TW202402756A

TW202402756A - 多環性吡啶并三𠯤衍生物

Info

Publication number: TW202402756A
Application number: TW112137484A
Authority: TW
Inventors: 垰田善之; 宇納佑斗
Original assignee: 日商鹽野義製藥股份有限公司
Priority date: 2018-05-31
Filing date: 2019-05-29
Publication date: 2024-01-16
Also published as: TW202003517A; TWI820141B; TW202323254A

Abstract

本發明提供一種由下式(I)表示的化合物：

式中，A環為取代或非取代的雜環；B環為苯環或吡啶環；Q為-NHC(O)-或5元的芳香族雜環；R¹各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基或鹵烷氧基；R^2a和R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；R³為烷基或鹵烷基；R⁴為氫或烷基；及n為1至3的整數。

Description

多環性吡啶并三衍生物

本發明係關於一種具有抗病毒作用的新穎化合物，更詳細而言，係具有HIV整合酶(integrase)抑制活性的多環吡啶并三

衍生物及含有該衍生物的醫藥，特別是抗HIV藥物。

在病毒中，屬於反轉錄病毒之一的人類免疫缺乏病毒(Human Immunodeficiency Virus，以下縮寫為HIV)已知為後天性免疫缺乏症候群(Acquired immunodeficiency syndrome，以下縮寫為AIDS)的原因。作為該AIDS的治療劑者，目前，是以各種指南向初發患者(Naive patient)推薦以整合酶抑制劑(例如，杜魯特韋(Dolutegravir)等)作為主要藥劑而具有不同抗藥性譜(Resistance profile)的兩劑核酸系逆轉錄酶抑制劑(例如，ABC+3TC、FTC+TAF等)組合而成的合劑。相較於初期的治療藥，由於藥效強且安全性亦高而提高滿意度。另一方面，由於安全的藥物的出現及良好的預後故建議一旦知道HIV感染就開始治療，並且HIV感染者的平均餘命亦接近於健康人因此引起服藥期間的長期化。由於長期服藥，當核酸系反轉錄酶抑制劑的副作用出現或一旦抗藥性病毒出現時，則之後沒有簡單的治療方法，因此有不使用核酸系反轉錄酶抑制劑的措施。因此，期望著確立由兩劑主要藥劑的雙劑治療，並且期望開發可與整合酶抑制劑組合的主要藥劑。再者，為了改善由長期服藥導致的服藥疲累的、更佳享受日常生活等改善患者的生活品質(Quality of Life，QOL)而期望開發出服藥間隔更長的治療藥，亦即，例如每間隔一個月以上的時間注射一次即可完成治療的持續性注射劑。

為了滿足此種需要，整合酶抑制劑Cabotegravir作為連續性注射劑正在Ph3(Phase 3)開發中。再者，亦進行著非核酸系反轉錄酶抑制劑Rilpivirin作為連續性注射劑的開法，旨在確立利用該2劑的治療法。然而，此等藥物必須每一到兩個月注射一次，並且伴隨疼痛注射3至4處。因此，為了進一步改善患者的QOL，期望開發出更低用量且較少疼痛，並且可每三個月注射一次即完成的藥劑。

整合酶抑制劑已上市有作為第一代口服劑的拉替拉韋(Raltegravir)、埃替格韋(Elvitegravir)；及作為第二代的杜魯特韋。初發患者使用杜魯特韋時，不會出現耐藥變異，惟，在感染了對第一代整合酶抑制劑有抗藥性的病毒之患者的治療中使用杜魯特韋時，則有追增進一步的抗藥性突變而使杜魯特韋失效之情形。因此，期望開發出具有比杜魯特韋更高抗藥性屏障的抑制劑。

再者，具有整合酶抑制作用的抗HIV藥物之一，已知有雙環性或雙環以上的胺甲醯基吡啶酮衍生物(專利文獻1至29)。該等文獻中，專利文獻3中記載了胺甲醯基三

衍生物。

進一步，具有整合酶抑制作用的抗HIV藥物之一，已知有側鏈為雜環的吡啶酮衍生物(專利文獻5、8、9、12、13、19、23、24、27、30至 33)。該等文獻中，專利文獻9記載了縮合三環性的吡啶并吡

衍生物。再者，專利文獻5記載了縮合三環性的吡啶并吡

衍生物和縮合三環性的吡啶并三

衍生物。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

專利文獻1：國際公開第WO2006/088173號公報

專利文獻2：國際公開第WO2006/116764號公報

專利文獻3：國際公開第WO2007/049675號公報

專利文獻4：國際公開第WO2011/129095號公報

專利文獻5：國際公開第WO2014/099586號公報

專利文獻6：國際公開第WO2014/100323號公報

專利文獻7：國際公開第WO2014/104279號公報

專利文獻8：國際公開第WO2014/183532號公報

專利文獻9：國際公開第WO2014/200880號公報

專利文獻10：國際公開第WO2015/039348號公報

專利文獻11：國際公開第WO2015/048363號公報

專利文獻12：國際公開第WO2015/089847號公報

專利文獻13：國際公開第WO2015/095258號公報

專利文獻14：國際公開第WO2015/006731號公報

專利文獻15：國際公開第WO2015/006733號公報

專利文獻16：國際公開第WO2015/19967號公報

專利文獻17：國際公開第WO2016/090545號公報

專利文獻18：國際公開第WO2016/094198號公報

專利文獻19：國際公開第WO2016/094197號公報

專利文獻20：國際公開第WO2016/106237號公報

專利文獻21：國際公開第WO2016/154527號公報

專利文獻22：國際公開第WO2016/161382號公報

專利文獻23：國際公開第WO2016/187788號公報

專利文獻24：國際公開第WO2016/191239號公報

專利文獻25：國際公開第WO2017/087256號公報

專利文獻26：國際公開第WO2017/087257號公報

專利文獻27：國際公開第WO2017/106071號公報

專利文獻28：國際公開第WO2017/113288號公報

專利文獻29：國際公開第WO2017/116928號公報

專利文獻30：國際公開第WO2005/016927號公報

專利文獻31：國際公開第WO2011/105590號公報

專利文獻32：國際公開第WO2013/054862號公報

專利文獻33：國際公開第WO2016/027879號公報

本發明之目的係提供一種高抗藥性屏障之新穎的具有持續性整合酶抑制活性之化合物。

本發明者們深入檢討的結果，發現一種新穎的吡啶并三

衍生物，該衍生物具有高抗藥性屏障的整合酶抑制作用。進一步發現本發明化合物及含有該等的醫藥係可用作為抗病毒藥(例如，抗反轉錄病毒藥、抗HIV藥、抗HTLV-1(Human T cell leukemia virus type 1：人類T細胞白血病病毒1型)藥、抗FIV(Feline immunodeficiency virus：貓AIDS病毒)藥、抗SIV(Simian immunodeficiency virus：猿AIDS病毒)藥)，特別是抗HIV藥、抗AIDS藥或與其相關疾病的治療藥等，遂而完成如下所示之本發明。

本發明係提供下列所示之發明。

[1]一種式(I)所示之化合物或其製藥上容許的鹽。

式(I)：

(式中，

A環為下列環：

X1為CR^9aR^9b或O；

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地為氫、烷基、烷氧基或烷氧基烷基；

R^5a及R^6a、或R^6a及R^7a可與相鄰的原子一起形成可經鹵素取代的芳香族碳環、可經鹵素取代的3至6元的非芳香族碳環或者可經鹵素取代的4至6元的非芳香族雜環(惟，形成芳香族碳環時，R^5b及R^6b、或R^6b及R^7b一起形成鍵)；

R^5b及R^6b可一起形成鍵；

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、烷基、烷氧基或烷氧基烷基；

R^8a及R^10a可一起形成C1-C3交聯；

R^10a及R^11a可與相鄰的原子一起形成5元的非芳香族碳環；

R^9a及R^9b可與相鄰的原子一起形成4元的非芳香族碳環或5元的非芳香族雜環；

R^8a及R^9a可一起形成鍵；

B環為苯環或吡啶環；

Q為-NHC(O)-或5元的芳香族雜環；

R1各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基或鹵烷氧基；

R^2a及R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；

R³為烷基或鹵烷基；

R⁴為氫或烷基；及

n為1至3的整數)

[2]如[1]所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，R³為烷基。

[3]如[1]或[2]所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，R¹各自獨立地為鹵素。

[4]如[1]至[3]中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，R^2a為氫，R^2b為氫或烷基。

[5]如[1]至[4]中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，Q為-NHC(O)-。

[6]如[1]至[4]中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，Q為5元的芳香族雜環。

[7]如[1]所述之化合物或其製藥上容許的鹽，該化合物係選自由化合物I-3、I-7、I-11、I-16、I-23、I-24及I-32所組成的群組。

[8]如[1]所述之化合物或其製藥上容許的鹽，該化合物係選自由化合物II-1、II-4、II-5、II-13、II-14、II-16、II-19、II-21、II-23、II-26、II-31、II-34、II-36、II-38、II-41、II-43、II-45、II-47、II-49、II-52、II-56、II-58、II-62、II-63、II-64、II-68、II-89、II-92、II-93、II-95、II-96、II-98、II-106、II-109、II-110、II-112、II-113、II-117、II-118、II-125、II-127、II-128、II-129、II-130、II-131、II-132、II-136、II-138、II-139、II-142、II-143、II-144、II-147、II-148、II-149、II-150、II-151、II-155、II-156及II-157所組成的群組。

[9]一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有[1]至[8]中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。

[10]如[9]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係抗HIV劑。

[11]如[9]所述之一種醫藥組成物，該醫藥組成物係HIV整合酶抑制劑。

[12]一種抗HIV劑，該抗HIV劑含有[1]至[8]中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽。

[13]一種[1]至[8]中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽之用途，該用途係用以製造HIV感染症的治療劑及/或預防劑。

[14]如[1]至[8]中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，該化合物係為了使用於HIV感染症的治療及/或預防。

本發明進一步提供一種HIV感染症的預防或治療方法，該方法包括對人投予有效量的上述化合物。

本發明進一步提供用以使用為抗HIV藥劑的上述化合物。

本發明化合物係對病毒，特別是HIV或其抗藥性病毒具有整合酶抑制活性及/或細胞增殖抑制活性。因此，對於整合酶相關的各種疾病或病毒感染症(例如，AIDS)等的預防或治療有用。較佳的是，本發明化合物可用作為持續性整合酶抑制劑。再者，在不容易產生新HIV抗藥性病毒等的抗藥性譜方面亦優異。更佳的是，本發明化合物對於HIV藥劑抗藥性病毒也具有預防或治療效果。又更佳的是，本發明化合物係清除率(clearance)小、體內半衰期長、溶解性或代謝穩定性等優異，並且可用作為細胞毒性或副作用(例如，CYP抑制、致突變性、心電圖QT間隔延長、心律不整)的疑慮少之醫藥品。

以下，說明本說明書中所使用的各用語之意義。各用語若無特別說明，於單獨使用時、或與其他用語組合使用時皆指相同的意思。

用語「由…所組成」意指僅具有構成要件。

用語「含有」意指不限定構成要件，且不排除未記載之要素。

「鹵素」係包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。特佳為氟原子及氯原子。

「烷基」係包含碳數1至15，較佳為碳數1至10，再佳碳數1至6，更佳為碳數1至4的直鏈或支鏈狀的烴基。可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。

「烷基」之較佳態樣可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。再佳的實施態樣可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。

「芳族碳環式基」意指單環的環狀芳香族烴基。可舉例如苯基。

「芳香族碳環式基」的較佳態樣可舉出苯基。

「非芳香族碳環式基」意指單環的環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。

單環的非芳香族碳環式基較佳為碳數3至16，再佳為碳數3至6。可舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。

「芳香族雜環式基」意指在環中具有一個以上任意地選自O、S及N的相同或相異的雜原子之5元的芳香族環式基。

5元芳香族雜環式基可舉例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、

唑基、

二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。

「非芳香族雜環式基」意指在環中具有一個以上任意選自O、S和N的相同或相異的雜原子之單環非芳族環式基。

單環的非芳香族雜環式基較佳為3至8元，再佳為4至6元。

3元非芳香族雜環基可舉例如：環硫乙烷基、環氧乙烷基和吖丙啶基。4元非芳香族雜環基可舉例如：氧雜環丁烷基和氮雜環丁烷基。5元非芳香族雜環基可舉例如：氧雜環硫丙烷基、四氫噻唑基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫異喹啉噻唑基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環戊烯基、四氫噻吩基等。6元非芳香族雜環基可舉例如：二氧雜環己基、噻烷基(thianyl)、哌啶基、哌

基、

啉基(morpholinyl)、N-

啉基(morpholino)、硫代

啉基(thiomorpholinyl)、硫代N-

啉基(thiomorpholino)、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫

基(dihydroxazinyl)、四氫嗒

基(tetrahydropyridazinyl)、六氫嘧啶基、二

基、噻吩基(thienyl)、噻

基等。7元非芳芳族雜環基可舉例如：六氫氮呯基(azepinyl)、四氫二氮呯基、氧雜環庚烷基。

「芳香族碳環」、「非芳香族碳環」、「芳香族雜環」及「非芳香族雜環」各別意指衍生自上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」、「芳族雜環式基」及「非芳香族雜環式基團」的環。

式(I)表示的化合物中各記號的較佳態樣如下所示。式(I)所示的化合物可例示如下所示的具體例的所有組合態樣。

A環可列舉下列環：

A環較佳的態樣之一係下列環：

A環再佳的態樣係上述(a)或(b-1)。

B環可舉例如苯環或吡啶環。

B環的較佳的態樣係苯環。

R¹各自獨立地可列舉：鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基或鹵烷氧基。

R¹的較佳態樣之一係鹵素、烷基或鹵烷基。

R¹的再佳態樣係鹵素。

R^2a及R^2b各自獨立地可列舉：氫、烷基或鹵烷基。

R^2a及R^2b的較佳態樣之一係氫。

R^2a的較佳態樣之一係氫。

R^2b的較佳態樣之一係氫或甲基，再佳態樣係氫。

R³可列舉例：烷基或鹵烷基。

R³的較佳態樣之一係烷基。

R⁴可舉例如：氫或烷基。

R⁴的較佳態樣之一係氫或甲基，再佳態樣係氫。

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地可以列舉：氫、烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

R^5a的較佳態樣之一係氫或烷基，再佳態樣係氫。

R^5b的較佳態樣之一係氫或烷基，再佳態樣係氫。

R^6a的較佳態樣之一係氫、烷基或烷氧基烷基，再佳態樣係氫。

R^6b的較佳態樣之一係氫。

R^7a的較佳態樣之一係氫、烷基或烷氧基烷基，再佳態樣係烷氧基烷基。

R^7b的較佳態樣之一係氫。

R^5a及R^6a、或R^6a及R^7a可與相鄰的原子一起形成可經鹵素取代的芳香族碳環、可經鹵素取代的3至6元非芳香族碳環或可經鹵素取代的4至6元非芳香族雜環(惟，形成芳香族碳環時，R^5b及R^6b、或R^6b及R^7b一起形成鍵)。

R^5b及R^6b可一起形成鍵。

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a和R^11b各自獨立地可列舉：氫、烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

R^8a的較佳態樣之一係氫或烷基，再佳態樣係氫。

R^8b的較佳態樣之一係氫或烷基，再佳態樣係氫。

R^9a的較佳態樣之一係氫、烷基或烷氧基烷基。

R^9b的較佳態樣之一係氫或烷基，再佳態樣係氫。

R¹⁰的較佳態樣之一係氫、烷基或烷氧基，再佳態樣係氫。

R^10b的較佳態樣之一係氫。

R^11a的較佳態樣之一係氫或烷基，再佳態樣係氫。

R^11b的較佳態樣之一係氫。

R^8a及R^10a可一起形成C1-C3交聯，較佳為C1-C2交聯。

R^10a及R^11a可與相鄰的原子一起形成5元的非芳香族碳環。

R^9a及R^9b可與相鄰的原子一起形成4元的非芳香族碳環或5元的非芳香族雜環。

R^8a及R^9a可一起形成鍵。

n可舉出1至3的整數。

n的較佳態樣之一係2至3的整數。

n的再佳態樣之一係1至2的整數。

Q可舉出-NHC(O)-或5元的芳香族雜環。

Q的較佳態樣之一係-NHC(O)-(左側的鍵結鍵與CR^2aR^2b鍵結)。

Q的其他較佳態樣之一係5元芳香族雜環。

Q的其他較佳態樣之一係下列環(左側的鍵結鍵與CR^2aR^2b鍵結)；

Q的再佳態樣之一係上述(1)所示之環。

本發明化合物的特徵為藉由在式(I)中使A環固定在特定的立體結構中，而具有優異的抗藥性譜、體內動態及安全性優異的特點。再者，本發明化合物的特徵為在式(I)中，成為光學活性的三環性以上的吡啶并三

衍生物，而具有優異的抗藥性譜、體內動態及安全性優異的特點。

本發明的化合物除非另有說明，否則不限於特定的異構物，並且包含所有可能的異構物(例如，酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、外消旋體或該等的混合物。

本發明化合物之製藥上容許的鹽可列舉例如：本發明化合物與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(例如，鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如，三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺(Meglumine)、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸的鹽；或與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)、及有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的鹽等。該等鹽可以藉由通常進行的方法形成。

本發明化合物或其製藥上容許的鹽有形成溶劑合物(例如，水合物等)、共晶體及/或晶體多晶型物的情形，本發明也包含如此之各種溶劑合物、共晶體及晶體多形。「溶劑合物」係相對於本發明的化合物，可以與任意數量的溶劑分子(例如，水分子等)配位。將本發明化合物或其製藥上容許的鹽在空氣中靜置，藉此，有吸收水份而附著有吸附水之情形或形成水合物之情形。再者，有將本發明化合物或其製藥上容許的鹽藉由再結晶形成晶體多形的情形。「共晶體」係指本發明之化合物或鹽與配位分子(Counter molecule)存在於同一晶體格子內，並且可與任意數量的配位分子一起形成。

本發明化合物或其製藥上容許的鹽有形成前驅藥之情形，本發明也包含如此之各種前驅藥。前驅藥係具有可化學性或代謝性分解的基之本發明化合物的衍生物，並且是藉由溶劑分解或在生理條件下於生體內(in vivo)成為具有藥學活性的本發明化合物之化合物。前驅藥包含在生體內之生理條件下受到酵素氧化、還原、水解等而變換為式(I)所示之化合物的化合物、及藉由胃酸水解等而變換為式(I)所示之化合物的化合物等。選擇適當的前驅藥衍生物的方法及製造方法已記載於例如「Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985」。前驅藥有其本身具有活性的情形。

式(I)所示之化合物或其製藥上容許的鹽具有羥基時，可例示如醯氧基衍生物、磺醯氧基衍生物之前驅藥，該前驅藥係藉由具有羥基的化合物予適當的醯基鹵化物、適當的酸酐、適當的磺醯氯、適當的磺酸酐及混合酐反應或者是使用縮合劑進行反應而製造。可列舉例如：CH₃COO-、C₂H₅COO-、tert-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、 CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃O-PhSO₃-、PhSO₃-、p-CH₃PhSO₃-。

(本發明化合物的製造方法)

本發明化合物可以藉由例如下述所示之一般的合成法製造。萃取、純化等只要是可進行以藉由普通的有機化學實驗進行之處理即可。

本發明之化合物係可以參考所屬技術領域中已知的方法合成。

(製法1)Q為-NHC(O)-時

(式中，P¹係羥基保護基；P²係胺基保護基；R及R'係羧基保護基；Z¹係CR^5aR^5b或CR^8aR^8b；m係2至3的整數，m為2時，-(Z)₂-係-(CR^7aR^7b-CR^6aR^6b)-，m為3時，-(Z)₃-係-(CR^11aR^11b-CR^10aR^10b-CR^9aR^9b)-、或-(CR^11aR^11b-CR^10aR^10b-O)-；Hal係鹵素；P¹、P²、R及R'係只要是可利用記載於Protective Groups in Organic Synthesis、Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等中的方法而保護及/或去保護的基即可，例如，P¹係芳香族碳環烷基等，P²係烷氧基羰基等，R及R'係烷基等；其它的記號與前述相同意義)

步驟1

將市售或可藉由已知的方法調製的化合物a添附於羧基保護基的一般去保護反應中，藉此，可以獲得化合物a1。

步驟2

在DMF、DMA、NMP、THF、氯仿、二氯甲烷等溶劑存在下，於化合物a1中添加HATU、WSC‧HCl、PyBOP等縮合劑，再添加市售或可藉由已知的方法調製的化合物a2及三乙胺、N-甲基

啉、吡啶、DIEA等3級胺，在10℃至60℃，較佳為在20℃至40℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物a3。

步驟3

在THF、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、THF等溶劑存在下，於化合物a3中添加化合物a4，在60℃至120℃，較佳為在80℃至100℃，反應0.5小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物a5。

步驟4

將化合物a5添附於胺基保護基的一般去保護反應中，藉此，可以獲得化合物a6。

步驟5

在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMA、THF等溶劑存在下，於化合物a6中添加市售或可藉由已知的方法調製的化合物a7及乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等酸，在20℃至130℃，較佳為在20℃至100℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物a8。

步驟6

在DMF、DMA、NMP、THF等溶劑存在下，於化合物a8中添加碳酸銫或碳酸鉀等鹼及碘化鈉或碘化鉀等鹽，在0℃至60℃，較佳為在0℃至40℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物a9。

步驟7

化合物a9可以藉由掌性SFC分割成a10。

步驟8

將化合物a10進行羥基保護基的一般去保護反應，藉此，可以獲得化合物Ia。

(製法2)

(式中，各記號與前述相同意義)

步驟1

在DMF、DMA、NMP、THF等溶劑的存在下，於化合物a5中添加碳酸銫、碳酸鉀、三乙胺等鹼，Hal為氯時添加碘化鈉或碘化鉀等鹽，再添加市售或可藉由已知的方法調製的化合物b1，在0℃至60℃，較佳為在20℃至40℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物b2。

步驟2

將化合物b2添附於縮醛的一般去保護反應，藉此，可以獲得化合物b3。

步驟3

在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMA、THF等溶劑的存在下，於化合物b3中添加乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等酸，在20℃至130℃，較佳為80℃至120℃，反應0.1至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物a9。

步驟4

化合物Ia可以根據製法1的步驟7及8進行合成。

(製法3)

(式中，各記號與前述相同意義)

步驟1

在THF、甲苯等溶劑的存在下，於化合物a5中添加市售或可藉由已知的方法調製的化合物c1，再添加DEAD/PPh₃、DIAD/PPh₃、DMEAD/PPh₃、ADDP/n-Bu₃P等光延試藥(Mitsunobu)，在0℃至100℃，較佳為在20℃至80℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物c2。

步驟2

將化合物c2添附於烯烴的一般氧化裂解反應，藉此，可以獲得化合物c3。例如，使用臭氧分解或K₂O₄O_4/NaIO₄等。

步驟3

將化合物c3以與製法2的步驟3相同的條件反應，藉此，可以獲得化合物a9。

步驟4

化合物Ia可以根據製法1的步驟7和8進行合成。

(製法4)

(式中，各記號與前述相同意義)

步驟1

將化合物a5及化合物d1以與製法3的步驟1相同的條件反應，藉此，可以獲得化合物d2。

步驟2

將化合物d2添附於羥基保護基的一般去保護反應，藉此，可以獲得化合物d3。

步驟3

將化合物d3進行羥基的一般氧化反應，藉此，可以獲得化合物d4。

步驟4

將化合物d4以與製法2的步驟3相同的條件進行反應，藉此，可以獲得化合物a9。

步驟5

化合物Ia可以根據製法1的步驟7和8進行合成。

(製法5)

(式中，各記號與前述相同意義)

步驟1

將化合物a5和化合物e1以與製法1的步驟5相同的條件反應，藉此，可以獲得化合物e2。

步驟2

在DMF、DMA、NMP、THF等溶劑的存在下，於化合物e2中添加碳酸銫或碳酸鉀等鹼，在0℃至60℃，較佳為在0℃至40℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物e3。

步驟3

進行羥基保護基的一般去保護反應，藉此，可以獲得化合物e4。

步驟4

在THF、甲苯等的溶劑存在下，於化合物e4中添加DEAD/PPh₃、DIAD/PPh₃、DMEAD/PPh₃、ADDP/n-Bu₃P等光延試藥(Mitsunobu)，在0℃至100℃，較佳為在0℃至80℃，反應1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物a9。

步驟5

化合物Ia可以根據製法1的步驟7和8進行合成。

(製法6)Q為5元的芳香族雜環時

(其中，Q為5元芳香雜環；其它的記號與前述相同意義)

步驟1

在DMF、DMA、NMP、THF、氯仿、二氯甲烷等溶劑的存在下，故市售或可藉由已知的方法調製的化合物f中添加HATU、WSC‧HCl、PyBOP等縮合劑，再添加市售或可藉由已知的方法調製的化合物a4及三乙胺、N-甲基

啉、吡啶、二異丙基乙胺等3級胺，在10℃至60℃，較佳為在20℃至40℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物f1。

步驟2

在DMF、DMA、NMP等溶劑的存在下，於化合物f1中添加市售或可藉由已知的方法調製的化合物f2及乙酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、對甲苯磺酸、甲磺酸等酸，在20℃至120℃，較佳為在60℃至100℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物f3。

步驟3

將化合物f3添附於胺基保護基的已知的一般去保護反應，藉此，可以獲得化合物f4。

步驟4

將化合物f4以與製法1至5中記載的方法相同的條件進行反應，藉此，可以獲得化合物f5。

步驟5

在二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈或DMF等溶劑中，於化合物f5中添加溴、NBS、NCS、NIS等鹵化試劑，Hal為溴時，在-30℃至50℃，較佳為在-10℃至20℃，反應0.1小時至10小時，較佳為0.5小時至2小時，藉此，可以獲得化合物f6。Hal為氯或碘時，在10℃至150℃，較佳為在60℃至120℃，反應0.5小時至24小時，較佳為1小時至6小時，藉此，可以獲得化合物f6。

步驟7

在二

、DMF、DME、THF、DMSO等溶劑或混合溶劑中，於化合物f6中添加Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dppf)₂Cl₂或Pd(dtbpf)等鈀催化劑；乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀等鹼；及雙聯(頻哪醇)硼酸酯(Bis(pinacolato)diboron)，在氮環境下，在0℃至150℃，較佳為在60℃至120℃，反應0.5小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物f7。

步驟8

在二

、DMF、DME、THF、水等溶劑或混合溶劑中，於化合物f7中添加Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dppf)₂或Pd(dtbpf)等鈀催化劑；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或磷酸鉀等鹼；及市售或藉由已知的方法調製的化合物f8，在氮環境中，在0℃至150℃，較佳為在60℃至120℃，反應0.5小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物f9。

步驟9

化合物Ib可以根據製法1的步驟7及8進行合成。

(製法7)

(式中，各記號與前述相同意義)

步驟1

在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、DMA、NMP、THF等溶劑的存在下，於化合物g中添加三乙胺或二異丙基乙胺等鹼及氯甲酸乙酯等製成醯氯後，再添加市售或可藉由已知的方法調製的化合物g1，在0℃至60℃，較佳為在0℃至20℃下，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物g2。

步驟2

在乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二

、DMF、DMA、THF等溶劑的存在下，使化合物g2與T3P、三氟乙酸、磷酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸等酸作用，在20℃至130℃，較佳為60℃至100℃，反應0.1小時至24小時，較佳為1小時至12小時，藉此，可以獲得化合物g3。

步驟3

化合物Ic可以根據製法1的步驟7和8進行合成。

可以進一步化學修飾上述所得的本發明化合物而合成其他化合物。再者，在上反應中，在側鏈部分等中存在反應性官能基(例如，OH、COOH、NH₂)時，可因應所需在反應前保護，也可以在反應後去保護。

保護基(胺基保護基、羥基保護基等)可列舉例如：乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等記載於有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W.Green著，John Wiley & Sons Inc.(1991)等中的保護基。保護基的導入及脫離方法可利用有機合成化學中常用的方法[例如，參見有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(1991)]等中記載的方法或依據該等所得。再者，各取代基中包含的官能基的變換可除了上述製法以外亦可藉由已知的方法[例如，綜合有機轉換(Comprehensive Organic Transformations)，R.C.Larock著(1989)等]進行，本發明之化合物中也有將此作為合成中間物而可進一步轉化為新衍生物者。上述各製造法中的中間物及目的化合物可利用有機合成化學中常用的純化法，例如，可添附於中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析等而單離精製。再者，中間物亦可以不特別純化而提供於後續反應中。

本發明化合物作為例如抗病毒藥等醫藥有用。本發明化合物對病毒的整合酶具有顯著的抑制作用。因此，可期待本發明化合物對於起因於在動物細胞內感染時至少產生整合酶的病毒所引起的各種疾病具有預防或治療效果，例如，可用作為針對反轉錄病毒(例如，HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)的整合酶抑制劑，且可用作為抗HIV藥。再佳的化合物，就體內動態而言，具有如血中濃度高、效果的持續時間長、及/或組織轉移性顯著等特徵。再者，較佳的化合物就副作用(例如，對於CYP酵素的抑制、致突變性、心電圖QT間隔延長、心律不整)之觀點而言係安全的。

再者，本發明化合物還可使用於與反轉錄酵素抑制劑、蛋白酶抑制劑、及/或侵入抑制劑等具有不同作用機制的抗HIV藥組合的併用療法中。

進一步，就上述用途而言，不僅可作為抗HIV用合劑，還包含作為如雞尾酒療法等使其他抗HIV藥的抗HIV活性上升的併用劑之用途。

再者，本發明化合物在基因治療領域中，使用基於HIV或MLV的反轉錄病毒載體時，也可以為了防止反轉錄病毒載體的感染擴散至標靶組織之外而使用。特別是，在試管中使細胞等感染載體再返回體內時，若事先投予本發明化合物，則可以防止體內不必要的感染。

本發明之醫藥組成物可利用經口的、非經口的任一種方法投予。非經口投予的方法可列舉：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、陰道內投予等。

在經口投予時，只要是根據常規方法調製成內用固形製劑(例如，錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如，懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿、檸檬劑、酒精劑、芳香水劑、萃取劑、煎劑、酊劑等)等通常使用的任何劑型進行投予即可。錠劑可以是糖衣錠、膜包衣錠、腸溶性包衣錠、緩釋錠、錠劑錠、舌下錠、口含錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠，粉劑及顆粒劑可以是乾糖漿，膠囊可以是軟膠囊、微膠囊或緩釋性膠囊。

在非經口投予時，可適當地投予注射劑、點滴劑、外用劑(例如，滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣溶膠劑、吸入劑、乳液劑、注入劑、塗布劑、含漱劑、洗腸劑、軟膏劑、硬膏劑、果凍劑、乳膏劑、貼附劑、泥罨劑、外用粉劑、栓劑等)等通常使用的任何劑型。注入劑可以是O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等的乳劑。

在本發明化合物的有效量中因應所需混合適合於其劑型的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑，而製成醫藥組成物。再者，藉由適當地變更本發明化合物的有效量、劑型及/或各種醫藥添加劑，而可作為作為兒童用、高齡者用、重症患者用或手術用的醫藥組成物。例如，兒童用醫藥組成物可對新生兒(出生後未滿4週)、嬰兒(出生後4周至未滿1歲)、幼兒(1歲以上且未滿7歲)、兒童(7歲以上且未滿15 歲)或15至18歲的患者進行投予。例如，高齡者用醫藥組成物可對65歲以上的患者進行投予。

本發明之醫藥組成物投予量係提望考量患者的年齡、體重、疾病的種類或程度、投予途徑而設定，但在經口投予時通常為0.05至100mg/kg/日，較佳為0.1至10mg/kg/日的範圍內。在非經口投予時依據投予途徑有很大的差異，但通常為0.005至10mg/kg/日，較佳為0.01至1mg/kg/日的範圍內。該醫藥組成物可以一日一次至一個月一次或三個月一次進行投予。

[實施例]

實施例係如下所示。

(縮寫)

ADDP：1,1’-(偶氮二羰基)二哌

Bn：苄基

DEAD：偶氮二羧酸二乙酯

DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯

DIEA：N,N-二異丙基乙胺

DMA：二甲基乙醯胺

DME：二甲氧基乙烷

DMEAD：偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙酯

DMF：二甲基甲醯胺

DMSO：二甲基亞碸

HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽

NBS：N-溴琥珀醯亞胺

NCS：N-氯琥珀醯亞胺

NIS：N-碘琥珀醯亞胺

NMP：N-甲基吡咯烷酮

PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻

TBAF：四丁基氟化銨

THF：四氫呋喃

WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽

各實施例中所得的NMR分析係以300MHz或400MHz進行，並使用DMSO-d₆和CDCl₃測定。再者，顯示NMR數據時，存在未記載所有測定的測量峰的情形。

在實施例中，「No.」係表示化合物編號，「Structure」係表示化學結構，「MS」係表示LC/MS(液相層析/質譜)中的分子量。

(測量條件)

(A)管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x 50mm)(waters)

流速：0.8mL/分鐘；UV檢測波長：254nm；

移動相：[A]係含有0.1%甲酸的水溶液，[B]係含有0.1%甲酸的乙腈溶液

進行5%至100%溶劑[B]的線性梯度3.5分鐘後，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

(B)管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm,i.d.50 x 3.0mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分鐘；UV檢測波長：254nm；

梯度：進行10%至100%溶劑[B]的線性梯度3分鐘，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

(C)管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm,i.d.50 x 3.0mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分鐘；UV檢測波長：254nm；

梯度：進行10%-100%溶劑[B]的線性梯度8分鐘，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

實施例1

步驟1

於化合物1中(1.50g，3.59mmol)添加2mol/L乙胺的甲醇溶液(17.9ml，35.9mmol)，在微波照射下，以100℃攪拌1小時。將反應液的溶劑減壓餾除後，添加稀鹽酸成為酸性，並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，得到化合物2(1.15g，產率74%)。

1H-NMR(CDCL₃)δ：14.53(s,1H),8.64(brs,1H),8.46(s,1H),7.37(m,5H),6.57(brs,1H),5.38(s,2H),3.24(dt,J=14.0,6.6Hz,2H),1.45(s,9H),1.02(t,J=7.3Hz,4H).

步驟2

使化合物2(9.59g，22.2mmol)溶解在二氯甲烷(180ml)中，添加(2,4-二氟苯基)甲胺(4.77g，33.3mmol)、PyBOP(13.9g，26.7mmol)及DIEA(11.7ml，66.7mmol)並在室溫攪拌18小時。將反應液用水和飽和食鹽水洗淨，將有機層用硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，得到化合物3(11.5g，產率93%)。

1H-NMR(CDCL₃)δ：10.20(t,J=5.8Hz,1H),8.54(brs,1H),8.49(s,1H),7.38(m,5H),6.87-6.79(m,2H),6.61(t,J=5.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),3.18(ddt,J=18.8,10.2,3.8Hz,3H),1.83-1.80(m,1H),1.43(s,9H),0.99(t,J=7.3Hz,3H).

步驟3

使化合物3(11.5g，9.54mmol)溶解在二

(57.5ml)，添加4mol/L鹽酸/二

溶液(300ml)，並在室溫攪拌4小時。將反應液的溶劑減壓餾除後，添加飽和碳酸鈉水溶液，並用氯仿-甲醇萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑所得到的粗產物用二異丙醚固體化，得到化合物4(7.80g，產率83%)。

1H-NMR(CDCL₃)δ：10.33(s,1H),8.60(s,1H),7.39(m,5H),6.83(m,3H),5.82(s,2H),5.26(s,2H),4.64(d,J=5.8Hz,2H),3.28-3.21(m,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H).

步驟4

使化合物4(200mg，0.438mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)，添加化合物5(111mg，0.920mmol)和乙酸(觸媒量)，並在室溫攪拌19小時。將反應液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，得到化合物6(265mg，產率100%)。

MS：m/z=559[M+H]+

步驟5

使化合物6(245mg，0.438mmol)溶解在DMF(5ml)，在0℃添加碳酸銫(428mg，1.31mmol)並在室溫攪拌18小時。將稀鹽酸添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗淨，用硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，得到外消旋化合物(139mg，產率60%)。

將所得之外消旋化合物藉由SFC進行光學分割，得到化合物7。

管柱：CHIRALPAK IA/SFC(5μm,i.d.250 x 20mm)

流速：30mL/分鐘

UV檢測波長：250nm

製備條件：維持MeOH/CO₂=45/55的組成比，進行送液21分鐘。

1H-NMR(CDCL₃)δ：10.46(s,1H),8.51(s,1H),7.58(m,2H),7.34(m,4H),6.81(m,2H),5.41(d,J=10.4Hz,1H),5.26(d,J=10.4Hz,1H),4.91(s,1H),4.64(m,2H),4.39(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),3.18-2.88(m,3H),2.24(d,J=14.7Hz,1H),2.00(m,1H),1.85(m,2H),1.72(d,J=13.6Hz,1H),1.38(m,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).

步驟6

使化合物7(44.0mg，0.0840mmol)溶解在DMF(0.88ml)，添加氯化鋰(35.7mg，0.842mmol)，在90℃攪拌1.5小時。將水添加至反應液中，利用10%檸檬酸水溶液成為酸性，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗淨，用硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得到的粗產物用乙醚固體化，得到化合物I-23(19mg，產率52%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：11.98(s,1H),10.42(s,1H),8.46(s,1H),7.36(dd,J=15.2,8.6Hz,1H),6.83-6.77(m,2H)),5.06(s,1H),4.64(m,2H),4.35(td,J=14.2,6.9Hz,1H),3.20-3.09(m,2H),3.00(d,J=10.8Hz,1H),2.31(d,J=15.4Hz,1H),2.06(m,1H),1.89(m,2H),1.76(m,1H),1.42-1.36(m,1H),1.24(t,J=7.1Hz,4H).

實施例2

步驟1

在氮環境下，在鎂(322mg，13.3mmol)的THF(3.0mL)溶液中滴入化合物8(1.3mL，11.1mmol)的THF(7.0mL)溶液，在室溫攪拌30分鐘。將反應液冷卻至0℃，添加碘化銅(210mg，1.1mmol)，滴下化合物9(1.2mL，16.6mmol)的THF(6.0mL)溶液，升溫至室溫並攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到化合物10(192mg，產率11%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：4.86(t,J=4.8Hz,1H),3.99-3.96(m,2H),3.90-3.79(m,3H),1.72-1.67(m,2H),1.55-1.48(m,4H),1.36(d,J=4.5Hz,1H),1.20(d,J=6.3Hz,3H).

步驟2

在化合物11(334mg，0.60mmol)的THF(2.0mL)溶液中，添加化合物10(192.2mg，1.2mmol)、三苯膦(315mg，1.2mmol)及偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基酯)(281mg，1.0mmol)並在室溫攪拌1小時。將水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)粗精製。

MS：m/z=699[M+H]+

步驟3

在步驟2所得的粗精製物(100mg)的乙腈(1.0mL)溶液中，添加對甲苯磺酸水合物(45.1mg，0.242mmol)，並加熱回流210分鐘。將反應液冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。使所得殘渣溶解在DMF(1.0mL)中，添加碳酸銫(140mg，0.43mmol)及苄基溴(34.1μL，0.29mmol)並在室溫攪拌3小時。將水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，得到化合物13(65.1mg)。

MS：m/z=537[M+H]+

步驟4

進行與實施例1的步驟6相同的反應，得到化合物I-31(31mg，產率57%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：11.93(s,1H),10.40(s,1H),8.39(s,1H),7.40-7.34(m,1H),6.84-6.77(m,2H),511-5.09(m,1H),4.64(d,J=5.8Hz,2H),4.40-4.31(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.32-2.28(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.63-1,48(m,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.3Hz,3H).

實施例3

步驟1

在化合物11(352mg，0.629mmol)的DMF(3.5ml)溶液中添加碳酸鉀(261mg，1.89mmol)和4-溴丁烯(147mg，0.943mmol)，並在室溫反應整晚。將水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。

MS：m/z=611[M+H]+

步驟2

在步驟1中所得的粗產物中添加4mol/L鹽酸/二

溶液(3.15ml)，並在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。

MS：m/z=511[M+H]+

步驟3

使步驟2中所得的粗產物、丙烯醛(102mg，1.83mmol)、對甲苯磺酸水合物(11.6mg，0.061mmol)溶解在二氯乙烷(9.6mL)，在100℃攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫後，添加水及飽和碳酸氫鈉水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到化合物16(115mg)。

MS：m/z=549[M+H]+

步驟4

使化合物16(66.4mg，0.121mmol)、Hoveyda-Grubbs第二代催化劑(60mg，0.139mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)，並加熱回流6小時。餾除反應液的溶劑，所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯-甲醇)粗精製。

MS：m/z=521[M+H]+

步驟5

將步驟4中所得的化合物17藉由SFC進行光學分割，得到化合物18。

管柱：CHIRALPAK IC/SFC(5μm,i.d.250 x 20mm)

流速：20mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

製備條件：維持MeOH/CO₂=70/30的組成比，送液21分鐘。

步驟6

進行與實施例1的步驟6相同的反應，得到化合物II-65(11mg，產率74%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：11.93(s,1H),10.42(t,J=5.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.40-7.33(m,1H),6.84-6.77(m,2H),6.28-6.24(m,1 H),5.96-5.91(m,1H),5.32(d,J=5.2Hz,1H),4.68(dd,J=15.2,6.0Hz,1H),4.61(dd,J=15.6,6.0Hz,1H),3.83(dt,J=21.2,7.2Hz,1H),3.53(dt,J =20.8,6.8Hz,1H),3.39(td,J=11.2,4.4Hz,1H),3.04(dd,J=10.8,6.8Hz,1H),2.77-2.68(m,1H),2.35(dt,J=18.8,4.8Hz,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).

實施例4

步驟1

在化合物11(326mg，0.59mmol)、化合物19(87mg，0.77mmol)及三苯膦(307mg，1.18mmol)的THF(3.5mL)溶液中，在0℃添加偶氮二羧酸雙-2-甲氧基乙基酯(274mg，1.18mmol)，在室溫下靜置12小時。將水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到化合物20(293mg，產率77%)。

MS：m/z=653[M+H]+

步驟2

使化合物20(287mg，0.44mmol)懸浮於二

(3.4mL)、水(2.3mL)，並在0℃添加2,6-二甲吡啶(0.10mL)、過碘酸氫鈉(282mg，1.32mmol)、鋨酸鉀(VI)二水合物(8.0mg，0.02mmol)，並花費5小時由0℃升溫至室溫。將反應液用矽藻土(Celite)(註冊商標)過濾，添加10%硫代硫酸鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到化合物21(223mg，產率78%)。

MS：m/z=655[M+H]+

步驟3

使化合物21(192mg，0.29mmol)溶解在4mol/L鹽酸/二

溶液(1.47ml)，並在室溫攪拌2小時。餾除溶劑，將所得之粗產物溶解在甲苯(2.0ml)中，添加觸媒量的乙酸，在90℃攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水添加反應溶液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析精製，得到非鏡像異構物混合物。將所得之非鏡像異構物混合物藉由SFC進行光學分割，得到化合物22(69mg，產率44%)。

管柱：CHIRALPAK IC/SFC(5μm，i.d.250 x 20mm)兩個串聯使用

流速：20mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

製備條件：維持MeOH/CO₂=65/35的組成比，送液35分鐘。

MS：m/z=537[M+H]+

步驟4

進行與實施例1的步驟6相同的反應，得到化合物II-34。

MS：m/z=447[M+H]+

實施例5

步驟1

在化合物23(1.59g，12.2mmol)的DMF(16.0mL)溶液中，在0℃添加咪唑(0.998g，14.66mmol)、第三丁基二甲基矽基氯(1.84g，12.21mmol)，在室溫攪拌3小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到化合物24(1.39g，產率47%)。

1 H-NMR(CDCl₃)δ：3.47-3.55(m,4H),2.09-2.15(m,2H),1.88-1.95(s,1H),1.65-1.79(m,2H),1.32-1.42(m,2H),0.88-0.89(m,1H),0.85(s,9H),0.039(s,6H).

步驟2

在化合物24(400mg，0.164mmol)、化合物11(700mg，1.26mmol)及三苯膦(660mg，2.52mmol)的THF(7mL)溶液中，在0℃添加偶氮二羧酸雙-2-甲氧基乙基酯(589mg，2.52mmol)，並在室溫靜置12小時。將水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)粗精製。

步驟3

在化合物25(1.06g，1.35mmol)的THF(10.0mL)溶液中，添加1mol/LTBAF/THF溶液(1.63ml，1.63mmol)，在室溫攪拌12小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到化合物26(720mg，產率80%)。

MS：m/z=669[M+H]+

步驟4

在化合物26(720mg，1.08mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中，在0℃添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)，並在室溫攪拌1小時。將10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應液中，並用氯仿萃取。將有機層用水和飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到化合物27(393mg，產率55%)。

MS：m/z=667[M+H]+

步驟5

將化合物27(393mg，0.59mmol)的乙腈(8.0mL)溶液在60℃加熱並攪拌80分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。使所得之粗產物溶解在DMF(4.0mL)，在0℃下添加碳酸銫(576mg，1.77mmol)、溴甲苯(0.21mL，1.77mmol)，並在室溫攪拌過夜。將水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，藉由SFC進行光學分割，得到化合物28(89mg，產率28%)。

管柱：CHIRALPAK IC/SFC(5μm,i.d.250 x 20mm)兩個串聯使用

流速：20mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

製備條件：維持MeOH/CO₂=75/25的組成比，送液45分鐘。

MS：m/z=549[M+H]+

步驟6

進行與實施例1的步驟6相同的反應，得到化合物II-1(11mg，產率74%)。

MS：m/z=459[M+H]+

實施例6

步驟1

在化合物2(3g，6.95mmol)的DMF(60ml)溶液中添加碳酸鉀(2.02g，14.6mmol)和2-(4-溴丁基)-1,3-二氧環戊烷(2.53ml，16.7mmol)，並在室溫反應過夜。將反應液用1mol/L鹽酸中和並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑，得到化合物29。

MS：m/z=688[M+H]+

步驟2

在化合物29的THF(47.8mL)溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(17.38ml，139mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應液逐次少量地添加2mol/L鹽酸中和，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑，得到化合物30。

MS：m/z=560[M+H]+

步驟3

在化合物30的1,4-二

(5mL)溶液中添加4mol/L氯化氫(1,4-二

溶液，34.8ml，139mmol)，在室溫攪拌1小時。餾除反應液的溶劑，添加甲苯再次餾除，得到化合物31。

MS：m/z=416[M+H]+

步驟4

在化合物31的甲苯(50mL)溶液中添加數滴乙酸，在110℃攪拌30分鐘。餾除反應液的溶劑，所得之殘渣用乙醇/異丙醚固體化，得到化合物32(2.44g，4步驟產率88%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：15.1(s,1H),8.48(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.36-7.29(m,3H),5.53(d,J=10.4Hz,1H),5.36(d,J=10.4Hz,1H),4.93-4.91(m,1H),4.20(td,J=21.6,7.2Hz,1H),3.24-3.02(m,3H),2.28-1.73(m,5H),1.41-1.31(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H).

步驟5

在化合物32(300mg，0.755mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，在0℃添加三乙胺(0.419ml，3.02mmol)和氯甲酸乙酯(90.0mg，0.830mmol)，在室溫攪拌30分鐘。將化合物33(216mg，0.906mmol)添加至反應液中，在室溫攪拌1小時。濃縮反應液，並將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，得到化合物34(466mg，產率100%)。

MS：m/z=582[M+H]+

步驟6

在化合物34(439mg，0.755mmol)的乙酸乙酯(6ml)溶液中添加50%T3P/乙酸乙酯溶液(2.25ml，7,55mmol)，並在100℃攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加反應液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗淨，用硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑，所得殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)精製，得到外消旋化合物。將所得外消旋化合物藉由SFC進行光學分割，得到化合物35。

管柱：CHIRALPAK IA/SFC(5μm,i.d.250 x 20mm)

流速：20mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

製備條件：維持MeOH/CO 2=65/35的組成比，送液25分鐘。

1H-NMR(CDCl3)δ：8.80(s,1H),7.60(m,2H),7.34-7.27(m,4H),6.85(t,J=8.9Hz,2H),5.55(d,J=10.3Hz,1H),5.33(d,J=10.4Hz,1H),4.97(m,1H),4.46(s,2H),4.40(m,1H),3.23(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.24(m,1H),2.02(m,1H),1.89(m,2H),1.72(m,1H),1.42(m,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).

步驟7

藉由與實施例1的步驟6相同的方法，得到化合物I-11(63mg，產率68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：12.04(s,1H),8.73(s,1H),7.31(m,1H),6.84(t,J=8.6Hz,2H),5.14(s,1H),4.45(s,2H),4.36(m,1H),3.26-3.04(m,3H),2.33(d,J=14.9Hz,1H),2.08(t,J=14.7Hz,1H),1.91(m,3H),1.42(m,1H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).

實施例7

步驟1

將以與實施例1相同的方式合成的化合物36(1.0g，2.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷卻至0℃，添加NBS(0.56g，3.1mmol)，在室溫攪拌整晚。餾除反應液的溶劑，將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)精製，得到外消旋化合物。將所得之外消旋化合物藉由SFC進行光學分割，得到化合物37。

管柱：CHIRALPAK IB/SFC(5μm,i.d.250 x 20mm)

流速：30mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

製備條件：維持MeOH/CO₂=35/65的組成比，送液21分鐘。

1H-NMR(CDCl₃)δ：7.83(s,1H),7.64(d,J=7.0Hz,2H),7.34-7.27(m,3H),5.48(d,J=10.3Hz,1H),5.26(d,J=10.3Hz,1H),4.92-4.90(m,1H),4.43-4.39(m,1H),3.20-3.14(m,1H),3.05-2.98(m,2H),2.26-2.22(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.84-1.82(m,2H),1.73-1.69(m,1H),1.41-1.39(m,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).

步驟2

使化合物37(250mg，0.58mmol)溶解在甲苯，添加化合物38(183mg，0.87mmol)、Pd(OAc)₂(13.0mg，0.06mmol)、2-二環己基膦基-2'-(N，N-二胺基)聯苯(46mg，0.12mmol)及碳酸銫(565mg，1.7mmol)並密封，在140℃攪拌2小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾去除不溶物，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)粗精製，並利用逆相精製得到化合物39(40mg，產率12%)。

1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(s,1H),7.64-7.61(m,3H),7.34-7.19(m,4H),6.83-6.79(m,2H),5.58(d,J=10.3Hz,1H),5.33(d,J=10.3Hz,1H),4.96-4.94(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.19(s,2H),3.22-3.18(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.27-2.23(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.86-1.84(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.43-1.40(m,1H),1.17(t,J=7.0Hz,3H).

步驟3

藉由與實施例1的步驟6相同的方法，得到化合物I-2(22mg，產率67%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：11.81(brs,1H),8.59(s,1H),7.54(s,1H),7.20-7.18(m,1H),6.83-6.78(m,2H),5.11-5.09(m,1H),4.40-4.31(m,1H),4.18(s,2H),3.24-3.02(m,3H),2.34-2.29(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.46-1.36(m,1H),1.23(t,J=7.0Hz,3H).

實施例8

步驟1

在化合物40(528mg，2.10mmol)的THF(5.0mL)溶液中，在0℃添加氫化鈉(60wt%，135mg，3.38mmol)，並在0℃攪拌10分鐘。將化合物41(500mg，2.415mmol)添加至反應液中，並升溫至室溫使其反應整晚。將水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到化合物42(517mg，產率67%)。

MS：m/z=321[M+H]+

步驟2

使化合物42(89mg，0.278mmol)、化合物37(60mg，0.139mmol)、碳酸銫(68mg，0.208mmol)、四(三苯基膦)鈀(16mg，0.014mmol)溶解在二

溶液(1.8mL)，在90℃反應7小時。將水添加至反應液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑。所得之殘渣透過矽膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇)粗精製。

MS：m/z=546[M+H]+

步驟3

藉由與實施例1的步驟6相同的方法，得到化合物II-100。

1H-NMR(CDCl₃)δ：8.66(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.20-7.15(m,1H),6.86-6.80(m,2H),5.35(s,2H),5.08(s,1H),4.40-4.30(m,1H),3.20-2.95(m,3H),2.35-2.25(m,1H),2.01-1.40(m,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).

使用上述一般的合成法或實施例中記載的合成法，同樣地施作而合成出下列化合物。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

各化合物的物理數據如下所示。

[表12]

以下，記載本發明化合物的生物試驗例。

試驗例1：抗HIV活性

在96孔微量盤(50μL/孔)中製作出測試試料的階段稀釋系列。將2.5×10⁵個/mL的MT-4細胞懸浮液以各100μL/孔分注到注入有測試試料的盤後，以各50μL/孔分注HIV病毒液。用盤混合器混合，並在CO₂培養箱中培養4天。將MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑)溶液各30μL分注到各孔。在CO₂培養箱中反應1小時。從各個孔中以不吸取細胞之方式去除150μL上清液。添加150μL的細胞溶解液並用盤混合器充分地混合直至所有細胞溶解。混合後的盤用微量盤檢測儀以560nm/690nm兩個波長測定吸光度。使用下述所示的四參數邏輯曲線擬合模型，由濃度依存曲線決定50%HIV抑制濃度(EC 50)。

y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D))

A=抑制率的最小值(陰性對照，0%)

B=抑制率的最大值(陽性對照，100%)

C=轉折點處的化合物濃度

D=斜率係數

x=化合物濃度

y=抑制率(%)

(結果)

[表13]

由以上的試驗結果可知，由於本發明化合物顯示出高抗HIV活性，故具有作為HIV藥物之有用性。

試驗例2：抗藥性評估試驗

在96孔微微量盤(50μL/孔)中製作出測試試料的階段稀釋系列。將2.5×10⁵個/mL的HeLa-CD4細胞懸浮液以各100μL/孔分注到含有測試試料的盤後，以各50μL/孔分注HIV病毒液(野生株及突變株)。用盤混合器混合，並在CO₂培養箱中培養3天。將各孔的培養上清液吸引去除，分注100μL報導測定套組中的細胞溶解緩衝液，接著在冷凍庫(-80℃)中凍結。將在冷凍庫凍結的盤於室溫解凍後，用盤混合器混合，以1,200rpm離心5分鐘。將各孔的上清液以各20μL紛取至96孔微量盤(BLACK)中，再分注各100μl報導測定套組中的化學發光試藥，在室溫反應約1小時後，用MicroBeta TRILUX測定發光量。使用下述所示的四參數邏輯曲線擬合模型，從濃度依存曲線決定50%HIV抑制濃度(EC 50)。

y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D))

A=抑制率的最小值(陰性對照，0%)

B=抑制率的最大值(陽性對照，100%)

C=轉折點處的化合物濃度

D=斜率係數

x=化合物濃度

y=抑制率(%)

再者，依據下列計算式計算出各突變株的抗藥性度(差異倍數(FC))。

FC=突變株的EC50/野生株的EC50

(結果)

於表中顯示相對於突變株1(E138K/G140S/Q148H/N155H)的FC及相對於突變株2的FC(E92Q/E138T/G140S/Q148H)。

[表14]

相對於突變株3(E92Q/E138K/G140S/Q148H)的FC

化合物I-032：7.7

化合物I-011：7.7

相對於突變菌株4(T97A/E138T/G140S/Q148H)的FC

化合物I-032：10

化合物I-011：3.2

由以上的試驗結果可知，本發明化合物抗藥性屏障高，並且使HIV抗藥性病毒不容易產生。

試驗例3：CYP抑制試驗

使用市售的混合人類肝微粒體(Pooled human liver microsomes)，以屬於人類主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型基質代謝反應之7-乙氧基試鹵靈的鄰-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-羥基化(CYP2C9)、美芬妥英(Mephenytoin)的4'-羥基化(CYP2C19)、右美沙芬(Dextromethorphan)的鄰-脫甲基化(CYP2D6)、特芬那定(Terfenadine)的羥基化(CYP3A4)作為指標，評估各種代謝物生成量受到本發明化合物抑制的程度。

反應條件如下所述，基質：乙氧基試鹵靈(CYP1A2)0.5μmol/L、甲苯磺丁脲(CYP2C9)100μmol/L、S-美芬妥英(CYP2C19)50μmol/L、右美沙芬(CYP2D6)5μmol/L、特芬那定(CYP3A4)1μmol/L；反應時間：15分鐘；反應溫度：37℃；酵素：混合人類肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；本發明化合物濃度：1、5、10、20μmol/L(4點)。

在96孔盤中的50mmol/L Hepes緩衝液中依上述組成添加各五種基質、人類肝微粒體和本發明化合物，並添加輔酶NADPH使作為指標的代謝反應開始進行。在37℃反應15分鐘後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液終止反應。3000rpm離心15分鐘後，用螢光多標記計數器或LC/MS/MS定量離心上清液中的試鹵靈(CYP1A2代謝物)，用 LC/MS/MS定量甲苯磺丁脲氫氧化物(CYP2C9代謝物)、美芬妥英4'-氫氧化物(CYP2C19代謝物)、右美沙芬(CYP2D6代謝物)、特芬那定酒精體(CYP3A4代謝物)。

將在反應溶液中取代本發明的化合物僅添加有屬於溶解化合物的溶劑之DMSO者作為對照組(100%)，算出殘留活性(%)，使用濃度與抑制率，藉由以對數模式進行之逆推定算出IC₅₀。

試驗例4：CYP3A4(MDZ)MBI試驗

此係針對本發明化合物的CYP3A4抑制，由起因於本發明化合物的代謝反應所致之抑制作用增強，評估機制型抑制(mechanism based inhibition，MBI)能力的試驗。使用混合人類肝微粒體，並以咪達唑侖(Midazolam，MDZ)的1-羥基化反應作為指標，評估CYP3A4抑制。

反應條件如下所述，基質：MDZ 10μmol/L；預反應時間：0或30分鐘；基質代謝反應時間：2分鐘；反應溫度：37℃；混合人類肝微粒體：預反應時為0.5mg/mL，反應時為0.05mg/mL(10倍稀釋時)；本發明化合物預反應時的濃度：1、5、10、20μmol/L(4點)或0.83、5、10、20μmol/L(4點)。

在96孔盤中的作為預反應液的K-Pi緩衝液(pH7.4)中依上述的預反應組成添加混合人類肝微粒體、及本發明化合物溶液，接著，將其一部分移行至另一個96孔盤並利用含有基質的K-Pi緩衝液稀釋為1/10，添加屬於輔酶之NADPH，使作為指標的反應開始進行(無預反應：預培養0分鐘)，反應預定時間後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液終止反應。再者，將NADPH添加至剩餘的預反應液中開始預反應(有預反應：預培養30分鐘)，並且在預反應預定時間後，將其一部分移行至另一個盤中，並利用含有基質的K-Pi緩衝液稀釋為1/10，並開始作為指標的反應。反應預定時間後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液終止反應。將各個進行指標反應的盤以3000rpm離心15分鐘後，用LC/MS/MS定量上清液中的1-咪達唑侖氫氧化物。

將在反應溶液中取代本發明的化合物僅添加有屬於溶解化合物的溶劑之DMSO者作為對照組(100%)，算出添加有各個濃度的本發明化合物時的殘留活性(%)，並使用濃度與抑制率，藉由以對數模式進行之逆推定算出IC。將預培養0分鐘之IC/預培養30分鐘之IC作為移位(shifted)IC值，若移位IC為1.5以上，則為陽性(+)，若移位IC為1.0以下，則為陰性(-)。

(結果)

化合物I-032：(-)

化合物II-058：(-)

化合物II-117：(-)

化合物II-130：(-)

試驗例5：BA試驗

經口吸收性的檢討實驗材料和方法

(1)使用動物：使用大鼠。

(2)飼育條件：使大鼠自由地攝取固形飼料及滅菌自來水。

(3)投予量、分組設定：以預定投予量經口投予及靜脈內投予。如下述般設定分組。(有依各化合物變更投予量)

經口投予2至60μmol/kg或1至30mg/kg(n=2至3)

靜脈內投予1至30μmol/kg或0.5至10mg/kg(n=2至3)

(4)投予液的調製：經口投予係作成溶液或懸浮液投予。靜脈內投予係進行可溶化後投予。

(5)投予方法：經口投予係藉由經口探測器強制地投予至胃內。靜脈內投予係藉由附注射針的注射器由尾靜脈投予。

(6)評估項目：隨時間採集血液，並使用LC/MS/MS測定血漿中本發明化合物濃度。

(7)統計分析：針對血漿中本發明化合物濃度推移，藉由動量分析法(moment analysis method)算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，並由經口投予組和靜脈內投予組之投予量比及AUC比算出本發明化合物的生體可用率(bioavailability)(BA)。

試驗例6：清除率評估試驗

實驗材料和方法

(1)使用動物：使用大鼠。

(2)飼育條件：使大鼠自由地攝取固形飼料及無菌自來水。

(3)劑量、分組設定：以預定投予量投予靜脈內投予。如下述般設定分組。

靜脈內投予1μmol/kg(n=2)

(4)投予液的調製：使用二甲基亞碸/丙二醇=1/1溶劑進行可溶化後投予。

(5)投予方法：藉由附注射針的注射器由尾靜脈投予。

(7)統計分析：關於血漿中本發明化合物濃度推移，藉由動量分析法算出全身清除率(CLtot)及消失半衰期(t1/2)。

(結果)

化合物I-032：0.111mL/min/kg，12.3hr

化合物II-023：0.102mL/min/kg，26.7hr

化合物II-104：0.0226mL/min/kg，35.4hr

化合物II-110：0.0364mL/min/kg，23.6hr

由以上試驗結果可知，本發明化合物由於清除率小且消失半衰期長，因此可用作為持續性整合酶抑制劑。

試驗例7：代謝穩定性試驗

使市售的混合人類肝微粒體與本發明化合物反應一定時間，藉由反應試料和未反應試料的比較計算出殘留率，並評估本發明化合物在肝臟中被代謝的程度。

含有人類肝微粒體0.5mg蛋白/mL的緩衝液(Tris-HCl 50mmol/L、pH 7.4，氯化鉀150mmol/L，氯化鎂10mmol/L)0.2mL中，在1mmol/L的NADPH存在下，在37℃進行0或30分鐘反應(氧化反應)。反應後，將反應液50μL添加至甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中，混合，並以3000rpm離心15分鐘。用LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量該離心上清液中的本發明化合物，將反應0分鐘時的化合物量作為100%計算反應後本發明化合物的殘留量。

(結果)化合物濃度為0.5μmol/L的殘留率如下表所示。

[表15]

試驗例8：彷徨變異(Fluctuation)安氏(Ames)試驗

評估本發明化合物的致突變性。

將凍結保存的鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接種在10mL液體營養培養基(2.5%Oxoid nutrient broth No.2)，於37℃，震盪前培養10小時。將TA98株的菌液7.70至8.00mL離心(2000×g，10分鐘)後去除培養液。將菌懸浮在與離心所用的菌液同容量的Micro F緩衝液(K₂HPO₄：3.5g/L、KH₂PO₄：1g/L、(NH₄)₂SO₄：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L、MgSO₄．7H₂O：0.1g/L)中，並添加至120mL的暴露培養基(Exposure medium)(含有生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF緩衝液)。TA100株係將3.10至3.42mL的菌液添加至120至130mL的暴露培養基中而調製試驗菌液。將分別12μL之本發明化合物DMSO溶液(從最高用量50mg/mL以2至3倍公比進行數階段稀釋)、作為陰性對照組之DMSO、及作為陽性對照組係於非代謝活性化條件下，針對TA98株係50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，針對TA100株係0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液，於代謝活性化條件下針對TA98株係40μg/mL的2-胺基蒽DMSO溶液，針對TA 100株係20μg/mL的2-胺基蒽DMSO溶液，，與試驗菌液588μL混合(於代謝活性化條件下，試驗菌液為498μL和S9 mix 90μL的混合液)，並在37℃震盪培養90分鐘。將暴露有本發明化合物的菌液460μL與指示(indicator)培養基(含有生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF緩衝液)2300μL混合，以各50μl分注到微量盤48孔/用量，並在37℃靜置培養3天。含有藉由胺基酸(組胺酸)合成酵素基因的突變而獲得增殖能力的菌之孔，係由於pH變化而從紫色變為黃色，因此計數每1用量48個孔中變色為黃色的菌增殖孔，與陰性對照組比較並評估。致突變性係陰性者表示為(-)，係陽性者表示為(+)。

試驗例9：hERG試驗

以本發明化合物的心電圖QT間隔風險評估作為目的，使用表現human ether-a-go-go related基因(hERG)通道的CHO細胞，檢討本發明化合物對於心室再極化過程中擔任重要功能的延遲整流K⁺電流(I_Kr)的作用。

使用全自動膜片箝制系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)透過全細胞膜片箝制法將細胞保持在-80mV的膜電位，並施予-50mV的滲漏電位後，再施予+20mV的去極化刺激2秒，接著記錄施予-50mV的再極化刺激2秒時所誘發的I_Kr。將二甲基亞碸調整為0.1%的細胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl2：2mmol/L、MgCl 2：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌

乙磺酸、4-(2-羥乙基)-1-哌

乙磺酸)：10mmol/L，pH=7.4)作為媒介，將媒介及溶解有目標濃度的本發明化合物溶解之細胞外液分別在室溫條件下適用於細胞7分鐘以上。由所得的I_Kr使用解析軟體(QPatch Assay軟體；Sophion Bioscience A/S)，將保持膜電位中的電流值作為基準計測最大尾電流的絕對值。進一步，將本發明化合物適用後的最大尾電流相對於媒介適用後的最大尾電流作為抑制率算出，評估本發明化合物對I_Kr的影響。

試驗例10：溶解度試驗

本發明化合物的溶解度係在添加1%DMSO的條件下測定。用DMSO調製成10mmol/L化合物溶液。將本發明的化合物溶液2μL分別添加至198μL的JP-1溶液、JP-2溶液。在室溫震盪1小時後，吸引過濾混合液。將濾液用甲醇/水=1/1(V/V)或乙腈/甲醇/水=1/1/2(V/V/V)進行10或100倍稀釋，並藉由絕對校準曲線法用LC/MS或固相萃取(SPE)/MS測定濾液中的濃度。

JP-1液的組成如下所述。

於氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加水至1000mL。

JP-2的組成如下所述。

將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶於水並製成1000mL者，並於其1容量中加水1容量。

試驗例11：粉末溶解度試驗

將適量的本發明化合物放入適當的容器中，並在各容器中各添加200μL的JP-1液(氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加水製成1000mL)、JP-2液(將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶於水並製成1000mL，並以其1容量加水1容量)、牛磺膽酸鈉(TCA)/JP-2液(在TCA 1.08g中添加JP-2液並製成100mL)20mmol/L。試驗液添加後並全量溶解時，適當地追加本發明化合物。密封並在37℃震盪1小時後過濾，各濾液100μL中添加甲醇100μL以進行2倍稀釋。稀釋倍率係因應需要而變更。確認沒有氣泡和析出物後密封並搖晃。藉由絕對校準曲線法用HPLC定量本發明化合物。

試驗例12：安氏試驗

將鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株、TA1535株、TA1537株及大腸桿菌(Escherichia coli)WP2uvrA株作為試驗菌株，藉由安氏試驗評估本發明化合物的致突變性。本發明化合物的DMSO溶液0.1mL中，在代謝活性化條件下混合S9 mix 0.5mL，在非代謝活性化條件下混合磷酸鹽緩衝液0.5mL及試驗菌液0.1mL，再與含有組胺酸及生物素或色胺酸的多層用軟瓊脂2mL一起覆蓋在最少葡萄糖瓊脂平板上。同時，對於陰性對照物質(DMSO)及陽性對照物質(2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺、疊氮化鈉、9-胺基吖啶或2-胺基蒽)亦同樣地實施。在37℃培養48小時後，計數出現的回復突變菌落並與陰性對照組比較評估。回復突變菌落數係以濃度依存地增加，並且將菌落數為陰性對照組的兩倍以上時判定為陽性(+)。

測試例13：Nav測試

以本發明化合物的致心律不整風險評估作為目的，使用表達編碼SCN5A基因的電位閘控鈉離子通道(Voltage gated sodium channel，Nav1.5通道)的HEK細胞，檢討本發明化合物對於在心肌去極化過程中擔任重要功能的Na⁺電流(I_Na)的作用。

使用全自動膜片箝制系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)透過全細胞膜片箝制法將細胞保持在-100mV的膜電位，記錄在施予-10mV的去極化刺激20ms時所誘發的I_Na。將二甲基亞碸調整至0.3%的細胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl₂：2mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌

乙磺酸、4-(2-羥乙基)-1-哌

乙磺酸)：10mmol/L、TEA(四乙基氫氧化銨)：10mmol/L，pH=7.4)作為媒介，將媒介及溶解有目標濃度的本發明化合物的細胞外液分別在室溫條件下適用於細胞5分鐘以上。由所得的I_Na使用分析軟體(QPatch Assay軟體；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜電位中的電流值作為基準計測最大峰值電流的絕對值。進一步，算出本發明化合物適用時的最大峰值電流相對於媒介適用時的最大峰值電流的比率，以評估本發明化合物對I_Na的影響。

(結果)

由以上的結果可知，未觀察到明顯的電流增加，本發明化合物係由Na電流的增加所引發的心律不整之疑慮低。

試驗實施例14：使用健康人的末梢血單核球(Peripheral Blood Mononuclear Cell(PBMC))的抗HIV活性評估試驗

在96孔微量盤(50μL/孔)中製作測試試料的階段稀釋系列。將2.5×10⁵個/孔經過植物血凝素(Phytohemagglutinin(PHA))刺激後的PBMC和HIV病毒液，依所需孔數量份混和，並在37℃反應1小時。反應後，離心細胞懸浮液並廢棄上清液，將感染細胞以150μL/孔分散至所需孔數量份的培養液，並在含有測試試料的96孔微量盤中各分注150μL/孔。用盤混合器混合，並在CO₂培養箱中培養4天。測定培養液中的反轉錄酶活性。使用下述所示的四參數邏輯曲線擬合模型，由濃度依存曲線決定90%HIV抑制濃度(EC 90)。

y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D))

A=抑制率的最小值(陰性對照，0%)

B=抑制率的最大值(陽性對照，100%)

C=轉折點處的化合物濃度

D=斜率係數

x=化合物濃度

y=抑制率(%)

(結果)

化合物I-007 1.0nM

化合物II-026 0.73nM

化合物II-045 3.3nM

化合物II-109 1.7nM

試驗例15：在人類血清蛋白存在下的抗HIV活性評估試驗

在96孔微量盤(50μL/孔)中製作測試試料的階段稀釋系列。將人類血清蛋白溶液(人類血清蛋白濃度：50%)以各100μL/孔分注到含有測試試料的盤，在室溫靜置1小時。血清非存在用的盤係以各100μL/孔分注培養液。將3.0×10⁵個細胞/孔的MT-4細胞和3μL/孔的HIV病毒溶液，依所需孔數量份混合，並在37℃反應1小時。反應後，離心細胞懸浮液並廢棄上清液，將感染細胞以50μL/孔分散至所需孔數量份的培養液，並在含有測試試料、人類血清蛋白的96孔微量盤中各分注50μL/孔(人類血清蛋白最終濃度：25%)。用盤混合器混合，並在CO₂培養箱中培養4天。將MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑)溶液各30μL分注到各孔。在CO₂培養箱中反應1小時。從各個孔中以不吸除細胞之方式去除150μL上清液。添加150μL的細胞溶解液並用盤混合器充分地混合至所有細胞溶解。混合後的盤用微量盤檢測儀以560nm/690nm兩個波長測定吸光度。使用下述所示的四參數邏輯曲線擬合模型，由濃度依存曲線決定50%HIV抑制濃度(EC 50)。

y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D))

A=抑制率的最小值(陰性對照，0%)

B=抑制率的最大值(陽性對照，100%)

C=轉折點處的化合物濃度

D=斜率係數

x=化合物濃度

y=抑制率(%)

又，依據下述計算式算出效價轉移(potency shift(PS))。此外，PS係作為人類血清蛋白濃度外推值100%。

PS=4×(人類血清蛋白25%存在下之EC50/人類血清蛋白非存在下之EC50)

(結果)

將人類血清蛋白存在下的PS示於表中(100%外推值)。

化合物I-007 116

化合物II-026 364

化合物II-045 236

化合物II-109 56

製劑例

本發明之化合物可以藉由以往的任意途徑，特別是經腸，例如經口例如以錠劑或膠囊劑的形態；或非經口例如以注射液劑或懸浮劑的形態；局部例如以乳液劑、凝膠、軟膏劑或乳膏劑的形態；經鼻形態或栓劑形態作成醫藥組成物投予。含有游離形態或藥學上可容許的鹽形態的本發明化合物及至少一種藥學上可容許的載體或稀釋劑之醫藥組成物，係可利用以往的方法藉由混合、造粒或塗膜法製造。例如，經口用組成物可製成含有賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等及有效成分等的錠劑、顆粒劑、膠囊劑。又，注射用組成物可製成溶液劑或懸浮劑，也可為經滅菌者，亦可含有防腐劑、穩定劑、緩衝劑等。

[產業上之可利用性]

本發明化合物係對病毒，特別是針對HIV具有整合酶抑制活性及/或細胞增殖抑制活性。因此，可用於整合酶所參予的各種疾病或病毒感染症(例如AIDS)等的預防或治療。

Claims

一種式(I)所示之化合物或其製藥上容許的鹽，

式中，

A環為下列環之任一者，

X1為CR^9aR^9b或O；

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地為氫、烷基、烷氧基或烷氧基烷基；

R^5a及R^6a、或R^6a及R^7a可與相鄰的原子一起形成為可經鹵素取代的芳香族碳環、可經鹵素取代的3至6元的非芳香族碳環或者可經鹵素取代的4至6元的非芳香族雜環，惟，形成芳香族碳環時，R^5b及R^6b、或R^6b及R^7b可一起形成鍵；

R^5b及R^6b可一起形成鍵；

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、烷基、烷氧基或烷氧基烷基；

R^8a及R^10a可一起形成C1-C3橋接；

R^10a及R^11a可與相鄰的原子一起形成5元的非芳香族碳環；

R^9a及R^9b可與相鄰的原子一起形成4元的非芳香族碳環或5元的非芳香族雜環；

R^8a及R^9a可一起形成鍵；

B環為苯環；

Q為-NHC(O)-；

R¹各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基或鹵烷氧基；

R^2a及R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；

R³為烷基或鹵烷基；

R⁴為氫或烷基；及

n為1至3的整數；

惟排除下列化合物：
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，R³為烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，R¹各自獨立地為鹵素。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，R^2a為氫，R^2b為氫或烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地包含氫、烷基、烷氧基及烷氧基烷基；及

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，其中，R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地包含氫、烷基、烷氧基及烷氧基烷基；

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、烷基、烷氧基或烷氧基烷基；

R¹各自獨立地為鹵素；

R^2a為氫，R^2b為氫或烷基；及

R³為烷基。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽，及至少一種藥學上可容許的載體或稀釋劑。
一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其製藥上容許的鹽之用途，該用途係用以製造HIV感染症的治療劑及/或預防劑。