-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조산 및,

x) 3-[4-(2,5-디클로로메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조산

화학식 (I) 로 나타낸 화합물들중에서, 하기의 것은 신규의 화합물이다:

하기 화학식 (I-1)로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-1]

(식중, 양 R⁸은 NH₂, OH, 페녹시, OCH₃,

이다);

하기 화학식 I-2 로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-2]

;

하기 화학식 (I-3) 로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-3]

하기 화학식 (I-4) 로 나타낸 이미다졸 유도체 또는 그의 염 :

[화학식 I-4]

;

하기 화학식 (I-5)로 나타낸 이미다졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-5]

;

하기 화학식 (I-6)으로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-6]

및 이의 HBr 염은 배제된다.

하기 화학식 (I-7)로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염 :

[화학식 I-7]

및

.

하기 화학식 (I-8)로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-8]

화학식 (I-1) 로 나타낸 화합물은 바람직하게는 하기식으로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염이다 :

화학식 (I-2) 로 나타낸 화합물은 바람직하게는 R²가 임의적으로 에스테르화된 카르복실기로 치환된 비방향족 탄화수소기를 제외한, 수소 또는 임의적으로 치환된 비방향족 탄화수소기이고, R³은 식 :-OR⁵로 나타낸 기인 옥사졸 유도체 또는 그의 염이다.

화학식 (I-3)으로 나타낸 화합물은 바람직하게는 A¹이 메타 또는 파라위치에서 -COR³기를 갖는 페닐기인 옥사졸 유도체 또는 그의 염이고, 단 하기의 화학식으로 나타낸 화합물은 배제되며; 좀더 바람직하게는 R³가 OH 기인 옥사졸 유도체 또는 그의 염이다:

화학식 (I-4) 로 나타낸 화합물은 R¹이 술포기로 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 방향족 탄화수소기인 이미다졸 유도체 또는 그의 염이다.

화학식 (I-5) 로 나타낸 화합물은 R^1''이 임의적으로 치환된 방향족 탄화수소이고, 상기 방향족 탄화수소기는 축합고리를 형성하지 않는 이미다졸 유도체 또는 그의 염이며, 단 하기식으로 나타낸 화합물은 배제된다; 좀더 바람직하게는 R³이 식:-OR⁵로 나타낸 기인 이미다졸 유도체이다.

화학식 (I-6) 으로 나타낸 화합물은 바람직하게는 R^1'가 2개이상의 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기인 티아졸 유도체 또는 그의 염이거나; 또는 오르토 또는 파라위치내 치환기를 갖는 페닐기인 티아졸 유도체 또는 그의 염이다.

화학식 (I-7)로 표시되는 화합물은 바람직하게는 R²가 임의로 치환된 탄화수소기인 티아졸 유도체, 또는 이의 염; 또는 R^1"가 두개 이상의 치환기를 갖는 방향족 탄화수소 기인 티아졸 유도체, 또는 이의 염이며; 더욱 바람직하게는 A²가 오르토-위치에 치환기 -COR³기를 갖는 페닐 기인 티아졸 유도체, 또는 이의 염이다.

화학식 (I-8)로 표시되는 화합물은 바람직하게는 R^1"가 치환된 방향족 탄화수소 기인 티아졸 유도체, 또는 이의 염이다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 염으로, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 예시된다.

바람직한 무기염기와의 염의 예로는 알루미늄 염 및 암모늄 염뿐만 아니라 알칼리금속 염 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리토금속 염 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염이 포함된다.

바람직한 유기염기와의 염의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.

바람직한 무기산과의 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.

바람직한 유기산과의 염의 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.

바람직한 염기성 아미노산과의 염의 예로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 포함되고, 바람직한 산성 아미노산염의 예로는 아스파트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.

상기 염 중에서, 나트륨 염, 칼륨 염, 히드로클로라이드 등이 바람직하다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (이하 화합물 (I)로 약칭함)은, 필요하다면 약리학적으로 허용되는 담체와 부가혼합에 의해, 본 발명의 약학적 조성물로 배합될 수 있고, 이 조성물은 포유류 (예를 들어, 인간, 소, 말, 돼지, 원숭이, 개, 토끼, 고양이, 래트, 마우스 등)에 안전하게 투여될 수 있다.

약리학적으로 허용되는 담체로는, 약학적 물질로 통상적으로 사용되는 다양한 유기 및 무기 담체가 사용된다. 이들은 고체 제형을 위한 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 및 액체 제형을 위한 용매, 가용화제, 삼투제, 완충제 및 진정제로써 혼입된다. 필요하다면 방부제, 항산화제, 착색제 및 감미제와 같은 약학적 첨가제도 사용할 수 있다.

바람직한 부형제의 예로는 락토스, 당, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 젤라틴화 전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로스, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트가 포함된다.

바람직한 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카가 포함된다.

바람직한 결합제의 예로는 젤라틴화 전분, 수크로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 결정성 셀룰로스, 당, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.

바람직한 붕해제의 예로는 락토스, 당, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 경질 무수 규산, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스가 포함된다.

바람직한 용매의 예로는 주사액용 물, 생리식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수 기름, 올리브유, 면실유가 포함된다.

바람직한 가용화제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨이 포함된다.

바람직한 현탁제의 예로는 계면활성제 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로로라이드 및 글리세린 모노스테아레이트; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스; 폴리솔베이트 및 폴리옥시에틸렌으로 경화된 피마자유가 포함된다.

바람직한 삼투제의 예로는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스가 포함된다.

바람직한 완충제의 예로는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트의 완충액이 포함된다.

바람직한 진정제의 예로는 벤질 알코올이 포함된다.

바람직한 방부제의 예로는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 디히드로아세트산, 소르브산이 포함된다.

바람직한 항산화제의 예로는 술피트, 아스코르베이트가 포함된다.

바람직한 착색제의 예로는 수용성 식용 타르 염료 (예를 들어, 식용 적색 제 2 호 및 제 3 호, 식용 황색 제 4 호 및 제 5 호, 식용 청색 제 1 호 및 제 2 호), 수불용성 레이크 염료 (예를 들어, 상기 수용성 식용 타르 염료의 알루미늄 염), 천연-발생 염료 (예를 들어, β-카로틴, 클로로필, 산화철 레드) 등이 포함된다.

바람직한 감미제의 예로는 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아가 포함된다.

본 발명의 약학적 조성물은 경구 제제 예컨대 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 시럽, 에멀젼 및 현탁액으로; 및 비경구 제제 예컨대 주사액 (예를 들어, 피하 주사액, 정맥내 주사액, 근육내 주사액, 복막내 주사액), 점적 주입액, 외부 도포 형태물 (예를 들어, 비측 제제, 경피 제제, 연고), 좌약 (예를 들어, 직장 좌약, 질 좌약), 펠렛 및 점적 주입액으로 안전하게 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적 기술 분야에 통상적인 방법, 예를 들어, 일본 약전 (Japanese Pharmacopoeia)에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물을 제조하기 위한 통상적인 방법을 하기에 상술한다.

예를 들어, 경구 제제는 활성 성분에 예를 들어 부형제, 붕해제, 결합제 또는 윤활제를 첨가하고, 압착성형시킨 후, 필요하다면 미각 차폐, 장용 코팅 또는 서방성을 목적으로 그 자체로 공지된 방법에 의해 코팅 기재를 사용하여 코팅함으로써 제조된다.

코팅 기재의 예로는 당 코팅 기재, 수용성 필름 코팅 기재, 장용성 필름 코팅 기재, 서방성 필름 코팅 기재가 포함된다.

당 코팅 기재로서, 당이 사용된다. 또한 탈크, 침전된 탄산 칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카르나우바 왁스로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 종류를 조합하여 사용할 수 있다.

수용성 필름 코팅 기재의 예로는 셀룰로스 중합체 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 메틸히드록시에틸 셀룰로스; 합성 중합체 예컨대 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [EUDRAGIT E (상표명), Rohm Pharma] 및 폴리비닐 피롤리돈; 다당류 예컨대 풀루란이 포함된다.

장용성 필름 코팅 기재의 예로는 셀룰로스 중합체 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 아크릴산 중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [EUDRAGIT L (상표명), Rohm Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [EUDRAGIT L-30D55 (상표명), Rohm Pharma], 메타크릴산 공중합체 S [EUDRAGIT S (상표명), Rohm Pharma]; 및 천연-발생 물질 예컨대 쉘락이 포함된다.

서방성 필름 코팅 기재의 예로는 셀룰로스 중합체 예컨대 에틸 셀룰로스; 및 아크릴산 중합체 예컨대 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [EUDRAGIT RS (상표명), Rohm Pharma], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [EUDRAGIT NE (상표명), Rohm Pharma]이 포함된다.

상기 언급된 이러한 코팅 기재 두 개 이상을 적절한 비율로 부가혼합하여 사용할 수 있다. 코팅할 때, 차폐제 예컨대 산화티탄 및 적색 산화제2철을 사용할 수 있다.

주사액은 활성 성분을 분산제 (예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 면실유 60, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트), 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알코올, 클로로부탄올, 페놀), 삼투제 (예를 들어, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스)와 함께 수성 용매 (예를 들어, 증류수, 생리식염수, 링거액) 또는 유성 용매 (예를 들어, 식물성 기름 예컨대 올리브유, 참기름, 면실유 및 옥수수 기름; 프로필렌 글리콜)에 용해시키거나, 현탁시키거나 에멀션화시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 경우, 필요하다면 가용화제 (예를 들어, 살리실산 나트륨, 아세트산 나트륨), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민) 및 진정제 (예를 들어, 벤질 알코올)과 같은 첨가물을 사용할 수 있다.

화합물 (I)은 레티노이드-관련 수용체 기능 조절 효과 (예를 들어, 레티노이드-관련 수용체 기능 활성화 효과, 레티노이드-관련 수용체 기능 억제 효과; 바람직하게는 레티노이드-관련 수용체 기능 활성화 효과)를 갖는다. 본 발명에서 사용되는 레티노이드-관련 수용체는 리간드가 신호 분자 예컨대 지용성 비타민인, 핵내 수용체에 포함되는 DNA-결합 전사 요소를 의미하고, 단량체 수용체, 동형이량체 수용체 또는 이형이량체 수용체일 수 있다. 단량체 수용체의 예로는 레티노이드 O 수용체 (이하 때때로 ROR로 약칭함) α(GenBank Accession No.L14611), ROR β(GenBank Accession No.L14610), ROR γ(GenBank Accession No.U16997); Rev-erb α(GenBank Accession No.M24898); Rev-erb β(GenBank Accession No.L31785); ERR α(GenBank Accession No.X51416), ERR β(GenBank Accession No.X51417); Ftz-FI α(GenBank Accession No.S65876), Ftz-FI β(GenBank Accession No.M81385); TIx (GenBank Accession No.S77482); GCNF (GenBank Accession No.U14666)가 포함된다.

동형이량체 수용체의 예로는 레티노이드 X 수용체 (이하 때때로 RXR로 약칭함) α(GenBank Accession No.X52773), RXR β(GenBank Accession No.M84820), RXR γ(GenBank Accession No.U38480); COUPα(GenBank Accession No.X12795), COUPβ(GenBank Accession No.M64497), COUPγ(GenBank Accession No.X12794); TR2α(GenBank Accession No.M29960), TR2β(GenBank Accession No.L27586); 또는 HNF4α(GenBank Accession No.X76930), HNF4γ(GenBank Accession No.Z49826) 등으로부터 형성되는 이형단량체가 포함된다.

이형이량체 수용체의 예로는 레티노이드 A 수용체 (이하 때때로 RAR로 약칭함) α(GenBank Accession No.X06614), RARβ(GenBank Accession No.Y00291), RARγ(GenBank Accession No.M24857); 티로이드성 호르몬 수용체 (이하 때때로 TR로 약칭함) α(GenBank Accession No.M24748), TRβ(GenBank Accession No.M26747); 비타민 D 수용체 (VDR) (GenBank Accession No.J03258); 퍼록시좀-증식제 활성화 수용체 (이하 때때로 PPAR로 약칭함) α(GenBank Accession No.L02932), PPARβ(PPARδ) (GenBank Accession No.U10375), PPARγ(GenBank Accession No.L40904); LXRα(GenBank Accession No.U22662), LXRβ(GenBank Accession No.U14534); FXR (GenBank Accession No.U18374); MB67 (GenBank Accession No.L29263); ONR (GenBank Accession No.X75163); 및 NURα(GenBank Accession No.L13740), NURβ(GenBank Accession No.X75918), NURγ(GenBank Accession No.U12767)로부터 선택된 수용체 하나와 상기 언급된 레티노이드 X 수용체 (RXRα, RXRβ 또는 RXRγ)로부터 형성되는 이형이량체가 포함된다.

본 발명에서 사용되는 레티노이드-관련 수용체 기능 조절은 레티노이드-관련 수용체 기능의 활성화 또는 억제를 의미한다. 레티노이드-관련 수용체 기능의 활성화는 레티노이드-관련 수용체의 전사계의 활성화를 의미하고, 이같은 활성화를 할 수 있는 물질은 레티노이드-관련 수용체 리간드, 레티노이드-관련 수용체 리간드 모듈레이터, 레티노이드-관련 수용체 작동물질, 레티노이드-관련 수용체의 공-활성화의 모듈레이터로서 유용할 수 있고, 레티노이드-관련 수용체에 대한 리간드의 영향의 결과로서 생성되는 것과 유사한 반응을 일으키는 임의의 물질일 수 있다.

반면에, 레티노이드-관련 수용체 기능의 억제는 레티노이드-관련 수용체의 전사계의 억제를 의미하고, 이같은 억제를 할 수 있는 물질은 레티노이드-관련 수용체 길항물질로서 사용될 수 있고, 레티노이드-관련 수용체에 대한 리간드의 영향의 결과로서 생성되는 반응을 억제할 수 있는 임의의 물질일 수 있다.

화합물 (I)은 상기 레티노이드-관련 수용체 중에서 특히 레티노이드 X 수용체 (RXRα, RXRβ, RXRγ) 및 퍼록시좀 증식제-활성화 수용체 (PPARα, PPARβ(PPARδ), PPARγ)에 대해 우수한 기능-활성화 효과를 지니고, 레티노이드 X 수용체와 퍼록시좀 증식제-활성화 수용체로부터 형성된 이형이량체 수용체, 바람직하게는 RXRα와 PPARγ로부터 형성된 이형이량체 수용체 내의 퍼록시좀 증식제-활성화 수용체에 우수한 기능-활성화 효과를 지닌다. 따라서, 화합물 (I)은 퍼록시좀 증식제-활성화 수용체 리간드 또는 레티노이드 X 수용체 기능-활성화제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 체중 감소와 같은 부작용을 거의 나타내지 않고, 저혈당 효과, 저지질혈 효과, 저인슐린혈 효과, 인슐린 감도 강화 효과 및 인슐린 내성 개선 효과를 지니며, 따라서 레티노이드-관련 수용체-매개 질환 예방 또는 치료제, 더욱 구체적으로 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 임신성 당뇨병) 예방 또는 치료제, 고지질혈증 (예를 들어, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증) 예방 또는 치료제, 항비만제, 비만 예방 또는 치료제, 인슐린 감도 강화제, 인슐린 내성 개선제, 손상된 글루코스내성 (IGT) 예방 또는 치료제, 및 손상된 내당력에서 당뇨병으로의 전이 예방제로서 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병 합병증 (예를 들어, 신경장애, 신장장애, 망막장애, 백내장, 마크로혈관장애, 골감소증), 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들어, 악성 암액질, 결핵성 암액질, 당뇨병성 암액질, 혈액질환성 암액질, 내분비질환성 암액질, 전염성 암액질 또는 후천성 면역결핍증에 의해 유도되는 암액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장장애, 사구체 신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말단 신장 장애), 근육위축증, 심근경색, 협심증, 뇌경색, 인슐린 내성 증후군, X 증후군, 고인슐린혈증-유도 감각 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 동맥경화증 (예를 들어, 아테롬성 동맥경화증) 예방 또는 치료제로서 또는 식욕 또는 음식 섭취 조절용 의약으로서 사용될 수 있다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로는 임의의 화학식 (I-1) 내지 (I-8)로 나타내어지는 화합물 또는 이들의 염과 같은 신규 화합물이 포함된다. 이같은 신규 화합물은 상기 질환뿐만 아니라 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 상처 염증 및 종창, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염, 폐렴, 췌장염) 예방 또는 치료제로서 사용된다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환 및 임상적 상태에 따라 변할 수 있지만, 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물은 일반적으로 0.05 내지 100 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/체중 ㎏의 단일 투여량으로 경구적으로 성인에게 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 바람직하게는 하루에 한번 내지 세번 투여된다.

반면에, 비경구 투여의 경우, 하루에 한 번 이하로 투여를 수행한다. 일일 투여량은 경구 투여의 경우와 동일하다.

본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 항고지질혈증제, 저혈압제, 항비만제, 이뇨제, 화학요법제, 면역치료제와 같은 약 (이하 부수적 약물로 약칭함)과 동시에 사용될 수 있다. 이같은 경우에, 본 발명의 약학적 조성물과 부수적 약물의 시간조절은 특히 제한되지 않고, 이들은 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 부수적 약물의 투여량은 임상적 투여량을 기준으로 대략적으로 선택될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에서 사용되는 화합물 (I)과 부수적 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 임상적 상태 및 조합에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간일 때, 부수적 약물을 1 중량부의 화합물 (I) 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용할 수 있다.

당뇨병 치료제의 예로는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전공학 기술에 의해 합성되는 인간 인슐린 제제), 인슐린 감도-강화제 (예를 들어, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리톨), 비구아니드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 또는 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드), 또는 기타 인슐린 분비작용 촉진물 (예를 들어, 레파글리니드, 세나글리니드, 미티글리니드, GLP-1)이 포함된다.

당뇨병 합병증 치료제의 예로는 알도스 환원효소 억제제 (예를 들어, 토르레스탯, 에팔레스탯, 제나레스탯, 조폴레스탯, 미날레스탯, 피다레스탯, SK-860, CT-112), 신경영양성 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF), 활성 산소 스캐빈져 (예를 들어, 티옥트산), 뇌혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴)가 포함된다.

항고지질혈증제의 예로는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴), 스쿠알렌 합성 억제제 또는 트리글리세리드 저하 작용을 갖는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트)가 포함된다.

저혈압제의 예로는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴) 또는 안지오텐신 II 길항물질 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄)이 포함된다.

항비만제의 예로는 중추신경계에 작용하는 항비만제 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스), 췌장 리파제 억제제 (예를 들어, 오르리스탯), β3 작동물질 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085), 식욕감퇴성 펩티드 (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모형 신경영양성 인자)), 콜레시스토키닌 작동물질 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849)이 포함된다.

이뇨제의 예로는 크산틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 네오브로민 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플룸티아지드, 펜틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항-알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌), 카르보네이트 탈수효소 억제제 (예를 들어, 아세타아졸라미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드가 포함된다.

화학요법제의 예로는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포사미드), 대사작용 길항물질 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항암성 항생물질 (예를 들어, 마이토마이신, 아드리아마이신), 식물-유래 항암제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 택솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토폭시드가 포함된다. 이들 중에서, 5-플루로오우라실 유도체 예컨대 푸르툴론 (Furtulon) 및 네오-푸르툴론 (Neo-Furtulon)이 바람직하다.

면역치료제의 예로는 미생물 또는 박테리아 성분 (예를 들어, 뮤라밀디펩티드 유도체, 피시바닐 (Picibanil)), 면역강화제 다당류 (예를 들어, 렌티난, 스키조필란, 크레스틴), 유전공학적으로 처리된 사이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL)), 콜로니-자극 요소 (예를 들어, 과립구 콜로니-자극 요소, 에리트로포이에틴)이 포함된다. 이들 중에서, IL-1, IL-2 및 IL-12가 바람직하다.

또한, 암액질을 회복시키는 효과가 동물 모델에서 또는 임상적으로 확증된 약물, 즉 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, 인도메타신) (Cancer Research, vol. 49, pp. 5935-5939, 1989), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트) (Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225, 1994), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 덱사메타존), 메토클로프라미드 의약, 테트라히드로칸나비놀 의약 (상기 참고문헌이 모두에 적용됨), 지방 대사 회복제 (예를 들어, 에이코사펜탄산) (British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318, 1993), 성장 호르몬, IGF-1, 및 암액질-유도 인자 TNF-α, LIF, IL-6 또는 옹코스타틴 M에 대한 항체 또한 본 발명의 약학적 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에서 사용되는 화합물 (I)은 임의의 하기 방법들에 의해 제조될 수 있다:

방법 A

[식중 Y는 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기의 의미와 동일하다].

Y에 대한 할로겐 원자의 예로는 염소 및 브롬이 포함된다.

