HUT60477A - Process for producing 4-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing 4-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT60477A
HUT60477A HU9200532A HU9200532A HUT60477A HU T60477 A HUT60477 A HU T60477A HU 9200532 A HU9200532 A HU 9200532A HU 9200532 A HU9200532 A HU 9200532A HU T60477 A HUT60477 A HU T60477A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
formula
tetrazol
group
Prior art date
Application number
HU9200532A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200532D0 (en
Inventor
Christian Hoornaert
Marc Daumas
Michel Aletru
Jean-Claude Muller
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU9200532D0 publication Critical patent/HU9200532D0/hu
Publication of HUT60477A publication Critical patent/HUT60477A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

A találmány tárgya 4-pirimidinon-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkés z ítmények.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 3-9 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú
1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkili (1-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált ariloxi-(l-3 szénatomos)alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált ariltio-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-szulfonil-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált heteroaril(1-3 szénatomos)-alkilcsoport,
R3 jelentése CO2H-, lH-tetrazol-5-il-, NHCOR11-, NHSO2R11-, CONHSO2R1:1-- vagy CONHOR12-csoport, ahol
R11 jelentése metil-, trifluor-metil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és r!2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
A (I) általános képletű vegyületek közül a találmány szerint előnyösek azok, amelyek képletében
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos • · ···· ···· · • · · · ······ · ·· • · · · · · • · · · · · · alkilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos)alkilcsoport, a gyűrűn adott esetben szubsztituált aril(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, vagy a gyűrűn adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, és
R3 jelentése CO2H- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése egyenes szénláncú propil-, butil- vagy pentilcsoport,
R2 jelentése aril-metil-, aril-etil- vagy a gyűrűn adott esetben szubsztituált heteroaril-etil-csoport, és
R3 jelentése CO2H- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
Még előnyösebbek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 egyenes szénláncú butilcsoport,
R2 jelentése benzil-, fenetil-, piridil-etil-, tienil-etilvagy a gyűrűn adott esetben szubsztituált tiazolil-etilcsoport, és
R3 jelentése CO2H- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
Végül a (I) általános képletű közül a legelőnyösebbek, ahol
R1 egyenes szénláncú butilcsoport,
R2 jelentése fenil-, metil-, 4-karboxi-fenil-metil-, feniletil-, 4-metoxi-fenil-etil-, 4-fluor-fenil-etil-, 3,4,5trimetoxi-fenil-etil-, 3-fluor-4-metoxi-fenil-etil-, 3• · ···· ···· · • · · · · ······ · · · • · · · · · ······ · · piridinil-etil-, 4-piridinil-etil-, 5-(4-metil-tiazol)il-etil- vagy 3-tienil-etil-csoport,
R3 jelentése CO2H- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
A találmány szerinti vegyületek három tautomer formában fordulhatnak elő. Ezeket a (I), a (I') és a (I) képlettel ábrázolhatjuk. A találmány mindhárom tautomer formára kiterjed.
A vegyületek előfordulhatnak szabad formában vagy gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen só formájában.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az 1. lépésben egy (II) általános képletű β-keto-észtert, ahol R1 jelentése a fenti és R4 jelentése metil- vagy etilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol L jelentése kilépőcsoport, például klóratom, brómatom, jódatom, paratoluol-szulfonil-oxi- vagy metán-szulfonil-oxi-csoport, és R5 jelentése CO2R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése metil-, etil-, 1,1-dimetil-etilvagy benzilcsoport, vagy R5 jelentése nitrocsoport vagy egy védett lH-tetrazol-5-il-csoport, ahol a védőcsoport lehet trifenil-metil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoport. Ebben a lépésben a (IV) általános képletű β-keto-észter-származékot kapjuk. A (IV) képletben R1, R4 és R5 jelentése a fenti. A (III) általános képletű vegyületek ismertek például a 253310., 291969.,
323841., 400835., 400974. és a 401030. számú európai szabadalmi bejelentésekből. A reakciót oldószerben, például metanolban, etanolban, 1,1-dimetil-etanolban vagy dimetil-formamidban végezzük, -20 és +80 °C közötti hőmérsékleten, bázis, például nátrium-metilát, kálium-1,1-dimetil-etilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében és adott esetben katalizátor, például ··· lítium-bromid vagy jodid, magnézium vagy cink jelenlétében.
A második lépésben a (IV) általános képletű B-keto-észtert egy (V) általános képletű amidinnel reagáltatjuk, és így (VI) általános képletű pirimidinon-származékot kapunk, ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti. Ezt a reakciót a két reagens 40 és 120 °C közötti hőmérsékletre történő melegítésével végezzük, adott esetben oldószerben, például metanolban, etanolban, butanolban vagy toluolban, és adott esetben bázis, például nátrium-metilát, nátrium-acetát, kálium-karbonát, piridin, trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében.
A harmadik lépésben elvégezzük az R5-csoportról a védőcsoport eltávolítást vagy R5 csoport R3 csoporttá való átalakítását a csoport jelentésétől függően. Amikor R5 jelentése karbonsav-észter-csoport, akkor a (VI) általános képletű vegyületet savas vagy lúgos hidrolízisnek vetjük alá és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti és R3 jelentése CC^H-csoport. A CC^H-csoportot azután ismert eljárással különböző ismert reagensekkel történő aktiválással, majd aminokkal vagy szulfonamidokkal történő reakcióval alakíthatjuk át, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítatunk elő, ahol R3 jelentése CONHSO2R11 vagy CONHOR12 általános képletű csoport, ahol R1, R2, R11 és R32 jelentése a fenti.
Amikor R5 jelentése trimetil-fenil-lH-tetrazol-5-il-vagy 1,l-dimetil-etil-lH-tetrazol-5-il-csoport, akkor a (VI) általános képletű vegyületekből savas közegben eltávolítjuk a védőcsoportot ismert módon, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R3 jelentése lH-tetrazol-5-il• · ·· · ·t·
- 6 csoport és R1 és R2 jelentése a fenti.
Amikor R5 jelentése nitrocsoport, akkor a (VI) általános képletű vegyületeket redukáljuk, és így olyan (VI) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R5 jelentése aminocsoport, majd ezt a vegyületet acilezzük vagy szulfonilezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R3 jelentése NHCOR11 vagy NHCO2R11 általános képletű csoport és R1, R2 és R11 jelentése a fenti.
A következőkben találmányunkat példákkal illusztráljuk. A példákban előállított vegyületek analízise igazolja a vegyületek szerkezetét.
1. példa
4'-[(2-metoxi-karbonil)-3-oxi-heptil][1,1'-bifenil]-2karboxilsav
1.1. 41-[(2-metoxi-karbonil)-3-oxi-heptil][1,1'-bifenil]-2- metil-karboxilát g 3-oxo-metil-heptanoát 145 ml metanollal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 5,57 g nátrium-metilát oldatot, amelyet 2,36 g nátrium 60 ml metanolban történő feloldásával készítünk. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk egy órán keresztül, majd a reakcióelegyet jégfürdőn újra lehűtjük. Ezután hozzácsepegtetjük 40,12 g 4'-(bróm-metil)[1,1'-bifenil]-2metil-karboxilát 60 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 24 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal fel- Ί vesszük és 1 η vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 42,4 g terméket kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
1.2. 4'-[(6-butil-2-etil-4-oxo-l,4-dihidro-pirimidÍn-5-il)metil][1,1'-bifenil]-2-metil-karboxilát
0,48 g propán-imid-amid és 2,5 g előző lépésben előállított vegyület elegyét argon atmoszférában 7 órán keresztül 90 °C-ra melegítjük. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklórmetán és metanol elegyét használjuk. 1,1 g terméket kapunk szirup formájában és azt a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
1.3. 4'-[(6-butil-2-etil-4-oxo-l,4-dihidro-pirimidin-5-il)metil][1,1'-bifenil]-2-karbonsav
1,1 g előző lépésben előállított vegyület és 1,4 g nátrium-hidroxid 30 ml metanol és 3 ml víz elegyével készített oldatát 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, leszűrjük és 3 n vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 0,55 g kívánt terméket kapunk fehér por formájában. O.p.: 207 °C.
2. példa
4'-[(6-butil-2-fenil-metil-4-oxo-l,4-dihidro-pirimidin-5il) -inetil] [1,1'-bifenil]-2-karbonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 0,56 g benzol-etán-imid-amid és 1,7 g 4 '-[(2-metoxi-karbonil)-3-oxoheptil][1,1’-bifenil]-metil-karboxilát elegyét argon atmoszférában 4 órán keresztül 95 °C-on melegítjük. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. 1,0 g terméket kapunk, amelyet 30 ml metanol és 3 ml víz elegyében 1,0 g nátrium-hidroxid jelenlétében feloldunk. Az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, leszűrjük, majd 3 n vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 0,60 g kívánt terméket kapunk fehér por formájában. O.p.: 219 °C.
3. példa
4'-[[6-butil-2-(2-fenil-etil)-4-oxo-l,4-dihidro-pirimidin5-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-karbonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, 1,0 g benzolpropán- imid-amid és 2,4 g 4'-(2-metoxi-karbonil-3-oxo-heptil)[1,1'-bifenil]-metil-karboxilát elegyét 6 órán keresztül 95 °C-on melegítjük. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán/ ·· ···· ::
metanol elegyet használunk. 1,0 g terméket kapunk szirup formájában. Ezt a terméket 30 ml metanol és 3 ml víz elegyében 1,0 g nátrium-hidroxid jelenlétében feloldunk. Az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, leszűrjük, majd 3 n vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 0,60 g kívánt terméket kapunk fehér por formájában. O.p.: 194 °C.
4. példa
6-Butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'bifenil]-metil]-pirimidin-4(1H)-on
4.1. 3-Oxo-2-[[2'-(l-trifenil-metil-lH-tetrahol-5-il)[1,1'bifenil]-4-il]-metil]-metil-heptanoát
0,77 g kálium-1,1-dimetil-etilát 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben argon atmoszférában hozzáadjuk 1,3 g 3-oxo-metil-heptanoát 13 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, majd 1,67 g lítium-bromidot, végül 5 g 5-[4'-(bróm-metil)[1,1'-bifenil]-2-il]-1-trifenil-metil-lHtetrazol 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az elegyet 2x100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,60 g terméket kapunk sárga olaj formájában és azt • ·« ··«··«··« • · · · · · · • ·····» · ·· • · · · · · · • · · ·· ··· · · a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
4.2. 6-Butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[21 -(1-trifenil-metil-lHtetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il-metil]-pírimidin-4(1H)-on
0,7 g benzol-propán-imid-amid és 3 g előző lépésben előállított vegyület elegyét argon atmoszférában 2 órán keresztül 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 120 ml diklór-metánnal felvesszük és 2x50 ml 1 mólos vizes kálium-karbonát oldattal, majd 50 ml 0,1 n vizes sósavoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. 0,85 g terméket fehéres színű hab formájában.
4.3. 6-Butil-2-(2-fenil-etil)-5-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'bifenil]-4-il-metil]-pirimidin-4(1H)-on
0,6 g előző lépésben előállított vegyúletet 5 ml metanol és 3 ml dietil-éter keverékében feloldunk. Az oldathoz hozzáadunk 2,7 ml dietil-éterrel készített 1,57 mólos sósavoldatot. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten pihentetjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 70 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal felvesszük, 3x30 ml dietil-éterrel mossuk, majd vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 0,22 g terméket kapunk fehér por formájában. O.p.: 226-228 °C.
& · • ·· • ·· • · « · ··· ·* ··« · ·
5. példa
4'-[(2,6-dibutil-4-oxo-l,4-dihidro-pirimidin-5-il)inetil] [1,1' -bifenil] -2-karbonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 1,1 g pentánimid-amid és 2,5 g 4'-[(2-metoxi-karbonil)-3-oxo-heptil][1,1'bifenil]-2-metil-karboxilát elegyét argon atmoszférában 10 órán keresztül 90 °C-on melegítjük a képződő terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. 1,2 g terméket kapunk. Ebből 1 grammot feloldunk 30 ml metanol és 1 ml víz elegyében, amely 1,2 nátrium-hidroxidot is tartalmaz. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, vizes fázist dietil-éterrel mossuk és 3 n vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és metanol/diizopropil-éter keverékben átkristályosítjuk. 0,45 g kívánt terméket kapunk fehér por formájában. O.p.: 119 °C.
6. példa
4'-[[6-butil-2-(3,3'-dimetil)-butil-4-oxo-l, 4-dihidropirimidin-5-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-karbonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 1,3 g 4,4-dimetil-pentán-imid-amid és 2 g 4'-[(2-metoxi-karbonil)-3-oxoheptil] [1, 1' -bif enil] -metil-karboxilát elegyét argon atmoszférában 8 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. A oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként • · ···· «·4· · • · 4· « ··· »·· · · · • · 4 «ϊ ·· ·· ··« 4« diklór-metán és metanol elegyét használjuk. 1,48 g terméket kapunk, amelyet 60 ml metanol és 6 ml víz elegyében, amely 1,67 g nátrium-hidroxidot is tartalmaz, feloldunk. Az oldatot 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel felvesszük, a vizes fázist 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2 n vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel öblítjük és metanolból átkristályosítjuk. 0,6 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 222 °C.
7. példa
4'-[[6-butil-2-[2- (tiofén-3-il)-etil]-4-oxo-l,4-dihidropirimidin-5-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-karbonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 1,2 g 4-tiofén-propán-imid-amid és 2,2 g 4'-[(2-metoxi-karbonil)-3-oxoheptil][1,1'-bifenil]-metil-karboxilát elegyét argon atmoszférában 3,5 órán keresztül 110 °C-on melegítjük. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk. 0,87 g terméket kapunk, amelyet 20 ml metanol és 2 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldat elegyében feloldunk. Az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 ml vízzel felvesszük, a vizes fázist 3x40 ml dietil-éterrel mossuk és 6 n vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 0,41 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 184-185 °C.
8. példa
4'-[[6-butil-2-(fenil-szulfonil)-metil-4-oxo-l,4-dihidropirimidin-5-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-karbonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 2,6 g 2fenil-szulfonil-etán-imid-amid és 2 g 4'-[(2-metoxi-karbonil)3-oxo-heptil][1,1'-bifenil]-metil-karboxilát elegyét argon atmoszférában 6 órán keresztül 80 °C-on melegítjük. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk. 0,5 g terméket kapunk, amelyet 15 ml metanol és 1,5 ml víz elegyében, amely 0,5 g nátrium-hidroxidot is tartalmaz, feloldjuk. Az oldatot 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel felvesszük, a vizes fázist 3x80 ml dietil-éterrel mossuk, leszűrjük és 3 n vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel öblítjük és etanolból átkristályosítjuk. 0,19 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 210212 °C.
9. példa
4'-[[6-butil-2-(2-klór-fenoxi)-metil-4-oxo-l,4-dihidropirimidin-5-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-karbonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, 1,2 g 2-(2klór-fenoxi)-etán-imid-amid és 2 g 4'-[(2-metoxi-karbonil)-3oxo-heptil][1,1'-bifenil]-metil-karboxilát elegyét argon atmoszférában 4 órán keresztül 80 °C-on melegítjük. A reakció • · · « · · · • ·«···· · · · • · · · ···· ··· ·· ··· · · során 1 óra és 2,5 elteltével újabb 0,5 g 2-(2-klór-fenoxi)etán-imid-amidot adunk az elegyhez. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk. 0,8 g terméket kapunk, amelyet 20 ml metanol és 2 ml víz elegyében, amely 0,8 g nátrium-hidroxidot is tartalmaz, feloldunk. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4,5 órán keresztül, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel felvesszük, a vizes fázist 3x80 ml dietil-éterrel mossuk, leszűrjük és 3 n vizes sósavoldattal savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel öblítjük és etanolból átkristályosítjuk. 0,29 g vegyületet kapunk. O.p.: 159-164 °C.
10. példa
4’-[[6-butil-2-[2-(4-karboxi-fenil)-etil]-4-oxo-l,4dihidro-pirimidin-5-il]-metil][1,1’-bifenil]-2-karbonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, 1,4 g 4-metoxikarbonil-benzol-propán-imid-amid és 2 g 4'-[(2-metoxi-karbonil) -3-oxo-heptil][l,l'-bifenil]-metil-karboxilát elegyét argon atmoszférában 3 órán keresztül 90 °C-on melegítjük. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk. 1,3 g terméket kapunk, amelyből 1,1 g-ot feloldunk 25 ml metanol és 2 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldat elegyében. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán keresztül, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a vizes fázist dietil-éterrel és etil-acetáttal mos• · · ········· • · · · « · · • ··«··· · · · • · ·· ···· ··· · · ··· · ·
- 15 suk. A kapott reakcióelegyet vizes sósavoldattal savanyítjuk, majd a kapott olajat diklór-metánnal extraháljuk és a diklórmetános oldatot bepároljuk. A maradékot metanolból néhány csepp diizopropil-éter jelenlétében átkristályosítjuk és így 0,37 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 227 °C.
11. példa
6-Butil-2-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-5-[[2'-1Htetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on
A 4. példa 2. lépésében leírtak szerint járunk el és 1,4 g 3,4-metilén-dioxi-fenil-benzol-propán-imid-amid és 2,6 g 3oxo-2-[[2'-(l-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]4-il]-metil]-metil-heptanoát 3 ml toluollal készített oldatát órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet azután vákuumban bepároljuk és a kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk. 1 g terméket kapunk, amelyet 15 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében, amely 1 ml ecetsavat is tartalmaz, feloldjuk. Az elegyet órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, a képződő csapadékot leszűrjük és 3x30 ml dietil-éterrel mossuk. 0,45 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 230-232 °C.
12. példa
6-Butil-2-[2-(naft-2-il)-etil]-5-[[2'-lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-pirimidin-4(1H)-on • ·· ········· • · · · · · · • ···«·· · ·· • · ·· ···· • · · ·· ··· · ·
A 4. példa 2. lépésében leírtak szerint járunk el és 1,75 g 3—(naft—2-il)—propán-imid—amid és 3,3 g 3-(naft-2-il)-propán-imid-amid és 3,3 g 3-oxo-2-[[2'-(1-[1,1-dimetil-etil]-1Htetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-metil-heptanoát elegyét 3,5 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk. 2,9 g terméket kapunk halványsárga színű paszta formájában. Ebből a termékből 1,5 grammot feloldunk 30 térfogat%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban. Ezt az oldatot 5 órán keresztül 90 °Con melegítjük, majd az ecetsavat ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és így 1,1 g bézsszínű port kapunk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk. 0,63 g terméket kapunk fehér por formájában. O.p. : 163-166 °C.
Az 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület szerkezetét és fizikai tüntetjük fel.
Olvadáspont (°C) CO co CM CM , r~ σι _. _ cm cm £ o in ~ i 1 CM CM ~ ID \D ™ CM CM CM CM
m & r-1 >—1 •Η ·Η 1 1 m m 1 1 rH rM X X X X X 0 0 CM CM CM CM CM N N Ο Ο Ο Ο O tű <e U U U Ο Ο μ kJ 4-> 4J <υ ο -P JJ V V“
CM Oí 1 1 i jy i CM CM CM J4 „ δ δ δ 5 = KCM KM> 'u, ~ L, ° ο U X 'o, X, 10 »Jr »J« U O u u
r· Pá Cl Cl Cl Cl Cl ci c* X, X, X, X, x„ X, x„ u ο ο ο u υ u
Példaszám r- cm m xr m i£> r~
• · · ······«·· • · · · · · · • ······ · · · • » · · · · · • · · ·· ··· · ·
Olvadáspont (°c) r- co r~ ο σ\ n vo ο ο σ> r- σ> θΓ~σισιοο4σιιηνοιη<ΝΓί<Ντ-τ-τrnr-'S'r-cnr'iinocotni ι ι ι ι ι tN»-»-«-«-dr-<Nr-CMinr~iX>O^COCM ίο ο o co r- cn <N (N (N t- r— r-
(Ό oooooooooooooooo υυυυουυυουυυυουο
CM 1 II. ~ 1 CM I CM I | 1 1 , CM X . CM CM Ν N X U <n — ~ T X Λ ι ι ι ι ι X Q | CM X CM ~ U Y CM CM CM CM CM Q 1 cm EC U E ι ι *** «Φ X X 1 Q ü Ö U * r- ~ ~ N CM CM , v 3 < 7 Ó 7 7 3» 1 δ δ § δ δ 7 ι Ο 'ιη U ~ <η X « 1 J1 Jf Jf Η γΗ <ο *τ* ___ ιλ ,Λ r-Η tj Ε Ε Ε Ε Ε ·γη υ χ χ υ η5 υ £ r? r? rf c lUU uxj^Y^ UUOUUo) ^*ι O u| q| tn 2 ’H
CM CM X u _ σ>σ»σ>σισ>σισ>σ>σ»σ>_,ΐΛΓ~^ ΣΣ σι κ- » κ. κ. κ1 χ, χ 7 χ χ- U Ο Ο UUOOUOUt) UUwJ’qO *Λ ο 1 □I
Példaszám m tr.Or-CMcn’^mujr'COOiiOc-cMm “’^v-r-r-r-r-t-r-r-r-r-CNCSlCMCM
- 19• ·· ···· ··«· · • · · · · » · « ······ · · · • · · · · · · • · · ·· ··· · ·
Olvadáspont (°c) m cm κο cm 'T σι cm co co co r-inm\Oi— ί— κο — σι T- CO CM CMCMCMr— CMCMCMZ7 Γ~ CO m t— <— 1 CM ΙΟ | | | | | | | E? O r- r- CM 1 Ί· CM r- OCMC'Ol’Í,aiin '?>— r- CMCM'T co r-incMini-O Kű σ> T- CM CM CM r— CM CM CM r-
cn Ctí i—1 •iH 1 in 1 OOO OOOOOOOOOOOO (ö υυυυυυουυυυυυουρ 4J 0) -P V
CM Ctí 1 CM 1 1^11 ’tM 1 1 1 1 ' CM CM CM CM ‘ | I I CMCJCMCMCMz^3z-»>—. . X~ X x~ 5 δ 5 5 5· X 2 X S δ ''«ΒΒΗοοθθδΗ '22 V 5 5 2j 1 1 1 * * * * ν 1 ® 1 1 ι CM * *t< >j< tart φ ΓΠ o W Οχχχ<®«>'ο«>κ?·χυκχ H Jf i UUUiiiiJ’U^UU H ►?. Jf ι ι ι ο ο ύ Ö 1 1 cm ' 1 C r f r f ®u5 H '-t '“l ci ci oj cm m Ο X Ú O 5oucrooa®®ooKaru(^'aP .η '‘«VVííonoSö -> '*ΓΠΜ4.ΛΛΛιι,ιι ^cn^cn^i^'· M1 'M1 m
r“ X 91 91 9> 9)9ί9)9)9)0)9ΐ9ΐ9)9)9ί919> X X x x X X x XXX X X X X X X oouuuuouuuuouuuu
Példaszám rt· m KO F'XcriOT-cMcoM'iniűr^aj, σι cm cm cm CMCMCMcocncnncncnmcnmcn
- 20 • · · »«·· ···· · • 9 9 9 9 9 · • ft itt · · t • · · · ti tt ··· · · ··· · ·
Olvadáspont (°c) CM CO lűO’a’COkDOClOOCDr— COIŰCO nornncj>cMcocoNOT-T-moNr>· CM CM CM CM r— CM r— r— CMCMCMCMCMCMCMr- II ι ι I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 oco^coocMincoioco^r^omin** maincMCTiCNcor'CMCTiOr-fnofMt^ CM r- CMCMr-CMr— r— CMv-CMCMCMCMCMr—
cn X Γ“ι r~1 ·“1 r—1 r—1 r-lr-lr-l·—Ir—1>—li—lr~|r—| •r-l ·Η· ·Η -<-l -rH- -Η Ή ·Η ·Κ ·Η -r-i ·γΗ ·Η ·ί—ι ι ι I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ι ) m m m m m inininin inininmin ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι Ύ r—| Ή r—1 r—ι Í—1 rH r—1 r-1 r—1 r—1 rH ι—1 r—1 ΟΟΟΟΟχχΟΟΟΟ ΟΟΟΟΟ Ν Ν NNN'cmcmnNNN NN Ν Ν Ν φ φ ΦΦΦΟΟιΰΦΦΦΦΦΦΦΦ μ μ μμμυυ^μ^μιμμμμμ 4J 44 44 4J 44 4J4J4J4J4J4J4J4J4J φ α) α> α> φ φ φφφφφφφφ 44 4-> 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 J, J, J, d, J. 4.J.JL4.JL4.4.44. 5:¾¾¾¾ ¾¾¾¾¾¾¾¾¾
CM 1 . 1 ~ I 1 C\J *“* CM CM CM Λ - 1 1 f | CM 1 EC * . CM W4 1 1 jy jy «Μ CM ® CM Q 1 1 1 1 K CL· CL· l 1 1 U L L X X <N T- Y 5J M < * 7 < 1 1 te x cf rf 1 '· ~ rf ~ 5¾. ~ -1 O «5 % u Ο υ Ο ω r? O r? cm U O L, 1 1-1 1-1 O 1 ’i^iO^C X | | Μ Η H S) 0 X M 1 Μ V 1 -H O fii ílíiwr’+^’-^K^OCqH^SCi-Irrt '*ίπ \.ιΌΦΤι' 'Λ 1 Ύ Λ V| - Ί1 ' ’ “ ’j' Q. cn «· <φ - cn ·. cm . cn
r“ Oá cn ®> 0» σισισισισιβισισισισισισι te te x_ x x χχχχχ χ χ x xxx οουυυυυουυουυουυ
Példaszám o r— CMcn’M'inmr'-coCTiOi— menüin ν μ· 'Φ^,'9<^»^<Μ·'Φ^*ιηιηιηιηιηιη
• · · ·······«· • · · · · · · • ······ · ·· • · · · · · ·*· ·· «·· · ·
Ο
ο T“ M' m cn 10 in in o r- 10
r- r- m σι V- j— r- σ m IO
1 CM CM CM CM t— CM CM r— r— CM
ω 'CÜ -Η 1 σι 1 m 1 CM 1 CM 1 m 1 m 1 in 1 1 in 1 10 1 cn
Ό C m t— t-~ cn σι o o r- co m 10
cc ο > □. f—1 Ο CM CM CM CM V CM CM CM
rH rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
•Ή •H •r-j ·/—I •H •P •rH •P •H •P •r4
m in in 1 in in 1 in 1 in 1 in 1 in in in
r-1 rH rd rd rd rd rd rd H rd rd
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
cn N N N N N N N N N N N
Oá flj (tí Φ «3 (6 (0 (0 cd <0 cű <Ú
Pl Pl Pl Pl Pl Pl Pl Pl Pl Pl
-U 4-1 -U 4J 4-1 4-> 4-> 4-1 4J 4-1 4J
Φ V a) φ ω Φ a) Φ a) Φ Φ
4-1 4J 4J 4J 4-1 4J 4-1 4-> 4J 4-> 4->
tq i i i
r“ V t—
1 CM
CM
X
1 CM 1 CM u
1 CM '***
CM CM CM CM 1 f
X | X CM
X u u 1 <n CM X u CM X O | CM X o X υ '•w*’ u 1 « >1 1 in CO CM X u
1 X X CM
vo X X 10 X I |
CM tó rd •rd u 1 o IO u 1 co u 1 X CO o X o u 'cm rd 0 N o M X u CN 1
idin Γ1 X o 1 Ί* U CM o X 1 U CM o X 1 1 o cn X CM o ω « X 5, X u cö •id -P 1 m X 10 u rd •H -H M-i
.3 ’T cn u u rd ni
(X Ct| 1 in •rH -U c
cn cn Φ
£
n*
σι σι σι σι σι Cl σι σι σι σι σι
r- 5b X X X X X X X X X X
oá < <
u ο o u u u υ u υ o u
1 ω E
éld szá 10 r- co σ> o r- CM cn Μ m 10
in m in in lű IO 10 10 ΙΟ IO IO
Q_
• ·
- 22 Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságait és megállapítottuk, hogy a vegyületek a II-angiotenzin antagonistái.
Farmakolóqiai vizsgálatok [3]-angiotenzin II kötődésének (binding) vizsgálata nyúl mellékvese kérgéhez
2-3 kg-os hímnemű Fauves de Bourgogne nyulakat használunk. Az állatokat nyaki ficammal megöljük, majd a mellékveséket kivesszük és gyorsan 4 °C-on kivágjuk a kérget. A szövetet 10 ml jeges 10 mmólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán puffer oldatban, amely 0,33 mól szacharózt és 1 mmól etilén-diamintetraecetsavat tartalmaz, és amelynek a pH-ját sósavval 7,4-re állítjuk be, elektromos Potter készülék segítségével 1200 ford/perc sebességgel homogenizáljuk. A készítmény térfogatát a trisz-szacharóz pufferrel 25 ml-re állítjuk be, majd centrifugáljuk 15 percig 1075xg erővel. A felülúszót megőrizzük, az üledéket 10 ml trisz-szacharóz pufferban újra homogenizáljuk, majd a fentiekben leírt módon centrifugáljuk. A két felülúszót egyesítjük és 30 percig 47800 g-vel centrifugáljuk. Az üldedéket 180 térfogatrész (100 mg szövet 15 ml pufferben) inkubáló pufferoldatban felvesszük, az oldat összetétele a következő: trisz-HCl 50 mmól, NaCl 150 mmól, etilén-diamin-tetraecetsav 5 mmól, 1,25 Mg/ml bacitracin, 100 μπιόΐ fenil-metil-szulfonilfluorid és 0,2 tömeg% szarvasmarha albumin szérum (pH=7,4 25 °C-on).
Ezután 100 μΐ-es alikvot mennyiségeket inkubálunk a «·
- 23 mellékvese kéreg mikroszomákat tartalmazó szuszpenzióból, 2 nM (New England Nuclear 61 Ci/mmól fajlagos aktivitása) [3]angiotenzin II jelenlétében, 0,5 ml-es végső inkubáló puffer térfogatban, 30 percig, 25 °C-on. Inkubálás után a mikroszomákat szűréssel nyerjük ki. A szűrést Millipore HAWP™ cellulóznitrát szűrőkön végezzük, amelyek 0,45 μιη-es és 1 tömeg%-os szarvasmarha albumin szérummal előkezeltek, majd 3x5 ml jeges trisz-HCl pufferrel mossuk. Ezután megmérjük a szövethez kötődött és a szűrőn fennmaradt rádioaktívitás mennyiségét szcintillációs spektrométeres eljárással.
A [3]-angiotenzin II specifikus kötődését úgy definiáljuk, mint a szűrőn maradó radioaktivitás mennyiségét, amelyet 1 μιηόΐοε nem rádioaktív angiotenzin II jelenlétében végzett inkubálással gátolni lehet. Ez a fajlagos kötődés a szűrőn maradó teljes rádioaktivitásnak 90-95 %-át teszi ki.
Megmérjük a [3]-angiotenzin II fajlagos kötődését különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyület jelenlétében, majd grafikusan ábrázoljuk a Ci5Q-et, amely a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely a [3]-angiotenzin II fajlagos kötődését 50 %-ban meggátolja.
A találmány szerinti vegyületek C150 értéke 5 nM és 10 μπιόΐ közötti.
Az angiotenzin II patkányok vérnyomására gyakorolt hatásának gátlása
250-280 g-os hímnemű patkányokat (Charles River Francé) használunk. A patkányokat nátrium-pentobarbitállal (55 mg/kg
i.p.) érzéstelenítjük és mesterséges légzést alkalmazunk • ·· c··· ···· · • · · · Λ · · • ······ · ·· • · · · · · · ·♦ · ·· ··* · « (Harvard™ lélegeztetőkészülékkel, amelynek légzési frekvenciája 70 ml/perc, a levegő térfogata 1 ml/100 g testtömeg). Az állatok jobboldali szemüregén keresztül egy fémrudat vezetünk le a gerincoszlopon. Ezután kivágjuk a jobboldali és baloldali kóborideget (bivagotómia), majd lekötjük a jobboldali karotiszt, a baloldali karotiszt pedig katéterezzük annak érdekében, hogy mérjük az ér nyomást egy nyomásmérő cellával (Statham™ P23Db típusú). Egy combi vénát katéterezünk a különböző vegyületek adagolása érdekében.
Megmérjük 0,5 Mg/kg dózisban intravénásán adagolt antiotenzin II által kiváltott átlagos artériás nyomás változást. A találmány szerinti vegyületeket vagy a tiszta vivőanyagot 5 perccel (i.v. adagolás esetén), vagy 60 perccel (orális adagolás esetén) az angiotenzin II adagolása előtt adagoljuk. A találmány szerinti vegyületeket 0,01 és 100 mg/kg közötti dózisban adagoljuk. Az angiotenzin II hatásának százalékos gátlását tekintjük a találmány szerinti vegyületek angiotenzin II potenciális antagonizmusa mértékének.
A találmány szerinti vegyületeket különböző magas vérnyomással járó, valamint a koronaér, a szív, a vese vagy a tüdő elételensége miatti kóros képletek kezelésére, valamint glaucoma kezelésére lehet használni.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá egyéb szív-érrendszeri hatású vegyületekkel kombinálva, ilyenek például a diuretikumok, az alfa-blokkolók, a béta-blokkolók, a kálcium-antagonisták vagy az angiotenzin I konverziós enzim inhibitorai.
• »»··«· · ·· • · · · · · · • ♦ · ·· ··· · ·
- 25 A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak bármely olyan gyógyszerészeti adagolásra alkalmas orális, parenterális, intramuszkuláris vagy reaktális adagolásra alkalmas formában, tehát lehetnek tabletták, kapszulák, puha kapszulák, steril oldatok vagy szuszpenziók, kúpok és hasonlók.
Glaucoma kezelésére a találmány szerinti vegyületeket kiszerelhetjük tabletták, kapszulák, injektálható oldatok vagy helyi szemre alkalmazható készítmények formájában.
A találmány szerinti készítményeket a betegeknél betegenként napi 1-1000 mg dózisban adagolhatjuk egyszerre vagy több részre elosztva.

Claims (11)

1. (I), az ezzel tautomer (I') és az ugyancsak tautomer (I) általános képletű vegyületek - ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 3-9 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú
1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált ariloxi-(l-3 szénatomos)alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált ariltio—(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-szulfonil-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált heteroaril(1-3 szénatomos)-alkilcsoport,
R3 jelentése CO2H-, lH-tetrazol-5-il-, NHCOR11-, NHSO2R1;L-, CONHSO2R11- vagy CONHOR12-csoport, ahol
R11 jelentése metil-, trifluor-metil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és r!2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott gyógyászatilag alkalmazható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos)alkilcsoport, a gyűrűn adott esetben szubsztituált aril(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, vagy a gyűrűn adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, és
R3 jelentése CO2H- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése egyenes szénláncú propil-, butil- vagy pentilcsoport,
R2 jelentése aril-metil-, aril-etil- vagy a gyűrűn adott esetben szubsztituált heteroaril-etil-csoport, és
R3 jelentése CO2H- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hog rí egyenes szénláncú butilcsoport,
R2 jelentése benzil-, fenetil-, piridil-etil-, tienil-etilvagy a gyűrűn adott esetben szubsztituált tiazolil-etilcsoport, és
R3 jelentése CO2H- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve,
4 ·· ···· ··<· * • · · · · i « • ··· ··· « · « • · · · ·· · ·«···«·· · ·
- 28 hogy
R1 egyenes szénláncú butilcsoport,
R2 jelentése fenil-, metil-, 4-karboxi-fenil-metil-, feniletil-, 4-metoxi-fenil-etil-, 4-fluor-fenil-etil-, 3,4,5trimetoxi-fenil-etil-, 3-fluor-4-metoxi-fenil-etil-, 3piridinil-etil-, 4-piridinil-etil-, 5-(4-metil-tiazol)il-etil- vagy 3-tienil-etil-csoport,
R3 jelentése CO2H- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport.
6. Eljárás (I), az ezzel tautomer (I') és az ugyancsak tautomer (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 3-9 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 17 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált ariloxi-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-tio(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált aril-szulfonil-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, adott esetben a gyűrűn szubsztituált heteroaril(1-3 szénatomos)-alkilcsoport,
R3 jelentése CO2H-, lH-tetrazol-5-il-, NHCOR11-, NHSO2R11-, CONHSO2R11- vagy CONHOR12-csoport, ahol
R11 jelentése metil-, trifluor-metil- vagy adott eset-
9 ·· ···· «»4· » ·· * · · · · • ··· ··· · · · • · 4 · ·••· 4· «·* * «
- 29 ben szubsztituált fenilcsoport, és r!2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű β-keto-észtert - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, R4 jelentése metil- vagy etilcsoport egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol L jelentése kilépőcsoport és R5 jelentése CO2R6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése metil-, etil-, 1,1-dimetil-etil- vagy benzilcsoport, vagy R5 jelentése nitrocsoport vagy védett 1Htetrazol-5-il-csoport, reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol RÍ, R4 és R5 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű amidinnel - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületből - ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti - a védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy az R5 csoportot annak jelentése függvényében az R3 jelentésére a (I) általános képletnél megadott csoportokká átalakítjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületekből, ahol R5 jelentése trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy 1,1-dimetiletil-lH-tetrazol-5-il-csoport és R1 és R2 jelentése a 6. igénypont szerinti, savas közegben a védőcsoportot eltávolítjuk és az R3 helyén lH-tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kinyerjük.
• ··· V·· · · · • · 4 · ·· · ··· *· ··· · ·
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése karbonsav-észter-csoport, R1 és R2 jelentése a 6. igénypont szerinti, savas vagy lúgos hidrolízisnek vetjük alá és a kapott R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kinyerjük.
9. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaz.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 6. igénypont szerint előállított (I), (I1) vagy (I) általános képletű vegyületet - ahol
R1, R2 és R3 jelentése a 6. igénypont szerinti - szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9200532A 1991-02-20 1992-02-19 Process for producing 4-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HUT60477A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9102032A FR2672892B1 (fr) 1991-02-20 1991-02-20 Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200532D0 HU9200532D0 (en) 1992-05-28
HUT60477A true HUT60477A (en) 1992-09-28

Family

ID=9409925

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200532A HUT60477A (en) 1991-02-20 1992-02-19 Process for producing 4-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU95P/P00554P HU211886A9 (en) 1991-02-20 1995-06-29 4-pyrimidinone derivatives, process for their preparation and their application in therapy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00554P HU211886A9 (en) 1991-02-20 1995-06-29 4-pyrimidinone derivatives, process for their preparation and their application in therapy

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0500409B1 (hu)
JP (1) JP2529798B2 (hu)
KR (1) KR920016434A (hu)
CN (1) CN1034171C (hu)
AT (1) ATE135695T1 (hu)
AU (1) AU650319B2 (hu)
CA (1) CA2061456A1 (hu)
CS (1) CS49092A3 (hu)
DE (1) DE69209113T2 (hu)
DK (1) DK0500409T3 (hu)
ES (1) ES2086090T3 (hu)
FI (1) FI920720A (hu)
FR (1) FR2672892B1 (hu)
GR (1) GR3019404T3 (hu)
HU (2) HUT60477A (hu)
IE (1) IE76145B1 (hu)
IL (1) IL101014A (hu)
MX (1) MX9200690A (hu)
NO (1) NO920648L (hu)
NZ (1) NZ241659A (hu)
PL (1) PL168617B1 (hu)
RU (1) RU2073675C1 (hu)
ZA (1) ZA921203B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
FR2700543B1 (fr) * 1993-01-15 1995-03-17 Synthelabo Sels de dérivés de 4-pyrimidinone, leur préparation et leur application en thérapeutique.
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
TW201444848A (zh) * 2009-01-30 2014-12-01 Takeda Pharmaceutical 稠環化合物及其用途
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
DK0479903T3 (da) * 1989-06-30 1996-03-18 Du Pont Substituerede imidazoler og deres anvendelse som angiotensin II hæmmere
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
CA2079344A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Eric E. Allen Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
IE912114A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
DE69209113D1 (de) 1996-04-25
IE76145B1 (en) 1997-10-08
PL293531A1 (en) 1992-08-24
EP0500409B1 (fr) 1996-03-20
ZA921203B (en) 1992-11-25
KR920016434A (ko) 1992-09-24
CN1064269A (zh) 1992-09-09
CA2061456A1 (en) 1992-08-21
GR3019404T3 (en) 1996-06-30
HU9200532D0 (en) 1992-05-28
DE69209113T2 (de) 1996-10-31
IE920525A1 (en) 1992-08-26
FI920720A0 (fi) 1992-02-19
FR2672892B1 (fr) 1994-01-14
PL168617B1 (pl) 1996-03-29
FI920720A (fi) 1992-08-21
NO920648D0 (no) 1992-02-19
FR2672892A1 (fr) 1992-08-21
RU2073675C1 (ru) 1997-02-20
AU650319B2 (en) 1994-06-16
EP0500409A1 (fr) 1992-08-26
CN1034171C (zh) 1997-03-05
IL101014A0 (en) 1992-11-15
HU211886A9 (en) 1995-12-28
DK0500409T3 (da) 1996-07-15
NO920648L (no) 1992-08-21
JPH04346980A (ja) 1992-12-02
JP2529798B2 (ja) 1996-09-04
MX9200690A (es) 1992-08-01
NZ241659A (en) 1993-03-26
ATE135695T1 (de) 1996-04-15
CS49092A3 (en) 1992-09-16
IL101014A (en) 1996-06-18
AU1105992A (en) 1992-08-27
ES2086090T3 (es) 1996-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0420237B1 (en) Biphenylmethane derivative, the use of it and pharmacological compositions containing same
CA2037630C (en) Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
AU637617B2 (en) 1-((biphenyl-4-yl)alkyl)-6-oxopyrimidine derivatives
FI93957B (fi) Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi
EP0443568B1 (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
JP5008778B2 (ja) 新規５−フルオロウラシル誘導体
HU211968A9 (en) Heterocyclic amines useful in the therapy of asthma and inflammation of the respiratory tract
MX2008014835A (es) Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina utiles para tratar trastornos respiratorios.
WO2009029998A1 (en) Retrometabolic compounds
HUT67666A (en) Biphenylil methyl pyrimidine derivatives having angiotensine ii antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
HUT74170A (en) Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
SK322192A3 (en) Substituted pyrimidines, process for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use
HUT60477A (en) Process for producing 4-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JP2014505107A (ja) 過誤腫性腫瘍細胞を阻害する方法
AU651740B2 (en) Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
US5587390A (en) Imidazole derivatives having a II antagonist activity
JPH06211843A (ja) ベンゾフラン誘導体
AU2012229859A1 (en) Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
JPH05255327A (ja) 複素環式誘導体
HU209591B (en) Process for preparing purine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JPH0665209A (ja) イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体
US6696446B1 (en) Benzoylpyridazines, their preparation and use
SK14393A3 (en) Sulfonylbenzene substituted derivatives of imidazolylpropene acid
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
WO2000050416A1 (fr) Derives d&#39;acide heteroquinolinecarboxylique 6-substitues et sels d&#39;addition associes, et procedes de preparation de ces derives et de leurs sels

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal