KR20160120781A - 약물 중독의 급성 및 장기간 치료 방법 - Google Patents

약물 중독의 급성 및 장기간 치료 방법 Download PDF

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데메알엑스, 인크.
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Abstract

본 발명은 급성 및 급성-후 금단 증상을 포함한 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독을 치료하는 방법으로서, QT 간격 연장이 약 50 밀리초를 초과하지 않는 조건하에 약 50 ng/㎖ 내지 약 850 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 투여량의 노르이보가인으로 중독된 환자를 치료하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

약물 중독의 급성 및 장기간 치료 방법{METHODS FOR ACUTE AND LONG-TERM TREATMENT OF DRUG ADDICTION}
본 발명은 급성 및 급성-후 금단 증상을 포함한 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물에 대한 중독을 치료하는 방법으로서, QT 간격 연장이 약 50 밀리초를 초과하지 않는 조건을 포함하여, 오피오이드-중독된 환자를 약 50 ng/㎖ 내지 약 850 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 투여량의 노르이보가인(noribogaine)으로 치료하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
물질 중독은 전세계에서 심각한 공중 보건 문제이다. 처방 진통제를 포함한 헤로인 및 다른 오피오이드는 광범위하게 남용되고, 불법 약물 사용의 큰 비율을 차지한다. 오피오이드 사용은 또한 미국에서 폭력 범죄의 약 50%와 연관되고, 연간 미국 경제 수십억 달러의 비용이 든다.
약물 의존으로부터의 급성 금단은 발한, 심장 두근거림, 심계항진, 근육 긴장, 흉부 압박, 호흡 곤란, 떨림, 메스꺼움, 구토, 설사, 대발작, 심장마비, 뇌졸중, 환각 및 진전 섬망증(DT)을 포함한 극적 및 외상성 증상을 특징으로 한다. 일단 급성 금단 증상이 진정되면, 급성-후 금단 증후군은 수개월 또는 수년 동안 지속될 수 있다. 급성-후 금단 증상은 피로, 우울, 의욕 부족, 및 증가된 고통 민감도를 포함한다.
많은 치료가 급성 및 급성-후 금단 증상을 개선하려는 시도로 개발되었다. 그러나, 대부분의 경우에서, 금단의 치료는 다른 중독성 물질(예를 들면, 모르핀 또는 메타돈)의 사용을 필요로 한다. 치료는 또한 중독자가 늘어난 양의 시간 동안 병원에 매일 참석하는 것을 필요로 한다. 금단 증상의 중증도 및 기간으로 인하여, 오피오이드-중독된 환자는 높은 재발률을 갖는다. 급성 및 급성-후 오피오이드 금단 증상에 대한 효과적인 비중독성 치료에 대한 상당한 요구가 존재한다.
선행 기술은 높은 용량의 이보가인이 중독을 위한 치료로서 유용하다고 제시하지만, 이보가인의 사용은 환각 및 다른 부정적인 부작용과 관련이 있다. 미국에서, 이보가인은 I급 규제 물질로 분류된다.
노르이보가인은 인간, 개, 래트 및 원숭이에서 발견된 이보가인의 대사물질이다. 노르이보가인 화합물은 중독성 물질에 대한 갈망의 감소 및 화학 의존성의 치료에 있어서 인간에서 이보가인보다 더 크고 더 길게 지속되는 활성을 갖는 것으로 제시되었다. 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용되는 미국 특허 제6,348,456호에는 고도로 정제된 노르이보가인이 기재되어 있고, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독을 치료하는데 유효한 용량을 나타내는 인간 데이터가 제공되지 않았지만, 중독을 치료하기 위하여 일당 체중 ㎏당 약 0.01 내지 약 100㎎의 투여량으로 제공되어야 하는 것으로 교시되어 있다.
인간에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독을 치료하기 위한 노르이보가인의 치료학적 투여는, 특히 효과적일 뿐만 아니라 안전한 투여 프로토콜과 관련하여, 이전에 다뤄진 적이 없다. 실제로, 본 발명 전에, 노르이보가인이 치료학적이면서 동시에 환자에게 안전한 용량으로 투여될 수 있는지 여부는 불확실하였다.
노르이보가인이 물질 중독의 치료에 대하여 기재되어 있었지만, 인간에서 이의 사용은 선행 기술에서 범위가 예외적으로 광범위하다는 사실(0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 체중) 때문에 복잡하다. 추가로, 인간 임상 연구는 노르이보가인의 낮은 투약이 중독된 환자에서 금단 증상에 최소의 영향을 주는 것을 입증한다. 따라서, 이전에 기재된 광범위한 범위는 현재 이러한 범위의 하한에서 인간 치료법에 불충분한 것으로 확인되었다.
게다가, 노르이보가인의 사용은 치료된 환자의 QT 간격의 용량 의존 연장을 제공하고, 이는 노르이보가인의 더 높은 투약을 허용 가능하지 않게 만든다. 연장된 QT 간격은 잠재적인 심실 빈맥성부정맥의 표지이고, 사망을 야기할 수 있다. 명백하지 않은 이유로, 이러한 연장은 건강한 개체에 비해 오피오이드 중독된 환자에서 증가한다.
본 발명은 약 1 ㎎/㎏ 체중 이상 내지 약 8 ㎎/㎏ 체중의 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 좁은 투여량 범위에 의한 치료가 금단 증상의 치료학적 감소 및/또는 결국 오피오이드-중독된 환자에서 오피오이드 사용의 재개에 걸리는 시간의 증가를 제공한다는 놀라운 발견에 근거를 둔 것이다. 바람직하게는, 오피오이드 및 오피오이드-유사 약물 중독된 인간에서 50 밀리초 미만의 허용 가능한 QT 간격 연장 둘 다를 제공하는 용량 범위는 체중 ㎏당 약 1.3㎎ 내지 체중 ㎏당 약 4㎎ 이하, 보다 바람직하게는 체중 ㎏당 약 1.3㎎ 내지 체중 ㎏당 약 3㎎ 이하, 또는 상기 언급된 범위 내의 임의의 하위범위 또는 하위값이다. 코카인, 케타민, 및 메탐페타민을 포함한 오피오이드-유사 약물은 오피오이드가 아니지만 오피오이드 수용체를 통해 작용하고, 따라서 이러한 약물에 대한 중독은 또한 노르이보가인에 의해 치료될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 기재된 노르이보가인 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 좁은 치료학적 용량은 예상외로 인간 중독된 환자에서 QT 간격을 허용 가능하지 않은 수준으로 연장시키지 않는다. 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독된 환자는 심장 모니터링이 있는 임상적 환경에서 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 용량이 투여될 것으로 예상된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 QT 간격의 연장을 위한 내성을 평가하기 위하여, 예를 들면, 환자는 노르이보가인 치료에서 실격될 수 있는 임의의 미리 존재하는 심장 상태를 갖는지 여부를 결정하기 위하여, 사전-스크리닝될 것이다.
본 발명의 몇몇 측면은 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 매우 낮은 용량, 예를 들면, 치료학적 용량의 약 80% 이하가 이의 오피오이드 사용을 개선하도록 치료된 오피오이드-중독된 환자에서 오피오이드(또는 오피오이드-유사 약물)의 사용의 재발의 예방에 효과적일 수 있다는 것에 추가로 근거를 둔다. 즉, 낮은 용량의 노르이보가인은 오피오이드에 더이상 육체적으로 중독되지 않은 환자를 오피오이드 사용에 대한 재발로부터 예방할 수 있다. 이론과 결부되지 않고, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물이 수용체 결합에 대하여 노르이보가인과 경쟁하지 않고/않거나, 환자가 약물 복용을 중단하는 경우, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물에 의한 뇌에서 하나 이상의 수용체의 탈감각화가 가역적이기 때문에, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물에 더이상 육체적으로 중독되지 않은 환자는 재발을 예방하기 위하여 더 적은 노르이보가인을 필요로 하는 것으로 여겨진다. 노르이보가인의 이러한 낮은 유지 용량은 임상 심장 모니터링을 필요로 하지 않는 QT 간격 연장을 야기한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자에게 투여되는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 용량은 약 50 ng/㎖ 내지 약 850 ng/㎖(곡선하 면적/24시간, AUC/24시간)의 평균 혈청 농도, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 하위값을 제공하는데 충분하다. 바람직한 실시형태에 있어서, 환자에게 투여되는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량은 약 50 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자에게 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 높은(치료학적) 용량을 일정 시간 기간 동안 투여하여 가장 유의미한 금단 증상을 개선한 다음, 낮은(유지) 용량을 투여하여 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 사용에 대한 재발을 예방한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자에게 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 용량을 일정 시간 기간 동안 투여하여 가장 유의미한 금단 증상을 개선한 다음, 유지 용량에 도달할 때까지 시간에 따라 감소하는(줄어드는) 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 양을 투여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 높은 초기 치료학적 용량이 투여된 후, 낮은 치료학적 용량이 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 용량은 높은 치료학적 용량에서 낮은 치료학적 용량으로 시간에 따라 줄어든다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약 50 ng/㎖ 내지 약 850 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량은 단일 용량으로 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약 50 ng/㎖ 내지 약 850 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량은 다중 용량으로 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 용량은 약 1 ㎎/㎏ 이상 내지 약 8 ㎎/㎏이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 용량은 약 1 ㎎/㎏ 이상 내지 약 4 ㎎/㎏이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 용량은 약 1 ㎎/㎏ 이상 내지 3 ㎎/㎏이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 혈청 농도는 상기 치료 동안 500 밀리초(ms) 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 남용을 저해하거나 개선하는데 충분하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 용량은 80㎳ 미만의 QT 간격의 연장을 제공한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유지 용량은 50㎳ 미만의 QT 간격의 연장을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유지 용량 또는 치료학적 용량은 30㎳ 미만의 QT 간격의 연장을 제공한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유지 용량은 20㎳ 미만의 QT 간격의 연장을 제공한다. 하나의 실시형태에 있어서, QT 연장은 메타돈 치료를 받고 있는 환자에서 관찰되는 것과 동일하거나 그보다 적다. 바람직한 실시형태에 있어서, 환자는 노르이보가인 치료 전에 QT 간격을 측정하도록 시험되고, 임상의가 QT 연장이 허용 가능하지 않은 위험을 갖을 것이라고 결정하는 경우, 노르이보가인 치료법은 사용이 금지될 것이다.