화합물 (II)와 화합물 (III-1)을 축합반응시켜 원하는 화합물 (I-A)를 제조한다. 이러한 반응은 용매 없이 또는 반응에 영향을 미치지 않는 용매 내에서 수행된다. 반응에 영향을 미치지 않는 용매의 예로는 알코올 예컨대 메탄올 및 에틴올; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 테트라히드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세트산이 포함된다. 이러한 용매 2 개 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 이러한 반응은 산-제거제로서의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 이같은 염기의 예로는 유기 아민 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 N,N-디메틸아닐린; 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨이 포함된다. 염기의 사용량은 화합물 (II)에 대해 1 내지 5 몰당량이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 30 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 원하는 화합물 (I-A)를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 B

[식중 각 기호의 의미는 상기와 동일하다].

화합물 (IV)와 화합물 (III-2)를 축합반응시켜 원하는 화합물 (I-B)를 제조한다. 이러한 반응은 방법 A와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 이렇게 수득된 원하는 화합물 (I-B)를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 C

[식중 각 기호의 의미는 상기와 동일하다].

화합물 (IV)와 화합물 (III-3)을 축합반응시켜 원하는 화합물 (I-C)를 제조한다. 이러한 반응은 방법 A와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 이렇게 수득된 원하는 화합물 (I-C)를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 D

[식중 각 기호의 의미는 상기와 동일하다].

화합물 (V)를 고리화 반응시켜 원하는 화합물 (I-B)를 제조한다. 이러한 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매 내에서 수행된다. 반응에 영향을 미치지 않는 용매의 예로는 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란; 유기 아민 예컨대 피리딘; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드; 유기 카르복실산 예컨대 아세트산이 포함된다. 이러한 용매 2 개 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다.

화합물 (V)에서 X가 O일 때, 이러한 반응은 탈수제의 존재 하에 수행된다. 이같은 탈수제의 예로는, 황산, 무수아세트산, 5산화인, 산염화인이 포함된다. 탈수제의 사용량은 화합물 (V)에 대해 일반적으로 1 내지 50 몰당량이지만, 일부 경우에는 더 많은 양 또한 사용될 수 있다.

X가 S일 때, 반응은 황화제의 존재 하에 수행된다. 이같은 황화제의 예로는 5황화인, 로손 시약, 데이비 시약이 포함된다. 황화제의 사용량은 화합물 (V)에 대해 일반적으로 약 1 내지 50 몰당량이다.

X가 NR⁴를 나타낼 때, 반응은 아민 (H₂NR⁴)의 존재 하에 수행된다. 아민의 사용량은 화합물 V에 대해 일반적으로 1 내지 50 몰당량이지만, 일부 경우에는 더 많은 양 또한 사용될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 30 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 원하는 화합물 (I-B)를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 E

[식중 각 기호의 의미는 상기와 동일하다].

화합물 (VI)를 고리화 반응시켜 원하는 화합물 (I-4)를 제조한다. 이러한 반응은 방법 D와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 이렇게 수득된 원하는 화합물 (I-4)를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 F

[식중 각 기호의 의미는 상기와 동일하다].

원하는 화합물 (I-A), (I-B), (I-C) 및 (I-D) [이하 (I-A 내지 D)로 약칭함]를 아미드화시켜 원하는 화합물 (I-E)를 제조한다. R⁵가 알킬 기를 나타낼 때, 화합물 (I-A 내지 D)의 아민 유도체 (HNR⁶R⁷)와의 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매 내에서 수행된다. 반응에 영향을 미치지 않는 용매의 예로는 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 3차 아민 예컨대 피리딘; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드가 포함된다. 이러한 용매 2 개 이상을 적절한 비율의 혼합물로 사용할 수 있다. 반응 온도는 20 내지 200 ℃이고 0.1 내지 20 시간 동안 반응을 수행한다. 아민 유도체의 사용량은 바람직하게는 화합물 (I-A 내지 D)를 초과한다. R⁵가 수소 원자일 때, 화합물 (I-A 내지 D) 및 아민 유도체를 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 직접 축합시키는 방법, 또는 화합물 (I-A 내지 D)의 반응성 유도체 예컨대 산 무수물, 산 할로겐화물 (예를 들어, 산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드 및 혼합된 산 무수물 (예를 들어, 메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트 또는 이소부틸 카르보네이트와의 무수물들)을 아민 유도체와 적절하게 반응시키는 방법을 사용한다. 이러한 방법들 중에서, 가장 편리한 방법은 산 할로겐화물 또는 혼합된 산 무수물을 사용하는 방법이다. 산 무수물을 사용할 때, 염기의 존재 하에, 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠 및 톨루엔; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란; 물; 또는 이들의 혼합 용매 내에서 반응이 수행된다. 이같은 염기의 예로는 3차 아민 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 N,N-디메틸아닐린; 및 무기 염기 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 아민 유도체의 사용량은 화합물 (I-A 내지 D)에 대해 1 내지 1.5 몰당량이다. 반응 온도는 -30 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다.

혼합된 산 무수물을 사용할 때, 화합물 (I-A 내지 D)를 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨)의 존재 하에 클로로카르보네이트 (예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트 또는 이소부틸 클로로카르보네이트)와 반응시킨 후, 아민 유도체와 반응시킨다. 아민 유도체의 사용량은 화합물 (I-A 내지 D)에 대해 1 내지 1.5 몰당량이다. 이러한 반응은 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠 및 톨루엔; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란; 물; 또는 이들의 혼합물 내에서 수행된다. 반응 온도는 -30 내지 50 ℃이다. 반응 시간은 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 원하는 화합물 (I-E)를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 A, B 및 C에서의 출발 물질 (III-1), (III-2) 및 (III-3)은 예를 들어 하기 방법 G에 의해 제조될 수 있다:

방법 G

[식중 각 기호의 의미는 상기와 동일하다].

화합물 (VII-1), (VII-2) 및 (VII-3)을 할로겐화시켜 상응하는 화합물 (III-1), (III-2) 및 (III-3)을 제조한다. 이러한 반응은 그 자체로 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매 내에서 할로겐화의 존재 하에 수행된다. 할로겐화제의 예로는 염소, 브롬, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드가 포함된다. 이같은 할로겐화제의 사용량은 화합물 (VII-1), (VII-2) 또는 (VII-3)에 대해 일반적으로 약 1 내지 2 몰당량이다. 반응에 영향을 미치지 않는 용매의 예로는 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름; 에테르 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드; 카르복실산 예컨대 아세트산이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (III-1), (III-2) 및 (III-3)을 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 D에서의 출발 화합물 (V)는 예를 들어 하기 방법 H에 의해 제조될 수 있다:

방법 H

[식중 Z는 OH 또는 할로겐 원자이고, 다른 기호의 의미는 상기와 같다]. Z에 대한 할로겐 원자의 예로는 염소 및 브롬이 포함된다.

이러한 반응에서, 화합물 (VIII)를 화합물 (IV)로 아실화시켜 화합물 (V)를 제조한다. 이러한 아실화 반응은 그 자체로 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (VIII)를 축합제 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 카르복실산 유도체와 직접 축합시키는 방법, 또는 카르복실산 유도체의 반응성 유도체 예컨대 산 무수물, 산 할로겐화물 (산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드 및 혼합된 산 무수물들 (예를 들어, 메틸카르보네이트, 에틸카르보네이트 또는 이소부틸카르보네이트의 무수물)을 화합물 (VIII)와 적절하게 반응시키는 방법을 사용한다. 이러한 방법들 중에서, 가장 편리한 방법은 산 할로겐화물 또는 혼합된 산 무수물을 사용하는 방법이다. 산 무수물 또는 혼합된 산 무수물을 사용할 때, 염기의 존재 하에 반응에 영향을 미치지 않는 용매 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란 내에서 반응이 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨이 포함된다. 산 할로겐화물 또는 산 무수물의 사용량은 화합물 (VIII)에 대해 1 내지 5 몰당량이다. 반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 -30 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (V)를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 E에서의 출발 화합물 (VI)는 예를 들어 하기 방법 I에 의해 제조될 수 있다:

방법 I

[식중 각 기호의 의미는 상기와 같다].

화합물 (X)를 고리화시켜 화합물 (I)를 제조한다. 이러한 방법은 방법 H와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 이렇게 수득된 화합물 VI를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

방법 B 또는 C에서의 출발 화합물 (IV)는 하기 방법 J에 의해 제조될 수 있다:

방법 J

[식중 각 기호의 의미는 상기와 같다].

화합물 (XI)를 아미드화시켜 화합물 (IV-1)을 제조한다. 이 방법은 그 자체로 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (XI)를 반응성 유도체 예컨대 산 무수물, 산 할로겐화물 (산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드 또는 혼합된 산 무수물 (예를 들어, 메틸카르보네이트, 에틸카르보네이트 또는 이소부틸카르보네이트의 산 무수물)로 전환시킨 후, 암모니아와 적절하게 반응시키는 방법이 사용된다. 이러한 방법 중에서, 가장 편리한 방법은 산 할로겐화물 또는 혼합된 산 무수물을 사용하는 방법이다. 산 무수물 또는 혼합된 산 무수물을 사용할 때, 반응은 염기의 존재 하에 반응에 영향을 미치지 않는 용매 내에서 수행된다. 염기의 예로는 3차 아민 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린; 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨이 포함된다. 용매로서, 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠 및 톨루엔; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란이 사용된다. 암모니아는 기체성 또는 수성일 수 있고 일반적으로 약 1 몰당량 내지 많은 초과량의 양으로 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 -30 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다. 연속적으로, 화합물 (IV-1)을 티오카르보닐화시켜 화합물 (IV-2)를 제조한다. 이러한 반응은 그 자체로 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 황화제의 존재 하에 반응에 영향을 미치지 않는 용매 내에서 반응이 수행될 수 있다. 이같은 황화제의 예로는 5황화인, 로손 시약, 데이비 시약이 포함된다. 황화제의 사용량은 화합물 IV-1에 대해 일반적으로 약 1 내지 50 몰당량이다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로메탄 및 클로로포름; 에테르 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 3차 아민 예컨대 피리딘; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드가 포함된다. 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 30 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다. 이렇게 수득된 화합물 (IV-1) 또는 (IV-2)를 공지된 분리 및 정제 방법 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

하기에서, 본 발명은 참고예, 실시예 및 실험예에 의해서 한층 더 기술될 것이다. 하기 기술에 있어서, %는 달리 특정되지 않는 이상 중량%를 의미하고, 유전공학 방법은 문헌[Molecular Cloning; Maniatis et al., Cold Spring Harbor Laboratory, 1989]에 기재된 방법 또는 시약에 첨부된 프로토콜에 따른 것이다.

참고예 1 인간 PPAR γ유전자 클로닝

인간 PPAR γ유전자를 문헌 [Greene et al., Gene Expr., 1995, Vol.4(4-5), page 281-299]에 보고된 PPAR γ유전자의 염기 서열을 참고로 제조된 하기 나타낸 프라이머 세트를 이용하여 PCR 방법에 의해 심장 cDNA (Toyobo Co., Ltd.제, 상품명: QUICK-Clone cDNA)를 주형으로 이용하여 클론닝하였다.

PAG-U: 5'-GTGGGTACCGAAATGACCATGGTTGACACAGAG-3' (서열번호 1)

PAG-L: 5'-GGGGTCGACCAGGACTCTCTGCTAGTACAAGTC-3' (서열번호 2)

PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.제)를 이용하는 핫 스타트 방법에 의해 수행되었다. 우선, 2 ㎕의 10 ×LA PCR 완충액, 3 ㎕의 2.5 mM dNTP 용액, 각 2.5 ㎕의 12.5 μM 프라이머 용액 및 10 ㎕의 멸균 증류수를 혼합하여 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형으로서의 1 ㎕의 인간 심장 cDNA (1 ng/ml), 3 ㎕의 10 ×LA PCR 완충액, 1 ㎕의 2.5 mM dNTP 용액, 0.5 ㎕의 TaKaRa LA Taq DNA 폴리머라제 (TAKARA SHUZO CO., LTD.제) 및 24.5 ㎕의 멸균 증류수를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.

상기 기재된 바닥층 용액 혼합물에 1 유니트의 AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제)를 첨가하고, 이를 70℃에서 5분간 처리한 다음 얼음에서 5분간 처리하였다. 이어서, 이 혼합물에 상층 용액 혼합물을 첨가하여 PCR의 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 함유하는 튜브를 열순환기 (Perkin Elmer, USA 제)상에 장착하고 95℃에서 2 분간 처리하였다. 95℃에서 15초 및 68℃에서 2분의 사이클을 35회 반복한 후, 튜브를 72℃에서 8 분간 처리하였다.

상기 수득된 PCR 생성물을 아가로스겔 (1%)상에서 전기영동시켜, PPARγ유전자를 함유하는 1.4 kb DNA 단편을 겔로부터 회수한 다음 pT7 Blue-T 벡터 (TAKARA SHUZO CO., LTD.제) 내로 삽입시켜 플라스미드 pTBT-hPPAR γ를 수득하였다.

참고예 2 인간 RXR α유전자 클론닝

인간 RXR α유전자를, 문헌[Mangelsdorf, D. J. et al, Nature, 1990, Vol. 345 (6272), page 224-229]에 보고된 RXRα유전자의 염기서열을 참고로 제조된 하기 나타낸 프라이머 세트를 이용한 PCR 방법에 의해서, 신장 cDNA (Toyobo Co., Ltd. 사제, 상품명: QUICK-Clone cDNA)를 주형으로 이용하여 클론닝하였다.

XRA-U: 5'-TTAGAATTCGACATGGACACCAAACATTTCCTG-3' (서열번호: 3)

XRA-L: 5'-CCCCTCGAGCTAAGTCATTTGGTGCGGCGCCTC-3' (서열번호: 4)

PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 사제)를 이용한 핫 스타트 방법으로 수행되었다. 우선, 2 ㎕의 10 ×LA PCR 완충액, 3 ㎕의 2.5 mM dNTP 용액, 2.5 ㎕의 각 12.5 μM 프라이머 용액 및 10 ㎕의 멸균 증류수를 혼합하여 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형으로서의 1 ㎕의 인간 신장 cDNA (1 ng/ml), 3 ㎕의 10 ×LA PCR 완충액, 1 ㎕의 2.5 mM dNTP 용액, 0.5 ㎕의 TaKaRa LA Taq DNA 폴리머라제 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 사제) 및 24.5 ㎕의 멸균 증류수를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.

상기 기재된 바닥층 용액 혼합물에, 1 유니트의 AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD 사제)를 첨가하고, 이를 70 ℃에서 5분간 처리한 다음 얼음에서 5분간 처리하였다. 이어서, 상층 용액 혼합물을 상기 혼합물에 첨가하여 PCR 의 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 함유하는 튜브를 열 순환기 (Perkin Elmer제, USA)상에 고정시키고 95 ℃에서 2 분간 처리하였다. 95 ℃에서 15 초 및 68 ℃에서 2분의 사이클을 35 회 더 반복한 후, 튜브를 72 ℃에서 8 분간 처리하였다.

상기 수득된 PCR 생성물을 아가로스 겔 (1%) 상에서 전기영동시키고, RXRα유전자를 함유하는 1.4 kb DNA 단편을 겔로부터 회수한 다음 pT7 Blue-T 벡터 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 사제)에 삽입하여 플라스미드 pTBT-hRXRα를 수득하였다.

참고예 3 인간 PPARγ을 발현하기 위한 플라스미드 RXR α의 구축

플라스미드 pVgRXR (Invitrogen 사제, USA)의 7.8 kb FspI-NotI 단편을 참고예 2에서 수득된 플라스미드 pTBT-hRXRα의 RXRα유전자를 함유하는 0.9 kb FspI-NotI 단편에 결찰시켜 플라스미드 pVgRXR2를 제조하였다. 이어서, pVgRXR2를 BstXI 으로 절단시킨 다음 T4DNA 폴리머라제 (TAKARA SHUZO CO., LTD.사제)로 처리하여 블런트 말단을 수득하였다. 이어서, KpnI 으로 절단하여 6.5 kb DNA 단편이 생성되었다.

한편, 참고예 1에서 수득된 플라스미드 pTBT-hPPARγ를 SalI 으로 절단한 다음 T4DNA 폴리머라제 (TAKARA SHUZO CO., LTD.사제)로 처리하여 블런트 말단을 수득하였다. 이어서, KpnI으로 절단하여 인간 PPARγ유전자를 함유하는 1.4 kb DNA 단편이 생성되었다.

두 DNA 단편들을 결찰시켜 플라스미드 pVgRXR2-hPPARγ를 구축하였다.

참고예 4 리포터 플라스미드의 구축

아실 CoA 옥시다제의 PPAR-반응 인자 (PPRE)를 함유하는 DNA 단편을 하기의 5'-말단 인산화 합성 DNA를 이용하여 제조하였다.

PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (서열번호: 5)

PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (서열번호: 6)

우선, PPRE-U 및 PPRE-L 을 어닐링시키고 플라스미드 pBlueScript SK+ 의 Sal I 부위에 삽입시켰다. 삽입된 단편의 염기서열을 결정함으로써, 4 개의 PPRE이 차례로 결찰된 플라스미드 pBSS-PPRE4가 선별되었다.

HSV 티미딘 키나제 최소 프로모터 (TK 프로모터) 영역을, 문헌 [Luckow, B et al., Nucleic Acids Res., 1987, Vol. 15(13), p.5490]에 보고된 티미딘 키나제의 프로모터 영역의 염기서열을 참고로 제조된 하기 나타낸 프라이머 세트를 이용하는 PCR 방법에 의해서 pRL-TK 벡터 (Promega 사제, USA)를 주형으로 이용하여 클론닝하였다.

TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (서열번호: 7)

TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (서열번호: 8)

PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 사제)를 이용한 핫 스타트 방법으로 수행되었다. 우선, 2 ㎕의 10 ×LA PCR 완충액, 3 ㎕의 2.5 mM dNTP 용액, 2.5 ㎕의 각 12.5 μM 프라이머 용액 및 10 ㎕의 멸균 증류수를 혼합하여 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형으로서의 1 ㎕의 pRL-TK 벡터 (Promega 사제, USA), 3 ㎕의 10 ×LA PCR 완충액, 1 ㎕의 2.5 mM dNTP 용액, 0.5 ㎕의 TaKaRa LA Taq DNA 폴리머라제 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 사제) 및 24.5 ㎕의 멸균 증류수를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.

상기 수득된 PCR 생성물을 아가로스 겔 (1%) 상에서 전기영동시키고, TK 프로모터를 함유하는 140 b DNA 단편을 겔로부터 회수한 다음 pT7 Blue-T 벡터 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 사제)에 삽입하였다. 상기 수득된 플라스미드를 제한효소 BglII 및 NcoI 으로 절단함으로써, TK 프로모터를 함유하는 단편을 수득하고, 이를 플라스미드 pGL3-Basic 벡터 (Promega 사제, USA)의 BglII-NcoI 단편에 결찰시켜 플라스미드 pGL3-TK 를 수득하였다.

상기 수득된 플라스미드 pGL3-TK의 4.9 kb NheI-XhoI 단편을 플라스미드 pBSS-PPRE4 의 200 b NheI-XhoI 단편에 결찰시켜 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK 를 수득하였다.

상기 수득된 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK 를 BamHI (TAKARA SHUZO CO., LTD. 사제)로 절단한 다음 T4 DNA 폴리머라제 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 사제)로 처리하여 블런트 말단을 형성시킴으로써 DNA 단편을 수득하였다.

한편, pGFP-C1 (Toyobo Co., Ltd. 사제)를 Bsu36I (NEB)로 절단한 다음 T4 DNA 폴리머라제 (TAKARA SHUZO CO., LTD.사제)로 처리하여 블런트 말단을 형성시킴으로써 1.6 kb의 DNA 단편을 수득하였다.

두 DNA 단편을 결찰시켜 리포터 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK neo을 구축하였다.

참고예 5 인간 PPARγ- 및 RXRα-발현 플라스미드 및 리포터 플라스미드의 CHO-K1 세포로의 도입 및 발현 세포의 구축

10% 소 태아 혈청 (Life Technologies, Inc., USA)가 보충된 HAM F12 배지 (NISSUI SEIYAKU 제)를 함유하는 750 ml 조직배양 플라스크 (Corning Costar Corporation 사제, USA)내에서 배양된 CHO-K1 세포를 0.5 g/L 트립신-0.2 g/L EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) (Life Technologies, Inc. 제, USA)로 처리하여 긁어모은 후, 세포를 PBS (포스페이트-완충된 식염수) (Life Technologies, Inc. 제, USA)로 세척하고, 원심분리(1000 rpm, 5분)한 다음, PBS중에 현탁시켰다. 다음으로, DNA 를 GENE PULSER (Bio-Rad Laboratories 제, USA)를 이용하여 하기 나타낸 조건하에서 세포내로 도입시켰다.

즉, 0.4 cm 틈을 가진 큐벳에, 참고예 3에서 수득된 8 ×10⁶세포 및 플라스미드 pVgRXR2-hPPARγ및 참고예 4에서 수득된 리포터 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK neo 10 ㎍을 첨가하여, 960 μF 전기용량하에서 0.25 kV 의 전압으로 일렉트로포레이션시켰다. 다음으로, 세포를 10% 소 태아 혈청을 함유하는 HAM F12 배지로 옮기고 24 시간 배양한 다음 세포를 다시 긁어모아서 원심분리하고, 이어서 500 ㎍/ml 의 GENETICIN (Life Technologies, Inc.제, USA) 및 250 ㎍/ml 의 ZEOCIN (Invitrogen 제, USA)가 보충된 10% 소 태아 혈청을 함유하는 HAM F12 배지에 현탁시키고 10⁴세포/ml 의 밀도로 희석시켰다. 세포를 96-웰 플레이트 (Corning Costar Corporation 제, USA)에 주입하고, 이를 37 ℃ 인 CO₂기체 항온배양기내에서 배양시킴으로써 GENETICIN- 및 ZEOCIN-내성 형질전환체를 수득하였다.

이어서, 상기 수득된 형질전환 세포주를 24-웰 플레이트 (Corning Costar Corporation 제, USA)에서 배양한 후, 10 μM 피오글리타존 히드로클로라이드의 첨가에 의해 루시퍼라제가 발현 유도되는 세포주, 즉, PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1 세포를 선별하였다.

참고예 6

2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸아민 히드로클로라이드 (1.51 g), 모노메틸테레프탈레이트 클로라이드 (1.45 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 1N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산 및 물로 연속적으로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시켜 농축하여 메틸 4-[N-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]카르바모일]벤조에이트를 수득하였다 (660 mg, 수율: 27%).

참고예 7

참고예 6과 동일한 방법으로, 에틸 4-(2-아미노-1-옥소에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 및 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 응축시켜 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)-1-옥소에틸]벤조에이트를 수득하였다 (수율: 53%).

참고예 8

참고예 6과 동일한 방법으로, 에틸 4-(2-아미노-1-옥소에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 및 4-클로로벤조일 클로라이드를 응축시켜 에틸 4-[2-(4-클로로벤조일아미노)-1-옥소에틸]벤조에이트를 수득하였다 (수율: 54%).

참고예 9

에틸 4-(2-페닐-4-티아졸릴)벤조에이트 (1.67 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 60 내지 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 부었다. 침전된 결정을 여과시켜 수합하고 물로 세척하여 4-(2-페닐-4-티아졸릴)벤조산을 수득하였다. 생성물을 테트라히드로푸란-에탄올로 재결정화하였다. 수율: 94%. 담황색 프리즘, 융점: 245-248℃.

참고예 10

참고예 9와 동일한 방법으로, 에틸 4-[2-(4-클로로페닐)-4-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 4-[2-(4-클로로페닐)-4-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 테트라히드로푸란-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 82%. 담황색 프리즘. 융점: 284-285 ℃.

참고예 11

참고예 9와 동일한 방법으로, 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 55%. 황색 프리즘. 융점: 275-276 ℃.

참고예 12

참고예 9와 동일한 방법으로, 에틸 3-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 3-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 77%. 담황색 프리즘. 융점: 265-266 ℃.

참고예 13

참고예 9와 동일한 방법으로, 에틸 4-[2-(4-클로로페닐)-5-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 4-[2-(4-클로로페닐)-5-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 테트라히드로푸란-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 61%. 담황색 프리즘. 융점: 268-270 ℃.

실시예 1

메틸 4-카르바모일벤조에이트 (4.67 g), 4-클로로펜아실 브로마이드 (6.50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물을 130 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 뜨거온 에탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 여과시켰다. 여액을 냉각시켜 메틸 4-[4-(4-클로로페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트 (1.45 g, 수율: 18%)를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 담황색 프리즘, 융점: 183-184℃.

실시예 2

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-카르바모일벤조에이트를 4-트리플루오로메틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 30%. 담황색 프리즘, 융점: 182-183℃.

실시예 3

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-카르바모일벤조에이트를 4-메톡시펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 18%. 담황색 프리즘, 융점: 200-202℃.

실시예 4

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-카르바모일벤조에이트를 펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-(4-페닐-2-옥사졸릴)벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 20%. 담황색 프리즘, 융점: 175-176℃.

실시예 5

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 벤즈아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-(2-페닐-4-옥사졸릴)벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 29%. 담황색 프리즘, 융점: 110-112℃.

실시예 6

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 4-클로로벤즈아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-[2-(4-클로로페닐)-4-옥사졸릴)벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 49%. 담황색 프리즘, 융점: 153-154℃.

실시예 7

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-카르바모일벤조에이트를 2-브로모아세틸-5-클로로티에닐과 반응시켜 메틸 4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 9%. 담황색 프리즘, 융점: 189-190℃.

실시예 8

메틸 4-[4-(4-클로로페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트 (450 ㎎), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (5 ml)의 혼합물을 60 내지 70 ℃에서 20 분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 침전된 4-[4-(4-클로로페닐)-2-옥사졸릴]벤조산 (273 ㎎, 수율: 64%)을 여과시켜 수합한 다음 물로 세척하였다. 생성물을 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. 융점: 283-284 ℃ (분해).

실시예 9

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 68%. 담황색 프리즘, 융점: 258-259℃.

실시예 10

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤으로 재결정화하였다. 수율: 45%. 담황색 프리즘, 융점: 286-287℃.

실시예 11

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-(4-페닐-2-옥사졸릴)벤조에이트를 가수분해하여 4-(4-페닐-2-옥사졸릴)벤조산을 수득하였다. 생성물을 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 60%. 담황색 프리즘, 융점: 275-276℃.

실시예 12

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 에틸 4-(2-페닐-4-옥사졸릴)벤조에이트를 가수분해하여 4-(2-페닐-4-옥사졸릴)벤조산을 수득하였다. 생성물을 테트라히드로푸란으로 재결정화하였다. 수율: 59%. 담황색 프리즘, 융점: 271-273℃.

실시예 13

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 에틸 4-[2-(4-클로로페닐)-4-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[2-(4-클로로페닐)-4-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤으로 재결정화하였다. 수율: 16%. 담황색 프리즘, 융점: 288-289℃.

실시예 14

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 76%. 담황색 프리즘, 융점: 300℃ 이상.

실시예 15

메틸 4-카르바모일벤조에이트 (896 ㎎), 2-트리플루오로메틸펜아실 브로마이드 (2.22 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)의 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 뜨거운 에탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산으로 용출된 분획으로부터 오일인 메틸 4-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합액중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하여 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 침전된 결정을 여과시켜 수합하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정화하여 4-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다 (203 mg, 수율: 12%). 무색 프리즘. 융점: 264-265 ℃.

실시예 16

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-카르바모일벤조에이트를 3-트리플루오로메틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 21%. 담황색 프리즘, 융점: 134-135℃.

실시예 17

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-카르바모일벤조에이트를 3,5-비스(트리플루오로메틸)펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 24%. 담황색 프리즘, 융점: 180-181℃.

실시예 18

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-카르바모일벤조에이트를 4-디플루오로메톡시펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-디플루오로메톡시페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 21%. 담황색 프리즘, 융점: 160-161℃.

실시예 19

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 4-트리플루오로메틸벤즈아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 21%. 담황색 프리즘, 융점: 168-170℃.

실시예 20

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 22%. 담황색 프리즘, 융점: 132-133℃.

실시예 21

실시예 1에서와 동일한 방법으로, 메틸 3-카르바모일벤조에이트를 4-트리플루오로메틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 3-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 30%. 담황색 프리즘, 융점: 151-152℃.

실시예 22

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 59%. 담황색 프리즘, 융점: 253-254℃.

실시예 23

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 4-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐] -2-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 71%. 담황색 프리즘, 융점: 277-279℃.

실시예 24

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-[4-(4-디플루오로메톡시페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 4-[4-(4-디플루오로메톡시페닐)-2-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 73%. 담황색 프리즘, 융점: 261-262℃.

실시예 25

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 73%. 담황색 프리즘, 융점: 294-295℃.

실시예 26

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 에틸 4-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 4-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 70%. 담황색 프리즘, 융점: 268-269℃.

실시예 27

실시예 8에서와 동일한 방법으로, 메틸 3-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해시켜 3-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물을 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 65%. 무색 프리즘, 융점: 206-208℃.

실시예 28

메틸 4-티오카르바모일벤조에이트 (1.56 g), 4-디플루오로메톡시펜아실 브로마이드 (2.65 g) 및 에탄올 (15 ml)의 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 침전된 결정을 여과시켜 수합하여 메틸 4-[4-(4-디플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트(2.00 g, 수율: 69%)를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. 융점: 146-148℃.

실시예 29

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-클로로펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 70%. 담황색 프리즘, 융점: 186-187℃.

실시예 30

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 2-브로모아세틸-5-클로로티오펜과 반응시켜 메틸 4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 71%. 담황색 프리즘, 융점: 171-172℃.

실시예 31

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 티오니코틴아미드와 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응하여 에틸 4-[2-(3-피리딜)-4-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 67%. 담황색 프리즘, 융점: 234-236℃.

실시예 32

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-트리플루오로메틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐) -2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 61%. 무색 프리즘, 융점: 156-158℃.

실시예 33

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-메틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 61%. 담황색 프리즘, 융점: 185-187℃.

실시예 34

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 3-브로모아세틸피리딘 히드로브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-피리딜)-2-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 80%. 담황색 프리즘, 융점: 241-242℃.

실시예 35

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-브로모아세틸피리딘 히드로브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 66%. 담황색 프리즘, 융점: 238-240℃.

실시예 36

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 티오이소니코틴아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-[2-(4-피리딜)-4-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 67%. 담황색 프리즘, 융점: 248-250℃.

실시예 37

메틸 4-티오카르바모일벤조에이트 (1.00 g), 2-트리플루오로메톡시펜아실 브로마이드 (1.50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)의 혼합물을 120 내지 130 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 결정을 여과시켜 수합한 다음 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:4, v/v)으로부터 용출된 분획으로부터, 메틸 4-[4-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트(1.01 g, 수율: 54%)를 수득하였다. 생성물을 헥산-톨루엔으로 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. 융점: 122-123℃.

실시예 38

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 2-브로모아세틸피리딘 히드로브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(2-피리딜)-2-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 80%. 담황색 프리즘, 융점: 243-244℃.

실시예 39

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 4-클로로벤즈아미드를 에틸 5-브로모아세틸-2-티에닐카르복실레이트와 반응시켜 에틸 5-[2-(4-클로로페닐)-4-티아졸릴]-2-티에닐카르복실레이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 51%. 담황색 프리즘, 융점: 234-236℃.

실시예 40

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 3-트리플루오로메톡시펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 49%. 담황색 프리즘, 융점: 132-134℃.

실시예 41

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-트리플루오로메톡시펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 60%. 담황색 프리즘, 융점: 138-139℃.

실시예 42

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 2,3,4,5,6-펜타플루오로펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 60%. 담황색 프리즘, 융점: 141-142℃.

실시예 43

실시예 28에서와 동일한 방법으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 3-클로로펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 72%. 담황색 프리즘, 융점: 150-151℃.

실시예 44

실시예 28 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 4-트리플루오로메틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 3-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 74 %. 무색 프리즘. 융점: 142 - 143 ℃.

실시예 45

실시예 28 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 3-트리플루오로메틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 72 %. 무색 프리즘. 융점: 105 - 106 ℃.

실시예 46

실시예 28 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 2,4-디플루오로펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 3-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 69 %. 담황색 프리즘. 융점: 121 - 122 ℃.

실시예 47

실시예 28 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 4-메톡시펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 3-[4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 74 %. 담황색 프리즘. 융점: 108 - 109 ℃.

실시예 48

실시예 28 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 3,4-디플루오로펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 70 %. 무색 프리즘. 융점: 147 - 148 ℃.

실시예 49

실시예 28 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 3-브로모아세틸-2,5-디메틸푸란과 반응시켜 3-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 16 %. 담황색 프리즘. 융점: 100 - 101 ℃.

실시예 50

실시예 28 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 3-트리플루오로메톡시펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 34 %. 무색 프리즘. 융점: 84 - 85 ℃.

실시예 51

메틸 4-[4-(4-디플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트 (1.00 g), 1N 수산화 나트륨 수용액 (6 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 60 내지 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물에 붓고 1N 염산을 첨가하였다. 침전된 4-[4-(4-디플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 여과로 수집하고, 물로 세정하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다(610 mg, 수율: 64 %). 융점: 252 - 253 ℃.

실시예 52

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란-에탄올로 재결정화하였다. 수율: 66 %. 담황색 프리즘. 융점: 284 - 285 ℃.

실시예 53

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(5-클로로-2-티에닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 63 %. 담황색 프리즘. 융점: 283 - 284 ℃.

실시예 54

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[2-(3-피리딜)-4-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 가수분해하여 4-[2-(3-피리딜)-4-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 81 %. 담황색 프리즘. 융점: ＞ 300 ℃. NMR (DMSO-d₆) δ: 7.59 (1H, dd, J=8.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.4-8.5 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J=5.2 Hz), 9.24 (1H, d, J=2 Hz).

실시예 55

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 81 %. 무색 프리즘. 융점: 164 - 165 ℃.

실시예 56

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(4-메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 83 %. 무색 프리즘. 융점: 289 - 290 ℃.

실시예 57

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(3-피리딜)-2-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 가수분해하여 4-[4-(3-피리딜)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 65 %. 담황색 프리즘. 융점: 303 - 304 ℃.

실시예 58

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 가수분해하여 4-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 N,N-디메틸포름아미드-물로 재결정화하였다. 수율: 12 %. 담황색 프리즘. 융점: ＞ 300 ℃. NMR (DMSO-d₆) δ: 8.02 (2H, d, J=5.5 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.61 (1H, s), 8.69 (2H, d, J=5.5 Hz).

실시예 59

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[2-(4-피리딜)-4-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 가수분해하여 4-[2-(4-피리딜)-4-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 N,N-디메틸포름아미드-물로 재결정화하였다. 수율: 51 %. 담황색 프리즘. 융점: ＞ 300 ℃. NMR (DMSO-d₆) δ: 7.95-8.15 (4H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 8.54 (1H, s), 8.7-8.9 (2H, m).

실시예 60

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 68 %. 무색 프리즘. 융점: 225 - 227 ℃.

실시예 61

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(2-피리딜)-2-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 가수분해하여 4-[4-(2-피리딜)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란 - 이소프로필에테르로 재결정화하였다. 수율: 67 %. 담황색 프리즘. 융점: ＞ 300 ℃. NMR (DMSO-d₆) δ: 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.9 - 8.05 (1H, m), 8.10 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.43 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=4.5 Hz).

실시예 62

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 에틸 5-[2-(4-클로로페닐)-4-티아졸릴]-2-티에닐카르복실레이트를 가수분해하여 5-[2-(4-클로로페닐)-4-티아졸릴]-2-티에닐카본을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 74 %. 담황색 프리즘. 융점: 273 - 274 ℃.

실시예 63

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 57 %. 무색 프리즘. 융점: 233 - 234 ℃.

실시예 64

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 70 %. 담황색 프리즘. 융점: 245 - 246 ℃.

실시예 65

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 70 %. 무색 프리즘. 융점: 273 - 274 ℃.

실시예 66

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(3-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(3-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란-이소프로필에테르로 재결정화하였다. 수율: 75 %. 무색 프리즘. 융점: 258 - 259 ℃.

실시예 67

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 62 %. 무색 프리즘. 융점: 230 - 231 ℃.

실시예 68

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 84 %. 무색 프리즘. 융점: 229 - 230 ℃.

실시예 69

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 74 %. 무색 프리즘. 융점: 255 - 256 ℃.

실시예 70

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-[4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 82 %. 무색 프리즘. 융점: 236 - 238 ℃.

실시예 71

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(3,4-디플루오로페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 82 %. 무색 프리즘. 융점: 255 - 256 ℃.

실시예 72

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 59 %. 담황색 프리즘. 융점: 174 - 175 ℃.

실시예 73

실시예 51 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하였다. 수율: 73 %. 무색 프리즘. 융점: 182 - 183 ℃.

실시예 74

3-티오카르바모일벤조에이트 (2.09 g), 3,4-디메틸펜아실 브로마이드 (2.67 g) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합물을 80 내지 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 에틸 3-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트 (2.25 g, 수율: 67 %) 를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. 융점: 114 - 115 ℃.

실시예 75

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-브로모펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-브로모페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 73 %. 무색 프리즘. 융점: 206 - 207 ℃.

실시예 76

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 3,4-디메틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 에틸 3-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 83 %. 무색 프리즘. 융점: 147 - 148 ℃.

실시예 77

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 3-브로모아세틸-2,5-디메틸푸란과 반응시켜 메틸 4-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 36 %. 담황색 프리즘. 융점: 103 - 105 ℃.

실시예 78

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 3-브로모아세틸-2,5-디메틸티오펜과 반응시켜 에틸 3-[4-(2,5-디메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 61 %. 담황색 프리즘. 융점: 115 - 116 ℃.

실시예 79

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 3-브로모아세틸-2,5-디메틸티오펜과 반응시켜 메틸 4-[4-(2,5-디메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 64 %. 담황색 프리즘. 융점: 109 - 110 ℃.

실시예 80

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 3-브로모아세틸-2,5-디클로로티오펜과 반응시켜 메틸 4-[4-(2,5-디클로로-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 74 %. 담황색 프리즘. 융점: 149 - 150 ℃.

실시예 81

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 3-브로모아세틸-2,5-디클로로티오펜과 반응시켜 에틸 3-[4-(2,5-디클로로-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 83 %. 담황색 프리즘. 융점: 125 - 126 ℃.

실시예 82

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 4-에톡시펜아실 브로마이드와 반응시켜 에틸 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 59 %. 담황색 프리즘. 융점: 108 - 110 ℃.

실시예 83

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-에톡시펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 80 %. 담황색 프리즘. 융점: 192 - 193 ℃.

실시예 84

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 4-t-부틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 에틸 3-[4-(4-t-부틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 37 %. 담황색 프리즘. 융점: 96 - 97 ℃.

실시예 85

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-t-부틸펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-t-부틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 68 %. 담황색 프리즘. 융점: 154 - 155 ℃.

실시예 86

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-티오카르바모일벤조에이트를 4-이소프로필펜아실 브로마이드와 반응시켜 에틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 46 %. 담황색 프리즘. 융점: 91 - 92 ℃.

실시예 87

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-티오카르바모일벤조에이트를 4-이소프로필펜아실 브로마이드와 반응시켜 메틸 4-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 50 %. 담황색 프리즘. 융점: 134 - 135 ℃.

실시예 88

에틸 3-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트 (1.25 g), 1N 수산화 나트륨 수용액 (10 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 60 내지 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1N 염산에 붓고, 침전된 결정을 여과로 수집한 후, 물로 세정하였다. 생성물은 아세톤-헥산으로 재결정화하여 3-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다 (825 ㎎, 수율: 72 %). 무색 프리즘. 융점: 235 - 236 ℃.

실시예 89

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(4-브로모페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-브로모페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 51 %. 무색 프리즘. 융점: ＞ 300 ℃. NMR (DMSO-d₆) δ: 7.67 (2H, d, J=9Hz), 8.0 - 8.2 (6H, m), 8.32 (1H, s).

실시예 90

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 83 %. 담황색 프리즘. 융점: 261 - 262 ℃.

실시예 91

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 63 %. 담황색 프리즘. 융점: 264 - 265 ℃.

실시예 92

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[4-(2,5-디메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(2,5-디메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 54 %. 담황색 프리즘. 융점: 155 - 156 ℃.

실시예 93

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(2,5-디메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(2,5-디메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 56 %. 담황색 프리즘. 융점: 239 - 240 ℃.

실시예 94

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(2,5-디클로로-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(2,5-디클로로-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 86 %. 담황색 프리즘. 융점: 266 - 267 ℃.

실시예 95

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[4-(2,5-디클로로-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(2,5-디클로로-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 60 %. 담황색 프리즘. 융점: 241 - 242 ℃.

실시예 96

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 79 %. 담황색 프리즘. 융점: 231 - 232 ℃.

실시예 97

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 69 %. 담황색 프리즘. 융점: 280 - 281 ℃.

실시예 98

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[4-(4-t-부틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(4-t-부틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 36 %. 담황색 프리즘. 융점: 250 - 251 ℃.

실시예 99

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(4-t-부틸페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-t-부틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 70 %. 담황색 프리즘. 융점: 263 - 265 ℃.

실시예 100

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 3-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 64 %. 담황색 프리즘. 융점: 214 - 215 ℃.

실시예 101

실시예 88 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 테트라히드로푸란 - 헥산으로 재결정화하였다. 수율: 50 %. 담황색 프리즘. 융점: 257 - 258 ℃.

실시예 102

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 티오벤즈아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-(2-페닐-4-티아졸릴)벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 68 %. 담황색 프리즘. 융점: 72 - 73 ℃.

실시예 103

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 4-클로로티오벤즈아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-[2-(4-클로로페닐)-4-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 47 %. 담황색 프리즘. 융점: 105 - 106 ℃.

실시예 104

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 56 %. 담황색 프리즘. 융점: 163 - 164 ℃.

실시예 105

실시예 74 에서와 동일한 방식으로, 티오이소니코틴아미드를 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트와 반응시켜 에틸 4-[2-(4-피리딜)-4-티아졸릴]벤조에이트 히드로브로마이드를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 67 %. 담황색 프리즘. 융점: 247 - 248 ℃.

실시예 106

에틸 4-[2-(4-클로로벤조일아미노)-1-옥소에틸]벤조에이트 (1.04 g), 포스포러스 옥시클로라이드 (0.92 g) 및 톨루엔 (10 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 가열하에 환류하였다. 반응 혼합물은 물에 붓고, 에틸 4-[2-(4-클로로페닐)-5-옥사졸릴]벤조에이트 의 침전된 결정 (560 ㎎, 수율: 57 %) 을 여과로 수집하였다. 생성물은 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. 융점: 137 - 138 ℃.

실시예 107

실시예 106 에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)-1-옥소에틸]벤조에이트를 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. 수율: 60 %. 담황색 프리즘. 융점: 142 - 143 ℃.

실시예 108

실시예 106 에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[N-(4-클로로벤조일메틸)카르바모일]벤조에이트를 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-2-옥사졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 에틸아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 80 %. 담황색 프리즘. 융점: 195 - 197 ℃.

실시예 109

에틸 4-[2-(4-클로로페닐)-5-옥사졸릴]벤조에이트 (500 ㎎), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 60 내지 70 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 4-[2-(4-클로로페닐)-5-옥사졸릴]벤조산의 침전된 결정 (320 ㎎, 수율: 70 %) 을 여과로 수집하였다. 생성물은 테트라히드로푸란 - 헥산으로 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. 융점: 292 - 293 ℃.

실시예 110

실시예 109 에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 68 %. 담황색 프리즘. 융점: 253 - 254 ℃.

실시예 111

에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)-1-옥소에틸]벤조에이트 (900 ㎎), 라슨 시약 (Lawesson's reagent) (960 ㎎) 및 크실렌 (5 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 140 내지 145 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]벤조에이트의 침전된 결정 (378 ㎎, 수율: 43 %) 을 여과로 수집하였다. 생성물은 크실렌 - 이소프로필 에테르로 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. 융점: 174 - 176 ℃.

실시예 112

실시예 111 에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[N-(4-클로로벤조일메틸)카르바모일]벤조에이트를 라슨 시약과 반응시켜 에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 수득하였다. 생성물은 크실렌-이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 수율: 89 %. 담황색 프리즘. 융점: 167 - 168 ℃.

실시예 113

에틸 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]벤조에이트 (360 ㎎), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 동안 60 내지 70 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 침전된 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]벤조산 (150 ㎎, 수율: 45 %) 을 여과로 수집하였다. 생성물은 아세톤 - 이소프로필에테르로 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. 융점: 294 - 295 ℃.

실시예 114

실시예 113 에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조에이트를 가수분해하여 4-[5-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조산을 수득하였다. 생성물은 에탄올-물로 재결정화하였다. 수율: 50 %. 담황색 프리즘. 융점: ＞ 300 ℃. NMR (DMSO-d₆) δ: 7.5-7.6 (2H, m), 7.75 - 7.85 (2H, m), 8.04 (4H, s), 8.40 (1H,s).

실험예 1

PPAR γ-RXR α헤테로이량체 리간드 활성

참고예 5 에서 수득된 PPARγ: RXRα: 4ERPP/CHO-K1 세포를 10 % 태아 소 혈청 (Life Technologies, Inc. 제조, 미국) 을 함유하는 HAM F12 배지(NISSUI SEIYAKU 에서 제조)에서 배양하고, 그후, 2 ×10⁴세포/웰의 밀도에서 96 웰 화이트 플레이트 (Corning Costar Corporation 제조, 미국) 에 접종하고, 37 ℃ 의 CO₂가스 배양기에서 밤새 배양하였다.

PBS (Phosphate-buffered saline) 로 96 웰 화이트 플레이트를 세정한 후, 10 ㎕ 의 시험 화합물 및 0.1 % 지방산이 없는 소 혈청 알부민 (BSA) 을 함유하는 HAM F12 배지 90 ㎕ 를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃ 의 CO₂가스 배양기에서 48 시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후, 40 ㎕ 의 PIKKAGENE 7.5 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)를 웰에 첨가하였다. 교반한 후, 루시퍼라제 활성은 루미스타(BMG Labtechnologies GmbH 제조, 독일) 을 사용하여 측정하였다.

추벽 유도(fold induction) 는 비처리군의 루시퍼라제 활성을 1 로 평가하여 각 시험 화합물의 루시퍼라제 활성을 근거로 계산하였다. 시험 화합물 농도 값 및 추벽 유도 값을 이용하여 PRISM 2.01 (GraphPad Software Inc 제조, 미국)로 EC₅₀값 (50 % 최대 추벽 유도를 위한 시험 화합물의 유효 농도) 을 계산하였다.

4-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조산 (시험화합물) 은 10^-5M 내지 10^-9M 농도 범위에서 효능있는 PPARγ-RXRα 헤테로이량체 리간드 활성을 나타낸다.

실험예 2

쥐의 저혈당성 및 저지혈성 (저트리글리세리드혈성) 작용

시험 화합물을 0.01 % 의 농도로 분말상 식품 (CE-2, Japan Clea) 에 혼합하고, KKA^y마우스 (9 내지 12 주령, 1 군에 5 마리의 마우스) [비대 및 인슐린 비위존성 당뇨병 멜리토스(mellitus) (타입 2 당뇨병 멜리토스)의 모델 ] 에게 4 일 동안 자유롭게 준다. 이 모델 마우스는 과글리세리드혈증, 과지질혈증 및 인슐린 내성이외에 지방간 및 당뇨병성 신장병증과 같은 병적 프로파일을 나타내는 것으로 알려져있다 (Journal of Nutritional Science and Vitaminology, Vol. 38, p.27 (1992)). 실험기간동안, 물을 자유롭게 준다. 안화 정맥총으로 부터 채혈하고 혈장에서의 글루코스 및 트리글리세리드 레벨을 각기 L 타입 Wako Glu2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 및 L 타입 Wako TG·H (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 사용하여 효소적으로 측정하였다. 투여량이 상기 분말상 식품의 섭취량에 달려있지만, 4-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]벤조산 (시험 화합물) 은 0.1 내지 50 mg/kg/일 범위의 투여량에서 효능있는 저혈당성 및 저지혈성 (저트리글리세리드혈성) 활성을 나타낸다.

실험예 3

(PPAR γ-RXR α헤테로이량체 리간드 활성)

PBS (Phosphate-buffered saline) 로 96 웰 화이트 플레이트를 세정한 후, 10 ㎕ 의 시험 화합물 및 0.1 % 지방산이 없는 소 혈청 알부민 (BSA) 을 함유하는 HAM F12 배지 90 ㎕ 를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃ 의 CO₂가스 배양기에서 48 시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한후, 40 ㎕ 의 PIKKAGENE 7.5 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조) 를 첨가하였다. 교반한 후, 루시퍼라제 활성은 루미스타(BMG Labtechnologies GmbH 제조, 독일) 을 사용하여 측정하였다.

추벽 유도는 비처리군의 루시퍼라제 활성을 1 로 평가하여 각 시험 화합물의 루시퍼라제 활성을 근거로 계산하였다. 시험 화합물 농도 값 및 추벽 유도 값을 이용하여 PRISM 2.01 (GraphPad Software Inc 제조, 미국)로 EC₅₀값 (50 % 최대 추벽 유도를 위한 시험 화합물의 유효 농도) 을 계산하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.

시험 화합물 실시예 번호	EC50 (μM)
8	0.092
9	0.023
55	0.068
64	0.31
72	0.0006
95	0.10
96	0.0019
100	0.0051
110	0.048
113	0.060

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효능있는 PPARγ-RXRα 헤테로이량체 리간드 활성을 나타낸다.

실험예 4

쥐의 저혈당성 및 저지혈성 (저트리글리세리드혈성) 작용

시험 화합물을 0.01 % 의 농도로 분말상 식품 (CE-2, Japan Clea) 에 혼합하고, KKA^y마우스 (9 내지 12 주령, 1 군에 5 마리의 마우스) [비대 및 인슐린 비위존성 당뇨병 멜리토스(타입 2 당뇨병 멜리토스)의 모델 ] 에게 4 일 동안 자유롭게 준다. 실험기간동안, 물을 자유롭게 준다. 안화 정맥총으로부터 채혈하고 혈장에서의 글루코스 및 트리글리세리드 레벨을 각기 L 타입 Wako Glu2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 및 L 타입 Wako TG·H (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 사용하여 효소적으로 측정하였다.

각 처리군의 값은 하기 표 2 에 명시된 바와 같이 비처리군과 비교된 감소율 (%) 로 나타낸다.

시험 화합물의 실시예 번호	저혈당성 효과 (%)	저지혈성 효과 (%)
9	51	67
55	70	86
64	68	88
110	73	87
113	45	53

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효능있는 저혈당성 및 저지혈성 효과를 가지며, 당뇨병, 과지질혈증, 손상된 글루코오스 내성 (impaired glucose tolerance) 등의 예방 및 치료용 약제로서 유용하다.

제제예 1 캡슐의 제조

1) 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산 30 ㎎

2) 미세 결정성 셀룰로오스 10 ㎎

3) 락토오스 19 ㎎

4) 스테아르산 마그네슘 1 ㎎

총 60 ㎎

1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고 젤라틴 캡슐내에 충진하였다.

제제예 2 정제의 제조

1) 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산 30 g

2) 락토오스 50 g

3) 옥수수 전분 15 g

4) 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 44 g

5) 스테아르산 마그네슘 1 g

1000 개의 정제 총 140 g

1), 2) 및 3) 의 총량 및 30 g 의 4) 를 물과 함께 혼련하고, 진공에서 건조한 후 과립화하였다. 과립 혼합물은 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 와 혼합하고 생성된 혼합물은 타정기를 사용하여 정제화하였다. 이와같이하여, 30 mg 의 화합물 (7) 을 각기 함유하는 1000 개의 정제를 수득하였다.

본 발명의 약학 조성물은 낮은 독성을 가지고 있으며, 예를들어 당뇨병 (예컨대, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비위존성 당뇨병, 임신성 당뇨병) 의 예방 또는 치료제, 과지질혈증 (예컨대, 과트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증)의 예방 또는 치료제, 인슐린 감수성 증감제, 인슐린 내성 개선제, 손상된 글루코스 내성 (impaired glucose tolerance (IGT)) 의 예방 또는 치료제, 및 손상된 글루코오스 내성에서 당뇨병으로의 전이 예방제로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 당뇨병성 합병증 (예컨대, 신경병증, 신장병증, 망막병증, 백내장, 마크로 맥관장애, 골감소증), 비만증, 골다공증, 악액질 (예컨대, 암성 악액질 (carcinomatous cachexia), 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액질환성 악액질, 내분비 질환성 (endocrinopathic) 악액질, 감염성 악액질 또는 후천성 면역부전 증후군에 의해 유발된 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭포성 난소 증후군, 신장 질환 (예컨대, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 사구체경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증, 말단 신장질환), 근육이영양증, 심근경색, 협심증, 뇌경색, 인슐린 내성 증후군, 증후군 X, 과인슐린 혈증 유발 감각 질환, 종양 (예컨대, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 동맥경화증 (예컨대, 죽상경화증)의 예방 또는 치료제로서 및 식욕 통제 또는 음식물 섭취를 의한 약제로서 사용될 수 있다.

＜110＞ TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD

＜120＞ RETINOID-ASSOCIATED RECEPTOR REGULATORS

＜150＞ PCT/JP99/03520

＜151＞ 1999-06-03

＜160＞ 8

＜170＞ KopatentIn 1.71

＜210＞ 1

＜211＞ 33

＜212＞ DNA

＜213＞ Unknown

＜220＞

＜223＞ synthetic DNA

＜400＞ 1

gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33

＜210＞ 2

＜211＞ 33

＜212＞ DNA

＜213＞ Unknown

＜220＞

＜223＞ synthetic DNA

＜400＞ 2

ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33

＜210＞ 3

＜211＞ 33

＜212＞ DNA

＜213＞ Unknown

＜220＞

＜223＞ synthetic DNA

＜400＞ 3

ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33

＜210＞ 4

＜211＞ 33

＜212＞ DNA

＜213＞ Unknown

＜220＞

＜223＞ synthetic DNA

＜400＞ 4

cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc ctc 33

＜210＞ 5

＜211＞ 36

＜212＞ DNA

＜213＞ Unknown

＜220＞

＜223＞ synthetic DNA

＜400＞ 5

tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36

＜210＞ 6

＜211＞ 36

＜212＞ DNA

＜213＞ Unknown

＜220＞

＜223＞ synthetic DNA

＜400＞ 6

tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36

＜210＞ 7

＜211＞ 28

＜212＞ DNA

＜213＞ Unknown

＜220＞

＜223＞ synthetic DNA

＜400＞ 7

cccagatctc cccagcgtct tgtcattg 28

＜210＞ 8

＜211＞ 28

＜212＞ DNA

＜213＞ Unknown

＜220＞

＜223＞ synthetic DNA

＜400＞ 8

tcaccatggt caagctttta agcgggtc 28

Claims

하기 화학식 (I) 의 1,3-아졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제 :

[화학식 I]

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; X 는 0, S 또는 식: -NR⁴-(식중, R⁴는 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이다)로 나타낸 기이고; A 는 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R³은 식: -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접의 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기식으로 나타낸 화합물은 배제된다:
제 1 항에 있어서, R¹은 각각 치환될 수 있는, 질소원자를 포함하지 않는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기인 기능 조절제.
제 1 항에 있어서, 당뇨병 예방 또는 치료제인 기능 조절제.
제 1 항에 있어서, 지질 신진대사 개선제인 기능 조절제.
제 1 항에 있어서, 과지질혈증의 예방 또는 치료제인 기능 조절제.
제 1 항에 있어서, 비만 예방 또는 치료제인 기능 조절제.
제 1 항에 있어서, 항비만제인 기능 조절제.
제 1 항에 있어서, 인슐린 감응성 인해서인 기능 조절제.
제 1 항에 있어서, 내인슐린 개선제인 기능 조절제.
제 1 항에 있어서, 손상된 글루코스 내성의 예방 또는 치료제인 기능 조절제.
하기 화학식 (I-1)로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-1]

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A^l은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :

(식중, 양 R⁸은 NH₂, OH, 페녹시, OCH₃,

이다).
제 11 항에 있어서, 하기식의 옥사졸 유도체 또는 그의 염:
하기 화학식 (I-2)로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-2]

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :
제 13 항에 있어서, R²는 수소 또는 임의로 에스테르화된 카르복실기로 치환된 비방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 비방향족 탄화수소기이고, R³은 식: -OR⁵로 나타낸 기인 옥사졸 유도체 또는 그의 염.
하기 화학식 (I-3) 로 나타낸 옥사졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-3]

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A^l은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :
제 15 항에 있어서, 하기식으로 나타낸 화합물은 제외된, A^l은 메타- 또는 파라위치에서 -COR³기를 갖는 페닐기인 옥사졸 유도체 또는 그의 염:
제 16 항에 있어서,R³은 OH 인 옥사졸 유도체 또는 그의 염.
하기 화학식 (I-4) 로 나타낸 이미다졸 유도체 또는 그의 염 :

[화학식 I-4]

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R^2'는 수소 또는 임의로 치환된 비방향족 탄화수소기이고; A^l은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :
제 18 항에 있어서,R¹은 술포기로 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한, 임의로 치환된 방향족 탄화수소기인 이미다졸 유도체 또는 그의 염.
하기 화학식 (I-5)로 나타낸 이미다졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-5]

식중, R^1"은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R^2'는 수소 또는 임의로 치환된 비방향족 탄화수소기이고; A^l은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :
제 20 항에 있어서, R^1''은 임의로 치환된 방향족 탄화수소이고, 이 방향족 탄화수소는 축합고리를 형성하지 않으며, 하기 식으로 나타낸 화합물은 제외되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염:
제 21 항에 있어서, R³은 식 -OR⁵로 나타낸 기인 이미다졸 유도체 또는 그의 염.
하기 화학식 (I-6)로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-6]

식중, R^1'은 간섭 헤테로원자를 갖는 기에 의해 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R^2''는 수소 또는 알킬기이고; A²는 간섭 헤테로원자를 갖는 기에 의해 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물:

(식중, R⁹는 메톡시기, 메틸기, 염소, t-부틸기 또는 트리플루오로메틸기이다) 및,

및 이의 HBr 염은 배제된다.
제 23 항에 있어서, R^1'은 두 개 이상의 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기인 티아졸 유도체 또는 그의 염.
제 23 항에 있어서, R^1'은 오르토- 또는 메타 위치에서 치환기를 갖는 페닐기인 티아졸 유도체 또는 그의 염.
하기 화학식 (I-7)로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염 :

[화학식 I-7]

식중, R^1''은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A²은 간섭 헤테로원자를 갖는 기로 치환된 방향족 탄화수소기를 제외한 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :

(식중, 정의의 조합은 다음중 임의의 것이다: R¹⁰및 R¹¹은 모두 수소이고, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 2- 또는 4-위치에서 치환되는 염소이고, R¹¹은 수소이거나 또는 R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 2- 또는 3-위치에서 치환되는 염소이고, R¹¹은 4-위치에서 치환되는 염소이며, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 4-위치에서 치환되는 불소이고, R¹¹은 수소이며, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 4-위치에서 치환되는 메톡시기이고, R¹¹은 수소이며, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이고; R¹⁰은 3-위치에서 치환되는 CF₃기이고, R¹¹은 수소이며, R³은 히드록실기 또는 메톡시기이다),

및

.
제 26 항에 있어서, R^1''은 두 개 이상의 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기인 티아졸 유도체 또는 그의 염.
제 27 항에 있어서, A²는 오르토 위치에서 치환기 -COR³기를 갖는 페닐기인 티아졸 유도체 또는 그의 염.
제 26 항에 있어서, R²는 임의로 치환된 탄화수소기인 티아졸 유도체 또는 그의 염.
하기 화학식 (I-8)로 나타낸 티아졸 유도체 또는 그의 염:

[화학식 I-8]

식중, R^1''은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; A³은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기이고; R³은 식 : -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기에 나타낸 화합물은 배제된다 :
제 30 항에 있어서, R^1"이 치환된 방향족 탄화수소기인 티아졸 유도체 또는 그의 염.
하기로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 화합물 또는 그의 염:

i) 4-[4-(4-클로로페닐)-2-옥사졸릴]벤조산,

ii) 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥사졸릴]벤조산,

iii) 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

iv) 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

v) 3-[4-(4-이소프로필페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

vi) 3-[4-(4-에톡시페닐)-2-티아졸릴]벤조산,

vii) 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-옥사졸릴]벤조산,

viii) 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]벤조산,

ix) 3-[4-(2,5-디메틸-3-푸릴)-2-티아졸릴]벤조산 및,

x) 3-[4-(2,5-디메틸-3-티에닐)-2-티아졸릴]벤조산.
하기 화학식 (I) 로 나타낸 1,3-아졸 유도체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 레티노이드-관련 수용체 기능의 조절방법 :

[화학식 I]

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; X 는 0, S 또는 식: -NR⁴-(식중, R⁴는 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이다)로 나타낸 기이고; A 는 각각 치환될 수 있는 임의로 치환된 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R³은 식: -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접의 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기식으로 나타낸 화합물은 배제된다:

.
하기 화학식 (I)로 나타낸 1,3-아졸 유도체 또는 그의 염의 레티노이드-관련 수용체 기능 조절용 약제를 제조하기 위한 용도:

[화학식 I]

식중, R¹은 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R²는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고; X 는 0, S 또는 식: -NR⁴-(식중, R⁴는 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이다)로 나타낸 기이고; A 는 각각 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기이고; R³은 식: -OR⁵(식중, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다), 또는 -NR⁶R⁷(식중, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R⁶및 R⁷은 인접의 질소원자와 함께 고리를 형성할 수 있다)로 나타낸 기이며, 단, 하기식으로 나타낸 화합물은 배제된다: