DE3139064A1

DE3139064A1 - 2-aryl-imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3139064A1
Application number: DE19813139064
Authority: DE
Inventors: Hans Joachim Dr. 6100 Darmstadt Enenkel; Rochus Dr. 6100 Darmstadt Jonas; Klaus Dr. 6105 Ober-Ramstadt Minck; Hans-Jochen Dr. 6109 Traisa Schliep
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1981-10-01
Filing date: 1981-10-01
Publication date: 1983-04-14

Description

2-Aryl-imidazo(4,5-c)pyridine
diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
2-Aryl-imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 2-Aryl-imidazo(4,5-c)pyridine der allgemeinen Formel I worin Ar einen Phenylrest, der durch eine bis drei Hydroxy-, Mercapto- und/oder -Z-R-Gruppen substituiert ist, Z -O-, -S- oder -SO- und R Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Cyanmethyl, Carboxymethyl oder Alkyloxyc arbonylmethyl bedeuten1 wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Hydroxyalkylgruppen jeweils bis zu 5 C-Atome besitzen, worin jedoch der Phenylrest nur dann durch Hydroxy- oder Methoxygruppen substituiert ist, wenn er gleichzeitig noch mindestens einen anderen jeweils davon verschiedenen Substituenten trägt, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
Bei der Synthese dieser neuen Verbindungen entsteht nur eine Form, für die die Struktur der 3H-Imidazo(4,5-c)-pyridine (I) angenommen wird (vgl. "The Ring-Index", 2nd Edition, American Chemical Society, 1960, Nr. 1195).
Die Struktur der tautomeren lH-Imidazo(4, 5-c )pyridine (Ia; "The Ring-Index", l.c., Nr. 1194) ist jedoch ebenfalls möglich. Die Verbindungen werden daher vor- und nachstehend als "Imidazo(4,5-c)pyridine" oder "Verbindungen der Formel I" bezeichnet; diese Bezeichnungen sollen sowohl die 3H- (I) als auch die lH-Tautomeren (Ia) einschließen.
Ähnliche Verbindungen sind aus der DE-OS 2 305 339 bekannt. Auch in der SU-PS 566 842 sind ähnliche Verbindungen beschrieben, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, worin jedoch an Stelle von Ar eine Phenyl-oder eine p-Methoxyphenylgruppe steht. Weiterhin ist 2-o-Hydroxyphenylimidazo(4,5-c)pyridin aus J.Het.Chem., Band 17, Seiten 1757 - 1760 (1980) bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze gelöst.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine Wirkung auf den Blutdruck, die Kernkraft (positiv inotrope Wirksamkeit) und eine Ulcus-Wirkung. Die Blutdruck- und Herzwirkung kann z. B. an narkotisierten oder wachen Hunden, Katzen, Affen oder Minischweinen, die positiv inotrope Wirkung auch an isolierten Herzpräparationen (z. B. Vorhof, Papillarmuskel oder perfundiertes Ganzherz) von Ratte, Meerschweinchen oder Katze ermittelt werden, z. B. nach Methoden, wie sie in Arzneimittelforschung, Band 31 (I) Nr. la (1981), Seiten 141 bis 170, beschrieben sind.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden.
Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
In den Verbindungen der Formel I kann die Phenylgruppe einfach (in o-, m- oder p-Stellung), zweifach (in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung) oder drei-ach (in 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 3,4,5-Stellung) substituiert sein. Bevorzugt sind als Rest Ar 2,4-disubstituierte, ferner o- oder p-monosubstituierte Phenylgruppen.
Alkyl ist vorzugsweise unverzweigt, hat vorzugsweise 1 - 4, insbesondere 1 - 3 C-Atome und steht bevorzugt für Methyl, ferner für Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Isopentyl.
Alkenyl ist vorzugsweise unverzweigt, hat insbesondere 2 - 4, bevorzugt 3 C-Atome und steht bevorzugt für Allyl, ferner für Vinyl, l-Propen-l-yl, Butenyl wie l-Buten-l-yl, 2-Buten-l-yl, 3-Buten-l-yl, Pentenyl wie l-Penten-l-yl, 2-Penten-l-yl, 3-Penten-l-yl.
Die Alkenylgruppen können aber auch verzweigt sein; Beispiele dafür sind l-Methyl-2-propen-l-yl, 1-Methyl-2-buten-l-yl, 2-Methyl-3-buten-1-yl, 1, l-Dimethyl-2-propen-l-yl.
Bevorzugte Alkinylgruppen sind unverzweigt und besitzen insbesondere 3, aber auch 2, 4 oder 5 C-Atome wie Propargyl (= 2-Propin-l-yl), ferner Ethinyl, 1-Propnnl-yl, Butinyl wie l-Butin-l-yl, 2-Butin-l-yl, 3-Butinl-yl, Pentinyl wie l-Pentin-l-yl, 2-Pentin-l-yl, 3-Pentin-l-yl. Die Alkinylgruppen können aber auch verzweigt sein; Beispiele dafür sind l-Methyl-2-propin-l-yl, l-Methyl-2-butin-l-y1, 2-Methyl-3-butin-1-yl, 1, 1-Dimethyl-2-propin-l-yl.
Hydroxyalkyl ist vorzugsweise unverzweigt, hat insbesondere 2 - 4, bevorzugt 2 oder 3 C-Atome und steht bevorzugt für 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl, ferner auch z. B. für Hydroxymethyl, l-Hydroxyethyl, 1- oder 2-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Hydroxy-l-methylethyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Hydroxybutyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hydroxypentyl.
Bevorzugte Alkyloxycarbonylmethylgruppen haben 1 - 4, insbesondere 1 - 3 C-Atome im Alkyloxyrest wie Methoxy-und Ethoxycarbonylmethyl, ferner Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- und Isopentyloxycarbonylmethyl.
Dementsprechend sind z. B. folgenden Substituenten am Phenylrest besonder bevorzugt: Hydroxy (nur wenn mindestens ein anderer von Hydroxy verschiedener Substituent am Phenylrest vorhanden ist), Methoxy (nur wenn mindestens ein anderer von Methoxy verschiedener Substituent am Phenylrest vorhanden ist), Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Vinyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, 2-Hydroxyethoxy, Cyanmethoxy, Carboxymethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Vinylthio, Allylthio, Propargylthio, 2-Hydroxyethylthio, Cyanmethylthio, Carboxymethylthio, Methoxycarbonylmethylthio, Ethoxycarbonylmethylthio, Methylsulfinyl, Etnylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, Butylsulfinyl, Vinylsulfinyl, Allylsulfinyl, Propargylsulfinyl, 2-Hydroxyethylsulfinyl, Cyanmethylsulfinyl, Carboxymethylsulfinyl, Methoxycarbonylmethylsulfinyl, Ethoxycarbonylmethylsulfinyl.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teil formeln Ib bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin der Rest Ar einen Phenylrest bedeutet, der wie folgt substituiert ist: in Ib: durch eine oder zwei Hydroxy- und/oder Z-R-Gruppen; in Ic: durch eine Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy-, Alkyloxycarbonylmethoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfinylgruppe und gegebenenfalls durch eine zusätzliche Hydroxy-, Alkyloxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils bis zu 3 C-Atome besitzen; in Id: durch eine Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, 2-Hydroxyetnoxy-, Cyanmethoxy-, Carboxymethoxy-, Alkyloxycarbonylmethoxy-, Methylthio- oder Methylsulfinylgruppe und gegebenenfalls durch eine zusätzliche Hydroxy-, Alkyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, wobei die Alkyloxygruppen jeweils 1 - 3 C-Atome besitzen; in Ie: durch eine oder zwei Allyloxy-, Allylthio-, Propargyloxy- und/oder Propargylthiogruppen und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Alkyloxy- oder Alkylthiogrupppe mit jeweils 1 - 3 C-Atomen; in If: durch eine Allyloxy- oder Allylthiogruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methoxygruppe; in Ig: durch eine Propargyloxy- oder Propargylthiogruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methoxygruppe; in Ih: durch eine Cyanmethoxy- oder Cyanmethylthiogruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methoxygruppe; in Ii: durch eine Carboxymethoxy- oder Carboxymethylthiogruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methoxygruppe; in Ij: durch eine Methoxycarbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Methoxycarbonylmethylthio-oder Ethoxycarbonylmethylthiogruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methoxygruppe.
in Ik: durch eine Alkylthio-, Alkenylthio- oder Alkinylthiogruppe mit jeweils bis zu 3 C-Atomen.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln I bzw. Ib bis Ik, worin die Substituenten in 2- und/ oder 4-Stellung stehen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Diaminopyridin (II) mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel III HOOC-Ar III worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate oder mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV OCH-Ar IV worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt oder daß man eine Verbindung, die der Formel I entspricht, aber an Stelle einer oder mehrerer freier Hydroxy- und/oder Mercaptogruppen eine oder mehrere geschützte Hydroxy- oder Mercaptogruppen enthält, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt Hydroxygruppen verethert und/oder Mercaptogruppen in Thioethergruppen überführt und/oder Thioethergruppen zu Sulfinylgruppen oxydiert und/oder Ester- und/oder Cyangruppen hydrolysiert und/oder Carboxygruppen verestert und/oder eine erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in der DE-OS 23 05 339)-beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen, wobei man weitere Zwischenprodukte isolieren kann.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I erhalten durch Reaktion von II mit Benzoesäuren der Formel III oder ihren reaktionsfähigen Derivaten.
Als reaktionsfähige Derivate eignen sich insbesondere die entsprechenden Nitrile, Säurehalogenide, Ester, Amide, Imidsäureester, Imidsäurethioester, Imidsäurehalogenide, Amidine, Thiocarbonsäureester, Dithiocarbonsäureester oder Orthoester.
Die Ausgangsstoffe II und III sind teilweise bekannt.
Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So sind viele Benzoesäuren der Formel III beispielsweise durch Veretherung entsprechender Hydroxy-, Dihydroxy- oder Trihydroxybenzoesäuren erhältlich; diese Veretherung kann auch stufenweise durchgeführt werden.
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung von II mit III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 250 OC, vorzugsweise zwischen 60 und 150 C Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole oder Mesitylen; tertiäre Basen wie Triethylamin, Pyridin oder Picoline; Glykole und Glykolether wie Ethylenglykol, Diethylenglykol, 2-Methoxy-ethanol; Ketone wie Aceton; Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Auch Gemische dieser Lösungsmittel sind geeignet. In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz von katalytischen Mengen einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder der Zusatz eines Dehydratisierungsmittels wie Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder Thionylchlorid, wobei das Dehydratisierur,gsmittel auch als Lösungsmittel dienen kann.
Verwendet man die freien Benzoesäuren der Formel III, so wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines der genannten Dehydratisierungsmittel und gegebenenfalls einer tertiären Base wie Pyridin oder Triethyffiamin durchgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 1500.
Die Umsetzung kann auch stufenweise durchgeführt werden. So ist es z. B. möglich, II mit einem Säurechlorid der Formel Ar-COCl partiell zum 3-Amino-4-ArCONH-pyridin bzw. zum 4-Amino-3-ArCONH-pyridin (oder zu einem Gemisch der beiden Isomeren) zu acylieren, das anschließend, z. B. mit POCl3, zu I dehydratisiert wird.
Es ist auch möglich, an Stelle von III einen entsprechenden Aldehyd der Formel IV zu verwenden, wenn man gleichzeitig in Gegenwart eines Oxydationsmittels arbeitet. Bevorzugt verwendet man als Oxydationsmittel Schwefel in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Mesitylen bei Temperaturen zwischen etwa 80 und etwa 2000. Diese Reaktionsvariante eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die Gruppen (z. B. Alkyloxycarbonylgruppen) enthalten, die gegenuber bestimmten Dehydratisierungsmitteln (z. B. POCl3) nicht völlig inert sind. Die Aldehyde der Formel IV sind in der Regel neu und beispielsweise durch Veretherung der entsprechenden Hydroxyaldehyde erhältlich.
Verbindungen der Formel I, die freie Hydroxy- und/oder Mercaptogruppen enthalten, sind weiterhin durch Solvolyse oder Hydrogenolyse von entsprechenden Verbindungen erhältlich, in denen die Hydroxy- und/oder Mercaptogruppen durch Schutzgrupppen blockiert sind, welche auf diese Weise abgespalten werden können.
Die Ausgangsstoffe für diese Solvolyse bzw. Hydrogenolyse entsprechen der allgemeinen Formel V worin Ar' einen Phenylrest bedeutet, der durch eine bis drei geschützte Hydroxy- und/oder Mercaptogruppen substituiert ist und zusätzlich eine oder zwei freie Hydroxy- und/oder Mercapto- und/oder Z-R-Gruppen (wobei Z und R die angegebene Bedeutung haben) tragen kann, insgesamt jedoch höchstens dreifach substituiert ist, worin jedoch der Phenylrest nur dann durch geschützte Hydroxy- oder durch Methoxygruppen substituiert ist, wenn er gleichzeitig noch mindestens einen anderen jeweils davon verschiedenen Substituenten trägt.
Die Ausgangsstoffe der Formel V sind beispielsweise erhältlich durch Reaktion von II mit Benzoesäuren der Formel HOOC-Ar' oder ihren reaktionsfähigen Derivaten nach den oben angegebenen Methoden.
Als Schutzgruppen kommen die bekannten Hydroxyschutzgruppen und Mercaptoschutzgruppen in Frage. Diese Ausdrücke beziehen sich auf Gruppen, die geeignet sind, Hydroxy- bzw. Mercaptogruppen vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typische Schutzgruppen sind beispielsweise leicht spaltbare Ester-, Thioester-, Ether- und Thioethergruppen mit vorzugsweise 1 - 12 C-Atomen, im einzelnen z. B. Alkanoyl mit vorzugsweise 1 - 6 C-Atomen wie Acetyl, Aroyl mit vorzugsweise 7 - 11 C-Atomen wie Benzoyl, unsubstituiertes und substituiertes Aryl und Aralkyl mit jeweils bis zu 11 C-Atomen wie 2,4-Dinitrophenyl, Benzyl, Triphenylmethyl, ferner z. B. Tetrahydropyranyl. Natur und Größe der Schutzgruppen sind nicht kritisch, da sie nach dem vorliegenden Verfahren abgespalten werden.
Eine Solvolyse der Schutz gruppen gelingt vorzugsweise in Form der Hydrolyse in wässerigem oder wässerigalkoholischem Medium in Gegenwart von Säuren wie Salzsäure oder von Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 1000.
Eine Hydrogenolyse der hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgruppen gelingt z. B. in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators wie Platin, Palladium oder Nickel in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 1000 und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar.
Gewünschtenfalls kann man eine oder mehrere in dem erhaltenen Produkt vorhandene Hydroxygruppe(n) verethern und/oder Mercaptogruppe(n) in Thioethergruppen überführen Als Veretherungsmittel (bzw. Thioveretherungsmittel) eignen sich vorzugsweise solche der allgemeinen Formel VI X-R VI worin X Cl, Br, J, OH, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy und R Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Cyanmethyl, Carboxymethyl oder Alkyloxycarbonylmethyl bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Hydroxyalkylgruppen jeweils bis zu 5 und die Arylgruppe 6 -10 C-Atome besitzen.
Typische Veretherungsmittel (bzw. Thioveretherungsmittel) sind z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Propargyl-, 2-Hydroxyethylchlorid oder -bromid, Chlor- oder Bromacetonitril, Chlor- oder Bromessigsäure und deren Methyl- und Ethylester.
Zur Veretherung (bzw. Thio-veretherung) wird die Hydroxyverbindung (bzw. Mercaptoverbindung) zweckmäßig zunächst in eines ihrer Salze, z. B. das Na-Salz, umgewandelt, das anschließend mit VI in einem der angegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1200 umgesetzt wird. Man kann auch die freie Hydroxyverbindung (bzw. Mercaptoverblndung) mit dem entsprechenden Alkohol VI (X = OH) in Gegenwart von Diethyl-azodicarboxylat/Triphenylphosphin verethern, zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 400.
Ferner kann man, falls erwünscht, eine in einem erhaltenen Produkt der Formel I gegebenenfalls vorhandene Thioethergruppe zu einer Sulfinylgruppe oxydieren, zweckmäßig mit Wasserstoffperoxid, Persäuren oder Cr(VI)-Verbindungen wie Chromsäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser, einem Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol), einer Säure (z. B. Essigsäure) oder einem Keton (z. B. Aceton) bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 1000.
Es gelingt weiterhin, eine in einem erhaltenen Produkt der Formel I vorhandene Ester- oder Cyangruppe in an sich bekannter Weise zur Carboxygruppe zu hydrolysieren, beispielsweise mit wässerigem oder alkoholischem KOH oder NaOH bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1000, und/oder eine in einem erhaltenen Produkt der Formel I vorhandene Carboxygruppe zu verestern, z. B.
mit dem entsprechenden Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Säure wie HCl, H2SO4 oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1000.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
Eine Säure der Formel I kann durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall-bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die DimethyI-, Diethyl-oder Diisopropylammonium-, Monoethanol-, Diethanol-und Triethanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzylethylendiammoniumsalze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege.
Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halb flüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B.
orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Herzinsuffizienz, sowie ihre Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten positiv inotrop wirksamen Substanzen, wie Sulmazol oder Amrinon, verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 500 mg, insbesondere zwischen 20 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. Im Vergleich zu den bisher zur Therapie der Herzinsuffizienz verwendeten Digitalis-Glykosiden zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch verbesserte therapeutische Breite und periphere Entlastung aus.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser oder verdünnte Natronlauge hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 Ein Gemisch von 10,9 g 3,4-Diaminopyridin (II) und 20,6 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäure /F. 1420; erhältlich durch Reaktion von 2,4-Dihydroxy-benzoesäuremethylester mit Propargylchlorid zu 2-Hydroxy-4-propargyloxy-benzoesäuremethylester (F. 1000), Reaktion mit Methyljodid zu 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäuremethylester (F. 880) und Verseifun7 wird portionsweise unter Rühren zu 500 ml P0Cl3 gegeben. Man kocht 6 Stunden, dampft ein und versetzt den Rückstand mit 375 ml 10%iger Salzsäure. Das ausgefallene 2-(2-Methoxy-4-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4, 5-c) pyridin-hydrochlorid ("M") wird abfiltriert. F. 2420 (aus Methanol/Wasser).
Beispiele 2 bis 232 Analog Beispiel 1 erhält man aus II und den entsprechenden Benzoesäuren der Formel III (z.B. o-Propargyloxybenzoesäure, F. 820; m-Propargyloxybenzoesäure, F. 1300; p-Propargyloxybenzoesäure, F. 2240; 2-Methoxy-5-propargyloxy-benzoesäure, F. 1030; 3-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäure, F. 1950; 3,5-Dimethoxy-4-propargyloxy-benzoesäure, F. 2080; 2,4-Bis-propargyloxy-benzoesäure, F. 1520) wobei man die Reaktionstemperatur zwischen 70 und 1100 halten kann: 2. 2-(o-Ethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
3. 2-(m-Ethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
4. 2- (p-Ethoxyphenyl) -imidazo (4 ,5-c) pyridin.
5. 2-(o-Propyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
6. 2-(m-Propyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
7. 2- (p-Propyloxyphenyl) -imidazo(4,5-c) pyridin.
8. 2-(o-Isopropyloxyphenyl) -imidazo(4,5-c)pyriain.
9. 2-(m-Isopropyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
10. 2-(p-Isopropyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
11. 2-(o-Allyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
Hydrochlorid, F- 212°.
12. 2-(m-Allyloxyphenyl) -imidazo (4,5-c)pyridin.
13. 2-(p-Allyloxyphenyl) -imidazo (4,5-c)pyridin, Fumarat, F. 2150.
14. 2- (p-Ethinyloxyphenyl) -imidazo (4,5-c) pyridin.
15. 2-(o-Propargyloxyphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin, Fumarat, F. 1920.
16. 2-(m-Propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
17. 2-(p-Propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin, Hemifumarat, F. 230°.
18. 2-(p-3-Pentin-1-yloxy-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
19. 2-(o-2-Hydroxyethoxyphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin.
20. 2-(m-2-Hydroxyethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
21. 2- (p-2-Hydroxyethoxyphenyl) -irnidazo(4,5-c) pyridin.
22. 2-(o-Cyanmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
23. 2-(m-Cyanmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
24. 2-(p-Cyanmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
25. 2-(o-arboxymethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
26. 2-(m-arboxymethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
27. 2-(p-Carboxymethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
28. 2-(o-Methoxycarbonylmethoxyphenyl) -imiãazo (4,5-c) -pyridin.
29. 2-(m-blethoxyearbonylmethoxyphenyl) -imidazo(4,5-c)-pyridin.
30. 2- (p-Methoxycarbonylmethoxyphenyl) -imidazo (4,5-c)-pyridin.
31. 2-(o-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
32. 2-(m-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
33. 2-(p-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
34. 2-(p-Propyloxycarbonylmethoxyphenyl) -imidazo (4,5-c)-pyridin.
35. 2-(p-Butyloxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
36. 2-(p-Pentylcarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
37. 2-(p-Mercaptophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
38. 2-(o-Mercaptophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin, Hydrochlorid, F. 2300.
39. 2-(m-Methylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
40. 2-(p-Methylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
41. 2- (o-Ethylthio-phenyl) -imidazo (4,5-c) pyridin.
42. 2-(m-Ethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
43. 2-(p-Ethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
44. 2-(o-Proplylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
45. 2-(m-Propylthio-phenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin.
46. 2-(p-Propylthio-phenyl) -imidazo (4,5-c)pyridin.
47. 2-(o-Allylthio-phenyl) -imidazo (4,5-c)pyridin.
48. 2-(m-Allylthio-phenyl) -imidazo(4,5-c) pyridin.
49. 2-(p-Allyllthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
50. 2-(o-Propargylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
51. 2-(m-Propargylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyriGin.
52. 2- (p-Propargylthio-phenyl) -imidazo (4,5-c)pyridin.
53. 2-(o-2-Hydroxyethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
54. 2-(m-2-Hydroxyethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
55. 2-(p-2-Hydroxyethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
56. 2-(o-Cyanmethylthio-phenyl) -imidazo (4 , 5-c) pyridin.
57. 2-(m-Cyanmethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
58. 2-(p-Cyanmethylthio-phenyl) -imidazo(4,5-c) pyridin.
59. 2-(o-Carboxymethylthio-phenyl) -imidazo(4,5-c) -pyridin.
60. 2- (m-Carboxymethylthio-phenyl) -imidazo (4 ,5-c) -pyridin.
61. 2-(p-Carboxymethylthio-phenyl) -imidazo(4,5-c) -pyridin.
62. 2-(o-Methoxycarbonylmethylthio-phenyl) -imidazo (4 ,5-c) -pyridin.
63. 2-(m-Methoxycarbonylmethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
64. 2-(p-Methoxycarbonylmethylthio-phenyl) -imidazo (4, 5-c) -pyridin.
65. 2-(o-Ethoxycarbonylmethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
66. 2-(m-Ethoxycarbonylmethylthio-phenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
67. 2-(p-Ethoxycarbonylmethylthio-phenyl) -imidazo (4, 5-c) -pyridin.
68. 2-(o-Methylsulfinylphenyl) -imidazo(4,5-c) pyridin.
69. 2- (m-Methylsulfinylphenyl) -imidazo (4, 5-c) pyridin.
70. 2-(p-Methylsulfinylphenyl) -imidazo (4, 5-c) pyridin.
71. 2- (o-Ethylsulfinylphenyl) -imidazo (4, 5-c) pyridin.
72. 2-(m-Ethylsulfinylphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
73. 2-(p-Ethylsulfinylphenyl) -imidazo(4,5-c) pyridin.
74. 2- (o-Propylsulfinylphenyl) -imidazo (4, 5-c) pyridin.
75. 2- (m-Propylsulfinylphenyl) -imidazo (4, 5-c) pyridin.
76. 2-(p-Proplysulfinylphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
77. 2-(o-Allylsulfinylphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
78. 2-(m-Allylsulfinylphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin.
79. 2-(p-Allylsulfinylphenyl) -imidazo (4,5-c) pyridin.
80. 2-(o-Propargylsulfinylphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin.
81. 2-(m-Propargylsulfinylphenyl)-imidazo((4,5-c)pyridin.
82. 2-(p-Propargylsulfinylphenyl)-imidazo((4,5-c)pyridin.
83. 2- (o-2-Hydroxyethylsulfinylphenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
84. 2-(m-2-Hydroxyethylsulfinylphenyl) -imidazo(4,5-c) -pyridin.
85. 2-(p-2-Hydroxymethylsulfinylphenyl) -imidazo (4'5-c) -pyridin.
86. 2-(o-2-Cyanmethylsulfinylphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
87. 2-(m-Cyanmethylsulfinylphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin.
88. 2-(p-Cyanmethylsulfinylphenyl) -ilr.idazo(4,5-c)pyridin.
89. 2-(0-2-Carboxymethylsulfinylphenyl)-imidadzo (4,5-c) -pyridin.
90. 2-(m-Carboxymethylsulfinylphenyl)-imidadzo(4,5-c)-pyridin.
91. 2-(p-Carboxymethylsulfinylphenyl)-imidadzo(4,5-c)-pyridin.
92. 2-(o-Methoxycarboxymethylsulfinylphenyl)-imidadzo-(4 ,5-c) pyridin.
93. 2-(m-Methoxycarbonylmethylsulfinylphenyl)-imidazo-(4 ,5-c) pyridin.
94. 2-(p-Methoxycarbonylmethylsulfinylphenyl)-imidadzo-(4 ,5-c) pyridin.
95. 2-(o-Ethoxycarbonylmethylsulfinylphenyl)-imidadzo-(4 ,5-c) pyridin.
96. 2-(m-Ethoxycarbonylmethylsulfinylphenyl)-imidadzo-(4 ,5-c) pyridin.
97. 2-(p-Ethoxycarbonylmethylsulfinylphenyl)-imidazo-(4,5-c) pyridin.
98. 2-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -imidazo(4,5-c) pyridin.
99. 2-(4-Hydroxy-2-methoxyphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin, Fumarat, F. 2550.
100. 2-(2-Ethoxy-4-hydroxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
101. 2-(4-Ethoxy-2-hydroxyphenyl) -irr.idazo (4,5-c)pyridin, 102. 2-(2-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
Fumarat, F. 1980.
103. 2-(4-Ethoxy-2-methoxyphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin, Fumarat, F. 2130.
104. 2-(2-Diethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
105. 2-(2-Isopropyloxy-4-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
106. 2-(4-Isopropyloxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c) pyridin, Bis-Fumarat, F. 220°.
107. 2-(2,4-Diisopropyloxyphynyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
108. 2- (2-Allyloxy-4-hydroxyphenyl) -imidazo (4 5-c) pyridin.
109. 2- (4-Allyloxy-2-hydroxyphenyl) -imidazo(4,5-c) pyridin.
110. 2- (2-Allyloxy-4-methoxyphenyl) -imidazo (4, 5-c) pyridin1 Hydrochlorid, F. 206C.
111. 2-(4-Allyloxy-2-methoxyphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin, Hydrochlorid, F. 2500.
112. 2-(2-Allyloxy-4-ethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c) pyridin.
113. 2-(4-Allyloxy-2-ethoxyphenyl) -imidazo(4,5-c) pyridin.
114. 2-(2-Allyoxy-4-isopropoxyphrnyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
115. 2-(4-Allyloxy-2-isopropoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
116. 2-(2,4-Bis-allyloxyphenyl) -imidazo (4,5-c) pyridin, Hydrochlorid, F. 1790.
117. 2-(2-Hydroxy-4-propargyloxyphenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
118. 2-(3-Hydroxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c) pyridin.
119. 2-(4-Hydroxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
120. 2-(2-Methoxy-3-propargyloxy-phenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
121. 2- (2-Methoxy-5-propargyloxy-phenyl) -imidazo(4,5-c) -pyridin, Fumarat, F. 210°.
122. 2-(2-Methoxy-6-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4 r 5-c) -pyridin.
123. 2-(3-Methoxy-2-propargyloxy-phenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
124. 2- (3-Methoxy-4-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4,5-.c) -pyridin.
125. 2- (3-Methoxy-5-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4, 5-c) -pyridin.
126. 2-(3-Methoxy-6-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
127. 2- (4 -Methoxy-2-propargyloxy-phenyl ) -imidazo (4,5-c) -pyridin, Fumarat, F. 2100.
128. 2-(4-Methoxy-3-propargyloxy-phenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
129. 2-(2-Ethoxy-3-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
130. 2-(2-Ethoxy-4-propargyloxyphenyl) -imidazo(4 ,5-c) -pyridin.
131. 2-(2-Ethoxy-5-propargyloxyphenyl) -imidazo(4 ,5-c) -pyridin.
132. 2-(2-Ethoxy-6-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
133. 2-(3-Ethoxy-2-propargyloxyphenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
134. 2-(3-Ethoxy-4-propargyloxyphenyl) -imidazo (4, 5-c) -pyridin.
135. 2-(3-Ethoxy-5-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
136. 2-(4-Ethoxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
37S2-(4-Ethoxy-3-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c) pyridin.
138.2-(3,5-Dimethoxy-4-propargyloxy-phenyl)-imidazo-(4,5-c) -pyridin.
139. 2-(3,5-Diethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4,5-c) -pyridin.
140. 2-(2-Allyloxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
141. 2-(3-Allyloxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
142. 2-(4-Allyloxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
143.2-(2,4-Bis-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin, Fumarat, F. 1950.
144. 2-[4-Hydroxy-2-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-imidazo-(4 ,5-c) pyridin.
145. 2-[4-Hydroxy-2-(-hydroxyethoxy)-phenyl]-imidazo-(4 ,5-c) pyridin.
146.2-/2-(2-Hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl7-imidazo-(4,5-c)pyridin, Hydrochlorid, F. 2500.
147.2-/4-(2-Hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl7-imidazo-(4 ,5-c) pyridin.
148. 2-[2-Ethoxy-4-hydroxyethoxy)-phenyl]-imidazo-(4 ,5-c) pyridin.
149. 2-/4-Ethoxy-2- (2-hydroxyethoxy) -phenyl7-imidazo-(4,5-c) pyridin.
150.2-/2-Allyloxy-4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl/-imidazo-(4 ,5-c) pyridin.
151. 2-[4-Allyloxy-2-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-imidazo-(4, 5-c) pyridin.
152. 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)-4-propargyloxyphenyl]-imidazo (4, 5-c) pyridin.
153. 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-2-propargyloxyphenyl] imidazo (4,5-c) pyridin.
154. 2-[2,4-Bis-(2-hydroxyethoxy)-phenyl-imidazo(4,5-c)-pyridin.
155. 2-(2-Cyanmethoxy-4-hydroxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
156. 2-(4-Cyanmethoxy-2-hydroxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
157. 2-(2-Cyanmethoxy-4-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
158. 2- (4-Cyanmethoxy- 2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin, Fumarat, F. 1980.
159. 2-(2-Cyanmethoxy-4-ethoxyphenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
160. 2-(4-Cyanmethoxy-2-ethoxyphenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
161. 2-(2-Allyloxy-4-cyanmethoxyphenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin.
162. 2-(4-Allyloxy-2-cyanmethoxyphenyl) -imidazo(4 ,5-c) -pyridin.
163. 2-(2-Cyanmethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4 ,5-c) pyridin.
164. 2-(4-Cyanmethoxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4,5-c) pyridin.
165. 2-/2-Cyanmethoxy-4-(2-hydroxyethoxy) -phenyl7-imidazo (4, 5-c) pyridin.
166. 2-[(4-Cyanmethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-imidazo(4,5-c) pyridin.
167. 2-(2,4-Bis-cyanmethoxphenyl) -imidazo (4,5-c)pyridin.
168. 2-(4-Carboxymethoxy-2-hydroxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
169. 2-(4-Carboxymethoxy-2-methoxyphenyl) -imidazo (4,5-c) -pyridin, F. 2350.
170. 2-(4-Carboxymethoxy-2-ethoxyphenyl) -imidazo(4,5-c) -pyridin.
171. 2-(2-Allyloxy-4-carboxymethoxyphenyl) -imidazo (4 ,5-c) -pyridin.
172. 2-(2,4-Bis-carboxymethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c) pyridin.
173. 2-(2-Carboxymethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4, 5-c) pyridin.
174. 2-(4-Carboxymethoxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4,5-c) pyridin.
175. 2-(4-Methoxycarbonylmethoxy-2-hydroxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
176. 2-(4-Methoxycarbonylmethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
177. 2-(2-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo (4, 5-c) pyridin.
178. 2-(2-Allyloxy-4-methoxycarbonylmethoxyphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin.
179. 2-(2,4-Bis-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo (4,5-c) pyridin.
180. 2-(2-Methoxycarbonylmethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-C) pyridin.
181. 2-(4-Methoxycarbonylmethoxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
182. 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-hydroxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
183. 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
184. 2-(2-Ethoxy-4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
185. 2-(2-Allyloxy-4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5- pyridin.
186. 2-(2,4-Bis-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
187. 2- C2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo (4,5- c) pyridin.
188. 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
189. 2-(4-Mercapto-2-methoxy-phenyl)-imidazol(4,5-c)pyridin.
190. 2-(2-Mercapto-4-propargyloxyphenyl)-imidazol(4,5-c)-pyridin.
191. 2-(2-Hydroxy-4-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
192. 2-(4-hydroxy-2-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
193. 2-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin, Hydrochlorid, F. 2530.
194. 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
195. 2-H(2-EthOxy-4-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
196. 2-(4-EthOxy-2-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
197. 2-(2-Allyloxy-4-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
198. 2-(4-AllylOxy-2-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
199. 2- (2-Methylthio-4-propargyloxyphenyl) -inidazo (4, 5-c> -pyridin.
200. 2-(4-Methylthio-2-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
201. 2-(2-Cyanmethoxy-4-methylthiophenyl)-imidazol(4,5-c)-pyridin.
202. 2-(4-Cyanmethoxy-2-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
203. 2-(2,4-Bis-methylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
204. 2-(4-Ethylthio-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
205. 2-(2-Methoxy-4-propylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
206. 2-(4-Allylthio-2-methoxyphenyl)-imidazol(4,5-c)pyridin.
207. 2-(2-Methoxy-4-propargylthiophenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
208. 2-(4-Cyanmethylthio-2-methoxyphenyl)-imidazo-(4, 5-c) pyridin.
209. 2-(4-Carboxymethylthio-2-methoxyphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin.
210. 2-(4-Methoxycarbonylmethylthio-2-methoxyphenyl)-imidazo (4, 5-c) pyridin.
211. 2-(4-Ethoxycarbonylmethylthio-2-methoxyphenyl)-imidazo (4,5-c) pyridin.
212. 2-(2-Hydroxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4, 5-c) pyridin.
213. 2-(4-Hydroxy-2-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin.
214. 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin. Fumarat, F. 2150.
215. 2-(4-Methoxy-2-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin.
216. 2-(2-Ethoxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin.
217. 2-(4-Ethoxy-2-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4 ,5-c) pyridin.
218. 2-(2-Allyloxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin.
219. 2-(4-Allyloxy-2-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4, 5-c) pyridin.
220. 2-(2-Methylsulfinyl-4-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4, 5-c) pyridin.
221. 2-44-Methylsulfinyl-2-propargyloxyphenyl)-imidazo-(4, 5-c) pyridin.
222. 2-(2-Cyanmethoxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin.
223. 2-(4-Cyanmethoxy-2-methylsulfinylphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin.
224. 2-(2,4-Bis-methylsulfinylphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
225. 2-(4-Ethylsulfinyl-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c) pyridin.
226. 2-(2-Methoxy-4-Fropylsulfinylpk.enyl)-imidazo(t,5-c)-pyridin.
227. 2-(4-Allylsulfinyl-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
228. 2-(2-Methoxy-4-propargylsulfinylphenyl)-imidazo-(4, 5-c) pyridin.
229. 2-(4-Cyanmethylsulfinyl-2-methoxyphenyl)-imicazo-(4, 5-c) pyridin.
230. 2-(4-Carboxymethylsulfinyl-2-methoxyphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin.
231. 2-(4-Methoxycarbonylmethylsulfinyl-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
232. 2-(4-Ethoxycarbonylmethylsulfinyl-2-methoxypherlyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
Beispiel 233 Eine Lösung von 176 mg p-Propargyloxybenzoesäure in 1 ml Pyridin wird mit einer Lösung von 109 mg II in 1 ml Pyridin versetzt, wobei das entsprechende Salz ausfällt.
Unter Rühren tropft man bei 0° 0,19 ml SOCl2 hinzu, rührt 1 Stunde bei 0° und 1 Stunde bei 70°, dampft ein und nimmt mit verdünnter Salzsäure auf. Das erhaltene nydrochlorid wird in Natriumcarbonatlösung eingetragen,.das ausgefallene 2-(p-Propargyloxyphenyly)-imidazo(4,5-c)pyridin wird abfiltriert. Hemifumarat, F. 230°.
Beispiel 234 Man kocht 2,06 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäure mit 7 ml Benzol und 4 ml Thionylchlorid 1 Stunde, dampft ein und löst in 5 ml Benzol. Die Lösung des Säurechlorids wird zu einem Gemisch aus 1,09 g II, 7 ml Dyridin und 5 ml Triethylamin getropft. Man rührt noch 2 Stunden bei 200, versetzt mit Wasser, neutralisiert mit Salzsäure und arbeitet wie üblich auf. Das erhaltene Rohgemisch aus 3-Amino-4- (2-methoxy-4-propargyloxybenzoylamino) -pyridin und 4-Amino-3-(2-methoxy-4-propargyloxybenzoylamino)-pyridin wird in ein Gemisch der entsprechenden Hydrochloride übergeführt und dieses (200 mg) in 2 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren bei 800 tropft man 0,2 ml POCl3 hinzu, gießt nach 2 Stunden in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält "tlIt.
Beispiel 235 Ein Gemisch aus 10,9 II, 22 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäuremethylester und 300 ml POCL3 wird 2 Stunden auf 1200 erhitzt, eingedampft und der Rückstand mit 2n Salzsäure behandelt. Man erhält .
Beispiel 236 Ein Gemisch aus 1,09 g II, 1,87 g 2-Methoxy-4-propargyl oxy-benzonitril und 3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 3,5 Stunden auf 160° erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man wie üblich auf und erhält "M".
Beispiel 237 Man erhitzt ein Gemisch aus 4,33 g 5-Methyl-2-methoxy-4-propargyloxy-thiobenzoesäure-morpholid-jodid (erhältlich durch Kochen von 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzaldehyd mit Schwefel in Morpholin und nachfolgende Umsetzung mit C.i3J in Aceton), 1,09 g II und 35 ml Ethylenglykol 40 Minuten auf Eiswasser, filtriert und erhält "M".
Beispiel 238 Man erhitzt 1,09 g II und 3 g 2-Methoxy-4-propargyloxybenzoesäure-anhydrid 5 Stunden auf 1800, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält ".
Beispiel 239 Man mischt 2,78 g 2-Methoxy-4-propargyloxy-benzoesäuremorpholid mit 1,09 g II,tropft unter Rühren 5 ml POCl4 hinzu, kocht 3 Stunden und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man "M".
Beispiel 240 Man erhitzt 1,09 g II, 3,11 g 2-Hethoxy-4-propargyloxybenzoesäure-morpholid-imidchlorid, 6 ml Triethylamin und 5 ml Diethylenglykol-dimethylether 30 Minuten auf 120°.
Nach dem Erkalten arbeitet man wie üblich auf und erhält "M".
Beispiel 241 Man rührt 10,9 g II, 19 g 2-Methoxy-4-propargylGxybenzaldehyd (erhältlich aus 2,4-Dihydroxybenzaldenyd über 2-Hydrox-4-propargyloxy-benzaldehyd) und 10 g Schwefel in 200 ml Mesitylen 10 Stunden bei 1800, dampft ein, extrahiert mit ethanol, filtriert und konzentriert die Lösung auf 350 ml. Durch Zugabe von etherischer Salzsäure fällt "M" aus.
Beispiele 242 bis 472 Analog Beispiel 242 erhält man aus II mit den entsprechenden Aldehyden (wie z.B. p-Propargyloxybenzaldehyd, F. 800; m-Propargyloxybenzaldehyd, Öl; 2-Methoxy-4-ethoxycarbonylmethoxy-benzaldehyd, F. 880) die in den Beispielen 2 bis 232 angegebenen Verbindungen.
Beispiel 473 Ein Gemisch von 10 g 2- (4-Acetoxy-2-methoxyphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin,lOO ml Methanol und 100 ml 2n wässerige NaOH-Lösung wird 16 Stunden bei 200 stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4-Hydroxy-2-methoxyphenyl) -imidazo (4 ,5-c) pyridin; Fumarat, F. 2550.
Beispiele 474 bis 492 Analog Beispiel 473 erhält man durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Acetoxyverbindungen die in den Beispielen 98, 100, 101, 108, 109, 117 bis 119, 144, 145, 155, 156, 168, 175, 182, 191, 192, 212 und 213 genannten Hydroxyverbindungen.
Beispiel 493 Man hydriert eine Lösung von 10 g 2-(4-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin-hydrochlorid (F. 241°; erhältlich durch Kondensation von II mit 4-Benzyloxy-2-methoxy-benzoesäure in 150 ml Methanol an 5 g 5%igem Pd-C bei 200 und 1 bar bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme, filtriert, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Bydroxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin; Fumarat, F. 2550.
Beispiele 494 bis 515 Analog Beispiel 493 erhält man durch Hydrogenolyse der entsprechenden Benzylether bzw. Benzylthioether die in den Beispielen 37, 98, 100, 101, 108, 109, 117 bis 119, 144, 145, 155, 156, 168, 175, 182, 189 bis 192, 212 und 213 genannten Hydroxy- bzw. Mercaptoverbindungen.
Beispiel 516 Man löst 24,1 g 2-(4-Hydroxy-2-methcxyphenyl)-imidazo-(4,5-c)pyridin in der berechneten enge 2n Natronlauge, dampft ein und entfernt Reste von Wasser durch zweimalige Zugabe von Toluol und Eindampfen. Das erhaltene Na-Salz wird in 300 ml Dimethylformamid aufgenommen, mit 8 ml Propargylchlorid versetzt und 16 Stunden bei 200 gerührt. Man arbeitet mit Wasser und Ethylacetat wie üblich auf und erhält " Beispiele 517 bis 643 Analog Beispiel 516 erhält man aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Veretherung die in den Beispielen 98 bis 188, 193 bis 202, 204 bis 211, 214 -223 und 225 - 232 angegebenen Verbindungen.
Beispiel 644 Analog Beispiel 516 erhält man durch Umwandlung von 2-(4-Mercapto-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin in das Na-Salz und nachfolgende Reaktion mit Methyljodid das 2-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl) -imidazo-(4,5-c)pyridin, Hydrochlorid, F. 2530.
Beispiele 645 bis 695 Analog Beispiel 644 erhält man aus den entsprechenden Mercaptoverbindungen durch Thio-veretherung die in den Beispielen 38 bis 67 und 191 bis 211 beschriebenen Thioether.
Beispiel 696 Zu einer siedenden Lösung von 2,71 g 2-(2-Methoxy-4-methylthio-phenyl) -imidazo(4,5-c) pyriain in 50 ml Ethanol gibt man 10 ml 30%ges H 202 und kocht anschließend 3 Stunden. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2- (2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl) -imidazo(4,5-c)pyridin; Fumarat, F. 2150.
Beispiele 697 bis 747 Analog Beispiel 696 erhält man durch Oxydation der entsprechenden Thioether die in den Beispielen 68 bis 97 und 212 bis 232 beschriebenen Sulfinylverbindungen.
Beispiel 748 Man löst 1 g 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin in 25 ml 2n wässerig-ethanolischer KOH und läßt 1 Stunde bei 20° stehen. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure arbeitet man wie üblich auf und erhält 2-(4-Carboxymethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin.
Beispiele 749 bis 766 Analog Beispiel 748 erhält man durch Hydrolyse der entsprechenden Ester die in den Beispielen 25 bis 27, 59 bis 61, 89 bis 91, 168 - 174, 209 und 230 genannten Carbonsäuren.
Beispiel 767 Man löst 1 g 2-(4-Carboxymethoxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)pyridin in 20 ml Ethanol, sättigt mit HCl-Gas und läßt über Nacht stehen. Nach dem Eindampfen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-2-methoxyphenyl) -imidazo (4 ,5-c) pyridin.
Beispiele 768 bis 806 Analog Beispiel 767 erhält man durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren die in den Beispielen 28 bis 36, 62 bis 67, 92 bis 97, 175 bis 188, 210, 211, 231 und 232 genannten Ester.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg "min, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Uberzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel C: Kapseln 10 kg "M" werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 50 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 1 kg M in 100 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 mg liiirkstoff.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen, erhältlich,die einen oder mehrere der übrigen Wirksto-ffen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbecenklichen Säureadditionssalze enthalten.

Claims

Patentansprüche: 1. 2-Aryl-imidazo(4,5-c)pyridine der allgemeinen Formel I worin Ar einen Phenylrest, der durch eine bis drei Hydroxy-, Mercapto- und/oder -Z-R-Gruppen substituiert ist, Z -O-, -S- oder -SO- und R Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Cyanmethyl, Carboxymethyl oder Alkyloxycarbonylmethyl bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Hydroxyalkylgruppen jeweils bis zu 5 C-Atome besitzen, worin jedoch der Phenylrest nur dann durch Hydroxy-oder Methoxygruppen substituiert ist, wenn er gleichzeitig noch mindestens einen anderen jeweils davon verschiedenen Substituenten trägt, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
2. 2-(4-Allyloxy-2-methoxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
3. 2-(2-Methoxy-4-propargyloxyphenyl)-imidazo(4,5-c)-pyridin.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-Arylimidazo(4,5-c)-pyridinen der allgemeinen Formel I worin Ar einen Phenylrest, der durch eine bis drei Hydroxy-, Mercapto- und/oder -Z-R-Gruppen substituiert ist, Z -O-, -S- oder -SO- und R Alkyl, Alkenyl, Alkinyl r Hydroxyalkyl, Cyanmethyl, Carboxymethyl oder Alkyloxycarbonylmethyl bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Hydroxyalkylgruppen jeweils bis zu 5 C-Atome besitzen, worin jedoch der Phenylrest nur dann durch Hydroxy-oder Methoxygruppen substituiert ist, wenn er gleichzeitig noch mindestens einen anderen jeweils davon verschiedenen Substituenten trägt, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Diaminopyridin (II) mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel III HOOC-Ar III worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate oder mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV OCH-Ar IV worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt oder daß man eine Verbindung, die der Formel I entspricht, aber anstelle einer oder mehrerer freier Hydroxy- und/oder Mercaptogruppen eine oder mehrere geschützte Hydroxy- und/oder Mercaptogruppen enthält, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt Hydroxygruppen verethert und/oder Mercaptogruppen in Thioethergruppen überführt und/oder Thioethergruppen zu Sulfinylgruppen oxydiert und/oder Ester- und/oder Cyangruppen hydrolysiert und/oder Carboxygruppen verestert und/oder eine erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten.