RU2736045C2 - Способ лечения рака, ассоциированного с мутацией ras - Google Patents
Способ лечения рака, ассоциированного с мутацией ras Download PDFInfo
- Publication number
- RU2736045C2 RU2736045C2 RU2017131430A RU2017131430A RU2736045C2 RU 2736045 C2 RU2736045 C2 RU 2736045C2 RU 2017131430 A RU2017131430 A RU 2017131430A RU 2017131430 A RU2017131430 A RU 2017131430A RU 2736045 C2 RU2736045 C2 RU 2736045C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- protein
- mutant form
- plinabulin
- ras
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 86
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 67
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 230000035772 mutation Effects 0.000 title claims abstract description 60
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N plinabulin Chemical compound N1C=NC(\C=C/2C(NC(=C\C=3C=CC=CC=3)/C(=O)N\2)=O)=C1C(C)(C)C UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N 0.000 claims abstract description 131
- 229950011498 plinabulin Drugs 0.000 claims abstract description 128
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 101150076031 RAS1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 102200006520 rs121913240 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 102200006525 rs121913240 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 102200007373 rs17851045 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 102200006531 rs121913529 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 102200006648 rs28933406 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 102200006657 rs104894228 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 102200006540 rs121913530 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 102220197834 rs121913535 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 102200006593 rs727503093 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102220306275 rs768029813 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 102220091421 rs876657848 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 102200006562 rs104894231 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102220014333 rs112445441 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102220197780 rs121434596 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102220197831 rs121913527 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102200006533 rs121913535 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102200006564 rs121917759 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102200158048 rs121913223 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 102200007376 rs770248150 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 102220640055 Alpha-mannosidase 2_G12L_mutation Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 102220530637 Putative apolipoprotein(a)-like protein 2_G12F_mutation Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 102220334606 rs1348427922 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 102220293980 rs143960528 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 49
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 45
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 32
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 28
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 27
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 20
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 19
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- -1 bevicizumab Chemical compound 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 102200006537 rs121913529 Human genes 0.000 claims description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 9
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- 102220117341 rs11554290 Human genes 0.000 claims description 2
- 102220197778 rs121913254 Human genes 0.000 claims description 2
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 13
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 102200006532 rs112445441 Human genes 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 11
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 11
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 9
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 3
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 102000008730 Nestin Human genes 0.000 description 3
- 108010088225 Nestin Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 210000005055 nestin Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150117869 Hras gene Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010072360 Peritumoural oedema Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 102200006561 rs104894227 Human genes 0.000 description 2
- 102220161287 rs368626966 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022874 Dexamethasone-induced Ras-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- 101000620808 Homo sapiens Dexamethasone-induced Ras-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100193693 Kirsten murine sarcoma virus K-RAS gene Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 108010079351 Tumor Suppressor Protein p14ARF Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007847 digital PCR Methods 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L dioxidosulfate(2-) Chemical compound [O-]S[O-] HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000019014 inability to feed Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000018899 proneural glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000006335 response to radiation Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S(O)(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения рака, характеризующегося экспрессией мутационной формы белка RAS. Способ лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка RAS, включающий введение плинабулина субъекту, причем мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS, мутантную форму белка HRAS или мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен G12C, G12R, G12D, G12V, G12F, G12L, G12N, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T, A146V и D153V. Способ ингибирования пролиферации клетки с мутацией RAS, включающий приведение указанной клетки в контакт с плинабулином, причем мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS, мутантную форму белка HRAS или мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы G12C, G12R, G12D, G12V, G12F, G12L, G12N, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T, A146V и D153V. Способ индуцирования апоптоза в клетке, содержащей мутацию RAS, включающий приведение указанной клетки в контакт с плинабулином, причем мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS, мутантную форму белка HRAS или мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен G12C, G12R, G12D, G12V, G12F, G12L, G12N, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T, A146V и D153V. Способ ингибирования прогрессирования рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка RAS, у субъекта, включающий введение плинабулина субъекту, причем мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS, мутантную форму белка HRAS или мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы G12C, G12R, G12D, G12V, G12F, G12L, G12N, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T, A146V и D153V. Предложенные способы являются эффективными способами лечения рака, ассоциированного с мутацией онкогенных генов RAS. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл., 6 пр.
Description
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ ЛЮБОЙ ПРИОРИТЕТНОЙ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №62/129654, поданной 6 марта 2015 года, и предварительной заявки на патент США №62/249788, поданной 2 ноября 2015 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, ассоциированного с мутацией RAS, с применением плинабулина (Plinabulin).
Описание предшествующего уровня техники
[0003] Белки RAS функционируют как бинарные молекулярные переключатели, которые контролируют внутриклеточные сети передачи сигнала. RAS-регулируемые сигнальные пути контролируют такие процессы, как целостность актинового цитоскелета, пролиферация, дифференцировка, адгезия клеток, апоптоз и миграция клеток. Подсемейство RAS включает по меньшей мере 21 член, как, например, KRAS, NRAS и HRAS. Белки RAS или родственные RAS белки передают сигналы извне клетки в ядро клетки. Эти сигналы дают запускают рост клеток, их деление или созревание и выполнение специализированных функций (дифференцировку). Белки RAS относятся к классу белков, называемому ГТФазы, что означает, что они превращает молекулу, называемую ГТФ, в другую молекулу, называемую ГДФ. Белок RAS действует как переключатель, и он включается и выключается молекулами ГТФ и ГДФ. Для передачи сигналов белок RAS должен быть включен посредством присоединения (связывания) к молекуле ГТФ. Белок RAS выключается (инактивируется) при преобразовании им ГТФ в ГДФ. Когда этот белок связан с ГДФ, он не передает сигналы в ядро клетки. В случае мутации белка RAS по определенным кодонам, белок RAS постоянно находится в связанном с ГТФ состоянии, и поэтому продолжает посылать сигнал в ядро, и клетка не может прекратить деление, что является неконтролируемым клеточным ростом или раком.
[0004] Гены RAS относятся к классу генов, известных как онкогены. Мутантная форма гена RAS может привести к тому, что нормальные клетки становятся раковыми. Белки, кодируемые генами RAS, представляют собой ГТФазы. Данные белки играют важную роль в делении клеток, дифференцировке клеток и апоптозе клеток. Тем не менее, механизмы, посредством которых онкогенные RAS координируют сдвиг в метаболизме для поддержания роста опухоли, в частности, в микроокружении опухоли, и являются ли конкретные метаболические пути существенными для опосредуемого RAS поддержания опухолей, остаются областями активного исследования. Рак, характеризующийся мутацией RAS, трудно поддается лечению с применением известных препаратов, и не существует никаких одобренных лекарственных средств для лечения данных рака. Мутация RAS является негативным прогностическим фактором выживаемости пациентов с раком; у пациентов с раком окончательный прогноз намного хуже (или меньше общая выживаемость), если у них рак с мутацией RAS. Таким образом, существует острая неудовлетворенная потребность в более эффективном лечении рака, ассоциированного с мутацией онкогенных генов RAS.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0005] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка RAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0006] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка KRAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0007] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка NRAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0008] Некоторые варианты реализации относятся к способу ингибирования (подавления) пролиферации клетки с мутацией RAS, включающему приведение указанной клетки в контакт с плинабулином.
[0009] Некоторые варианты реализации относятся к способу индуцирования апоптоза в клетке, содержащей мутацию RAS, включающему ведение указанной клетки в контакт с плинабулином.
[0010] Некоторые варианты реализации относятся к способу ингибирования прогрессирования рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка RAS, у субъекта, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0011] На ФИГ. 1a-1d представлена генетически модифицированная мышиная модель (GEMM) глиобластомы (GBM) пронейрального типа, которая имитирует патологию человека. На ФИГ. 1а представлены изображения Т2 MPT GBM человека, на которых отображен перитуморальный отек; и на ФИГ. 1b представлены изображения Т2 MPT GBM мыши, на которых отображен перитуморальный отек; на ФИГ. 1 с представлены микрофотоснимки окрашивания помощи гематоксилином и эозином (Н&Е) GBM человека, показывающие характерный некроз с псевдопалисадными структурами и микрососудистую пролиферацию; на ФИГ. 1d представлены микрофотоснимки окрашивания гематоксилином и эозином (Н&Е) GBM мыши, отображающие характерный некроз с псевдопалисадными структурами и микрососудистую пролиферацию.
[0012] На ФИГ. 2 представлен размер опухоли у мышей с ТФР-индуцируемыми глиомами, получавших лечение средой-носителем, темозоломидом или фракционированным облучением.
[0013] На ФИГ. 3 представлена масса опухоли при вскрытии мышей, получавших лечение только средой-носителем, только Доцетакселом и комбинацией плинабулина и Доцетаксела.
[0014] На ФИГ. 4 представлен уровень выживаемости мышей с ТФР-индуцируемыми глиомами, характеризующимися экспрессией мутации KRAS, которые получали лечение контролем и плинабулином.
[0015] На ФИГ. 5 представлен уровень выживаемости мышей с ТФР-индуцируемыми глиомами, характеризующимися экспрессией мутации KRAS, которые получали лечение комбинацией плинабулина, Темозоломида и облучения, а также комбинацией Темозоломида и облучения.
[0016] На ФИГ. 6 представлено изменение объема опухоли у мышей с ксенотрансплантатной моделью опухоли толстой кишки человека НСТ-15 (мутация G13D KRAS) на протяжении всего исследования у мышей, получавших лечение средой-носителем, представляющей контроль, плинабулином, Иринотеканом или комбинацией плинабулина и Иринотекана.
[0017] На ФИГ. 7 представлено изменение объема опухоли у мышей с ксенотрансплантатной моделью опухоли толстой кишки человека LoVo (KRAS мутация, p. G13D) на протяжении всего исследования у мышей, получавших лечение средой-носителем, представляющей контроль, плинабулином, Иринотеканом или комбинацией плинабулина и Иринотекана.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ
[0018] Плинабулин, (3Z,6Z)-3-бензилиден-6-{[5-(2-метил-2-пропанил)-1H-имидазол-4-ил]метилен}-2,5-пиперазиндион, представляет собой синтетический аналог природного соединения фенилагистина. Плинабулин можно легко получить в соответствии со способами и процедурами, подробно описанными в патентах США №№7064201 и 7919497, которые полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки. Некоторые варианты реализации относятся к применению плинабулина для лечения рака, ассоциированного с онкогенной мутацией RAS. Некоторые варианты реализации относятся к применению плинабулина для лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка RAS, у субъекта. Некоторые варианты реализации относятся к применению плинабулина для ингибирования пролиферации клетки с мутацией RAS. Некоторые варианты реализации относятся к применению плинабулина для индукции апоптоза в клетке, содержащей мутацию RAS. Некоторые варианты реализации относятся к применению плинабулина для ингибирования прогрессирования рака, который характеризуется экспрессией мутантной формы белка RAS, у субъекта. В некоторых вариантах реализации указанный белок RAS представляет собой белок KRAS. В некоторых вариантах реализации указанный белок RAS представляет собой белок NRAS.
Определения
[0019] В отсутствие другого определения все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится данное раскрытие. Все патенты, заявки, публикации заявок и другие публикации полностью включены посредством ссылки. В случае, когда существует множество определений для термина из настоящего документа, приоритет имеют определения, которые представлены в данном разделе, если не указано иное.
[0020] В контексте настоящего описания термин «субъект» означает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, не являющегося человеком примата или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
[0021] Термин «млекопитающее» используют в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он включает, в частности, но не ограничивается ими, приматов, включая обезьян (шимпанзе, человекообразных обезьян, макак) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок или им подобных.
[0022] В контексте настоящего описания «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству терапевтического агента, которое эффективно для облегчения, в некоторой степени, или для снижения вероятности возникновения одного или более симптомов заболевания или состояния, и включает лечение болезни или состояния.
[0023] В контексте настоящего описания «лечить», «лечение» или «процесс лечения» относится к введению (применению) соединения или фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще не проявились симптомы заболевания или состояния, но который чувствителен к или иным образом подвержен риску конкретного заболевания или состояния, при котором лечение снижает вероятность того, что у указанного пациента будет развиваться указанная болезнь или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к применению лечения у субъекта, уже страдающего от заболеванием или состоянием.
[0024] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения, и которые не являются с биологической или другой точки зрения нежелательными для применения в фармацевтике. Во многих случаях раскрытые в настоящем документе соединения способны образовывать соли с кислотами и/или основаниями в силу присутствия аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, аналогичных им. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно образовать с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и им подобные. Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, n-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли также можно получить с применением неорганических и органических оснований. Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают, например, основания, которые содержат натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и им подобные; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. В некоторых вариантах реализации лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями с неорганическим основанием приводит к потере лабильного водорода из указанного соединения с получением соли, содержащей неорганический катион, такой как Li+, Na+, K+, Mg2+ и Са2+ и им подобные. Органические основания, из которых можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и им подобные, в частности такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие из таких солей известны в данной области техники, как описанные в публикации WO 87/05297, Johnston и др., опубликованной 11 сентября 1987 г. (полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки).
[0025] В некоторых вариантах реализации указанная композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых разбавителей. В некоторых вариантах реализации указанный фармацевтически приемлемый разбавитель может включать коллифор (kolliphor®) (полиэтиленгликоль(15)-гидроксистеарат). В некоторых вариантах реализации указанный фармацевтически приемлемый разбавитель может включать пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации указанные фармацевтически приемлемые разбавители могут включать коллифор и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации указанные фармацевтически приемлемые разбавители могут включать коллифор и пропиленгликоль, при этом содержание коллифора составляет приблизительно 40% по массе, а содержание пропиленгликоля составляет приблизительно 60% по массе в расчете на общую массу разбавителей. В некоторых вариантах реализации указанная композиция может дополнительно содержать один или более других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[0026] Стандартные методы получения фармацевтических составов можно применять для получения описанных в настоящем документе фармацевтических композиций, такие как, например, описанные в Remington's Science and Practice of Pharmacy, 21е изд., Lippincott Williams & Wilkins (2005), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки. Соответственно, некоторые варианты реализации включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина или его фармацевтически приемлемых солей; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
[0027] Другие варианты реализации включают совместное введение плинабулина и дополнительного терапевтического агента в отдельных композициях или в одной композиции. Таким образом, некоторые варианты реализации включают первую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина или его фармацевтически приемлемых солей и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество дополнительного терапевтического агента и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию. Некоторые варианты реализации включают фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина или его фармацевтически приемлемых солей; (b) безопасное и терапевтически эффективное количество дополнительного терапевтического агента; и (с) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
[0028] Введение описанных в настоящем документе фармацевтических композиций можно осуществлять с использованием любого из принятых способов введения для агентов, которые применяют аналогичным образом, включая, но не ограничиваясь ими, перорально, сублингвально, буккально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, внутрикожно, интраперитонеально, внутримышечно, интрапульмонально, вагинально, ректально или внутриглазно. Пероральные и парентеральные пути введения являются обычными при лечении показаний, которые являются объектом предпочтительных вариантов реализации.
[0029] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты и им подобные. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением тех случаев, когда какая-либо обычная среда или агент несовместим с активным ингредиентом, предусмотрено их применение в терапевтических композициях. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, как, например, обычно применяемые в данной области техники. Критерии по включению различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в публикациях Gilman et al. (ред.) (1990); Goodman и Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
[0030] Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло теобромы; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как TWEENS; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красители; ароматизаторы; таблетирующие агенты, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; вода, не содержащая пирогены; изотонический физиологический раствор и фосфатные буферные растворы.
[0031] Описанные в настоящем документы композиции предпочтительно представлены в дозированной лекарственной форме. В контексте настоящего описания термин «дозированная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения или композиции, которое является подходящим для введения животному, предпочтительно млекопитающему-субъекту, в однократной дозировке согласно надлежащей медицинской практике. Однако получение лекарственной формы с однократной дозировкой или дозированной лекарственной формы не означает, что лекарственную форму вводят один раз в день или один раз на курс терапии. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один, два, три или более раз в день, и их можно вводить в виде инфузии в течение периода времени (например, от приблизительно 30 минут до приблизительно 2-6 часов) или вводить в виде непрерывной инфузии, и их можно назначать более одного раза в течение курса терапии, хотя отдельное введение специальным образом не исключают. Специалисту в данной области техники будет понятно, что указанный препарат не подразумевает полный курс терапии, и такие решения принимаются специалистами в области лечения, а не получения препаратов.
[0032] Описанные выше подходящие композиции могут быть представлены в любой из множества подходящих форм для различных способов введения, например, для перорального, сублингвального, буккального, назального, ректального, местного (включая трансдермальный и внутрикожный), глазного, интрацеребрального, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентальных способов введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и их получают с применением доступных методик. В зависимости от конкретного желаемого пути введения можно применять множество фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные, поверхностно-активные вещества и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные материалы, которые по существу не влияют на ингибирующую активность указанного соединения или композиции. Количество носителя, используемого в сочетании с указанным соединением или композицией, является достаточным на единицу дозы соединения. Методы и композиции для получения лекарственных форм, подходящих в описанных в настоящем документе способах, описаны в следующих источниках, каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки: Modern Pharmaceutical, 4th Ed., Chapters 9 и 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 8th Ed. (2004).
[0033] Можно применять различные лекарственные формы для перорального введения, включая такие твердые формы, как таблетки, капсулы (например, твердые желатиновые капсулы и жидкие желатиновые капсулы), гранулы и нерасфасованные порошки. Таблетки могут быть спрессованы, перетерты, покрыты энтеросолюбильной оболочкой, сахаром, пленкой или могут быть спрессованы множество раз и содержать подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие агенты, красители, ароматизаторы, антислеживающие агенты и агенты, понижающие температуру замерзания. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, понижающие температуру замерзания, красители и ароматизаторы.
[0034] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения препарата дозированной лекарственной формы для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Таблетки обычно содержат обычные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза, связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза, разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси можно применять глиданты (скользящие вещества), такие как диоксид кремния. Для внешнего вида можно добавлять красители, такие как FD&С-красители. Подсластители и ароматизаторы, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые ароматизаторы, являются подходящими адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Отбор компонентов носителя зависит от вторичных критериев, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критическими, и специалист в данной области техники может его легко осуществить.
[0035] Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и им подобные. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Обычные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензии обычные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; характерные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и характерные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизаторы и красители, раскрытых выше.
[0036] Обычные методы также позволяют снабжать такие композиции покрытиями, обычно рН- или времязависимыми покарытиями, благодаря которым предлагаемая композиция высвобождается в желудочно-кишечном тракте вблизи желаемого места применения или в разное время для продления желаемого действия. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими, один или более из ацетатфталата целлюлозы, поливинилацетат фталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытия Eudragit, восков и шеллака.
[0037] Описанные в настоящем документе композиции могут необязательно содержать другие лекарственные вещества.
[0038] Другие композиции, подходящие для обеспечения системной доставки указанных предлагаемых соединений, включают лекарственные формы для подъязычного, буккального и носового способов введений. Такие композиции обычно содержат один или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннитол, и связующих веществ, таких как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены глиданты, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, раскрытые выше.
[0039] Жидкую композицию, представленную в форме для местного офтальмологического применения, изготавливают таким образом, что ее можно вводить местно в глаз. Можно обеспечить максимальный комфорт, хотя иногда критерии для форм (например, стабильность лекарственного средства) могут обуславливать комфорт ниже оптимального. В случае, когда невозможно достичь максимального уровня комфорта, указанную жидкость можно изготавливать таким образом, что жидкость будет переноситься пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость можно может быть либо упакована для однократного применения, либо она может содержать консервант для предотвращения заражения при многократных применениях.
[0040] Для офтальмологического применения растворы или лекарственные средства часто получают с применением физиологического солевого раствора в качестве основной среды-носителя. В предпочтительном варианте поддерживают комфортный рН офтальмоллогических растворов при помощи соответствующей буферной системы. Указанные составы могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[0041] Консерванты, которые можно применять в раскрытых в настоящем документе фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, РНМВ, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Tween 80. Аналогичным образом, в раскрытых в настоящем документе офтальмологических препаратах можно применять различные подходящие среды-носители. Такие среды-носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
[0042] Регуляторы тоничности можно добавлять по мере необходимости или удобства. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или любой другой подходящий офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.
[0043] Различные буферы и средства для регулирования рН можно применять при условии, что полученный препарат будет офтальмологически приемлемым. Для многих композиций значение рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Кислоты или основания можно применять для регулирования рН данных составов по мере необходимости.
[0044] Офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[0045] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат динатрия (ЭДТА), хотя другие хелатирующие агенты также можно применять вместо или в сочетании с ним.
[0046] Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие раскрытую в настоящем документе композицию. Составы для местного применения могут в целом состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, системы консервирования и смягчающего вещества.
[0047] Для внутривенного введения описанные в настоящем документе композиции можно растворить или диспергировать в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как физиологический раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации значение рН конечной композиции составляет от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Обладающие антиоксидантными свойствами вспомогательные вещества могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, обнаруживаемых в окончательной композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в публикациях Powell et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulation, PDA J. Pharm. Sci. and Tech. 1998, 52 238-311 и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J. Pharm. Sci. and Tech. 2011, 65 287-332, обе из которых полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки. Антимикробные агенты также могут быть включены для придания раствору бактериостатических или фунгистатических свойств, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, бензетония хлорид, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.
[0048] Указанные композиции для внутривенного введения можно предоставлять осуществляющим уход лицам в форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают при помощи подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, физиологический раствор или декстроза в воде, незадолго до введения. В других вариантах реализации композиции представлены в растворе, готовом для парентерального введения. В других вариантах реализации композиции предложены в растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах реализации, которые включают введение комбинации описанного в настоящем документе соединения и другого агента, указанную комбинацию можно предоставлять лицам, осуществляющим уход, в виде смеси, или осуществляющие уход лица могут смешать два агента до введения, или два агента можно вводить отдельно.
[0049] Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем документе, зависит от конкретного соединения и от состояния, которое лечат; выбор соответствующей дозы находится в пределах знаний квалифицированного специалиста. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от 5 мг/м2 до приблизительно 150 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 5 мг/м2 до приблизительно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 10 мг/м2 до приблизительно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 10 мг/м2 до приблизительно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 10 мг/м2 до приблизительно 50 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 10 мг/м2 до приблизительно 40 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 10 мг/м2 до приблизительно 30 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 13,5 мг/м2 до приблизительно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 13,5 мг/м2 до приблизительно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 13,5 мг/м2 до приблизительно 50 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 13,5 мг/м2 до приблизительно 40 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 13,5 мг/м2 до приблизительно 30 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 15 мг/м2 до приблизительно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от приблизительно 15 мг/м2 до приблизительно 50 мг/м2 площади поверхности тела или от приблизительно 15 мг/м2 до приблизительно 30 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от приблизительно 13,5 мг/м2 до приблизительно 30 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять приблизительно 5 мг/м2, приблизительно 10 мг/м2, приблизительно 12,5 мг/м2, приблизительно 13,5 мг/м2, приблизительно 15 мг/м2, приблизительно 17,5 мг/м2, приблизительно 20 мг/м2, приблизительно 22,5 мг/м2, приблизительно 25 мг/м2, приблизительно 27,5 мг/м2, приблизительно 30 мг/м2, приблизительно 40 мг/м2, приблизительно 50 мг/м2, приблизительно 60 мг/м2, приблизительно 70 мг/м2, приблизительно 80 мг/м2, приблизительно 90 мг/м2 или приблизительно 100 мг/м2 площади поверхности тела.
[0050] В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от приблизительно 5 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 7,5 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 80 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 80 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 80 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 80 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 80 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг или от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 27 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 45 мг или от приблизительно 27 мг до приблизительно 45 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 12,5 мг, приблизительно 13,5 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 17,5 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 22,5 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 27 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 200 мг.
[0051] Период введения (применения) может представлять собой многонедельный цикл лечения до тех пор, пока опухоль остается под контролем и указанный режим клинически переносим. В некоторых вариантах реализации однократную дозировку плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю и предпочтительно один раз на каждый 1 и 8 день трехнедельного (21-дневного) цикла лечения. В некоторых вариантах реализации однократную дозировку плинабулина или другого терапевтического агента можно вводить один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного цикла лечения. Введение можно осуществлять в тот же или разные дни каждой недели в цикле лечения.
[0052] Указанный цикл лечения можно повторять до тех пор, пока режим клинически переносимтся. В некоторых вариантах реализации цикл лечения повторяют в течение n раз, где n представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации n составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации новый цикл лечения можно начинать сразу же после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации новый цикл лечения можно начинать через период времени после завершения предыдущего цикла лечения.
[0053] В некоторых вариантах реализации описанные в настоящем документе композиции можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации описанные в настоящем документе композиции можно вводить или применять в комбинации со средствами для лечения, такими как химиотерапия, облучение и терапия биологическими методами.
Способы лечения
[0054] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка RAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, ассоциированного с онкогенной мутацией RAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0055] В некоторых вариантах реализации указанная мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка KRAS, NRAS или HRAS. В некоторых вариантах реализации белок RAS представляет собой белок KRAS, NRAS или HRAS. В некоторых вариантах реализации указанная мутантная форма RAS представляет собой мутантную форму белка KRAS. В некоторых вариантах реализации указанная мутантная форма RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS. В некоторых вариантах реализации мутация гена RAS представляет собой мутацию гена KRAS. В некоторых вариантах реализации мутация гена RAS представляет собой мутацию гена NRAS.
[0056] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка KRAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, ассоциированного с онкогенной мутацией KRAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0057] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка NRAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака, ассоциированного с онкогенной мутацией NRAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0058] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают способы лечения рака плинабулином и описанными в настоящем документе композициями, содержащими плинабулин. Некоторые способы включают введение соединения, композиции, фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации субъект может представлять собой животное, например, млекопитающее, человека.
[0059] В некоторых вариантах реализации рак выбран из колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака почек, рака легких, рака печени, рака груди, рака предстательной железы, рака желудочно-кишечного тракта, перитонеального рака, меланомы, рака эндометрия, рака яичников, рака шейки матки, карциномы матки, рака мочевого пузыря, глиобластомы, метастазов в головной мозг, карциномы слюнных желез, рака щитовидной железы, рака мозга, лимфомы, миеломы и рака головы и шеи. В некоторых вариантах реализации рак выбран из плоскоклеточного рака, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, аденокарциномы легких, плоскоклеточного рака легких, гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, карциномы эндометрия и гепатоцеллюлярной карциномы. В некоторых вариантах реализации рак выбран из колоректального рака, рака предстательной железы, рака груди, рака легких, рака эндометрия, множественной миеломы, рака поджелудочной железы, рака почек и глиобластомы. В некоторых вариантах реализации рак выбран из немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы и глиобластомы. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
[0060] В некоторых вариантах реализации KRAS содержит мутацию в одном или нескольких положениях, выбранных из кодонов 12, 13, 59 и 61. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит мутацию в одном или более положениях аминокислот, выбранных из G12, G13, S17, Р34, А59 и Q61. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, А59Е, A59G, А59Т, Q61K, Q61L, Q61R и Q61H. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит мутацию в одном или более положениях аминокислот, выбранных из G12, G13, А59, Q61, K117 и А146. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, А59Е, A59G, А59Т, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, K117R, K117E, А146Р, А146Т и A146V. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит мутацию в одном или более положениях аминокислот, выбранных из G12, G13, А59 и Q61. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, А59Е, A59G, А59Т, Q61K, Q61L, Q61R и Q61H. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит мутацию в одном или более положениях аминокислот, выбранных из G12, G13 и D153. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12A, G12C, G12D, G12V, G12S, G13D и D153V. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из G12C, G12S и D153V.
[0061] В некоторых вариантах реализации NRAS содержит мутацию в одном или более положениях, выбранных из кодонов 12, 13, 59, 61 и 146. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит мутацию в одном или более положениях аминокислот, выбранных из G12, G13, А59, Q61, K117 и А146. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка KRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, A59D, А59Т, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, K117R, K117E, А146Р, А146Т и A146V. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка NRAS содержит мутацию в одном или более положениях аминокислот в Q61 или А146. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка NRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из Q61K, Q61H, Q61R, Q61L, Q61N, Q61E, Q61P, А146Т, А146Р, A146V и любых их комбинаций. В некоторых вариантах реализации мутантная форма белка NRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из Q61H, Q61R, Q61L и любых их комбинаций.
[0062] Некоторые варианты реализации относятся к способу ингибирования пролиферации клетки с мутацией RAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом. Некоторые варианты реализации относятся к способу индуцирования апоптоза в клетке, содержащей мутацию RAS, включающему приведение указанной клетки в контакт с плинабулином. В некоторых вариантах реализации приведение в контакт включает введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом. Некоторые варианты реализации относятся к способу ингибирования прогрессирования рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы RAS, у субъекта, включающему введение клетки в контакт с плинабулином. В некоторых вариантах реализации приведение в контакт включает введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
[0063] Некоторые варианты реализации относятся к способу ингибирования пролиферации клетки, содержащей мутацию KRAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом. Некоторые варианты реализации относятся к способу индуцирования апоптоза в клетке, содержащей мутацию KRAS, включающему приведение указанной клетки в контакт с плинабулином. Некоторые варианты реализации относятся к способу ингибирования прогрессирования рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы KRAS, у субъекта, включающему введение клетки в контакт с плинабулином.
[0064] Некоторые варианты реализации относятся к способу ингибирования пролиферации клетки, содержащей мутацию NRAS, включающему введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом. Некоторые варианты реализации относятся к способу индуцирования апоптоза в клетке, содержащей мутацию NRAS, включающему приведение указанной клетки в контакт с Плинабулин. Некоторые варианты реализации относятся к способу ингибирования прогрессирования рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы NRAS, у субъекта, включающему введение клетки в контакт с плинабулином.
[0065] В некоторых вариантах реализации субъект является человеком.
[0066] Другие варианты реализации включают введение комбинации соединений субъекту, нуждающемуся в этом. Комбинация может включать соединение, композицию, фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством.
[0067] Некоторые варианты реализации включают совместное введение соединения, композиции и/или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством. Под «совместным введением» подразумевают что два или более агента могут присутствовать одновременно в кровотоке пациента, независимо от того, когда и каким образом их фактически вводят. В одном варианте реализации указанных агентов вводят одновременно. В одном таком варианте реализации введение в комбинации осуществляют посредством объединения агентов в дозированной лекарственной форму. В другом варианте реализации указанных агентов вводят последовательно. В одном варианте реализации указанных агентов вводят с использованием одного и того же путей введения, как, например, перорального. В другом варианте реализации указанных агентов вводят с использованием различных путей введения, как, например, один вводят перорально, а другой вводят в.в.
[0068] Описанный в настоящем документе способ лечения может включать совместное введение плинабулина с дополнительным активным агентом. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает введение дополнительного терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой доцетаксел, а рак представляет собой немелкоклеточный рак легких человека. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является бевацизумаб, а рак представляет собой немелкоклеточный рак легких человека. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является иринотекан, а рак представляет собой рак толстой кишки. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является темолозомид, а рак представляет собой глиобластому. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является иринотекан, а рак представляет собой рак толстой кишки.
[0069] В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом может являться темозоломид, бевицизумаб, эверолимус, кармустин, ломустин, прокарбазин, винкристин, иринотекан, цисплатин, карбоплатин, метатрексат, этопозид, винблазатин, блеомицин, актиномицин, циклофосфамид или ифосфамид. В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из бевацизумаба, доцетаксела, иринотекана и темозоломида. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является доцетаксел. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является иринотекан. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является бевацизумаб. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является темозоломид. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является гемцитабин. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является кармустин. В некоторых вариантах реализации дополнительным терапевтическим агентом является ломустин.
[0070] Описанный в настоящем документе способ лечения также можно применять в комбинации с лучевой терапией.
[0071] Описанный в настоящем документе способ может дополнительно включать идентификацию пациента, имеющего рак, характеризующийся экспрессией белка RAS мутантного типа. В некоторых вариантах реализации идентификация пациента может включать определение того, имеется ли у указанного пациента мутация RAS. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака у пациента, идентифицированного как имеющего мутацию RAS, причем способ включает введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества плинабулина, и при этом идентификацию указанного пациента осуществляют путем (i) взятия образца у пациента; (ii) выделения ДНК из указанного образца; (iii) амплификации гена RAS или его фрагмента в указанной выделенной ДНК и (iv) определения того, присутствует ли мутация в указанном амплифицированном гене RAS, что тем самым позволяет определить, имеется ли у указанного пациента рак, характеризующийся мутацией RAS. Примеры способов определения мутации RAS включают, но не ограничиваются ими, ПЦР с амплифицированной рефракторной системой для определения мутаций (ARMS), анализы с использованием технологии BEAM, цифровую ПЦР и другие подходящие праймеры, а также зонды для секвенирования или ПЦР.
[0072] Описанный в настоящем документе способ может дополнительно включать идентификацию пациента, имеющего рак, характеризующийся экспрессией мутантного типа белка KRAS. В некоторых вариантах реализации идентификация пациента может включать определение того, имеется ли у указанного пациента мутация KRAS. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака у пациента, идентифицированного как имеющего мутацию KRAS, причем способ включает введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества плинабулина, и при этом идентификацию указанного пациента осуществляют посредством (i) взятия образца у пациента; (ii) выделения ДНК из указанного образца; (iii) амплификации гена KRAS или его фрагмента в указанной выделенной ДНК и (iv) определения того, присутствует ли мутация в указанном амплифицированном гене KRAS, что тем самым позволяет определить, имеется ли у указанного пациента рак, характеризующийся мутацией KRAS.
[0073] Описанный в настоящем документе способ может дополнительно включать исследование на определение мутации KRAS. В некоторых вариантах реализации мутации KRAS, например, по кодонам 12, 13, 59, 61 и/или 146, могут быть определены в патологических образцах, взятых у пациента. В некоторых вариантах реализации такого исследования ДНК извлекают из указанного образца и тестируют против меченых олигонуклеотидных зондов с применением ПЦР для амплификации целевой мутантной ДНК, что позволяет определить (детектировать) мутацию. В некоторых вариантах реализации центры коммерческих исследований могут проводить такие исследования. В некоторых вариантах реализации можно применять набор для исследования, такой как TheraScreen: набор для определения мутации K-RAS Mutation kit (DxS Ltd, 48 Grafton Street, Manchester Ml 3 9XX, Великобритания). Например, набор TheraScreen позволяет обнаруживать мутации в кодонах 12 и 13 онкогена K-RAS:
[0074] Описанный в настоящем документе способ может дополнительно включать идентификацию пациента, имеющего рак, характеризующийся экспрессией мутантного типа белка NRAS. В некоторых вариантах реализации идентификация пациента может включать определение того, имеется ли у указанного пациента мутация NRAS. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака у пациента, идентифицированного как имеющего мутацию NRAS, причем способ включает введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества плинабулина, и при этом идентификацию указанного пациента осуществляют путем (i) взятия образца у пациента; (ii) выделения ДНК из указанного образца; (iii) амплификации гена NRAS или его фрагмента в указанной выделенной ДНК и (iv) определения того, присутствует ли мутация в указанном амплифицированном гене NRAS, что позволяет определить, имеется ли у указанного пациента рак, характеризующийся мутацией NRAS.
[0075] Описанный в настоящем документе способ может дополнительно включать исследование на определение мутации NRAS. В некоторых вариантах реализации мутации NRAS, например, по кодонам 12, 13, 59, 61 и/или 146, можно определять в патологических образцах, взятых у пациента. В некоторых вариантах реализации такого исследования ДНК удаляют из указанного образца и исследуют против меченых олигонуклеотидных зондов с применением ПЦР для амплификации целевой мутантной ДНК для обеспечения определения (детектирования). Некоторые коммерчески доступные наборы (см. Dxs Diagnostic Innovations, Applied Biosystems и Quest diagnostics), праймеры и зонды для секвенирования или ПЦР можно разработать на основе мутаций кодонов NRAS.
[0076] Описанный в настоящем документе способ может дополнительно включать идентификацию пациента, имеющего рак, характеризующийся экспрессией мутантного типа белка HRAS. В некоторых вариантах реализации идентификация пациента может включать определение того, имеется ли у указанного пациента мутация HRAS. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения рака у пациента, идентифицированного как имеющего мутацию HRAS, причем способ включает введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества плинабулина, и при этом идентификацию указанного пациента осуществляют посредством (i) взятия образца у пациента; (ii) выделения ДНК из указанного образца; (iii) амплификации гена HRAS или его фрагмента в указанной выделенной ДНК и (iv) определения того, присутствует ли мутация в указанном амплифицированном гене HRAS, что тем самым позволяет определить, имеется ли у указанного пациента рак, характеризующийся мутацией HRAS.
[0077] Нижеследующие примеры приведены для дополнительной иллюстрации этого изобретения. Разумеется, что указанные примеры не должны толковаться как конкретные ограничения указанного изобретения. Варианты данных примеров в рамках объема формулы изобретения относятся к компетенции специалиста в данной области техники и рассматриваются как входящие в объем данного изобретения, описанного и заявленного в настоящем документе. Читателю будет понятно, что квалифицированный специалист после прочтения настоящего описания и специалист в данной области техники смогут получить и применить указанное изобретение без исчерпывающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
[0078] Все клеточные линии выращивали подходящих для них питательных средах, дополненных 2-10% ФБС, и держали в атмосфере с 5% СО2 при 37°С.
[0079] Клетки высевали в питательную среду в 96-луночные планшеты для микротитрования в объеме 100 мкл. Затем клетки инкубировали в течение 24 часов при 37°С в инкубаторе с увлажнением. Дозы исследуемого агента (Плинабулин) получали с применением цифрового дозатора HP D300. Вкратце, при помощи цифрового дозатора исследуемый агент (Плинабулин) в растворителе ДМСО в точных объемах добавляли к содержащим среду лункам. В контрольные лунки добавляли эквивалентные объемы ДМСО, которые добавляли в лунки с исследуемым агентом (Плинабулин). После добавления указанных исследуемых агентов, клетки обрабатывали концентрациями и разведениями, описанными в Таблице 1, в течение 72 часов при 37°С в инкубаторе с увлажнением. После 72-часового воздействия, Плинабулин и контрольную среду удаляли и к каждой лунке добавляли 200 мкл смеси с соотношением 1:1 среды и реагента CellTiter-Glo®. Указанные планшеты инкубировали в течение 60 минут при 37°С в инкубаторе с увлажнением. После инкубации регистрировали люминесценцию с применением люминометра.
1Концентрации и коэффициент разбавления можно изменять после проведения предварительного скрининга для оптимизации подбора эмпирической кривой.
2Высокую концентрации выбрали, исходя из ожидаемой активности соответствующего SOC.
[0080] Данные выражали как процент роста клеток от контроля без обработки (носитель), рассчитанный по сигналам люминесценции. Долю выживших клеток определяли путем деления средних значений люминесценции образцов, обработанных плинабулином, на средние значения люминесценции контроля без обработки. Значение ингибирующей концентрации (IC50) для обработанного плинабулином образца и контроля оценивали с применением программного обеспечения Prism 6 (GraphPad Software, Inc.) путем подбора эмпирической кривой для данных с применением нелинейного регрессионного анализа.
[0081] Как показано в Таблице 2, плинабулин в качестве единственного активного агента обладает цитотоксическими эффектами с низкими значениями концентрации IC50 в отношении различных линий опухолевых клеток с мутацией RAS, включая мутации KRAS и NRAS.
Пример 2
[0082] Исследовали комбинацию плинабулина и доцетаксела и ее активность сравнивали со стандартным химиотерапевтическим доцетакселом в ксенотрансплантатной модели опухоли легких человека А549 (KRAS G12S). Экспериментальные данные выявили потенциальные аддитивные или синергетические эффекты плинабулина в комбинации с доцетакселом в модели А549.
Ксенотрансплантатная модель опухоли легких человека А549
[0083] Самок «голых» мышей мышей («nude», nu/nu) в возрасте от 5 до 6 недель и массой приблизительно 20 г получили от Harlan, Inc. (Мадисон, штат Висконсис). Линию клеток опухоли легких человека А549 получили из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Линия клеток опухоли легких человека А549 содержала мутацию в KRAS G12S. Опухоль происходит от культуры экспланта карциноматозной ткани легких 58-летнего мужчины европеоидной расы. Животным подкожно (s.c.) имплантировали троакар с фрагментами карциномы опухоли человека А549, собранными из подкожных растущих опухолей «голых» мышей-хозяев. Когда размер опухоли достигал приблизительно 46 мг (через 18 дней после инокуляции), животных попарно сопоставляли в группы лечения и контроля. Группа отрицательного контроля содержала 8 мышей с опухолью, а все остальные группы содержали 9 мышей с опухолью. К ушам каждой мыши прикрепляли бирки и за каждой индивидуально наблюдали на протяжении всего эксперимента. Исследование проводилось в условиях, не проверенных на соответствие требованиям надлежащей лабораторной практики (GLP). Начальные дозы вводили в первый день после парного сопоставления. Плинабулин в концентрации 7,5 мг/кг вводил и.п.по двум различным графикам - в дни 1, 4, 8, 11 и 15 и qdx5 (одно введение каждый день в течение пяти дней). 12,5% диметилсульфоксид (ДМСО), 5% кремофор и 82,5% арахисовое масло комбинировали и вводили и.п.; qdx5 служит в качестве отрицательного контроля. Доцетаксел (Aventis) в 1, 3 и 5 день в концентрации 12,5 мг/кг вводили в.в.; wklyx3 (3 раза в неделю) в концентрации 100 мг/кг служит в качестве положительного контроля. Плинабулин в концентрации 7,5 мг/кг по графику введения qdx5 также вводили в комбинации с доцетакселом при тех же дозе, способе введения и графике, что и при введении в качестве единственного агента. В группе с комбинацией плинабулина и доцетаксела доцетаксел вводили за 15-30 минут до плинабулина.
[0084] Плинабулин взвешивали и затем добавляли 12,5% ДМСО, 5% кремофор и 82,5% арахисовое масло соответственно. В конце указанные соединения перемешивали вихревым способом и вводили путем инъекции в течение одного часа.
[0085] Каждая группа включала восемь мышей. Мышей взвешивали два раза в неделю, а размеры опухолей определяли с применением штангенциркулей два раза в неделю, начиная с 1 дня. Размеры опухоли переводили в массу опухоли в мг по стандартной формуле (W2×L)/2. Эксперимент прекращали, когда размер опухоли в контрольной группе достигал в среднем 1 грамма. После прекращения мышей взвешивали, умерщвляли и вырезали из них опухоли. Опухоли взвешивали и рассчитывали среднюю массу опухоли на группу. В данной модели отношение средняя масса опухоли в группе лечения/средняя масса опухоли в контрольной группе × 100 вычитали из 100%, чтобы получить показатель ингибирования роста опухоли (TGI) для каждой группы. Для вычисления р-значений применяли односторонние t-критерии, используя программное обеспечение GraphPad Prism© (версия 3.0 для Macintosh).
[0086] Некоторые агенты могут вызвать уменьшение размера опухоли в данной ксенотрансплантатной модели опухоли. При применении данных агентов конечную массу данной опухоли вычитали из ее собственной массы в начале лечения в 1 день. Данную разницу делили на первоначальную массу опухоли с получением % регрессии. Средний % регрессии опухоли рассчитывали по данным, полученным от мышей в группе, в которой наблюдали регрессию опухолей.
Отрицательный и положительный контроли
[0087] Средняя масса конечной опухоли на 56 день в группе отрицательного контроля составляла 870,4 мг ± 305,1. Доцетаксел (12,5 мг/кг, в.в., дни 1,3,5) служил в качестве положительного контроля для исследования, и в нем средняя масса конечной опухоли составляла 655,1 мг ± 109,2 и 691,4 мг ± 175,8 соответственно. В результате показатель TGI для доцетаксела составил 26,1% по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, и находился в пределах ожидаемого диапазона активности, который наблюдали в прошлых проведенных исследованиях с применением А549. В группах с доцетакселом или иринотеканом токсических смертей не наблюдали.
[0088] У животных в группе с доцетакселом наблюдали некоторую потерю массы. На 11 день изначальную среднюю потерю массы зарегистрировали на уровне 2,7%. К 22 дню животные вернулись к своей массе и показали положительную прибавку в массе на 15,4%. В группе положительного контроля токсических смертей не наблюдали.
Комбинация плинабулина и доцетаксела
[0089] Интраперитонеальное введение плинабулин в концентрации 7,5 мг/кг в дни 1-5 давало среднюю массу опухоли в конце эксперимента 1525,7 мг ± 355,3. В группе с комбинацией плинабулина (7,5 мг/кг, дни 1-5) и доцетаксела (12,5 мг/кг, в.в., дни 1,3,5) средняя масса опухоли в конце эксперимента на 56 день составляла 265,8 мг ± 113,1. В результате показатель TGI составил 74,3%. Указанная комбинация превосходила группу лечения доцетакселом, в которой средняя масса опухоли в конце эксперимента составляла 655,1 мг ± 109, а различие между группой с комбинацией и группой с доцетакселом в качестве единственного агента было статистически значимым (р<0,05).
[0090] У животных в группе, получавшей плинабулин в качестве единственного агента, наблюдали прибавку в массе. На 11 и 22 день среднюю прибавку в массе зарегистрировали на уровне 10,6% и 21,8% соответственно. В этой группе лечения токсических смертей не наблюдали. У животных в группе, получавшей комбинацию. наблюдали потерю массы. На 11 день зарегистрировали начальную среднюю потерю массы, равную 2,7%. К 22 дню животные вернулись к своей массе и показали 16% прирост массы.
[0091] При исследуемых уровнях дозы и графике плинабулин в качестве единственного агента не проявлял токсичности для животных. Во всех пяти исследованиях наблюдали только один случай смерти в группе с плинабулином при его введении в качестве единственного агента. На ФИГ. 3 представлены массы опухоли при вскрытии у мышей, когда плинабулин (7,5 мг/кг) применяли в комбинации с доцетакселом (12,5 мг/кг) с использованием интраперитонеального пути введения. Плинабулин в комбинации с доцетакселом против модели опухоли легких А549 продемонстрировал статистически значимое (р<0,05) увеличение показателя TGI по сравнению с только доцетакселом (74,3% против 26,1%). Результаты свидетельствуют о сильном ингибировании роста опухоли для комбинации плинабулина и доцетаксела по сравнению с доцетакселом в качестве единственного агента, демонстрируя действенный аддитивный или синергетический эффекты плинабулина в комбинации с доцетакселом в ксенотрансплантатной модели опухоли легких человека А549 (KRAS G12S).
Пример 3
[0092] Применяемая мышиная модель глиомы представляла модель ТФР-опосредуемой глиомы на генетически-модифицированных мышах (GEMM), которая имитирует пронейральную молекулярную подгруппу глиобластомы (GBM). Данная модель основана на переносе генов, специфичном для соматических клеток; ретровирусная система сплайс-акцептора репликационно-компетентного ALV (RCAS) позволила внедрить конкретные генетические изменения в строго регулируемые окна дифференцировки клеточно-специфичным образом. В системе RCAS/tv-a использовали ретровирусный вектор RCAS для инфицирования мышей, экспрессирующих в результате генетической модификации рецептор RCAS (tv-a), в специфичных популяциях клеток. В данном случае глиомы получали RCAS-опосредованным переносом ТРФ в экспрессирующие нестин клетки в головном мозге. Нестин экспрессировался в популяции стволовых клеток/клеток-предшественников в головном мозге, и было показано, что он является маркером для раковых стволовых клеток, расположенных в периваскулярных областях (PVN) опухоли головного мозга как человека, так и мыши. ТФР-стимулируемые глиомы с полной пенетрантностью возникали при комбинации с делецией Ink4a-arf-/- на 4-5 неделю после инфицирования. Данные опухоли точно имитировали «пронейральный» подтип GBM, в котором делецию CDKN2A (кодирующую как p16INK4A, так и p14ARF) наблюдали в 56% случаев «пронейральных» глиом человека. В этой GEMM-модели воссозданы структуры опухолевых клеток, которые определяют глиомы человека, такие как структуры Шерера, микрососудистая пролиферация и некроз с псевдопалисадными структурами, что показано на ФИГ. 1a-1d. Кроме того, клетки глиомы мигрировали по следам белого вещества, окружали нейроны и кровеносные сосуды и накапливались на краю головного мозга в субпиальном пространстве. В связи с этим, ТФР-стимулируемые GEMM глиомы в большой степени повторяют PN-GBM и являются превосходной экспериментальной системой для определения взаимодействий между опухолевыми клетками и не являющимися неоплазматическими клетками в микроокружении опухоли.
[0093] ТФР-индуцированную модель глиомы использовали для определения ответа на облучение и темозоломид, как показано на ФИГ. 2. Мышей с глиомами идентифицировали по симптомам и верифицировали путем Т2-взвешенной МРТ. Эти мыши получали лечение либо средой-носителем, темозоломидом в концентрации 25 мг/кг ежедневно в течение 12 дней, либо фракционированным облучением при дозе 2 Гр в день 5 дней в неделю в течение 2 недель (всего 20 Гр). На двух верхних изображениях ФИГ. 2 показан рост опухолей без лечения (носитель); и, в отличие от этого, объем опухолей после лечения темозоломидом и опухолей, которые лечили облучением, сокращался за тот же период времени. Эти опухоли рецидивировали после лечения, и все животные умерли от рецидивирующей опухоли, как это можно видеть на кривых выживаемости для данных соответствующих когорт мышей. Данные по исследованию лечения облучением и темозоломидом показали следующее: 1) были проведены испытания на данной мышиной модели, 2) влияние данных средств лечения на выживаемость мышей отражало состояние человека, 3) все мыши умерли от заболевания и 4) относительно гомогенные результаты этих когорт мышей подкрепляли возможность применения данной экспериментальной парадигмы для обнаружения различий в выживаемости в исследовании.
[0094] Создали ТФР-индуцированную модель глиомы с использованием описанных выше процедур. Мышей, генетически модифицированных для экспрессии рецептора RCAS (tv-a) с промотора нестина и имеющих фон ink4a/arf-/- и lox-stop-lox люциферазы, инфицировали конструкциями RCAS-ТФР и RCAS-KRAS, которые экспрессировали мутантный по G12D KRAS. Опухоли возникали в течение первых 3-4 недель. Опухоли обладали гистологическими характеристиками GBM, и их можно идентифицировать по симптомам сонливости и слабой чистки (grooming), путем МРТ-сканирования с применением Т2-взвешенной последовательности или биолюминесцентной визуализаци при помощи системы IVIS. Мышам в группе лечения (опухоль KRAS) и.п. вводили плинабулин в концентрации 7,5 мг/кг два раза в неделю на протяжении 10 недель, а мышам в контрольной группе вводили только разбавитель для плинабулина (40% масс. коллифора и 60% масс. пропиленгликоля). Мыши, получавшие лечение, начали прибавлять в массе и демонстрировать улучшение симптомов в течение нескольких дней.
[0095] Плинабулин исследовали на мышах с ТФР-индуцированными глиомами, которые экспрессировали мутантный по G12D KRAS. 4-6-недельным nestin-tv-a/ink4a-arf-/-мышам при помощи Изофлурана проводили анестезию и осуществляли инъекцию Df-1 клеток, трансфицированных RCAS-ТФР-В-НА, RCAS-KRAS. Мышам осуществляли инъекцию одного микролитра смеси при соотношении 1:1 2×105 RCAS-ТФР-B-HA/RCAS-KRAS с применением стереотаксической рамы через иглу 26 калибра, прикрепленную к шприцу Гамильтона. Инъекцию клеток осуществляли в правую лобную кору с координатами брегмы 1,75 мм, Lat - 0,5 мм и глубиной 2 мм. Мышей тщательно отслеживали для выявления потери в массе и исследование проводили тогда, когда потеря составляла в общей сложности > 0,3 грамма в течение 2 последовательных дней, или у мышей наблюдали внешние признаки опухоли. Мышей включали в исследуемую группу, и они получали лечение либо плинабулином, либо разбавителем для плинабулина, как это описано выше, при этом их последовательно отслеживали для выявления сонливости, сгорбленной позы, потери аппетита, внешних признаков роста опухоли, возбуждения, потери в массе и общего отсутствия прибавки в массе. Мышей умерщвляли, когда они теряли более, чем 20% массы тела, подвижности, неспособности питаться или их масса составляла менее, чем 14 грамм для самца/12 грамм для самки. Мышей умерщвляли с применением CO2; головной мозг собирали и хранили в течение ночи в 10% нейтральном забуференном формалине, а затем заменяли на Flex 80 и хранили при 4 градусах.
[0096] На ФИГ. 4 представлен уровень выживаемости мышей с глиобластомой с мутацией G12D KRAS. Как представлено на ФИГ. 4, у мышей, имеющих ТФР-индуцируемую модель глиобластомы, в целом уровень выживаемости был значимо лучше в группе, получавшей лечение плинабулином, по сравнению с контрольной группой (р=0,001).
Пример 4
[0097] Мышей с ТФР-индуцированными глиомами, которые экспрессировали мутантный по G12D KRAS, получали с применением процедур согласно Примеру 3 и применяли в данном эксперименте. 4-6-недельным nestin-tv-a/ink4a-arf-/- мышам при помощи Изофлурана проводили анестезию и осуществляли инъекцию Df-1 клеток, трансфицированных RCAS-ТФР-В-НА, RCAS-KRAS. Мышам делали инъекцию одного микролитра смеси при соотношении 1:1 2×105 RCAS-ТФР-В-НА/RCAS-KRAS с применением стереотаксической рамы через иглу 26 калибра, прикрепленную к шприцу Гамильтона. Инъекцию клеток осуществляли в правую лобную кору с координатами брегмы 1,75 мм, Lat - 0,5 мм и глубиной 2 мм. За мышами тщательно слудили для выявления потери массы, и проводили исследование, когда потеря составляла в общей сложности > 0,3 грамма в течение 2 последовательных дней, или у мышей наблюдали внешние признаки опухоли.
[0098] Мышей делили на две группы исследования. Одна группа получала лечение комбинацией темозоломида (TMZ), облучения и плинабулина: облучение составляло 10 Гр x1, TMZ и Плинабулин в концентрации 7,5 мг/кг в разбавителе для плинабулина вводили интраперитонеально два раза в неделю в понедельник и четверг в течение 10 недель. Другая группа, контрольная группа, получала лечение комбинацией TMZ и облучения: облучение составляло при 10 Гр x1, TMZ вводили интраперитонеально два раза в неделю в понедельник и четверг в течение 10 недель. За мышами наблюдали для выявления сонливости, сгорбленной позы, потери аппетита, внешних признаков роста опухоли, возбуждения, потери в массе и общего отсутствия прибавки в массе. Мышей умерщвляли, когда они теряли более, чем 20% от своей массы тела, подвижности, при неспособности питаться или когда их масса составляла менее, чем 14 грамм для самца/12 грамм для самки. Мышей умерщвляли с применением СО2; головной мозг собирали и хранили в течение ночи в 10% нейтральном забуференном формалине, а затем заменяли на Flex 80 и хранили при 4 градусах. Как представлено на ФИГ. 5, у мышей, имеющих ТФР-индуцируемую модель глиобластомы, в целом уровень выживаемости был значимо лучше в группе, получавшей лечение плинабулином, TMZ и облучением, по сравнению с контрольной группой, которая получала TMZ и облучение (р=0,0149).
Пример 5
[0099] Исследовали комбинацию плинабулина и иринотекана, и ее активность сравнивали со стандартным химиотерапевтическим иринотеканом в ксенотрансплантатной модели опухоли толстой кишки человека НСТ-15 (мутация G13D KRAS, мутация S241F Р53). Экспериментальные данные определили синергетические эффекты плинабулина в комбинации с Иринотеканом в модели НСТ-15.
Ксенотрансплантатная модель опухоли толстой кишки человека НСТ-15
[0100] Самок бестимусных «голых» мышей (Hsd: Athymic Nude-Foxnlnu) получили от Harlan (Индианаполис, штат Индиана). Мышей получили в возрасте 4 недель. Всех мышей акклимировали до обработки. Линию клеток опухоли толстой кишки человека НСТ-15 получили от АТСС (Манассас, штат Виргиния). Культуры поддерживали в RPMI-1640 (Lonza, Уолкерсвилл, штат Мэриленд), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС, Seradigm, Раднор, штат Пенсильвания) и размещали в атмосфере 5% СО2. Культуры размножали в колбах для культивирования тканей при соотношении 1:10 до тех пор, пока не собирали достаточное количество клеток. Линия клеток опухоли толстой кишки человека НСТ-15 содержала мутации в KRAS G13D и P53 S241F.
[0101] Самкам мышей подкожно инокулировали в правый бок 0,1 мл смеси 50% среды/50% матригеля, содержащей суспензию опухолевых клеток НСТ-15 (5×106 клеток/мышь).
[0102] Плинабулин (80 мг/20 мл в смеси 40% солютола : 60% пропиленгликоля) разбавляли в стерильном 5% растворе декстрозы до концентрации 0,75 мг/мкл. Плинабулин в концентрации 7,5 мг/кг вводили и.п.два раза в неделю до конца исследования. Носитель для плинабулина (40% солютола : 60% пропиленгликоля) разбавляли в стерильном 5% растворе декстрозы в том же соотношении, что и для плинабулина, и применяли в качестве отрицательного контроля. Иринотекан (Teva Pharmaceuticals (Ирвайн, штат Калифорния) разбавляли в 0,9% растворе хлорида натрия до концентрации 10 мг/мл для доставки дозы 100 мг/кг при объеме дозы 10 мл/кг. В качестве положительного контроля вводили иринотекан вводили интраперитонеально в дозе 100 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель. Плинабулин также вводили в комбинации с иринотеканом при тех же дозе, способе введения и графике, что и при применении в качестве единственного агента. В группе с комбинацией плинабулина и иринотекана, Иринотекан вводили за 120 минут до плинабулина.
[0103] Через семь дней после инокуляции опухоли измеряли при помощи цифрового штангенциркуля. Штангенциркули применяли для измерения диаметров ширины и длины опухоли. Измеренные значения регистрировали в цифровой форме с применением программного обеспечения для управления исследованиями на животных, Study Director V.2.1.1 (Study Log). Объемы опухолей рассчитывали с использованием формулы: объем опухоли (мм3) = (а×b2/2), где «b» - наименьший диаметр, а «а» - наибольший диаметр1. Сорок мышей с размерами опухоли 104-125 мм3 случайным образом распределяли по четырем группам из десяти мышей, каждая со средним значением приблизительно 112 мм3, с применением случайного уравновешивания с применением Study Director (день 1). Данные по объемам опухолей и массам тела регистрировали при рандомизации мышей по группам, и после этого данные собирали два раза в неделю. Клинические наблюдения проводили ежедневно.
[0104] Эксперимент прекращали, когда размер опухоли в контрольной группе достигал в среднем 1 грамма. После прекращения эксперимента мышей взвешивали, умерщвляли и вырезали из них опухоли. Опухоли взвешивали и рассчитывали среднюю массу опухоли на группу, а также проводили визуальную оценку некроза опухолей.
[0105] Средний показатель ингибирования роста опухоли (TGI) рассчитывали на 27 день (последний день исследования). Все статистические анализы в исследовании с применением ксенотрансплантата осуществляли при помощи программного обеспечения Prism GraphPad® v6.00. Различия в объемах опухолей 27 дня подтверждали с применением дисперсионного анализа (ANOVA).
Отрицательный и положительный контроли
[0106] В группе отрицательного контроля средний объем опухоли в конце эксперимента на 27 день составлял 1701,4 мм3 ± 178,0. Иринотекан (100 мг/кг, день 1, 8, 15) выступал в качестве положительного контроля для исследования, и при нем средний объем конечной опухоли составлял 1196,2 мм3 ± 121,7. В результате показатель TGI для иринотекана составил 31,8% по сравнению с группой отрицательного контроля со средой-носителем. В группах отрицательного или положительного контроля токсических смертей не наблюдали.
[0107] Лечение носителем, представляющее отрицательный контроль, плинабулином и иринотеканом хорошо переносилось. Наблюдал умеренную потерю массы тела в контрольной группе с носителем и в группе с плинабулином в последние несколько дней исследования, однако потеря массы тела была незначительной. Клинические наблюдения состояли в основном из некроза опухолей, что характерно для данной модели опухоли. Комбинированное лечение плинабулином и иринотеканом было довольно хорошо переносимым с наблюдаемой умеренной потерей в массе тела.
[0108] В группе с комбинацией плинабулина (7,5 мг/кг, дни 1-5) и Иринотекана (100 мг/кг, дни 1, 8 и 15) средний объем конечной опухоли на 27 день составлял 766,8 мм3 ± 84,2. В результате показатель TGI составил 58,8%. Указанная комбинация превосходила группу лечения иринотеканом, в которой средний объем опухоли в конце эксперимента составлял 1196,2 мм3 ± 121,7, а различие между группой с комбинацией и группой, получавшей иринотекан, в качестве единственного агента было статистически значимым (р<0,05).
[0109] При исследуемых уровнях дозы и графиках Плинабулин в качестве единственного агента не проявлял токсичности по отношению к животным. На ФИГ. 6 представлен объем опухоли у мышей в ходе исследования при применении плинабулина (7,5 мг/кг) в комбинации с Иринотеканом (100 мг/кг) посредством интраперитонеального способа введения. Плинабулин в комбинации с Иринотеканом против модели опухоли толстой кишки человека НСТ-15 продемонстрировал статистически значимое (р<0,05) увеличение показателя TGI по сравнению с только Иринотеканом (58,8% против 31,8%). Результаты показали сильное ингибирование роста опухоли для комбинации плинабулина и иринотекана по сравнению с иринотеканом в качестве единственного агенто, демонстрирующие потенциальный аддитивный или синергетический эффект плинабулина в комбинации с иринотеканом в ксенотрансплантатной модели опухоли толстой кишки человека НСТ-15 (KRAS G13D).
Пример 6
[0110] Исследовали комбинацию плинабулина и иринотекана, и ее активность сравнивали с иринотеканом, применяемым отдельно, в ксенотрансплантатной модели опухоли толстой кишки человека LoVo (мутация p.G13D KRAS). Экспериментальные данные выявили потенциальные аддитивные или синергетические эффекты плинабулина в комбинации с Иринотеканом в модели LoVo.
[0111] Ксенотрансплантатная модель опухоли толстой кишки человека LoVo: Самок бестимусных «голых» мышей (Hsd: Athymic Nude-Foxnlnu) получили из Harlan (Индианаполис, штат Индиана). Мышей получили в возрасте 4 недель. Все мыши перед лечением прошли акклиматизацию. Линию клеток опухоли толстой кишки человека LoVo получили из АТСС (Манассас, штат Виргиния). Культуры поддерживали в F12-K (Corning/Cellgro, Манассас, штат Виргиния), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС, Seradigm, Раднор, штат Пенсильвания), и держали в атмосфере 5% СО2. Культуры размножали в колбах для культивирования тканей при соотношении 1:10 до получения достаточного количества клеток. Линия клеток опухоли толстой кишки человека LoVo содержала мутацию в KRAS p.G13D.
[0112] Самкам мышей подкожно инокулировали в правый бок 0,1 мл смесь 50% среды/50% матригеля, содержащей суспензию опухолевых клеток LoVo (1×107 клеток/мышь).
[0113] Плинабулин (80 мг/20 мл в смеси 40% солютола:60% пропиленгликоля) разбавляли в стерильном 5% растворе декстрозы до концентрации 0,75 мг/мкл. Плинабулин в концентрации 7,5 мг/кг вводили и.п.два раза в неделю до конца исследования. Носитель для плинабулина (40% солютола : 60% пропиленгликоля) разбавляли в стерильном 5% растворе декстрозы в том же соотношении, что и для плинабулина, и применяли в качестве отрицательного контроля, иринотекан (Teva Pharmaceuticals (Ирвайн, штат Калифорния)) разбавляли в 0,9% растворе хлорида натрия до концентрации 10 мг/мл для доставки дозы 100 мг/кг в объеме дозы 10 мл/кг. Иринотекан вводили интраперитонеально в дозе 100 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель для обеспечения положительного контроля. Плинабулин также вводили в комбинации с Иринотеканом при той же дозе, способе введения и графике, что и при монотерапии. В группе с комбинацией плинабулина и иринотекана, иринотекан вводили за 120 минут до плинабулина.
[0114] Через семь дней после инокуляции опухоли измеряли при помощи цифрового штангенциркуля. Штангенциркули применяли для измерения диаметров ширины и длины опухоли. Измеренные значения регистрировали в цифровой форме с применением программного обеспечения для управления исследованиями на животных, Study Director V.2.1.1 (Study Log). Объемы опухолей рассчитывали с использованием формулы: объем опухоли (мм3) = (а×b2/2), где «b» - наименьший диаметр, а «а» - наибольший диаметр. Сорок мышей с размерами опухоли 104-125 мм3 случайным образом распределяли по четырем группам из десяти мышей, каждая со средним значением приблизительно 112 мм3, путем случайного уравновешивания с применением Study Director (день 1). Данные по объемам опухолей и массам тела регистрировали при рандомизации мышей по группам, и после этого данные собирали два раза в неделю. Клинические наблюдения проводили ежедневно.
[0115] Контрольную группу, получавшую носитель, умерщвляли после достижения среднего объема опухоли, равного или превышающего 1500 мм3 на 15 день, как указано в протоколе. Лечение в группах прекратили, когда в группе, получавшей иринотекан, средний объем опухоли достиг 774 мм3, в результате смерти мышей или необходимости умертвить их для прекращения страданий. Во время вскрытия опухоли вырезали и регистрировали показатели сырой массы, а также проводили визуальную оценку некроза опухолей.
[0116] Средний показатель ингибирования роста опухоли (TGI) рассчитывали на 27 день. Все статистические анализы в исследовании с применением ксенотрансплантата осуществляли при помощи программного обеспечения Prism GraphPad® v6.00. Различия в объемах опухолей 27 дня подтверждали с применением дисперсионного анализа (ANOVA). Односторонний t-критерий Студента с коррекцией Уэлша также применяли для проверки любых различий между каждой группой и контрольной группой со средой-носителем, а двухсторонний t-критерий Стьюдента применяли для проверки различий между группами, получавшими комбинацию агентов, и группами, получавшими соответствующие агенты по отдельности.
[0117] В контрольной группе, получавшей носитель, средний объем опухоли достиг 2078,1 мм3 на 15 день. В данной группе не наблюдали заметной средней потери в массе тела на протяжении всего исследования. У девяти из десяти мышей наблюдали незначительный или умеренный некроз опухоли, впервые отмеченный на 12 день. Все животные выжили до конечного умерщвления.
[0118] Лечение плинабулином в концентрации 7,5 мг/кг приводило к среднему объему опухоли 1279,2 мм3 на 15 день. В данной группе показатель TGI составил 41,0% (n=7) на 15 день. Наблюдали значимое снижение среднего объема опухоли (р<0,05) по сравнению с контрольной группой со средой-носителем на 15 день (t-критерий Стьюдента). На протяжении всего исследования в данной группе не наблюдали средней потери в массе. У девяти из десяти мышей наблюдали незначительный некроз опухоли, впервые отмеченный на 12 день. Мышь 5 умерщвляли на 19 день вследствие клинических наблюдений, указывающих на заболеваемость от тяжелого некроза опухоли. Мыши 2, 3,4, 7 и 10 умерли во время исследования. Мышь 8 умерла из-за технической ошибки. Три из десяти мышей дожили до конечного умерщвления.
[0119] Лечение иринотеканом в концентрации 80 мг/кг давало средний объем опухоли 1156,7 мм3 на 15 день. В данной группе показатель TGI составил 47,2% (n=10) по сравнению с контрольной группой со средой-носителем на 15 день. Наблюдали значимое снижение среднего объема опухоли (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, на 15 день (t-критерий Стьюдента). В данной группе наблюдали умеренную потерю массы тела с максимальным уровнем в 7,4% на 20 день, конечный день исследования. У восьми из десяти мышей наблюдали от незначительной до тяжелой степень некроза опухоли, впервые отмеченного на 12 день. Мышей 3, 4 и 5 умерщвляли на 19, 15 и 18 день соответственно на основании клинических наблюдений, указывающих на страдания от тяжелого некроза опухоли. Мыши 1 и 10 умерли на 17 и 20 день, соответственно. Пять из десяти мышей дожили до конечного умерщвления.
[0120] Лечение плинабулином в концентрации 7,5 мг/кг и иринотеканом в концентрации 80 мг/кг приводило к среднему объему опухоли 468,4 мм3 на 15 день. Показатель TGI в данной группе составлял 82,4% (n=10) по сравнению с контрольной группой со средой-носителем на 15 день. Наблюдали значимое снижение среднего объема опухоли (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, на 15 день (t-критерий Стьюдента) и группой получавшей, плинабулин в качестве единственного агента (t-критерий Стьюдента). При сравнении с иринотеканом в качестве единственного агента на 15 день значимого различия в среднем объеме опухоли не наблюдали. В данной группе наблюдали умеренную потерю массы тела с максимальным уровнем в 5,8% на 20 день, конечный, день исследования. У пяти из десяти мышей наблюдали некроз опухоли от незначительного до умеренного, впервые отмеченный на 15 день. Все десять мышей дожили до конечного умерщвления. Как показано на ФИГ. 7, комбинация плинабулина и иринотекана превосходила иринотекан, применяемый в качестве единственного агента. Вследствие утраты мышей в группе, получавшей лечение только иринотеканом, средний объем опухолей уменьшился с 1157 мм3 на 15 день до 774 мм3 на 20 день, что вызвало заметный сдвиг в характеристиках.
Claims (26)
1. Способ лечения рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка RAS, включающий введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом, причем указанная мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS, мутантную форму белка HRAS или мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12D, G12V, G12F, G12L, G12N, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T, A146V и D153V.
2. Способ по п. 1, в котором указанная мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка KRAS.
3. Способ по п. 1, в котором указанный рак выбран из колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака почек, рака легких, рака печени, рака груди, рака предстательной железы, рака желудочно-кишечного тракта, перитонеального рака, меланомы, рака эндометрия, рака яичников, рака шейки матки, карциномы матки, рака мочевого пузыря, глиобластомы, метастазов в головной мозг, карциномы слюнных желез, рака щитовидной железы, рака мозга, лимфомы, миеломы и рака головы и шеи.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором указанный рак выбран из плоскоклеточного рака, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, аденокарциномы легких, плоскоклеточной карциномы легких, гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, карциномы эндометрия и гепатоцеллюлярной карциномы.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором указанный рак выбран из колоректального рака, рака предстательной железы, рака груди, рака легких, рака эндометрия, множественной миеломы, рака поджелудочной железы, рака почек и глиобластомы.
6. Способ по п. 4, в котором указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы и глиобластомы.
7. Способ по п. 6, в котором указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором указанная мутантная форма белка RAS представляет собой белок KRAS, который содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R и Q61H.
9. Способ по любому из пп. 1-7, в котором указанная мутантная форма белка RAS представляет собой белок KRAS, который содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T и A146V.
10. Способ по любому из пп. 1-7, в котором указанная мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R и Q61H.
11. Способ по любому из пп. 1-7, в котором указанная мутантная форма белка KRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12A, G12C, G12D, G12V и D153V.
12. Способ по п. 11, в котором указанная мутантная форма белка RAS представляет собой белок KRAS, который содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из G12C и D153V.
13. Способ по п. 1, в котором указанная мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS.
14. Способ по п. 13, в котором указанная мутантная форма белка NRAS содержит мутацию в Q61 или A146.
15. Способ по п. 14, в котором указанная мутантная форма белка NRAS содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из Q61K, Q61H, Q61R, Q61L, Q61N, Q61E, Q61P, A146T, A146P и A146V.
16. Способ по п. 14 или 15, включающий определение того, имеет ли субъект мутацию NRAS.
17. Способ по п. 14 или 15, включающий определение того, имеет ли субъект мутацию HRAS.
18. Способ по любому из пп. 1-17, включающий совместное введение плинабулина с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из темозоломида, бевицизумаба, эверолимуса, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, иринотекана, цисплатина, карбоплатина, метатрексата, этопозида, винблазатина, блеомицина, актиномицина, циклофосфамида, ифосфамида, бевацизумаба, доцетаксела, иринотекана, темозоломида.
19. Способ по п. 18, в котором указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой бевацизумаб, а рак представляет собой немелкоклеточный рак у человека.
20. Способ по п. 19, в котором указанным дополнительным терапевтическим агентом является доцетаксел и рак представляет собой немелкоклеточный рак легких человека.
21. Способ по п. 20, в котором указанным дополнительным терапевтическим агентом является иринотекан и рак представляет собой рак толстой кишки человека.
22. Способ ингибирования пролиферации клетки с мутацией RAS, включающий приведение указанной клетки в контакт с плинабулином, причем: указанная мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS, мутантную форму белка HRAS или мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12D, G12V, G12F, G12L, G12N, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T, A146V и D153V.
23. Способ по п. 22, в котором приведение в контакт включает введение плинабулина субъекту, имеющему указанную клетку.
24. Способ индуцирования апоптоза в клетке, содержащей мутацию RAS, включающий приведение указанной клетки в контакт с плинабулином, причем: указанная мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS, мутантную форму белка HRAS или мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12D, G12V, G12F, G12L, G12N, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T, A146V и D153V.
25. Способ по п. 24, в котором приведение в контакт включает введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом.
26. Способ ингибирования прогрессирования рака, характеризующегося экспрессией мутантной формы белка RAS, у субъекта, включающий введение плинабулина субъекту, нуждающемуся в этом, причем: указанная мутантная форма белка RAS представляет собой мутантную форму белка NRAS, мутантную форму белка HRAS или мутантную форму белка KRAS, которая содержит одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из G12C, G12R, G12D, G12V, G12F, G12L, G12N, G13C, G13R, G13S, G13A, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, A146P, A146T, A146V и D153V.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562129654P | 2015-03-06 | 2015-03-06 | |
US62/129,654 | 2015-03-06 | ||
US201562249788P | 2015-11-02 | 2015-11-02 | |
US62/249,788 | 2015-11-02 | ||
PCT/US2016/020390 WO2016144635A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-03-02 | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017131430A RU2017131430A (ru) | 2019-04-09 |
RU2017131430A3 RU2017131430A3 (ru) | 2019-08-28 |
RU2736045C2 true RU2736045C2 (ru) | 2020-11-11 |
Family
ID=56878960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017131430A RU2736045C2 (ru) | 2015-03-06 | 2016-03-02 | Способ лечения рака, ассоциированного с мутацией ras |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10238650B2 (ru) |
EP (1) | EP3265090A4 (ru) |
JP (1) | JP6769982B2 (ru) |
KR (1) | KR102626155B1 (ru) |
CN (1) | CN107530341B (ru) |
AU (2) | AU2016229294B2 (ru) |
BR (1) | BR112017018954A2 (ru) |
CA (1) | CA2978567A1 (ru) |
CL (1) | CL2017002241A1 (ru) |
HK (2) | HK1250008A1 (ru) |
IL (1) | IL254256A0 (ru) |
MX (1) | MX2017011374A (ru) |
MY (1) | MY190034A (ru) |
RU (1) | RU2736045C2 (ru) |
SG (2) | SG11201707127VA (ru) |
WO (1) | WO2016144635A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201707127VA (en) | 2015-03-06 | 2017-09-28 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
JP6904570B2 (ja) | 2015-03-06 | 2021-07-21 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 脳腫瘍の治療方法 |
CN109516981B (zh) | 2015-07-13 | 2019-10-22 | 大连万春布林医药有限公司 | 普那布林组合物 |
RU2753543C1 (ru) | 2016-02-08 | 2021-08-17 | Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. | Композиции, содержащие тукаресол или его аналоги |
SG11201810872UA (en) | 2016-06-06 | 2019-01-30 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composition and method for reducing neutropenia |
US11633393B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-04-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
KR20190109479A (ko) | 2017-02-01 | 2019-09-25 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증의 감소 방법 |
JP2019019094A (ja) * | 2017-07-19 | 2019-02-07 | 学校法人福岡大学 | 変異kras関連シグナル阻害用組成物 |
CN109498627B (zh) * | 2017-09-15 | 2021-06-04 | 深圳华大海洋科技有限公司 | 一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用 |
CA3089226A1 (en) * | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin |
US11723891B2 (en) | 2018-04-12 | 2023-08-15 | Umc Utrecht Holding B.V. | Drug combinations for use in the treatment of RAS-mutant cancer |
JP2021525768A (ja) * | 2018-06-01 | 2021-09-27 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Egfr変異に関連する癌の治療組成物及び治療方法 |
CN109652535A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-04-19 | 上海安甲生物科技有限公司 | 鉴别人甲状腺结节良恶性的试剂盒及其使用方法和应用 |
KR102222693B1 (ko) * | 2019-04-04 | 2021-03-04 | 금정제약 주식회사 | H-rev107 유래 펩타이드의 신규한 용도 |
AU2020390236A1 (en) | 2019-11-28 | 2022-07-14 | Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. | Use of BI853520 in cancer treatment |
CN111534599A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-08-14 | 重庆浦洛通基因医学研究院有限公司 | 一种甲状腺癌辅助分子诊断试剂盒及使用方法 |
CA3215047A1 (en) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Lan Huang | Therapeutic compositions and methods for treating tumors |
CA3234699A1 (en) * | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancers and tumors |
WO2024006678A1 (en) * | 2022-06-26 | 2024-01-04 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Methods of treating glioblastoma with prodrugs of riluzole |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070293453A1 (en) * | 2001-08-20 | 2007-12-20 | Fisher Paul B | Combinatorial Methods For Inducing Cancer Cell Death |
US20090170837A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-07-02 | Thallion Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating ras driven cancer in a subject |
US7919497B2 (en) * | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
WO2011109625A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Targeted Molecular Diagnostics, Llc | Methods for determining responsiveness to a drug based upon determination of ras mutation and/or ras amplification |
WO2012035436A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Tokyo University Of Pharmacy And Life Sciences | Plinabulin prodrug analogs and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS509164B1 (ru) | 1970-12-29 | 1975-04-10 | ||
EP0022229B1 (en) | 1979-06-29 | 1982-12-08 | The Wellcome Foundation Limited | Substituted phenol ethers, their preparation, intermediates therefor, pharmaceutical compositions containing them and the preparation thereof |
DE3175083D1 (en) | 1980-12-18 | 1986-09-11 | Wellcome Found | Pharmaceutical compounds, their preparation and use |
JPS58167304A (ja) | 1982-03-24 | 1983-10-03 | 松下電器産業株式会社 | ごみ処理装置 |
AU576322B2 (en) | 1983-07-22 | 1988-08-25 | Ici Australia Limited | Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
JPH05255106A (ja) | 1990-10-31 | 1993-10-05 | Toray Ind Inc | 血小板減少症治療剤 |
JPH059164A (ja) | 1991-07-02 | 1993-01-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法 |
GB9217331D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
US6096786A (en) | 1992-10-01 | 2000-08-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof |
SG48993A1 (en) | 1992-10-01 | 1998-05-18 | Wellcome Found | Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof |
US5872151A (en) | 1992-10-01 | 1999-02-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Immunopotentiatory agents and physiologically acceptable salts thereof |
ATE274347T1 (de) | 1992-11-27 | 2004-09-15 | Mayne Pharma Usa Inc | Stabile injizierbare paclitaxel lösung |
JPH0725858A (ja) | 1993-07-13 | 1995-01-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
US5958980A (en) | 1993-08-26 | 1999-09-28 | Glaxo Wellcome, Inc. | Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof |
IL110787A0 (en) | 1993-08-27 | 1994-11-11 | Sandoz Ag | Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it |
GB9402809D0 (en) | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB9402807D0 (en) | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB9426224D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
US5891877A (en) | 1995-02-14 | 1999-04-06 | Xenova Limited | Pharmaceutical compounds |
US5874443A (en) | 1995-10-19 | 1999-02-23 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries |
US5886210A (en) | 1996-08-22 | 1999-03-23 | Rohm And Haas Company | Method for preparing aromatic compounds |
JP3131574B2 (ja) | 1996-09-04 | 2001-02-05 | 新日本製鐵株式会社 | 新規抗腫瘍物質、該物質を製造するための微生物及び方法、並びに該物質を有効成分とする細胞周期阻害剤及び抗腫瘍剤 |
US5939098A (en) | 1996-09-19 | 1999-08-17 | Schering Corporation | Cancer treatment with temozolomide |
US5922683A (en) | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
AUPO735997A0 (en) | 1997-06-17 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
ES2402104T3 (es) | 1997-11-21 | 2013-04-29 | Purdue Neuroscience Company | Uso de 2-aminoacetamidas sustituidas para el tratamiento o alivio de la ansiedad |
WO1999038844A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound |
US7141603B2 (en) | 1999-02-19 | 2006-11-28 | The Regents Of The University California | Antitumor agents |
US6069146A (en) | 1998-03-25 | 2000-05-30 | The Regents Of The University Of California | Halimide, a cytotoxic marine natural product, and derivatives thereof |
CA2326166A1 (en) | 1998-03-26 | 1999-10-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole derivatives with antiviral activity |
US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
GB9818627D0 (en) | 1998-08-26 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Improvements in dva vaccination |
FR2784988B1 (fr) | 1998-10-23 | 2002-09-20 | Adir | Nouveaux composes dihydro et tetrahydroquinoleiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US7026322B2 (en) | 1998-11-12 | 2006-04-11 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds |
US6358957B1 (en) | 1998-11-12 | 2002-03-19 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds |
US6808710B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-10-26 | Genetics Institute, Inc. | Downmodulating an immune response with multivalent antibodies to PD-1 |
CA2383424C (en) | 1999-08-23 | 2011-02-15 | Gordon Freeman | Novel b7-4 molecules and uses therefor |
PT1234031T (pt) | 1999-11-30 | 2017-06-26 | Mayo Foundation | B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória |
AU782917C (en) | 2000-01-18 | 2006-11-23 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Cell division inhibitors and process for producing the same |
WO2001070663A2 (en) | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Corixa Corporation | Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors |
CN100522949C (zh) | 2000-05-09 | 2009-08-05 | 安新药物开发股份有限公司 | 哌嗪二酮类化合物 |
US6583143B2 (en) | 2000-12-28 | 2003-06-24 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
US20040176372A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-09-09 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
CA2486124A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Aventis Pharma S.A. | Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy of breast and ovarian cancer |
US7012100B1 (en) | 2002-06-04 | 2006-03-14 | Avolix Pharmaceuticals, Inc. | Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer |
US7935704B2 (en) | 2003-08-01 | 2011-05-03 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
AU2003302721B2 (en) * | 2002-08-02 | 2009-10-08 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
SE0202429D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
US20040197312A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-07 | Marina Moskalenko | Cytokine-expressing cellular vaccine combinations |
AU2005212399B2 (en) | 2004-02-04 | 2011-09-22 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
ES2577303T3 (es) | 2004-04-19 | 2016-07-14 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Procedimientos para la preparación de la forma polimórfica I de hidrogenosulfato de clopidogrel |
DE202004018940U1 (de) | 2004-12-07 | 2006-04-13 | Asf Verwaltungs Gmbh | Druckverschluß, Druckverschlußband und wiederverschließbarer Beutel |
LT2439273T (lt) | 2005-05-09 | 2019-05-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
WO2007035841A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
ES2521679T3 (es) | 2006-01-18 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Terapia específica usando ligandos de integrinas para el tratamiento del cáncer |
CA2647282A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Ctla4 antibody combination therapy |
US8129527B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-03-06 | Nereus Pharmacuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
JP5755839B2 (ja) | 2007-02-15 | 2015-07-29 | マンカインド コーポレイション | T細胞応答の増強方法 |
ES2389828T3 (es) | 2007-04-13 | 2012-11-02 | Abraxis Bioscience, Inc. | Composiciones que comprenden polipéptidos SPARC |
US8569262B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-29 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
AU2009204194A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-CTLA4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
TWI461423B (zh) | 2008-07-02 | 2014-11-21 | Astrazeneca Ab | 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物 |
SI2376535T1 (sl) | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
EP2387420A2 (en) | 2009-01-16 | 2011-11-23 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | New stable formulations of recombinant human albumin-human granulocyte colony stimulating factor fusion protein |
WO2010114922A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer having an aberrant egfr or kras genotype |
GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
ES2543280T3 (es) | 2009-08-10 | 2015-08-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tratamiento de metástasis cerebrales con inhibidores de los receptores de endotelina en combinación con un agente quimioterapéutico citotóxico |
EP2477985B1 (en) | 2009-09-15 | 2018-11-07 | BlueLink Pharmaceuticals, Inc. | Crlx101 for use in the treatment of cancer |
WO2011050344A2 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Mannkind Corporation | Cancer immunotherapy and method of treatment |
NZ599405A (en) | 2009-11-24 | 2014-09-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
CN101766815B (zh) | 2009-12-31 | 2012-04-25 | 胡松华 | 紫杉醇及多西紫杉醇的用途 |
WO2011146382A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
WO2011151423A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Exonhit S.A. | Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors |
JP2012033526A (ja) | 2010-07-28 | 2012-02-16 | Fuji Electric Co Ltd | 薄膜太陽電池およびその製造方法 |
EP2646577A2 (en) | 2010-11-29 | 2013-10-09 | Precision Therapeutics Inc. | Methods and systems for evaluating the sensitivity or resistance of tumor specimens to chemotherapeutic agents |
TWI386203B (zh) | 2011-01-07 | 2013-02-21 | Univ China Medical | 治療腦癌或用以降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物及其應用 |
LT2699264T (lt) | 2011-04-20 | 2018-07-10 | Medimmune, Llc | Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1 |
CA2857191A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | National Research Council Of Canada | Paclitaxel response markers for cancer |
WO2013090552A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Yale University | Compositions and methods for reducing ctl exhaustion |
AU2013260101B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-10-27 | Cantex Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of myelosuppression |
AU2013204313C1 (en) | 2012-06-01 | 2016-04-07 | Bionomics Limited | Combination Therapy |
WO2014066834A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | The University Of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
PT2958943T (pt) | 2013-02-20 | 2019-12-17 | Novartis Ag | Tratamento do cancro usando recetor de antigénios quiméricos anti-egfrviii humanizados |
WO2014160183A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity |
EP2988668B1 (en) | 2013-04-24 | 2019-07-24 | Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. | Magnetic resonance maps for analyzing tissue |
TN2015000444A1 (en) | 2013-06-03 | 2017-04-06 | Novartis Ag | Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor |
MY185650A (en) | 2013-10-11 | 2021-05-27 | Beyondspring Inc | Cancer treatment with combinantion of plinabulin and taxane |
US20150273033A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-10-01 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
EP3066215B1 (en) | 2013-11-06 | 2019-04-24 | The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Method for subtyping lymphoma types by means of expression profiling |
CN104796448B (zh) | 2014-01-22 | 2019-02-12 | 腾讯科技(深圳)有限公司 | 网络系统的数据处理方法和装置 |
US9850225B2 (en) | 2014-04-14 | 2017-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
RU148945U1 (ru) | 2014-07-29 | 2014-12-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Дальневосточный Федеральный Университет" (Двфу) | Конвективный блок водогрейного котла |
US10392444B2 (en) | 2014-08-08 | 2019-08-27 | Oncoquest, Inc. | Tumor antigen specific antibodies and TLR3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer |
WO2016081281A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Salk Institute For Biological Studies | Lipophilic bisphosphonates and methods of use |
NZ734256A (en) | 2015-02-12 | 2019-02-22 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors |
JP6904570B2 (ja) | 2015-03-06 | 2021-07-21 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 脳腫瘍の治療方法 |
SG11201707127VA (en) | 2015-03-06 | 2017-09-28 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
WO2016165007A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | The University Of British Columbia | Inhibitors of estrogen receptor alpha and their use as therapeutics for cancer |
CN106279039B (zh) | 2015-06-02 | 2019-01-11 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
CN109516981B (zh) | 2015-07-13 | 2019-10-22 | 大连万春布林医药有限公司 | 普那布林组合物 |
EP3359692A4 (en) | 2015-10-05 | 2019-05-01 | Cedars-Sinai Medical Center | METHOD OF CLASSIFYING AND DIAGNOSING CANCER |
RU2753543C1 (ru) | 2016-02-08 | 2021-08-17 | Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. | Композиции, содержащие тукаресол или его аналоги |
SG11201810872UA (en) | 2016-06-06 | 2019-01-30 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composition and method for reducing neutropenia |
US11633393B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-04-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
KR20190109479A (ko) | 2017-02-01 | 2019-09-25 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증의 감소 방법 |
US20200129504A1 (en) | 2017-03-13 | 2020-04-30 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of plinabulin and use thereof |
US10933061B2 (en) | 2017-12-21 | 2021-03-02 | Shepherd Therapeutics, Inc. | Pyrvinium pamoate therapies and methods of use |
CA3089226A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin |
AU2019216305A1 (en) | 2018-02-01 | 2020-08-27 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing chemotherapy-induced neutropenia via the administration of plinabulin and a G-CSF agent |
CN110240592A (zh) | 2018-03-08 | 2019-09-17 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | (z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
WO2019194738A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Noviga Research Ab | Novel combinations of a tubulin polymerization inhibitor and a poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor for use in the treatment of cancer |
JP2021525768A (ja) | 2018-06-01 | 2021-09-27 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Egfr変異に関連する癌の治療組成物及び治療方法 |
US20210177952A1 (en) | 2018-08-16 | 2021-06-17 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for stimulating immune response |
EP3880848A4 (en) | 2018-11-14 | 2022-07-27 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | CANCER TREATMENT METHODS USING TUBULIN-BINDING AGENTS |
CN112778155B (zh) | 2019-11-11 | 2023-08-11 | 大连万春布林医药有限公司 | 妥卡雷琐衍生物及其用途 |
KR20230006568A (ko) | 2020-05-04 | 2023-01-10 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법 |
-
2016
- 2016-03-02 SG SG11201707127VA patent/SG11201707127VA/en unknown
- 2016-03-02 RU RU2017131430A patent/RU2736045C2/ru active
- 2016-03-02 CA CA2978567A patent/CA2978567A1/en active Pending
- 2016-03-02 WO PCT/US2016/020390 patent/WO2016144635A1/en active Application Filing
- 2016-03-02 SG SG10202008673WA patent/SG10202008673WA/en unknown
- 2016-03-02 MX MX2017011374A patent/MX2017011374A/es unknown
- 2016-03-02 MY MYPI2017703252A patent/MY190034A/en unknown
- 2016-03-02 BR BR112017018954-2A patent/BR112017018954A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-03-02 US US15/555,963 patent/US10238650B2/en active Active
- 2016-03-02 JP JP2017546913A patent/JP6769982B2/ja active Active
- 2016-03-02 EP EP16762149.9A patent/EP3265090A4/en active Pending
- 2016-03-02 KR KR1020177028572A patent/KR102626155B1/ko active IP Right Grant
- 2016-03-02 CN CN201680022546.4A patent/CN107530341B/zh active Active
- 2016-03-02 AU AU2016229294A patent/AU2016229294B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-31 IL IL254256A patent/IL254256A0/en unknown
- 2017-09-04 CL CL2017002241A patent/CL2017002241A1/es unknown
-
2018
- 2018-07-03 HK HK18108510.4A patent/HK1250008A1/zh unknown
- 2018-07-10 HK HK18108934.2A patent/HK1249052A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-01 US US16/290,765 patent/US10668063B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-01 US US16/889,251 patent/US11045467B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-24 US US17/328,091 patent/US11918574B2/en active Active
- 2021-12-21 AU AU2021290270A patent/AU2021290270A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070293453A1 (en) * | 2001-08-20 | 2007-12-20 | Fisher Paul B | Combinatorial Methods For Inducing Cancer Cell Death |
US7919497B2 (en) * | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
US20090170837A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-07-02 | Thallion Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating ras driven cancer in a subject |
WO2011109625A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Targeted Molecular Diagnostics, Llc | Methods for determining responsiveness to a drug based upon determination of ras mutation and/or ras amplification |
WO2012035436A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Tokyo University Of Pharmacy And Life Sciences | Plinabulin prodrug analogs and therapeutic uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
IAN A. PRIOR et all., A comprehensive survey of RAS mutations in cancer// CANCER RES, 2012, May 15, p.p. 2457-2464, PMCID: PMC3354961. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1250008A1 (zh) | 2018-11-23 |
US11045467B2 (en) | 2021-06-29 |
EP3265090A1 (en) | 2018-01-10 |
MY190034A (en) | 2022-03-22 |
AU2021290270A1 (en) | 2022-01-27 |
JP6769982B2 (ja) | 2020-10-14 |
SG11201707127VA (en) | 2017-09-28 |
CN107530341B (zh) | 2021-10-01 |
IL254256A0 (en) | 2017-10-31 |
JP2018507249A (ja) | 2018-03-15 |
KR20170131491A (ko) | 2017-11-29 |
AU2016229294A1 (en) | 2017-09-28 |
KR102626155B1 (ko) | 2024-01-17 |
CL2017002241A1 (es) | 2018-04-02 |
US20180036304A1 (en) | 2018-02-08 |
US20210275524A1 (en) | 2021-09-09 |
CN107530341A (zh) | 2018-01-02 |
HK1249052A1 (zh) | 2018-10-26 |
MX2017011374A (es) | 2018-01-23 |
US10238650B2 (en) | 2019-03-26 |
RU2017131430A (ru) | 2019-04-09 |
US20200289503A1 (en) | 2020-09-17 |
BR112017018954A2 (pt) | 2018-05-15 |
US11918574B2 (en) | 2024-03-05 |
WO2016144635A1 (en) | 2016-09-15 |
CA2978567A1 (en) | 2016-09-15 |
SG10202008673WA (en) | 2020-10-29 |
US20190328727A1 (en) | 2019-10-31 |
EP3265090A4 (en) | 2018-08-01 |
RU2017131430A3 (ru) | 2019-08-28 |
US10668063B2 (en) | 2020-06-02 |
AU2016229294B2 (en) | 2021-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2736045C2 (ru) | Способ лечения рака, ассоциированного с мутацией ras | |
JP7264331B2 (ja) | 脳腫瘍の治療方法 | |
US9012458B2 (en) | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination | |
EA028434B1 (ru) | Лечение рака ингибиторами tor киназы | |
JP2021525768A (ja) | Egfr変異に関連する癌の治療組成物及び治療方法 | |
US20220000855A1 (en) | An aurora a kinase inhibitor for use in the treatment of neuroblastoma | |
US20220323436A1 (en) | Protein kinase c inhibitors for treatment of uveal melanoma | |
US9566334B2 (en) | Combinations of a PI3K/AKT inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder | |
US9353119B2 (en) | Composition for preventing and treating non-small cell lung cancer, containing pyrazino-triazine derivatives | |
EP2608793A1 (en) | Use of a receptor-type kinase modulator for treating polycystic kidney disease | |
NZ749857A (en) | Method of treating a brain tumor |