DE3132754A1 - "2-aryl-imidazo(4,5-b)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung" - Google Patents

"2-aryl-imidazo(4,5-b)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung"

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DE3132754A1 DE19813132754 DE3132754A DE3132754A1 DE 3132754 A1 DE3132754 A1 DE 3132754A1 DE 19813132754 DE19813132754 DE 19813132754 DE 3132754 A DE3132754 A DE 3132754A DE 3132754 A1 DE3132754 A1 DE 3132754A1
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Description

  • 2-Aryl-imidazo(4,5-b)pyridine,
  • diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung 2-Aryl-imidazo(4,5-b)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 2-Aryl-imidazo(4,5-b)pyridine, der allgemeinen Formel I worin Ar einen Phenylrest bedeutet, der durch eine oder zwei Alkinyloxy-, Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy-und/oder Alkyloxycarbonylmethoxygruppen substituiert ist und durch eine oder zwei zusätzliche Hydroxy-, Alkyloxy-, Alkenyloxy- und/oder Alkinyloxygruppen substituiert sein kann, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils bis zu 5 C-Atome besitzen, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
  • Bei der Synthese dieser neuen Verbindungen entsteht nur eine Form, für die die Struktur der 3H-Imidazo(4,5-b)pyridine (I) angenommen wird (vgl. "The Ring-Tndex, 2nd Edition, American Chemical Society, 1960, Nr. 1193). Die Struktur der tautomeren lH-Imidazo(4,5-b)-pyridine (Ia; "The Ring Index", l.c., Nr. 1192) ist jedoch ebenfalls möglich. Die Verbindungen werden daher vor- und nachstehend als "Imidazo(4,5-b)pyridine" oder "Verbindungen der Formel 1" bezeichnet; dies-.Bezeichnungen sollen sowohl die 3H- (I)als auch die lH-Tautomeren (Ia) einschließen.
  • ähnliche Verbindungen sind aus der DE-OS 2 305 339 bekannt.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze gelöst.
  • Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine Wirkung auf den Blutdruck, die Herzkraft (positiv inotrope tJirksamkeit) und eine Ulcus-Wirkung. Die Blutdruck- und Herzwirkung kann z.B. an narkotisierten oder wachen Hunden, Katzen, Affen oder Minischweinen, die positiv inotrope Wirkung auch an isolierten Herzpräparationen (z.B. Vorhof, Papillarmuskel oder perfundiertes .Ganzherz) von Ratte, Meerschweinchen oder Katze ermittelt werden, z.B. nach Methoden, wie sie in Arzneimittelforschung, Band 31 (I) Nr. la (1981), Seiten 141 bis 170, beschrieben sind.
  • Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden.
  • Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen- Salze.
  • Bevorzugte Alkinyloxygruppen im Rest Ar sind unverzweigt und besitzen insbesondere 3, aber auch 2, 4 oder 5 C-Atome wie Propargyloxy ( = 2-Propin-l-yloxy), ferner Ethinyloxy, l-Propin-l-yloxy, Butinyloxy wie l-Butin-lyloxy, 2-Butin-l-yloxy, 3-Butin-l-yloxy, Pentinyloxy wie l-Pentin-l-yl-oxy, 2-Pentin-l-yloxy, 3-Pentin-lyloxy. Die Alkinyloxygruppen können aber auch verzweigt sein; Beispiele dafür sind l-Methyl-2-propin-1-yloxy, l-Methyl-2-butin-l-yloxy, 2-Methyl-3-butin-l-yloxy, 1, 1-Dimethyl- 2-propin-l-yloxy.
  • Bevorzugte Alkyloxycarbonylmethoxygruppen haben 1-4, insbesondere 1 - 3 C-Atome im Alkyloxyrest wie Methoxy-und Ethoxycarbonylmethoxy, ferner Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- und Isopentyloxycarbonylmethoxy.
  • Alkyloxy ist vorzugsweise unverzweigt, hat vorzugsweise 1 - 4, insbesondere 1 - 3 C-Atome und steht bevorzugt für Methoxy, ferner für Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy oder Isopentyloxy.
  • Alkenyloxy ist vorzugsweise unverzweigt, hat insbesonder. 2 - 4, bevorzugt 3 C-Atome und steht bevorzugt für Allyloxy, ferner für Vinyloxy, l-Propen-l-yloxy, Butenyloxy wie lSuten-l-yloxy, 2-Buten-X-yloxy, 3-Buten-l-yloxy, Pentenyloxy wie l-Penten-l-yloxy, 2-Penten-i-yloxy, 3-Penten-l-yloxy.
  • Die Alkenyloxygruppen können aber auch verzweigt sein; Beispiele dafür sind l-Methyl-2-propen-l-yloxy, 1-Methyl-2-buten-l-yloxy, 2-Methyl-3-buten-l-yloxy, 1, l-Dimethyl-2-propen-l-yloxy.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ib bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin der Rest Ar einen Phenylrest bedeutet, der wie folgt substituiert ist: in Ib: durch eine Alkinyloxy-, Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy- oder Alkyloxycarbonylmethoxygruppe und gegebenenfalls durch eine oder zwei zusätzliche Hydroxy-,Alkyloxy-, Alkenyloxy- und/oder Alkinyloxygruppen, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen; in Ic: durch eine Alkinyloxy-, Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy- oder Alkyloxycarbonylmethoxygruppe und gegebenenfalls durch eine oder zwei zusätzliche Hydroxy-, Alkyloxy- Alkenyloxy- und/oder Alkinyloxygruppen, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils bis zu 3 C-Atome besitzen; in Id: durch eine Propargyloxy-, Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy- oder Alkyloxycarbonylmethoxygruppe und gegebenenfalls durch eine oder zwei zusätzliche Alkyloxygruppen oder durch eine zusätzliche Allyloxy- oder Propargyloxygruppe,wobei die Alkyloxygruppen jeweils 1 - 3 C-Atome besitzen; in Ie: durch eine Propargyloxygruppe und gegebenenfalls zusätzlich-durch eine oder zwei Methoxygruppen; in If: durch eine Cyanmethoxygruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch eine oder zwei Methoxygruppen; in Ig: durch eine Carboxymethoxygruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch eine oder zwei Methoxygruppen; in Ih: durch eine Methoxycarbonylmethoxy- oder Ethoxycarbonylmethoxygruppe und gegebenenfalls Zusätzlich durch eine oder zwei Methoxygruppen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3-Diaminopyridin (II) mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel III HOOC-Ar III worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate oder mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV OCH-Ar IV worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt oder daß man eine Verbindung, die der Formel I entspricht, aber an Stelle einer oder mehrerer Ethergruppen eine oder mehrere freie Hydroxygruppen enthält, mit einem Veretherungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt Hydroxygruppen verethert und/oder Ester- und/oder Cyangruppen hydrolysiert und/oder Carboxygruppen verestert und/oder eine erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme--Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in der DE-OS 23 05 339) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel 1 umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen, wobei man weitere Zwischenprodukte isolieren kann.
  • Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I erhalten durch Reaktion von II mit Benzoesäuren der Formel III oder ihren reaktionsfähigen Derivaten.
  • Als reaktionsfähige Derivate eignen sich insbesondere die entsprechenden Nitrile, Säurehalogenide, Ester, Amide, Imidsäureester, Imidsäurethioester, Imidsäurehalogenide, Amidine, Thiocarbonsäureester, Dithiocarbonsäureester ods Orthoester.
  • Die Ausgangsstoffe II und III sind teilweise bekannt.
  • Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So sind die Benzoesäuren der Formel III beispielsweise durch Veretherung entsprechender Hydroxy-, Dihydroxy- oder Trihydroxybenzoesäuren erhältlich; diese Veretherung kann auch stufenweise durchgeführt werden.
  • Im einzelnen erfolgt die Umsetzung von II mit III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 250° vorzugsweise zwischen 60 und 1500. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole oder Mesitylen; tertiäre Basen wie Triethylamin, Pyridin oder Picoline; Glykole und Glykolether wie Ethylenglykol, Diethylentlykol, 2-Methoxy-ethanol; Ketone wie Aceton; Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Auch Gemische dieser Lösung mittel sind geeignet. In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz von katalytischen Mengen einer Säure wie p-ToluolnulfonsEure oder der Zusatz eines Dehydratisierungsmittels wie Phosphoroxychlorid, Polyphosphor- säure oder Thionylchlorid, wobei das Dehydratisierungsmittel auch als Losungsmittel dienen kann.
  • Verwendet man die freien Benzoesäuren der Formel III, so wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines der genannten Dehydratisierungsmittel und gegebenenfalls einer tertiären Base wie Pyridin oder Triethylamin durchgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 1500.
  • Die Umsetzung kann auch stufenweise durchgeführt werden. So ist es z.B. möglich, II mit einem Säurechlorid der Formel Ar-COCl partiell zum 2-Amino-3-ArCONH-pyridin zu acylieren, das anschließendz.. mit POC13, zu I dehydratisiert wird.
  • Es ist auch möglich, an Stelle von III einen entsprechenden Aldehyd der Formel IV zu verwenden, wenn man gleichfettig in Gegenwart eines Oxydationsmittels arbeitet.
  • Bevorzugt verwendet man als Oxydationsmittel Schwefel in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Mesitylen bei Temperaturen zwischen etwa 80 und etwa 2000. Diese Reaktionsvariante eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die Gruppen (wie z.B. Alkyloxycarbonylgruppen) enthalten,die gegenüber bestimmten Dehydratisierungsmitteln (wie z.B.
  • POC13) nicht völlig inert sind. Die Aldehyde der-Formel IV sind in der Regel neu und beispielsweise durch Veretherung der entsprechenden Hydroxyaldehyde erhält lich.
  • Die Verbindungen der Formel I sind weiterhin erhältlich, indem man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle einer (oder mehrerer) Ether- gruppen eine (oder mehrere) freie Hydroxygruppe(n) enthält, verethert.
  • Die Ausgangsstoffe für diese Veretherung entsprechen der allgemeinen Formel V worin Ar' einen Phenylrest bedeutet, der durch eine HydroxygruFpe substituiert ist und zusätzlich durch eine bis drei Alkinyloxygruppen und/oder eine oder zwei Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy-, Alkyloxycarbonylmethoxy-, Hydroxy-, Alkyloxy- und/oder Alkenyloxygruppen substituiert sein kann, jedoch höchstens vierfach substitituiert ist.
  • Als Veretherungsmittel eignen sich vorzugsweise solche der allgemeinen Formel VI X - R . VI worin X C1, Br, J, OH, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy und R Alkinyl, Cyanmethyl, Carboxymethyl, Alkyloxycarbonylmethyl, Alkyl oder Alkenyl bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils bis zu 5 und die Arylgruppe 6 - 10 C-Atome besitzen.
  • Typische Veretherungsmittel sind z.B. Propargylchlorid oder -bromid, Chlor- oder Bromatetonitril, Chlor- oder Bromessigsäure und deren Methyl- und Ethylester, Methyl-, Ethyl- und Allylchlorid oder -bromid.
  • Zur Veretherung wird die Hydroxyverbindung V zweckmäßig zunächst in eines ihrer Salze, z.B. das Na-Salz, umgewandelt, das anschließend mit VI in einem der angegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1200 umgesetzt wird. Man kann auch die freie Hydroxywerbindung V mit dem entsprechenden Alkohol VI (X - OH) in Gegenwart von Diethyl-azodicarboxylat/Triphenylphosphin verethern,zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen etwa 10 und etwa 400.
  • Nach den gleichen Methoden kann eine in einem erhaltenen Produkt der Formel 1 gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe verethert werden.
  • Es gelingt weiterhin, eine in einem erhaltenen Produkt der Formel I vorhandene Ester- oder Cyangruppe in an sich bekannter Weise zur Carboxygruppe zu hydrolysieren, beispielsweise mit wässerigem oder alkoholischem KOB oder NaOH bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1000, und/oder eine in einem erhaltenen Produkt der Formel I vorhandene Carboxygruppe zu verestern, z.B.
  • mit dem entsprechenden Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Säure wie HC1, H2S04 oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1000.
  • Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können.anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsauren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigv säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
  • Eine Säure der Formel 1 kann durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierto Ammoniumsalze, z.B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylammonium-, Monoethanol-, Diethanol- und Triethanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-und Dibenzylethylendlammoniumsalze.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zube- reitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege.
  • Hierbei können sie usammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
  • Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
  • Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionsprä.paraten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Herzinsuffizienz, sowie ihre Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  • Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten positiv inotrop wirksamen Substanzen, wie Sulmazol oder Amrinon, verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 500 mg, insbesondere zwischen 20 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale: Applikation ist bevorzugt.
  • Im Vergleich zu den bisher zur Therapie der Herzinsuffizienz verwendeten Digitalis-Glykosiden zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch verbesserte therapeutische Breite und periphere Entlastung aus.
  • In den nachfolgenden Beispielen bedeutet übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser oder verdünnte Natronlauge hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel 1 Ein Gemisch von 10,9 g 2,3-Diaminopyridin (II) und 20,6 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäure /F. 1420; erhältlich durch Reaktion von 2,4-Dihydroxy-benzoesäuremethylester mit Propargylchlorid zu 2-Hydroxy-4-propargyloxy-benzoesuremethylester (F. 1000), Reaktion mit Methyljodid zu 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäuremethylester (F. 880) und Verseifung] wird portionsweise unter Rühren zu 500 ml POC13 gegeben. Man kocht 4 Stunden, dampft ein und versetzt den Rückstand mit 375 ml l0%iger Salzsäure. Das ausgefallene 2-(2-Methoxy-4-propyrgyloxy-phenyl)-imidazo (4,5-b)pyridin-hydrochlorid ("M") wird abfiltriert. F. 247° (aus Methanol).
  • Beispiele 2 bis 76 Analog Beispiel 1 erhält man aus II und den entsprechenden Benzoesäuren der Formel III (z.B. o-Propargyloxybenzoesäure, F. 820; m-Propargyloxybenzoesäure, F. 1300; p-Propargyloxybenzoesäure, F. 2240; 2-Methoxy-5-propargyloxy-benzoesäure, F. 1030; 3-Hethoxy-4-propargyl- oxy-benzoesäure, F. 195°; 3,5-Dimethoxy-4-propargyloxy-benzoesäure, F. 2080; 2, 4-Bis-propargyloxy-benzoesäure, F. 1520), wobei man die Reaktionstemperatur zwischen 70 und 1100 halten kann: 2. 2-(p-Ethinyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 3. 2-(o-Propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin, Hydrochlorid, F. 223°.
  • 4. 2-(m-Propargyloxyphenyl)-imidazo(4,S-b)pyridin, Hydrochlorid, F. 195°.
  • 5. 2-(p-Propargyloxaphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin, F. 218°.
  • 6. 2-(p-3-Pentin-l-yloxy-phenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 7. 2-(o-Cyanmathoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 8. 2-(m-Cyanmathoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 9. 2-(p-Cyanmathoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 10. 2-(o-Carboxymethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 11. 2-(m-Carboxymethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 12. 2- (p-Carboxymethoxyphenyl) -imidazo(4, 5-b) pyridin.
  • 13. 2-(o-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 14. 2-(m-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 15. 2-(p-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 16. 2-(o-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 17. 2-(m-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 18. 2-(p-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin, Bemifumarat, F. 1580.
  • 19. 2-(p-Propyloxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 20. 2-(p-Butyloxyçarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4t5-b)-pyridin.
  • 21. 2-(p-Pentylcxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5tb)-pyridin.
  • 22. 2- (2-Hydroxy-4-propargyloxy-phenyl)-imidazo(4,5-b) -pyridin.
  • 23. 2-(3-Hydroxy-4-propargyloxy-phenyl)-imidazot4,5-b)-pyridin.
  • 24. 2- (4-Hydroxy-2-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4, 5-b) -pyridin.
  • 25. 2- (2-Methoxy-3-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4., 5-b) -pyridin.
  • 26. 2-(2-Methoxy-5-propargyloxy-phenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin, Hydrochlorid, F. 2620.
  • 27. 2-(2-Methoxy-6-propargyloxy-phenyl) -imidazo(4,5-b) -pyridin.
  • 28. 2- (3-Methoxy-2-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4 ,5-b) -pyridin.
  • 29. 2- (3-Methoxy-4-propargyloxy-phenyl) oimidazo (4,5-b) -pyridin, Hydrochlorid, F. 2380.
  • 30. 2-(3-Methoxy-5-propargyloxy-phenyl) -imidazo(4,5-b) -pyridin.
  • 31. 2-(3-Methoxy-6-propargyloxy-phenyl) -imidazo(4,5-b) -pyridin.
  • 32. 2-(4-Methoxy-2-propargyloxy-phenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin, Fumarat, F. 2200.
  • 33. 2-(4-Methoxy-3-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4, 5-b) -pyridin.
  • 34. 2-(2-Ethoxy-3-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 35. 2-(2-Ethoxy-4-propargyloxyphenyl) -imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 36. 2-(2-Ethoxy-5-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 37. 2-(2-Ethoxy-6-propargyloxyphenyl) -imidazo (4,5-b) -pyridin.
  • 38. 2-(3-Ethoxy-2-propargyloxyphenyl) -imidazo (4,5-b) -pyridin.
  • 39. 2-(3-Ethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 40. 2-(3-Ethoxy-5-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b) -pyridin.
  • 41. 2-(4-Ethoxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 42. 2-(4-Ethoxy-3-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 43. 2-(3,5-Dimethoxy-4-propargyloxy-phenyl)-imidazo-(4,5-b)-pyridin, Hydrochlorid, F. 250°.
  • 44. 2-(3,5-Diethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4,5-b) -pyridin.
  • 45. 2-(2-Allyloxy-4-propargyloxyphenyl) -imidazo (4,5-pyridin.
  • 46. 2-(3-Allyloxy-4 propargyloxyphenyl) -imidazo (4,5-b) -pyridin.
  • 47. 2- ( 4 MA1 lyloxy- 2-propargyloxyphenyl ) -imidazo ( 4 pyridin.
  • 48. 2-(2,4-Bis-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin, Hemifumarat, F. 2100.
  • 49. 2-(4-Cyanmethoxy-4-hydroxyphenyl)-imidazo-(4,5-b)-pyridin.
  • 50. 2-(4-Cyanmethoxy-2-methoxyphenyl) -imidazo(4,5-b) pyridin, Hemifumarat, F. 2120.
  • 51. 2-(4-Cyanmethoxy-2-ethoxyphenyl)-imidazo-(4,5-b)-pyridin.
  • 52. 2-(2-Allyloxy-4-cyanmethoxyphenyl)-imidazo-(4,5-b)-pyridin.
  • 53. 2-(2,4-Bis-cyanmethoxyphenyl)-imidazo-(4,5-b)-pyridin.
  • 54. 2-(2-Cyanmethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4,5-b) pyridin.
  • 55. 2-(4-Cyanmethoxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4, 5-b) pyridin.
  • 56. 2-(4-Carboxymethoxy-2-hydroxyphenyl)-imidazo-(4,5-b)-pyridin.
  • 57. 2-(4-Carboxymethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo-(4,5-b)-pyridin, F. 2350.
  • 58. 2-(4-Carboxymethoxy-2-ethoxyphenyl)-imidazo-(4,5-b)-pyridin.
  • 59. 2-(2-Allyloxy-4-carboxymethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 60. 2-(2,4-Bis-carboxymethoxyphenyl-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  • 61. 2-(2-Carboxymethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4, 5-b) pyridin.
  • 62. 2-(4-Carboxymethoxy-2-propargyloxyphenyl) -imidazo-(4 ,5-b) pyridin.
  • 63. 2-(4-Methoxycarbonylmethoxy-2-hydroxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 64. 2-(4-Methoxycarbonylmethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 65. 2-(2-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b) pyridin.
  • 66. 2-(2-Allyloxy-4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 67. 2-(2,4-Bis-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo (4, 5-b) pyridin.
  • 68. 2-(2-Methoxycarbonylmethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo (4 ,5-b) pyridin.
  • 69. 2-(4-Methoxycarbonylmethoxy-2-propargyloxyphenyl) imidazo (4 ,5-b) pyridin.
  • 70. 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-hydroxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 71. 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin, Hemifumarat, F. 198°.
  • 72. 2- (2-Ethoxy-4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -imidazo (4, 5-b) pyridin.
  • 73. 2-(2-Allyloxy-4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo (4 ,5-b) pyridin.
  • 74. 2-(2,4-Bis-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin.
  • 75. 2-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo (4, 5-b) pyridin.
  • 76. 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-propargylphenyl)-imidazo(4,5-b) pyridin.
  • Beispiel 77 Eine Lösung von 176 mg p-Propargyloxybenzoesäure in 1 ml Pyridin wird mit einer Lösung von 109 mg 2,3-Diaminopyridin in 1 ml Pyridin versetzt, wobei das entsprechende Salz ausfällt. Unter Rühren tropft man bei 00 0,19 ml SOCl2 hinzu, rührt 1 Stunde bei 00 und 1 Stunde bei 700 dampft ein und nimmt mit verdünnter Salzsäure auf. Das erhaltene Hydrochlorid wird in Natriumcarbonatlösung eingetragen, das ausgefallene 2- 2-(p-Propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin wird abfiltriert. F. 2180.
  • Beispiel 78 Man kocht 2,06 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäure mit 7 ml Benzol und 4 ml Thionylchlorid 1 Stunde, dampft ein und löst in 5 ml Benzol. Die Lösung des Säurechlorids wird zu einem Gemisch aus 1,09 g II, 7 ml Pyridin und 5 ml Triethylamin getropft. Man rührt noch 2 Stunden bei 200, versetzt mit Wasser, neutralisiert mit Salzsäure und arbeitet wie üblich auf. Das erhaltene rohe 2-Amino-3-(2-methoxy-4-propargyloxybenzoylamino) -pyridin wird in das Hydrochlorid überführt und dieses (200 mg) in 2 ml Pyrtdin gelöst. Unter Rühren bei 200 tropft man 0,2 ml POCl3 hinzu, gießt nach 2 Stunden in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält "M".
  • Beispiel 79 Ein Gemisch aus 10,9 g II, 22 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäuremethylester und 300 ml POCl3 wird 2 Stunden auf 1200 erhitzt, eigedampft und der RUckstand mit 2n Salzsäure behandelt. Man erhält "M".
  • Beispiel 80 Ein Gemisch aus 1,09 g II, 1,87 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzonitril und 3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 3,5 Stunden auf 1600 erhitzt. Nach dem Ab.kühlen arbeitet man wie üblich auf und erhält , Beispiel 81 Man erhitzt ein Gemisch aus 4,33 g 5-Methyl-2-methoxy-4-propargyloxy-thiobenzoesäure-morpholid-jodid (erhältlich durch Kochen von 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzaldehyd mit Schwefel in Morpholin und nachfolgende Umsetzung mit CH3J in Aceton), 1,09 g 2,3-Diaminopyridin und 35 ml Ethylenglykol 40 Minuten auf 1300, gießt in Eiswasser, filtriert und erhält "M".
  • Beispiel 82 Man erhitzt 1,09 g YI und 3 g 2-Methoxy-4-propargyloxybenzoesäure-anhydrid 5 Stunden auf 1800, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält "M".
  • Beispiel 83 Man mischt 2,78 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäuremorpholid mit 1,09 g II,tropft unter Rühren 5 ml POC13 hinzu, kocht 3 Stunden und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man "M".
  • Beispiel 84 Man erhitzt 1,09 g II, 3,11 g 2-Methoxy-4-propargyloxybenzoesSure-morpholid-imidchlorid, 6 ml Triethylamin und 5 ml Diethylenglykol-dimethylether 30 Minuten auf 1200.
  • Nach dem Erkalten arbeitet man wie üblich auf und erhält Beispiel 85 Man rührt 10,9 g II, 19 g 2-Methoxy-4-propargyloxybenzaldehyd (erhältlich -aus 2,4-Dihydroxybenzaldehyd über 2-Hydroxy-4-propargyloxy-benzaldehyd) und 10 g Schwefel in 200 ml Mesitylen 10 Stunden bei 1800, dampft ein, extrahiert mit Methanol, filtriert und konzentriert die Lösung auf 350 ml. Durch Zugabe von etherischer Salzsäure fällt "M" aus.
  • Beispiele 86 bis 160 Analog Beispiel 85 erhält man aus II mit den entsFrechenden Aldehyden (wie z.B. p-Propargyloxybenzaldehyd, F 800; m-Propargyloxybenzaldehyd, 91; 2-Methoxy- 4 -ethoxycarbonyimethoxy-benzaldehyd, F. 880) die in den Beispielen 2 bis 76 angegebenen Verbindungen.
  • Beispiel 161 Man löst 24,1 g 2-(4-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-imidazo-(4,5-b)pyridin /Hydrochlorid, F. 2550; erhältlich durch Kondensation von II mit 4-Benzyloxy-2-methoxy-benzoesäure (F. 130°) zu 2-(4-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-i,idazo(4,5-b)pyridin (Hydrochlorid F. 244°) und anschließende Hydrogenolyse7 in der berechneten Menge 2n Natronlauge, dampft ein und entfernt Reste von Wasser durch zweimalige Zugabe von Toluol und Eindampfen. Das erhaltene Na-Salz wird in 300 ml Dimethylformamid aufgenommen, mit 8 ml Propargylchlorid versetzt und 16 Stunden bei 200 gerührt. Man arbeitet mit Wasser und Ethylacetat wie üblich auf und erhält "M".
  • Beispiele 162 bis 230 Analog Beispiel 161 erhält man aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Veretherung die in den Beispielen 3 bis 9, 13 bis.22 und 25 bis 76 angegebenen Verbindungen.
  • Beispiel 231 Man löst 1 g 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin in 25 ml 2n wässerigethanolischer KOH und läßt 1 Stunde bei 200 stehen.
  • Nach dem Ansäuern mit Salzsäure arbeitet man wie üblich auf und erhält 2-(4-Carboxymethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin, F. 215°.
  • Beispiele 232 bis 241 Analog Beispiel 231 erhält man durch Hydrolyse der entsprechenden Ester die in den Beispielen 10 bits 12 sowie 56 bis 62 genannten Carbonsäuren.
  • Beispiel 242 Man löst 1 g 2-(4-Carboxymethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-b)pyridin in 20 ml Ethanol, sättigt mit HCl-Gas und läßt über Nacht stehen. Nach dem Eindampfen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-methoxy-phenyl) -imidazo (4, 5-b) pyridin; Hemifumarat, F. 1980.
  • Beispiele 243 bis 265 Analog Beispiel 242 erhält man durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren die in den Beispielen 13 bis 21 sowie 63 bis 76 genannten Ester.
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitunge, die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg "M", 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel C: Kapseln 10 kg "M" werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel. 50 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 1 kg M in 100 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
  • Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen, erhältlich,die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoff fen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Sureadditionssalze enthalten.

Claims (7)

  1. Patentansprüche: 1. 2-Aryl-imidazo(4,5-b)pyridine der allgemeinen Formel I worin Ar einen Phenylrest bedeutet, der durch eine oder zwei Alkinyloxy-, Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy- und/oder Alkyloxycarbonylmethoxygruppen substituiert ist und durch eine oder zwei zusätzliche Hydroxy-, Alkyloxy-, Alkenyloxy-und/oder Alkinyloxygruppen substituiert sein kann, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils bis zu 5 C-Atome besitzen, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
  2. 2. 2-(2-Methoxy-4-propinyloxyphenyl)-imidazo(4,5-b)-pyridin.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von 2-Arylimidazo(4,5-b)-pyridinen der allgemeinen Formel 1 worin Ar einen Phenylrest bedeutet, der durch eine oder zwei Alkinyloxy-, Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy- und/oder Alkyloxycarbonylmethoxygruppen substituiert ist und durch eine oder zwei zusätzliche Hydroxy-, Alkyloxy-, Alkenyloxy- und/oder Alkinyloxygruppen substituiert sein kann, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils bis zu 5 C-Atome besitzen, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3-Diaminopyridin (II) mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel III HOOC-Ar III worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate oder mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV OCH-Ar IV worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt oder daß man eine Verbindung, die der Formel I entspricht, aber an Stelle einer oder mehrerer Ethergruppen eine oder mehrere freie Hydroxygruppen enthält, mit einem Veretherungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt Hydroxygruppen verethert und/oder Ester- und/oder Cyangruppen hydrolysiert und/oder Carboxygruppen verestert und/oder eine erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
  4. 4.Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt.
  5. 5.Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und / oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
  6. 6.Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bedämpfung von Krankheiten.
  7. 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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