도 1은 3, 10, 30 또는 60㎎ 용량으로 단일 경구 투여 후, 건강한 환자에서 평균 노르이보가인 농도-시간 프로파일을 나타낸다. 삽도: 10㎎ 용량 후, 0 내지 12 h의 개별적인 농도-시간 프로파일.
도 2는 단일 경구 30 또는 60㎎ 용량 후, 건강한 환자에서 평균 혈장 노르이보가인 글루쿠로나이드 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 3은 노르이보가인의 단일 경구 60㎎ 용량(회색 마름모) 후, 오피오이드-중독된 환자에서 평균 노르이보가인 농도-시간 프로파일을 도시한다. 노르이보가인의 단일 경구 120㎎ 용량(흑색 사각형) 후, 오피오이드-중독된 환자에서 평균 노르이보가인 농도-시간 프로파일은 60㎎ 용량을 제공받은 환자에 대한 값을 근거로 추정되었다.
도 4A는 미처리(담회색 막대), 또는 노르이보가인 또는 위약의 단일 경구 용량(60㎎, 농회색 막대; 120㎎, 흑색 막대)을 제공받은 환자에서 오피오이드 대체 치료의 재개에 걸리는 시간을 도시한다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 4B는 노르이보가인 또는 위약의 단일 경구 용량(60㎎, 농회색 마름모; 120㎎, 흑색 사각형)을 제공받은 환자에서 오피오이드 대체 치료(OST)의 재개 시간에 추정된 혈청 노르이보가인 농도(ng/㎖)를 도시한다. 데이터는 도 3의 농도-시간 프로파일을 근거로 추정된다.
도 5A는 노르이보가인 치료된 환자의 귀속된 결과를 도시하고, 여기서 결과는 미처리(담회색 막대), 또는 노르이보가인의 (귀속된) 단일 120㎎ 용량(흑색 막대)을 제공받은 환자에서 OST의 재개에 걸리는 시간을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 5B는 노르이보가인 치료된 환자의 귀속된 결과를 도시하고, 여기서 결과는 노르이보가인의 (귀속된) 단일 경구 120㎎ 용량(흑색 사각형)을 제공받은 환자에서 OST의 재개 시간에 추정된 혈청 노르이보가인 농도(ng/㎖)를 나타낸다. 데이터는 도 3의 농도-시간 프로파일을 근거로 추정된다.
본 발명은 기재된 특정한 실시형태로 한정되지 않고, 따라서, 물론, 다양할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구항에 의해서만 한정될 것이기 때문에, 본 명세서에서 사용된 용어는 오직 특정한 실시형태를 설명하기 위한 목적을 위한 것이고 한정을 의도한 것이 아님이 이해된다.
본 발명의 상세한 설명은 오직 독자의 편의를 위해서 다양한 부분으로 나뉘어져 있고, 임의의 부분에서 확인된 기재내용은 또 다른 부분의 것과 조합될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 내용에서 명확하게 달리 기재하지 않는 한, 단수형은 복수의 지시대상을 포함하는 것을 주의하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "화합물"에 대한 언급은 복수의 화합물들을 포함한다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
범위를 포함한 수적인 지정, 예를 들면, 온도, 시간, 양, 농도 등의 앞에 사용되는 경우, 용어 "약"은 (+) 또는 (-) 10%, 5% 또는 1% 정도 다양할 수 있는 근사치를 나타낸다.
"투여"는 환자에게 제제를 도입하는 것을 나타낸다. 전형적으로, 유효량이 투여되고, 이러한 양은 치료 의사 등에 의해 결정될 수 있다. 임의의 투여 경로, 예를 들면, 경구, 국소, 피하, 복막, 동맥내, 흡입, 질, 직장, 코, 뇌척수액 내로의 도입, 또는 체구분 내로의 점적주입이 사용될 수 있다. 제제는 직접적인 혈류 전달, 예를 들면, 설하, 비강내, 또는 폐내 투여에 의해 투여될 수 있다.
관련된 용어 및 구 "투여함" 및 "투여"는, 화합물 또는 약제학적 조성물(및 문법적 등가물)과 연관되어 사용되는 경우, 전문 의료진에 의한 환자로의 투여 또는 환자에 의한 자가 투여일 수 있는 직접적인 투여, 및/또는 약물 처방의 행동일 수 있는 간접적인 투여 둘 다를 의미한다. 예를 들면, 환자에게 약물의 자가 투여를 지시하고/지시하거나 환자에게 약물의 처방전을 제공하는 의사는 환자에게 약물을 투여하는 것이다.
"주기적인 투여" 또는 "주기적으로 투여함"은 일, 주 또는 월 단위로 발생하는 다중 치료를 의미한다. 주기적인 투여는 또한 일당 1회, 2회, 3회 이상의 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물 투여를 의미할 수 있다. 투여는 경피 패치, 검, 로젠지, 설하 정제, 비강내, 폐내, 경구 투여, 또는 기타 투여를 통할 수 있다.
"포함" 또는 "포함하다"는 조성물 및 방법이 기재된 요소를 포함하지만 다른 것들을 배제시키지 않는 것을 의미함을 의도한다. "본질적으로 이루어짐"은, 조성물 및 방법을 정의하는데 사용되는 경우, 기재된 목적을 위하여 조합에 대한 임의의 본질적인 중요성을 갖는 다른 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 청구된 본 발명의 근본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "이루어짐"은 다른 성분의 미량보다 많은 요소 및 실질적인 방법 단계를 배제시키는 것을 의미할 것이다. 이러한 변환적 용어 각각에 의해 정의되는 실시형태는 본 발명의 범위 내에 속한다.
"노르이보가인"은 하기 화합물뿐만 아니라 노르이보가인 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 나타낸다:
Figure pct00001
"노르이보가인"이 본 명세서에서 언급되는 경우, 노르이보가인의 하나 이상의 다형체가 이용될 수 있고 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인은 노르이보가인 글루쿠로나이드이다. 노르이보가인은 서아프리카 관목인 타베르난트 이보가(Tabernanth iboga)로부터 단리되는 하기 천연 발생 이보가인의 탈메틸화에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00002
탈메틸화는 통상적인 기술에 의해, 예를 들면, 실온에서 붕소 트라이브로마이드/메틸렌 클로라이드와 반응 후, 통상적인 정제에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용되는 문헌[Huffman, et al, J. Org. Chem. 50: 1460(1985)]을 참조한다. 노르이보가인은, 예를 들면, 미국 특허 공개 제2013/0165647호, 제2013/0303756호, 및 제2012/0253037호, PCT 특허 공개 제WO 2013/040471호(노르이보가인 다형체 제조의 설명을 포함), 및 미국 특허 출원 제13/593,454호에 기재된 바와 같이 합성할 수 있고, 이들 각각은 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 기재내용의 방법은 목적하는 최대 혈청 농도 및 효과적인 평균 노르이보가인 혈청 수준을 제공하는 노르이보가인의 프로드러그의 투여를 수반한다. 노르이보가인의 프로드러그는 노르이보가인으로 생체내 대사작용되는 화합물을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 프로드러그는 절단 가능한 연결 암에 의하여 또는 노르이보가인에 결합된 프로드러그 엔티티의 절단에 의하여 용이하게 절단되어 노르이보가인이 생체내 발생하도록 선택된다. 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 프로드러그 잔기는 혈액 뇌 장벽을 건너는 통과를 촉진하거나, μ 및/또는 κ 수용체가 아닌 뇌 수용체를 표적화 하여, 뇌에서 μ 및/또는 κ 수용체에 대한 결합을 촉진하도록 선택된다. 노르이보가인의 프로드러그의 예는 미국 특허 출원 제13/165626호에 제공되고, 이는 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된다.
본 발명은 노르이보가인의 임의의 특정한 화학적 형태로 한정되지 않으며, 약물은 환자에게 유리 염기, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로서 제공될 수 있다. 후자의 경우에, 하이드로클로라이드 염은 일반적으로 바람직하지만, 유기 또는 무기 산으로부터 유도된 다른 염이 또한 사용될 수 있다. 이러한 산의 예는 하기 "약제학적으로 허용 가능한 염" 등으로 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"약제학적으로 허용 가능한 조성물"은 인간에게 투여하는데 적합한 조성물을 의미한다. 이러한 조성물은 다양한 부형제, 희석제, 담체, 및 숙련가에게 잘 알려진 이러한 기타 불활성 제제를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 부분 염을 포함하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미하고, 이러한 염은 당해 분야에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도되고, 오직 예의 방식으로, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄 설폰산, 아인산, 질산, 과염소산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 말산, 말레산, 아코니트산, 살리실산, 탈산, 엠본산, 에난트산, 옥살산 등을 포함하고, 분자가 산성 작용기를 함유하는 경우, 오직 예의 방식으로, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함한다.
"치료학적 유효량" 또는 "치료학적 양"은, 병태를 겪고 있는 환자에게 투여하는 경우, 의도된 치료학적 효과, 예를 들면, 환자에서 병태의 하나 이상의 징후의 완화, 개선, 경감 또는 제거를 갖을 것인 약물 또는 제제의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 환자, 치료되는 병태, 대상체의 중량 및 연령, 병태의 중증도, 선택된 활성 약물 부분의 염, 용매화물, 또는 유도체, 선택된 특정한 조성물 또는 부형제, 후소적인 투여 계획, 투여 시기, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이고, 이들 모두는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 완전한 치료학적 효과는 하나의 용량 투여에 의해 필수적으로 발생하지 않고, 오직 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 치료학적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 예를 들면, 한정 없이, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 의존을 치료하는 내용에서, 노르이보가인의 치료학적 유효량은 적어도 2시간 통제불능(위약), 적어도 5시간 통제불능, 바람직하게는 적어도 10시간 통제불능 동안 급성 금단 의존 및/또는 증상을 약화시키는 노르이보가인의 양을 의미한다.
약물의 "치료학적 수준"은 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독을 치료하거나, 급성 금단 증상을 치료하거나 예방하거나 약화시키는데 충분하지만 환자에게 임의의 상당한 위험을 제기할 만큼 높지 않은 노르이보가인 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물의 양이다. 약물의 치료학적 수준은 환자의 혈액에서 화합물의 실제 농도를 측정하는 시험에 의해 측정될 수 있다. 이러한 농도는 "혈청 농도"로 지칭된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 약물의 "유지량"은 환자에서 급성-후 금단 증후군의 약화 및/또는 예방을 제공하는 치료학적 유효량보다 전형적으로 적은 양이다. 화합물의 유지량은 저해 용량의 수준이 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물에 더이상 육체적으로 중독되지 않은 환자에서 만큼 높을 필요가 없기 때문에 치료학적 유효량보다 낮은 것으로 예상된다. 예를 들면, 유지량은 바람직하게는 치료학적 유효량보다 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 적거나, 그 안의 임의의 하위값 또는 하위범위이다.
"치료", "치료하는" 및 "치료하다"는 질환, 질병, 또는 병태에 대하여 질환, 질병, 또는 병태 및/또는 이의 증상의 해롭거나 임의의 다른 목적하지 않은 효과를 감소시키거나 개선하는 제제가 작용하는 것으로 정의된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료"는 인간 환자의 치료를 포함하고, 하기를 포함한다: (a) 병태에 취약하다고 측정되지만 아직 병태를 가진 것으로 진단되지 않은 환자에서 병태의 발생 위험을 감소시키는 것, (b) 병태의 발병을 지연시키는 것, 및/또는 (c) 병태를 완화시키는 것, 즉 병태의 퇴행을 유발하는 것 및/또는 병태의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것. 병태 또는 환자를 "치료함" 또는 이의 "치료"는 증상의 감소와 같은 임상적 결과를 포함하여 유리하거나 목적하는 결과를 수득하는 단계를 실행하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 유리하거나 목적하는 임상적 결과는 하기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다: 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독의 치료; 급성 금단 증상의 치료, 예방 및/또는 약화; 장기간(급성-후) 금단 증상의 치료, 예방 및/또는 약화; 및 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 사용의 재발 예방.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자"는 인간을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아편제"는 양귀비로부터 발견되는 천연 발생 알칼로이드를 의미한다. 이들은 코데인, 모르핀, 오리파빈, 슈도모르핀, 및 테바인을 포함한다. 또한 아편, 양귀비, 양귀비 짚, 및 이의 추출물 및 농축물이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "오피오이드"는 천연 발생 아편제 및 향정신성 효과를 갖는 합성 또는 반합성 오피오이드를 의미한다. 비제한적 예는 아세틸-알파-메틸펜타닐, 아세틸메타돌, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파세틸메타돌, 알파메타돌, 알파-메틸펜타닐, 알파-메틸티오펜타닐, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤즈에티딘, 베타세틸메타돌, 베타-하이드록시펜타닐, 베타-하이드록시-3-메틸펜타닐, 베탐프로딘, 베타세틸메타돌, 베타-하이드록시펜타닐, 베타-하이드록시-3-메틸펜타닐, 베탐프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토판올, 카펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 다이암프로미드, 다이아모르폰, 다이에틸티암부텐, 다이하이드로코데인, 다이하이드로에토르핀, 다이하이드로모르핀, 다이메녹사돌, 다이메페프탄올, 다이메틸-티암부텐, 다이옥사페닐 부티레이트, 다이페녹실레이트, 다이페녹신, 다이피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티아부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 에톡세리딘, 펜타닐, 푸레티딘, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 아이소메타돈, 케도베미돈, 레보-알파세틸메타돌, 레보메토판, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 레보모르아미드, 로펜타닐, 로페르아미드, 라우다눔, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 3-메틸펜타닐, 3-메틸티오 펜타닐, 메토폰, 모르핀, 모르페리딘, MPPP(1-메틸-4-페닐-4-프로피온옥시피페리딘), 마이로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노라시메타돌, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피판온, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파라베레툼, 파라-플루오로펜타닐, 파레고릭, PEPAP(1-(-2-펜에틸)-4-페닐-4-아세트옥시피페리딘), 펜타조신, 페나독손, 페남프로미드, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 라세모르아미드, 라세메토르판, 라세모르판, 레이펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 티오펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 트라이메페리딘, 이의 임의의 혼합물, 이의 임의의 염, 이의 임의의 유도체 등을 포함한다. 용어 오피오이드는 또한 4-사이아노-2-다이메틸아미노-4,4-다이페닐 부탄, 2-메틸-3-모르폴리노-1,1-다이페닐프로판-카복실산, 4-사이아노-1-메틸-4-페닐피페리딘, 에틸-4-페닐피페리딘-4-카복실레이트, 및 1-메틸-4-페닐피페리딘-4-카복실산을 포함하는 오피오이드 중간체를 포함한다. 많은 오피오이드는 미국에서 I급 또는 II급 약물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "오피오이드-유사 약물"은 하나 이상의 오피오이드 수용체에 결합하고 오피오이드-유사 중독을 유발하는 임의의 불법 약물을 의미한다. 이러한 약물의 사용 중지로 인한 급성 및 장기간 금단 증상은 오피오이드의 중지로 인한 것과 유사할 수 있다. 오피오이드-유사 약물은 암페타민, 메탐페타민, 케타민, 및 코카인을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "QT 간격"은 심장의 전기적 주기에서 Q파의 처음과 T파의 마지막 사이의 시간 측정을 의미한다. QT 간격의 연장은 QT 간격의 증가를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "중독" 및 "의존"은, 심지어 중단하는 것이 그/그녀의 가장 큰 관심인 경우에도, 환자가 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물의 사용을 중단할 수 없는 것을 의미하는데 상호교환적으로 사용된다. 의존에 대한 DSMIV-TR 기준은 하기를 포함한다:
12 개월 기간 동안 하기 중 3개 이상을 나타내는, 의존 또는 상당한 장애 또는 고통:
1. 내성, 또는 중독 또는 목적하는 효과에 달성하는 물질의 현저하게 증가된 양, 또는 물질의 동일량의 계속된 사용시 현저하게 감소된 효과
2. 금단 증상 또는 금단 증상을 피하기 위한 특정 물질의 사용
3. 의도된 것보다 많은 양 또는 긴 기간의 물질 사용
4. 물질 사용을 줄이거나 제어하려는 지속된 욕구 또는 성공하지 못한 노력
5. 물질을 입수하거나, 물질을 사용하거나, 이의 효과로부터 회복되려는 만성적 행동에 대한 관여
6. 물질 사용으로 인한 사회, 직업 또는 여가 활동의 감소 및 포기
7. 심지어 물질에 의해 유발되었거나 악화되었던 것과 같은, 지속되거나 반복된 육체적 또는 정신적 문제가 존재함에도 불구하고 물질의 사용.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "용매화물"은 노르이보가인이 그 안에서 반응하거나, 노르이보가인이 그로부터 침전되거나 결정화되는 용매와의 착물을 의미한다. 예를 들면, 물과의 착물은 "수화물"로 알려져 있다. 노르이보가인의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 유기 화학의 숙련가는 많은 유기 화합물이 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 결정 형태는 사용되는 용매화물에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 노르이보가인의 모든 결정 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
II. 발명의 방법
본 발명의 기재내용을 읽은 숙련가에게 본 발명이 환자에게 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물에 중독된 환자에서, 급성 및 급성-후 금단 증상을 포함한 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법을 제공한다는 것은 명백할 것이다.
치료학적 투여
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량의 투여를 포함하는, 중독된 환자에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물로부터의 급성 금단의 치료에 관한 것이다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 환자에게 약 50 ng/㎖ 내지 약 850 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 중독된 환자에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 농도는 상기 치료 동안 약 500㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 남용을 저해하거나 개선하는데 충분하다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 환자에게 약 60 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독으로 인한 이러한 증상에 취약한 인간 환자에서 금단 증상을 약화시키는 방법에 관한 것이고, 상기 농도는 상기 치료 동안 약 500㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 농도는 치료 동안 약 470㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분하다. 바람직하게는, 농도는 치료 동안 약 450㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 농도는 치료 동안 약 420㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 금단 증상은 급성 금단의 증상이다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 환자에게 약 50 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독으로 인하여 이러한 증상에 취약한 인간 환자에서 금단 증상을 약화시키는 방법에 관한 것이고, 상기 농도는 상기 치료 동안 약 500㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 농도는 상기 치료 동안 약 470㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분하다. 바람직하게는, 농도는 상기 치료 동안 약 450㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 농도는 치료 동안 약 420㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 금단 증상은 급성 금단의 증상이다.
하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 평균 혈청 농도는 약 50 ng/㎖ 내지 약 800 ng/㎖ 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 800 ng/㎖이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 평균 혈청 농도는 약 50 ng/㎖ 내지 약 700 ng/㎖ 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 700 ng/㎖이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 평균 혈청 농도는 약 50 ng/㎖ 내지 약 600 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 600 ng/㎖이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 평균 혈청 농도는 약 50 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 평균 혈청 농도는 약 50 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 평균 혈청 농도는 약 50 ng/㎖ 내지 약 300 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 300 ng/㎖이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 평균 혈청 농도는 약 50 ng/㎖ 내지 약 200 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 200 ng/㎖이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 평균 혈청 농도는 약 50 ng/㎖ 내지 약 100 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 100 ng/㎖이다. 범위는 양극단뿐만 아니라 그 사이의 임의의 하위범위를 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 1 ㎎/㎏ 이상 내지 약 8 ㎎/㎏ 체중이다. 총 투여량은 조합된 투여량이고, 예를 들면, 소량이 일당 1회 이상 투여되는 경우, 24시간 기간 동안 투여된 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총량이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 1.3 ㎎/㎏ 내지 약 7 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 1.3 ㎎/㎏ 내지 약 6 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 1.3 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏ 체중이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 1.3 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 1.3 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 1.3 ㎎/㎏ 내지 약 2 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 1.7 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 약 2 ㎎/㎏ 체중이다. 범위는 양극단뿐만 아니라 그 사이의 임의의 하위범위를 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 8 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 7 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 6 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 5 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 4 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 3 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 2 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 1.7 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 1.5 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 1.3 ㎎/㎏ 체중이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량 또는 총 투여량은 일당 약 1 ㎎/㎏ 체중이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 치료학적 용량은 일정 시간 기간에 걸쳐 줄어드는 투여량이고, 그 동안 환자는, 예를 들면, 유의미한 급성 금단 증상을 겪지 않고, 해독된다. 이론과 결부되지 않고, 줄어드는 것은 QT 간격의 더 적은 연장과 함께 노르이보가인의 완전한 치료학적 효과를 허용할 것으로 여겨진다. 줄어드는 것은 시간에 걸쳐 노르이보가인의 하나 이상의 후속적으로 낮아지는 용량의 투여를 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 줄어든 용량은 제1 또는 원래 용량의 약 50% 내지 약 95%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 줄어든 용량은 제1 또는 원래 용량의 약 40% 내지 약 90%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제3 줄어든 용량은 제1 또는 원래 용량의 약 30% 내지 약 85%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제4 줄어든 용량은 제1 또는 원래 용량의 약 20% 내지 약 80%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제5 줄어든 용량은 제1 또는 원래 용량의 약 10% 내지 약 75%이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제1 줄어든 용량은 노르이보가인의 제1 용량 후에 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 줄어든 용량은 노르이보가인의 제2, 제3, 또는 후속적인 용량 후에 제공된다. 제1 줄어든 용량은 노르이보가인의 이전 용량 후에 임의의 시간에 투여될 수 있다. 제1 줄어든 용량은 예를 들면, 후속적인 추가의 줄어든 용량 후에 1회 제공될 수 있거나, 후속적인, 추가의 줄어든 용량(예를 들면, 제2, 제3, 제4 등의 줄어든 용량)과 함께 또는 이의 부재하에 수회 제공될 수 있고, 이는 이와 같이, 예를 들면, 1회 또는 수회 투여로 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 줄어든 용량은 노르이보가인의 이전 용량 1시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상 후에 투여된다. 유사하게, 제2, 제3, 제4 등의 줄어든 용량은, 제공되는 경우, 노르이보가인의 이전 용량 1시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상 후에 제공될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 줄어든 용량이 제공되어 목적하는 낮은 치료학적 용량을 달성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 줄어든 용량이 제공되어 목적하는 낮은 치료학적 용량을 달성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3개의 줄어든 용량이 제공되어 목적하는 낮은 치료학적 용량을 달성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 4개 이상의 줄어든 용량이 제공되어 목적하는 낮은 치료학적 용량이 달성된다. 줄어든 용량, 줄어든 용량의 수 등은 자격이 있는 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, QT 간격은 약 50㎳ 이상으로 연장되지 않는다. 하나의 실시형태에 있어서, QT 간격은 약 40㎳ 이상으로 연장되지 않는다. 하나의 실시형태에 있어서, QT 간격은 약 30㎳ 이상으로 연장되지 않는다. 하나의 실시형태에 있어서, QT 간격은 약 20㎳ 이상으로 연장되지 않는다. 하나의 실시형태에 있어서, QT 간격의 연장은 메타돈-치료된 환자에 있어서 관찰된 연장과 동일하거나 그보다 적다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자에게 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 주기적으로, 예를 들면, 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 1일 1회, 또는 2일 1회, 3일 1회, 1주 3회, 1주 2회, 또는 1주 1회이다. 투여량 및 투여 빈도는 한정 없이 투여 경로, 투여량, 환자의 연령 및 체중, 환자의 병태에 따라 좌우된다. 현재 기술에 적합한 투여량 및 빈도는 자격이 있는 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 투여에 적합한 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염은 경구 및 경피 전달을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 전달 방식에 적합할 수 있다. 체내, 폐, 직장, 코, 질, 혀, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피내 및 피하 경로에 적합한 조성물이 또한 사용될 수 있다. 가능한 제형은 정제, 캡슐, 필, 분말, 에어로졸, 좌제, 비경구제, 및 현탁액, 용액 및 에멀젼을 포함하는 경구 액체를 포함한다. 서방성 제형이 또한 사용될 수 있다. 모든 제형은 당해 분야의 표준인 방법을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980] 참조).
바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 경구적으로 투여되고, 이는 편의상 정제, 캐플릿, 설하, 액체 또는 캡슐 형태로 제공될 수 있다. 특정한 실시형태에 있어서, 노르이보가인은 유리 염기 노르이보가인의 양으로서 보고된 투여량의 노르이보가인 HCl로서 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 HCl은 부형제 없이 오직 노르이보가인 HCl만을 함유한 경질 젤라틴 캡슐로 제공된다.
환자는 임의의 오피오이드 또는 아편제 또는 오피오이드-유사 약물에 대한 중독을 겪을 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물은 헤로인, 코카인, 아편제, 메타돈, 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 및 메탐페타민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에 있어서, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물은 헤로인이다. 하나의 실시형태에 있어서, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물은 메타돈이다. 하나의 실시형태에 있어서, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물은 모르핀이다.
유지 투여
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유지량으로, 중독된 환자에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물으로부터의 급성-후 금단을 치료하거나 약화하는 것에 관한 것이다.
몇몇 측면에 있어서, 본 발명은 상기 남용을 개선하도록 치료된 중독된 환자에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용의 재발을 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 주기적으로 상기 환자에게 노르이보가인의 유지 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 유지 용량으로 장기간(예를 들면, 1년 또는 그 이상) 치료를 겪는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 상기 기재된 바와 같은 노르이보가인의 치료학적 용량으로 급성 금단에 대하여 치료된 다음, 급성 금단 증상이 진정된 것으로 예상된 후, 노르이보가인의 양을 감소시킨다. 급성 금단이 1주 이상 만큼 지속될 수 있지만, 급성 금단 증상은 일반적으로 처음 48 내지 72시간 동안 가장 현저하다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자에게 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 높은(치료학적) 용량을 일정 시간 기간 동안 투여하여 가장 유의미한 금단 증상을 개선한 다음, 낮은(유지) 용량을 투여하여 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 사용에 대한 재발을 예방한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자에게 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 용량을 일정 시간 기간 동안 투여하여 가장 유의미한 금단 증상을 개선한 다음, 유지 용량이 도달될 때까지 시간에 따라 감소하는(줄어드는) 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 양을 투여한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유지 용량은 치료학적 용량의 70%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유지 용량은 치료학적 용량의 60%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유지 용량은 치료학적 용량의 50%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유지 용량은 치료학적 용량의 40%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유지 용량은 치료학적 용량의 30%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유지 용량은 치료학적 용량의 20%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유지 용량은 치료학적 용량의 10%이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 평균 혈청 수준은 노르이보가인의 치료학적 평균 혈청 수준의 70%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 평균 혈청 수준은 노르이보가인의 치료학적 평균 혈청 수준의 60%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 평균 혈청 수준은 노르이보가인의 치료학적 평균 혈청 수준의 50%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 평균 혈청 수준은 노르이보가인의 치료학적 평균 혈청 수준의 40%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 평균 혈청 수준은 노르이보가인의 치료학적 평균 혈청 수준의 30%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 평균 혈청 수준은 노르이보가인의 치료학적 평균 혈청 수준의 20%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 평균 혈청 수준은 노르이보가인의 치료학적 평균 혈청 수준의 10%이다.
하나의 실시형태에 있어서, 치료학적 용량은 목적하는 유지 용량이 도달될 때까지 시간에 따라 줄어든다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 줄어든 용량은 치료학적 용량의 약 50% 내지 약 95%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 줄어든 용량은 치료학적 용량의 약 40% 내지 약 90%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제3 줄어든 용량은 치료학적 용량의 약 30% 내지 약 85%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제4 줄어든 용량은 치료학적 용량의 약 20% 내지 약 80%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제5 줄어든 용량은 치료학적 용량의 약 10% 내지 약 75%이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개의 줄어든 용량이 제공되어 유지 용량이 달성된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 줄어든 용량이 제공되어 유지 용량이 달성된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3개의 줄어든 용량이 제공되어 유지 용량이 달성된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 4개 이상의 줄어든 용량이 제공되어 유지 용량이 달성된다. 줄어든 용량, 줄어든 용량의 수 등은 자격이 있는 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, QT 간격은 30㎳ 이상 연장되지 않는다. 바람직한 실시형태에 있어서, QT 간격 20㎳ 이상 연장되지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자에게 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 주기적으로, 예를 들면, 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 1일 1회, 또는 2일 1회, 3일 1회, 1주 3회, 1주 2회, 또는 1주 1회이다. 투여량 및 투여 빈도는 한정 없이 투여 경로, 조성물의 함량, 환자의 연령 및 체중, 환자의 병태에 따라 좌우된다. 현재 기술에 적합한 투여량 및 빈도는 자격이 있는 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 투여에 적합한 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염은 경구 및 경피 전달을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 전달 방식에 적합할 수 있다. 체내, 폐, 직장, 코, 질, 혀, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피내 및 피하 경로에 적합한 조성물이 또한 사용될 수 있다. 가능한 제형은 정제, 캡슐, 필, 분말, 에어로졸, 좌제, 비경구제, 및 현탁액, 용액 및 에멀젼을 포함하는 경구 액체를 포함한다. 서방성 제형이 또한 사용될 수 있다. 모든 제형은 당해 분야의 표준인 방법을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980] 참조).
바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 경구적으로 투여되고, 이는 편의상 정제, 캐플릿, 설하, 액체 또는 캡슐 형태로 제공될 수 있다. 특정한 실시형태에 있어서, 노르이보가인은 유리 염기 노르이보가인의 양으로서 보고된 투여량의 노르이보가인 HCl로서 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 HCl은 부형제 없이 오직 노르이보가인 HCl만을 함유한 경질 젤라틴 캡슐로 제공된다.
환자는 임의의 오피오이드 또는 아편제 또는 오피오이드-유사 약물에 대한 중독을 겪을 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물은 헤로인, 코카인, 아편제, 메타돈, 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 및 메탐페타민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에 있어서, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물은 헤로인이다. 하나의 실시형태에 있어서, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물은 메타돈이다. 하나의 실시형태에 있어서, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물은 모르핀이다.
환자 사전-스크리닝 및 모니터링
노르이보가인으로 치료 전에 환자의 사전-스크리닝 및/또는 노르이보가인 치료 동안 환자의 모니터링은 QT 간격이 특정한 값을 초과하여 연장되지 않는 것을 보장하기 위하여 필요할 수 있다. 예를 들면, 500㎳를 초과하는 QT 간격은 개별적인 환자에게 위험한 것으로 간주될 수 있다. 사전-스크리닝 및/또는 모니터링은 높은 수준의 노르이보가인 치료에서 필요할 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 치료학적 용량을 제공받는 환자는 임상적 환경에서 모니터링된다. 모니터링은 QT 간격이 허용 가능하지 않은 정도로 연장되지 않는 것을 보장하기 위해서 필요할 수 있다. "임상적 환경"은 입원 환자 환경(예를 들면, 입원 환자 진료소, 병원, 재활 시설) 또는 자주, 정기적인 모니터링이 있는 외래 환자 환경(예를 들면, 매일 방문하여 용량 및 모니터링을 제공받는 외래 환자 진료소)을 의미한다. 모니터링은 QT 간격의 모니터링을 포함한다. QT 간격의 모니터링 방법, 예를 들면, ECG에 의한 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 용량을 제공받는 환자는 임상적 환경에서 모니터링되지 않는다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 유지 용량을 제공받는 환자는 주기적으로, 예를 들면, 매일, 매주, 매월, 또는 가끔 모니터링된다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 QT 간격의 연장에 대한 환자의 예상된 내성을 평가하기 위하여 사전 스크리닝된 오피오이드- 또는 오피오이드-유사 약물-중독된 환자를 선택하는 단계 및 환자에게 약 50 ng/㎖ 내지 약 850 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 중독된 환자에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용 및/또는 금단 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 농도는 상기 치료 동안 500㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 남용 또는 증상을 저해하거나 개선하는데 충분하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 농도는 치료 동안 470㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 남용 또는 증상을 약화시키는데 충분하다. 바람직하게는, 농도는 치료 동안 450㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 남용 또는 증상을 약화시키는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 농도는 치료 동안 420㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 남용 또는 증상을 약화시키는데 충분하다.
하나의 실시형태에 있어서, 환자의 사전 스크리닝은 노르이보가인 치료가 약 500㎳ 초과의 QT 간격을 야기하지 않을 것을 확인하는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 환자의 사전 스크리닝은 노르이보가인 치료가 약 470㎳ 초과의 QT 간격을 야기하지 않을 것을 확인하는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 사전 스크리닝은 노르이보가인 치료가 약 450㎳ 초과의 QT 간격을 야기하지 않을 것을 확인하는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 사전 스크리닝은 노르이보가인 치료가 약 420㎳ 초과의 QT 간격을 야기하지 않을 것을 확인하는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 사전 스크리닝은 환자의 사전-치료 QT 간격을 측정하는 것을 포함한다.
환자의 사전-스크리닝 또는 사전-선택과 관련하여, 환자는 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있는 임의의 기준을 근거로 선택될 수 있다. 이러한 기준은, 비한정적인 예의 방식으로, 사전-치료 QT 간격, 이미 존재하는 심장 병태, 심장 병태의 위험성, 연령, 성별, 일반적 건강 등을 포함할 수 있다. 하기는 노르이보가인 치료를 불허하거나 환자에게 투여되는 노르이보가인의 용량을 제한하는 선택 기준의 예이다: 치료 전 높은 QT 간격(예를 들면, 치료 동안 500㎳를 초과하는 환자의 QT 간격의 위험성이 존재하는 것); 선천적 긴 QT 증후군; 서맥; 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증; 최근 급성 심근 경색; 비대상성 심부전; 및 QT 간격을 증가시키는 다른 약물의 복용. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 하나 이상의 이러한 기준이 부족한 환자를 선택하는 것 및/또는 이에 노르이보가인을 투여/제공하는 것을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자가 안전한 수준을 넘는 QT 간격의 연장에 대한 위험성이 있는지 여부를 결정하기 위하여 환자를 사전-스크리닝하는 것에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 안전한 수준을 넘는 QT 간격의 연장에 대한 위험성이 있는 환자는 노르이보가인이 투여되지 않는다. 하나의 실시형태에 있어서, 안전한 수준을 넘는 QT 간격의 연장에 대한 위험성이 있는 환자는 한정된 투여량의 노르이보가인이 투여된다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 노르이보가인의 치료학적 용량이 투여되는 환자를 모니터링하는 것에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 용량은 환자가 심각한 좋지 않은 부작용을 갖는 경우 감소된다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인 치료는 환자가 심각한 좋지 않은 부작용을 갖는 경우 중단된다. 하나의 실시형태에 있어서, 좋지 않은 부작용은 안전한 수준을 초과하여 연장되는 QT 간격이다. 연장의 안전한 수준의 결정은 자격이 있는 임상의의 기술 내에 속한다.
부품 키트
본 발명의 하나의 측면은 중독된 환자에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용 및/또는 금단 증상의 치료를 위한 부품 키트에 관한 것이고, 여기서 키트는 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물 및 조성물을 이의 필요가 있는 환자에게 투여하는 수단을 포함한다. 환자에게 투여하는 수단은, 예를 들면, 임의의 하나의 또는 조합의 노르이보가인, 또는 노르이보가인 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 경피 패치, 주사기, 바늘, 조성물을 포함한 IV 백, 조성물을 포함한 바이알, 조성물을 포함한 흡입기 등을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 부품 키트는 추가로 조성물의 투약 및/또는 투여를 위한 설명을 포함한다.
몇몇 측면에 있어서, 본 발명은 노르이보가인 투여용 부품 키트에 관한 것이고, 키트는 다중 전달 비히클을 포함하고, 여기서 각각의 전달 비히클은 노르이보가인의 별개의 양을 함유하고, 추가로 각각의 전달 비히클은 그 안에 제공된 노르이보가인의 양에 의해 식별되고; 임의로 추가로 판독 가능한 매체로 투여 치료 스케줄을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 평균 혈청 수준이 달성되는데 필요한 노르이보가인의 양이 포함되는 투여 스케줄이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부품 키트는 담당 임상의에게 환자 성별, 환자 질량, 및 임상의가 달성하기를 원하는 혈청 수준을 근거로 노르이보가인의 투여 계획을 선택할 수 있는 능력을 제공하는 투여 치료 스케줄을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여 치료 스케줄은 추가로 환자의 중량(또는 질량) 및 성별을 근거로 하여 환자의 혈액 용적에 상응하는 정보를 제공한다. 실시형태에 있어서, 저장 매체는 동반된 팜플렛 또는 키트에 단위 용량 형태를 동반하는 유사한 기록 정보를 포함할 수 있다. 실시형태에 있어서, 저장 매체는 전기적, 광학적, 또는 다른 데이터 저장, 예를 들면, 비휘발성 메모리, 예를 들면, 디지털-인코딩된 기계-판독 가능한 표현을 저장하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "전달 비히클"은 노르이보가인을 환자에게 투여하기 위하여 사용될 수 있는 임의의 제형을 의미한다. 비한정적이고 예시적인 전달 비히클은 캐플릿, 필, 캡슐, 정제, 분말, 액체, 또는 이에 의해 약물이 투여될 수 있는 임의의 다른 형태를 포함한다. 전달 비히클은 경구, 흡입, 주사, 또는 임의의 다른 수단으로 투여되는 것이 의도될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "판독 가능한 매제"는, 예를 들면, 인간 또는 기계에 의해, 판독될 수 있는 데이터의 표현을 의미한다. 인간-판독 가능한 형식의 비한정적인 예는 팜플렛, 부속물, 또는 다른 기록 형태를 포함한다. 기계-판독 가능한 형식의 비한정적인 예는 기계(예를 들면, 컴퓨터, 타블렛, 및/또는 스마트폰)에 의해 판독 가능한 형태로 정보를 제공(즉, 저장 및/또는 전송)하는 임의의 메커니즘을 포함한다. 예를 들면, 기계-판독 가능한 매체는 판독 전용 메모리(ROM); 램덤 액세스 메모리(RAM); 자기 디스크 저장 매체; 광학 저장 매체; 및 플래쉬 메모리 장치를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 기계-판독 가능한 매체는 CD-ROM이다. 하나의 실시형태에 있어서, 기계-판독 가능한 매체는 USB 드라이브이다. 하나의 실시형태에 있어서, 기계-판독 가능한 매체는 퀵 리스판스 코드(Quick Response Code)(QR 코드) 또는 기타 매트릭스 바코드이다.
몇몇 측면에 있어서, 기계-판독 가능한 매체는 노르이보가인의 단위 용량 형태를 위한 투여 스케줄에 관한 정보 및 임의로 다른 약물 정보를 포함하는 소프트웨어를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 소프트웨어는 담당 임상의 또는 다른 전문 의료진이 환자 정보를 입력할 수 있도록 상호작용적일 수 있다. 비한정적인 예에서, 치료되는 환자의 중량 및 성별을 입력할 수 있고, 소프트웨어 프로그램은 입력된 정보를 기반으로 권고 투여 계획을 제공한다. 전달되는 권고된 노르이보가인의 양 및 시기는 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 혈청 농도를 야기하는 투여량 내에 속할 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 부품 키트는 다양한 투여 선택사항으로 다중 전달 비히클을 포함한다. 예를 들면, 부품 키트는 다중 투여량의 필 또는 정제, 예를 들면, 필당 노르이보가인 240㎎, 120㎎, 90㎎, 60㎎, 30㎎, 20㎎, 및/또는 10㎎을 포함할 수 있다. 각각의 필은 전문 의료진 및/또는 환자가 상이한 투여량을 용이하게 구별할 수 있도록 라벨링된다. 라벨링은 필에 인쇄하거나 양각으로 새겨넣음, 필의 모양, 필의 색상, 키트 내의 분리되고 라벨링된 구획 내의 필의 위치, 및/또는 필의 임의의 다른 구별되는 특징을 근거로 할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 키트 내의 모든 전달 비히클은 하나의 환자를 위한 것으로 의도된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 키트 내의 전달 비히클은 여러 환자를 위한 것으로 의도된다.
본 발명의 하나의 측면은 중독된 환자에서 오피오이드, 또는 오피오이드-유사 약물, 남용 및/또는 금단 증상의 치료를 위한 부품 키트에 관한 것이고, 여기서 키트는 노르이보가인 또는 이의 염 또는 용매화물의 단위 용량 형태를 포함한다. 단위 용량 형태는 환자에게 약 50 ng/㎖ 내지 약 800 ng/㎖ 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 800 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 수준을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 단위 용량 형태는 노르이보가인 또는 이의 프로드러그가 주기적으로, 예를 들면, 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여되는 하나 또는 다중 투여량을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 1일 1회, 또는 2일 1회, 3일 1회, 1주 3회, 1주 2회, 또는 1주 1회이다. 투여량 및 투여 빈도는 한정 없이 투여 경로, 조성물의 함량, 환자의 연령 및 체중, 환자의 병태, 환자의 성별뿐만 아니라 중독의 중증도에 따라 좌우된다. 주어진 환자에게 적합한 투여량 및 빈도를 제공하는 단위 용량 형태는 자격이 있는 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
이들 용량 범위는 단위 용량 형태의 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 경피, 경구, 또는 비경구 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 단위 용량 형태는 편의상 경피 패치, 정제, 캐플릿, 액체 또는 캡슐 형태로 제공될 수 있다. 특정한 실시형태에 있어서, 노르이보가인은 유리 염기 노르이보가인의 양으로서 보고된 투여량의 노르이보가인 HCl로 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 HCl은 부형제 없이 오직 노르이보가인 HCl만을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인은 정맥내 투여용 식염수로 제공된다.
제형
본 발명은 추가로 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 단위 용량을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 제형에 관한 것이고, 여기서 노르이보가인의 양은 환자에게 투여시 약 50 ng/㎖ 내지 약 850 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 환자에게 투여시 약 50 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다.
몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 단위 용량은 하나 이상의 투여로 투여된다.
하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 약 50 ng/㎖ 내지 약 800 ng/㎖ 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 800 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 약 50 ng/㎖ 내지 약 700 ng/㎖ 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 700 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 약 50 ng/㎖ 내지 약 600 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 600 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 바람직한 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 약 50 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 약 50 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 약 50 ng/㎖ 내지 약 300 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 300 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 약 50 ng/㎖ 내지 약 200 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 200 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 하나의 실시형태에 있어서, 노르이보가인의 양은 약 50 ng/㎖ 내지 약 100 ng/㎖, 또는 약 60 ng/㎖ 내지 약 100 ng/㎖의 노르이보가인의 평균 혈청 농도를 제공하는데 충분하다. 범위는 양극단뿐만 아니라 그 사이의 임의의 하위범위를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제형은 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 주기적인, 예를 들면, 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여를 위하여 설계된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 1일 1회, 또는 2일 1회, 3일 1회, 1주 3회, 1주 2회, 또는 1주 1회이다. 투여량 및 투여 빈도는 한정 없이 투여 경로, 조성물 함량, 환자의 연령 및 체중, 환자의 병태에 따라 좌우된다. 현재 기술에 적합한 투여량 및 빈도는 자격이 있는 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 투여를 위하여 설계된 제형은 경구 및 경피 전달을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 전달 방식에 적합할 수 있다. 체내, 폐, 직장, 코, 질, 혀, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피내 및 피하 경로에 적합한 제형이 또한 사용될 수 있다. 가능한 제형은 정제, 캡슐, 필, 분말, 에어로졸, 좌제, 비경구제, 및 현탁액, 용액 및 에멀젼을 포함한 경구 액체를 포함한다. 서방성 제형이 또한 사용될 수 있다. 모든 제형은 당해 분야의 표준인 방법을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980] 참조).
바람직한 실시형태에 있어서, 제형은 경구 투여를 위하여 설계되고, 이는 편의상 정제, 캐플릿, 설하, 액체 또는 캡슐 형태로 제공될 수 있다. 특정한 실시형태에 있어서, 노르이보가인은 유리 염기 노르이보가인의 양으로 보고된 투여량의 노르이보가인 HCl로서 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노르이보가인 HCl은 부형제 없이 오직 노르이보가인 HCl만을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 제공된다.
실시예
하기 실시예는 기재내용의 특정한 실시형태를 추가로 설명하는 것을 의도하고 이의 범위를 한정하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 1. 인간에서 노르이보가인의 약동학 및 약력학
18 내지 55세 연령의 건강한, 무-약물 남성 자원자 36명을 연구에 등록하고 연구를 완료하였다. 이는 상승하는 단일-용량, 위약-대조된, 무작위 이중 맹검, 수평 군 연구였다. 평균(SD) 연령은 22.0(3.3)세이고, 평균(SD) 신장은 1.82(0.08)m이고, 평균(SD) 중량은 78.0(9.2)㎏이었다. 대상체 26명은 백인이고, 3명은 아시아인이고, 1명은 마오리인이고, 1명은 태평양 섬주민이고, 5명은 기타였다. 이러한 연구를 위한 프로토콜은 로어 사우스 지역 윤리 위원회(LRS/12/06/015)의 승인을 받았고, 연구는 오스트레일리아 뉴질랜드 임상 시험 등록(ACTRN 12612000821897)에 등록되었다. 모든 대상체는 등록 전에 서명된 주지된 동의서를 제공하였고, 병력, 신체 검사, 안전성 실험실 시험, 생명 징후 및 ECG의 검토를 기반으로 참가에 적합한지 평가되었다.
각각의 용량 수준 내에서, 컴퓨터-생성 무작위 코드를 기반으로, 무작위로 참가자 6명에게 노르이보가인을 제공하고 3명에게 위약을 제공하였다. 투여는 가장 낮은 노르이보가인 용량으로 시작하였고, 완료된 집단의 안전성, 내성, 및 맹검 약동학을 검토하고, 용량-상승이 독립적인 데이터 안전 검토 위원회에 의해 승인된 후, 후속적인 집단에 다음으로 높은 용량을 제공하였다. 적어도 10시간의 하룻밤 금식 후, 맹검 연구 약물을 물 240 ㎖와 함께 캡슐로서 투여하였다. 참가자는 투여-후 적어도 5시간까지 임의의 음식을 제공받지 않았다. 참가자는 약물 투여 12시간 전부터 투여-후 72시간까지 연구 장소에 국한되었고, 투여-후 216시간까지 후속적인 외래 환자 평가가 있었다.
투여-전 및 그 후, 투여-후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 168 및 216시간에 혈액에 대한 약동학 평가를 수득하였다. 샘플을 원심분리하고, 혈장을 -70℃에서 분석될 때까지 저장하였다. 블록 24시간 소변 수집을 수득한 후, 30 및 60㎎ 집단에 대한 연구 약물 투여를 수행하였다. 분취량을 분석될 때까지 -20℃에서 냉동하였다.
GE 케어스케이프 B650(GE Carescape B650) 모니터링 시스템을 사용하여, 투여 2시간 전부터 투여 후 6시간까지, 그 후, 투여-후 12, 24, 48 및 72시간에 맥박 산소측정 및 카프노그래피(capnography) 데이터를 계속 수집하였다. 추가의 산소측정 데이터를 120, 168 및 216시간에 수집하였다. 동공측정법으로 동공 축소를 평가하였다. 뉴롭틱스 PLR-200(Neuroptics PLR-200) 동공측정계를 사용하여 표준화 광 강도(< 5 lux)하에 투여-전, 및 투여-후 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 168 및 216시간에 삼중으로 암순응 동공 지름을 측정하였다.
입증된 감응성 LCMSMS 방법을 사용하여 혈장 노르이보가인 농도를 3㎎ 및 10㎎ 용량 군에서 측정하였다. 샘플 제조는 tert-부틸 메틸 에터에 의한 염기성화된 혈장 샘플의 이중 추출, 질소 스트림하에 샘플의 건조, 및 0.1%(v/v) 포름산을 함유하는 아세토나이트릴:B.P. 물(5:95, v/v)에 의한 샘플의 재구성을 포함하였다. 화합물을 150 × 2.0 mm 루나(Luna) 5 ㎛ C18 칼럼으로 분리하고, 양성 방식 및 다중 반응 모니터링으로 전기분무 이온화를 사용하여 삼중-4극 API 4000 또는 5000 질량 분석계로 검출하였다. 노르이보가인-d4를 체내 표준으로 사용하였다. 노르이보가인에 대한 전구체-생성물 이온 변화 값은 m/z 297.6 → 122.3이고, 체내 표준 노르이보가인-d4에 대한 것은 m/z 301.1 → 122.2였다. 애널리스트(Analyst)(등록상표) 소프트웨어를 데이터 획득 및 처리를 위하여 사용하였다. 체내 표준 노르이보가인-d4에 대한 노르이보가인의 피크 면적의 비율을 노르이보가인의 알려지지 않은 농도의 보정 및 측정을 위하여 사용하였다. 정량의 하한(LLOQ)은 노르이보가인 0.025 ng/㎖였다. 보정 곡선은 노르이보가인 0.025 내지 25.600 ng/㎖였다. 이동상 A는 0.1%(v/v) 포름산을 함유하는 아세토나이트릴:B.P. 물(5:95, v/v)이고, 이동상 B는 0.1%(v/v) 포름산을 함유하는 아세토나이트릴:B.P. 물(95:5, v/v)이었다. 총 작동 시간은 6분이었다. 이진 흐름: 초기 농도는 8% 이동상 B이고; 8% 이동상 B를 0.5분 동안 유지하고, 1.5분 동안 90% 이동상 B으로 선형 증가시키고; 90% 이동상 B를 1분 동안 유지한 다음, 0.01분 동안 다시 8% 이동상 B로 떨어뜨렸다. 3분 동안 평형 시스템. 총 작동 시간은 6분이었다. 하루-내 및 하루-사이 분석 정밀도는 9% 미만이고, 하루-내 및 하루-사이 분석 정확도는 9% 미만이었다.
입증된 감응성 LCMSMS 방법을 사용하여 혈장 노르이보가인 농도를 30㎎ 및 60㎎ 용량 군에서 측정하였다. 샘플 제조는 아세토나이트릴에 의한 혈장 샘플의 단백질제거 및 0.1%(v/v) 포름산에 의한 샘플의 희석을 포함하였다. 화합물을 150 × 2.0㎜ 루나 5㎛ C18 칼럼으로 분리하고, 양성 방식 및 다중 반응 모니터링으로 전기분무 이온화를 사용하여 삼중-4극 API 4000 또는 5000 질량 분석계로 검출하였다. 노르이보가인-d4를 체내 표준으로 사용하였다. 노르이보가인에 대한 전구체-생성물 이온 변화 값은 m/z 297.6 → 122.3이고, 체내 표준 노르이보가인-d4에 대한 것은 m/z 301.1 → 122.2였다. 애널리스트(등록상표) 소프트웨어를 데이터 획득 및 처리를 위하여 사용하였다. 체내 표준 노르이보가인-d4에 대한 노르이보가인의 피크 면적의 비율을 노르이보가인의 알려지지 않은 농도의 보정 및 측정을 위하여 사용하였다. LLOQ는 노르이보가인 0.50 ng/㎖였다. 보정 곡선은 노르이보가인 0.50 내지 256.00 ng/㎖였다. 이동상은 방법 A와 동일하고, 이진 흐름은 또한 방법 A와 동일하였다. 하루-내 및 하루-사이 분석 정밀도는 9% 미만이고, 하루-내 및 하루-사이 분석 정확도는 9% 미만이었다.
입증된 감응성 LCMSMS 방법을 사용하여 혈장 노르이보가인 글루쿠로나이드 농도를 30㎎ 및 60㎎ 용량 군에서 측정하였다. 샘플 제조는 아세토나이트릴에 의한 혈장 샘플의 단백질제거, 질소 스트림하의 샘플 건조, 및 0.1%(v/v) 포름산을 함유하는 아세토나이트릴: B.P. 물(5:95, v/v)에 의한 샘플의 재구성을 포함하였다. 화합물을 150 × 2.0㎜ 루나 5㎛ C18 칼럼으로 분리하고, 양성 방식 및 다중 반응 모니터링으로 전기분무 이온화를 사용하여 삼중-4극 API 4000 또는 5000 질량 분석계로 검출하였다. 노르이보가인-d4를 체내 표준으로 사용하였다. 노르이보가인 글루쿠로나이드에 대한 전구체-생성물 이온 변화 값은 m/z 472.8 → 297.3이고, 체내 표준 노르이보가인-d4에 대한 것은 m/z 301.1 → 122.2였다. 애널리스트(등록상표) 소프트웨어를 데이터 획득 및 처리를 위하여 사용하였다. 체내 표준 노르이보가인-d4에 대한 노르이보가인 글루쿠로나이드의 피크 면적의 비율을 노르이보가인 글루쿠로나이드의 알려지지 않은 농도의 보정 및 측정을 위하여 사용하였다. LLOQ는 노르이보가인 글루쿠로나이드 0.050 ng/㎖였다. 보정 곡선은 노르이보가인 글루쿠로나이드 0.050 및 6.400 ng/㎖였다. 이동상은 방법 A와 동일하였다. 이진 흐름: 초기 농도는 6% 이동상 B이고; 6% 이동상 B를 0.5분 동안 유지하고, 2분 동안 90% 이동상 B으로 선형 증가시키고; 90% 이동상 B를 1분 동안 유지한 다음, 0.01분 동안 다시 6% 이동상 B로 떨어뜨렸다. 3.5분 동안 평형 시스템. 총 작동 시간은 7분이었다. 하루-내 및 하루-사이 분석 정밀도는 11% 미만이고, 하루-내 및 하루-사이 분석 정확도는 10% 미만이었다.
입증된 감응성 LCMSMS 방법을 사용하여 소변 노르이보가인 및 노르이보가인 글루쿠로나이드 농도를 30㎎ 및 60㎎ 용량 군에서 측정하였다. 샘플 제조는 아세토나이트릴에 의한 소변 샘플의 단백질 제거 및 0.1%(v/v) 포름산에 의한 샘플 희석을 포함하였다. 화합물을 150 × 2.0 mm 루나 5 ㎛ C18 칼럼으로 분리하고, 양성 방식 및 다중 반응 모니터링으로 전기분무 이온화를 사용하여 삼중-4극 API 5000 질량 분석계로 검출하였다. 노르이보가인-d4를 체내 표준으로 사용하였다. 노르이보가인에 대한 전구체-생성물 이온 변화 값은 m/z 297.6 → 122.3이고, 노르이보가인 글루쿠로나이드에 대한 것은 m/z 472.8 → 297.3이고, 체내 표준 노르이보가인-d4에 대한 것은 m/z 301.1 → 122.2였다. 애널리스트(등록상표) 소프트웨어를 데이터 획득 및 처리를 위하여 사용하였다. 체내 표준 노르이보가인-d4에 대한 노르이보가인 및 노르이보가인 글루쿠로나이드의 피크 면적의 비율을 노르이보가인 및 이의 글루쿠로나이드의 알려지지 않은 농도의 보정 및 측정을 위하여 사용하였다. 분석 LLOQ는 노르이보가인 20.0 ng/㎖ 및 노르이보가인 글루쿠로나이드 2.0 ng/㎖였다. 보정 곡선은 노르이보가인 20.0 내지 5120.0 ng/㎖, 및 노르이보가인 글루쿠로나이드 2.0 내지 512.0 ng/㎖였다. 이동상은 방법 A에 기재된 바와 동일하고, 이진 흐름은 방법 C와 동일하였다. 하루-내 및 하루-사이 분석 정밀도는 13% 미만이고, 하루-내 및 하루-사이 분석 정확도는 12% 미만이었다.
정량의 한계를 넘는 노르이보가인 및 노르이보가인 글루쿠로나이드 농도는 모델-독립적 방법을 사용하여 약동학 파라미터를 계산하는데 사용되었다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 최대 혈장 농도에 이르는 시간(Tmax)은 관찰된 값이었다. 혈장 농도-시간 플롯의 분포-후 단계에서 혈장 농도 데이터를 선형 회귀를 사용하여 식 ln C = ln Co - t.Kel에 맞추었고, 여기서 Co는 외삽 최종 단계의 0점 시간 절편이고, Kel은 최종 소실 속도 상수이다. 식 t1/2 = 0.693/Kel을 사용하여 반감기(t1/2)를 측정하였다. 분포 후 단계에서 0점 시간 내지 마지막 측정 농도-시간점(tf)의 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 사다리꼴 공식을 사용하여 계산하였다. 분포 후 단계에서 마지막 농도-시간점(Ctf)으로부터 무한대 시간까지의 곡선하 면적을 AUCt-∞ = Ctf/Kel로부터 계산하였다. Ctf에 사용된 농도는 시간점에서 LLOQ를 넘는 마지막으로 측정된 값이었다. 총 AUC0-∞는 AUCtf와 AUCt-∞를 합하여 수득하였다. 식 CL/F = 용량/AUC0-∞ × 1000을 사용하여 노르이보가인 겉보기 제거(CL/F)를 측정하고, 식 Vd/F = (CL/F)/Kel을 사용하여 분포의 겉보기 용적(Vd/F)을 측정하였다. 총 소변 노르이보가인은 두 분석물의 합이었다.
안전성 실험실 데이터, ECG 및 약동학 파라미터, 및 약력학 변수에 있어서 각각의 용량 군에 대하여 요약 통계(평균, 표준 편차, 및 변동 계수)를 측정하였다. 개수와 퍼센트를 사용하여 범주 변수를 분석하였다. 선형 회귀를 사용하여 AUC 및 Cmax의 용량-비례를 평가하였다. 2-요인 변량 분석(ANOVA)을 사용하여 시간에 따른 약력학 파라미터 값에 대한 용량의 효과를 평가하였다. SAS 프록 믹스드(SAS Proc Mixed)(SAS ver 6.0)을 사용하여 ANOVA로부터 수득된 최고 제곱 추정치를 사용하여 위약에 대한 각각의 용량 군 사이에서 쌍별 비교(터키-크레이머(Tukey-Kramer) 조정과 함께)를 각 시간점에서 수행하였다.
결과
약동학: 노르이보가인의 평균 혈장 농도-시간 플롯은 도 1에 나타내고, 평균 약동학 파라미터는 표 1에 나타낸다.
Figure pct00003
노르이보가인은 빠르게 흡수되었고, 경구 투여 2 내지 3시간 후, 피크 농도가 발생하였다. 개별적인 분포-단계 농도-시간 프로파일에서 변동은 장간 재순환의 가능성을 제시할 수 있다(도 1, 삽도에서 강조된 개별적인 4 내지 8시간 프로파일을 참조한다). Cmax 및 AUC는 둘 다 용량에 선형으로 증가하였다(표 1, 상부 패널). 28 내지 50시간의 평균 반감기 추정치는 노르이보가인의 용량 군에 걸쳐 관찰되었다. 분포 용적은 광범위하였다(용량 군에 걸쳐 1417 내지 3086 ℓ).
30㎎ 및 60㎎ 용량 군에 대한 평균 혈장 노르이보가인 글루쿠로나이드 농도-시간 플롯은 도 2에 나타내고, 평균 약동학 파라미터는 표 1, 하부 패널에 나타낸다. 노르이보가인 글루쿠로나이드는 0.75시간 내에 모든 대상체에서 검출되었고, 피크 농도는 노르이보가인 투여 3 내지 4시간 후 발생하였다. 21 내지 23시간의 평균 반감기가 혈장 노르이보가인 글루쿠로나이드에 대하여 추정되었다. 노르이보가인에 상대적인 노르이보가인 글루쿠로나이드 Cmax 및 AUC의 비율은 두 용량 군에서 3 내지 4%였다. 총 소변 노르이보가인 제거는 30㎎ 및 60㎎ 용량 군에서 각각 1.16㎎ 및 0.82㎎이었고, 이는 투여된 용량의 3.9% 및 1.4%를 나타낸다.
약력학: 노르이보가인이 투여된 대상체에서 동공 수축의 증거는 존재하지 않았다. 동공 지름에서 용량 군 사이의 차이는 시간에 따라 검출되지 않았다. 기준선 차이의 조정 후, ANOVA에 의한 위약과 각각의 용량 군의 비교는 통계적으로 유의미한 차이(p > 0.9)를 나타내지 않았다.
노르이보가인 치료는 한냉 압박 검사에서 진통 효과를 나타내지 않았다. 진통 효과는 빙수에 손 담금 기간 및 물 욕조로부터 손 제거에 대한 시각 유사 스코어(VAS) 통증 점수를 기반으로 평가하였다. 손 담금 기간에 있어서, 기준선 차이를 조정한 후, ANOVA에 의한 위약과 각각의 용량 군의 비교는 통계적으로 유의미한 차이(p > 0.9)를 나타내지 않았다. 유사하게, VAS 통증 점수에 있어서, 기준선 차이를 조정한 후, ANOVA에 의한 위약과 각각의 용량 군의 비교는 통계적으로 유의미한 차이(p = 0.17)를 나타내지 않았다.
실시예 2. 인간에서 노르이보가인의 안전성 및 내성
노르이보가인의 안전성 및 내성을 실시예 1의 자원자 군에서 시험하였다. 한냉 압박 검사를 문헌[Mitchell et al., J Pain 5:233-237, 2004]의 방법에 따라 투여-전, 투여-후 6, 24, 48, 72 및 216시간에 1℃ 물 중에서 수행하였다. 안전성 평가는 임상 모니터링, 유해 사례(AE)의 기록, 안전성 실험실 시험, 생명 징후, 투여 후 -2시간 내지 6시간에서 ECG 텔레미터, 투여-후 216시간까지 12-리드 심전도(ECG)를 포함하였다.
결과
총 13건의 유해 사례가 참가자 7명으로부터 보고되었다(표 2). 6건의 유해 사례가 위약 군의 참가자 3명으로부터 보고되고, 5건의 유해 사례가 3㎎ 용량 군의 대상체 2명으로부터 보고되고, 10㎎ 및 30㎎ 용량 군에서 각각 1건의 유해 사례가 단일 대상체로부터 보고되었다. 가장 흔한 유해 사례는 두통(4건 보고) 및 코피(2건 보고)였다. 모든 유해 사례는 경도-중등도 강도이고, 모두 연구 완료 전에 해결되었다. 중요한 생명 징후 또는 안전성 실험실 시험은 변화가 없었다. 특히, 산소측정 또는 카프노그래피, 또는 호흡률은 변화가 없었다. 어느 때에도 QTcF 값 > 500㎳ec인 경우는 없었다. 10㎎ 노르이보가인이 투여된 대상체 1명은 투여-후 24 시간에 QTcF > 60㎳ec로 단일 증가를 가졌다.
용량(㎎) 경도 중등도 중증도
위약 안검염
멍
건조한 피부
안통, 캐뉼라 부위에 비특이성 감염		 코피 -
3 요통
현기증
코피
두통		 두통 -
10 두통 - -
30 두통 - -
60 - - -
실시예 3. 인간에서 노르이보가인의 효능
오피오이드-의존 참가자에서 무작위, 위약-대조된, 이중 맹검 시험으로 인간에서의 노르이보가인의 효능을 평가하였다. 환자는 오피오이드 대체 치료법으로서 메타돈 치료를 받았지만, 노르이보가인 투여 전에 모르핀 치료로 전환되었다. 이는 노르이보가인과 메타돈 사이에서는 관찰되지 않는 부정적인 노르이보가인-메타돈 상호작용을 피하기 위하여 수행되었다. 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/852485호를 참조하고, 이는 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된다.
제1 집단에서, 환자 6명에게 60㎎ 노르이보가인의 단일 용량을 경구 투여하고, 환자 3명에게 위약을 제공하였다. 제2 집단에서, 환자 5명에게 120㎎ 노르이보가인의 단일 용량을 경구 투여하고, 환자 3명에게 위약을 제공하였다. 치료는 마지막 모르핀 용량 2시간 후에 투여하고, 모르핀(오피오이드 대체 치료, OST) 재개에 걸리는 시간은 측정하였다. 환각 효과가 없음을 포함하여, 노르이보가인의 부작용은 어느 참가자에서도 관찰되지 않았다.
도 3은 시간에 따른 혈청 노르이보가인 농도를 나타낸다. 120㎎ 용량의 혈청 농도(흑색 사각형)는 60㎎ 용량으로부터의 데이터(회색 마름모)를 근거로 추정된 것이다.
맹검 결과
제1 집단의 환자는 약 8.7시간의, 60㎎ 노르이보가인 또는 위약 치료 후, 오피오이드 재개에 걸리는 평균 시간을 나타냈고, 이는 유사한 연구에서 미처리 환자에 대하여 보고된 것보다 거의 2시간 더 길다. 제2 집단의 환자는 약 23시간의, 120㎎ 노르이보가인 또는 위약 치료 후, 오피오이드 재개에 걸리는 평균 시간을 나타냈다. 도 4A는 대조군(미처리, 담회색 막대), 제1 집단(농회색 막대) 및 제2 집단(흑색 막대)에 대한 모르핀 재개에 걸리는 평균 시간을 나타낸다. 평균 QT 간격 연장은 제1 집단의 환자에서 10㎳ 미만이었고, 제2 집단에서 40㎳ 미만이었다.
도 4B는 각각의 환자에 있어서 모르핀 재개 시간에서 추정된 노르이보가인 농도(도 3의 데이터 기반)를 나타낸다.
연구가 맹검임에도 불구하고, 위약을 제공받은 제2 집단의 환자 3명은 QT 간격의 연장을 나타내지 않은 환자로 해석되었다. 나머지 5명의 환자에 있어서 OST의 재개에 걸린 평균 시간은 도 5A(흑색 막대)에 나타낸 바와 같이 약 26.8시간으로 측정되었다. 도 5B는 각각의(추정된) 노르이보가인-치료된 환자에 있어서 모르핀의 재개 시간에서 추정된 노르이보가인 농도(도 3의 데이터 기반)를 나타낸다. 도 5B는 노르이보가인의 혈청 농도가 50 내지 60 ng/㎖의 추정된 수준에 도달함으로써, 환자가 OST를 재개하게 만들도록 유의미한 금단 증상이 돌아오는 것을 입증한다. 약 50 내지 60 ng/㎖ 이상의 혈청 노르이보가인 수준에서, 환자는 금단 증상을 나타내지 않았거나, 이러한 증상은 급성이 되지 않았다.

Claims (35)

  1. 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물에 중독된 인간 환자에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 약 50 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인(noribogaine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 농도는 상기 치료 동안 약 500㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 남용을 저해하거나 개선하는데 충분한, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 1.3 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 2 ㎎/㎏인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량이 약 50 ng/㎖ 내지 약 200 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 QT 간격이 약 470㎳ 미만인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 QT 간격이 약 450㎳ 미만인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  11. 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 중독으로 인하여 금단 증상에 취약한 인간 환자에서 상기 금단 증상을 약화시키는 방법으로서,
    상기 환자에게 약 50 ng/㎖ 내지 약 400 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 농도는 상기 치료 동안 약 500㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 증상을 약화시키는데 충분한, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 금단 증상이 급성 금단으로 인한 것인, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 1.3 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏인, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏인, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏인, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏인, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 총 투여량이 일당 약 2 ㎎/㎏인, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  19. 제11항에 있어서, 상기 QT 간격이 약 470㎳ 미만인, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  20. 제11항에 있어서, 상기 QT 간격이 약 450㎳ 미만인, 금단 증상을 약화시키는 방법.
  21. 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 개선하도록 치료된 환자에서 상기 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용의 재발을 예방하는 방법으로서,
    상기 환자에게 노르이보가인의 유지 투여량을 주기적으로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물을 더이상 남용하지 않는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용의 재발을 예방하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 투여량이 상기 치료학적 용량의 약 70% 미만이고, 추가로 상기 QT 간격의 연장이 약 30㎳ 이하인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용의 재발을 예방하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 투여량이 상기 치료학적 용량의 약 70% 미만이고, 추가로 상기 QT 간격의 연장이 약 20㎳ 이하인, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용의 재발을 예방하는 방법.
  24. 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 단위 용량을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 제형으로서, 노르이보가인의 양은 환자에게 투여시 약 50 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖(AUC/24시간)의 혈청 농도를 제공하는데 충분한, 약제학적으로 허용 가능한 제형.
  25. 제24항에 있어서, 상기 노르이보가인의 단위 용량이 하나 이상의 투여로 투여되는, 약제학적으로 허용 가능한 제형.
  26. 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물에 중독된 환자에서 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법으로서,
    QT 간격의 연장에 대한 내성을 평가하기 위하여 사전 스크리닝된 중독된 환자를 선택하는 단계 및 상기 환자에게 약 50 ng/㎖ 내지 약 500 ng/㎖(AUC/24시간)의 평균 혈청 농도를 제공하는 노르이보가인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 농도는 상기 치료 동안 약 500㎳ 미만의 QT 간격을 유지하면서 상기 남용을 저해하거나 개선하는데 충분한, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 사전 스크리닝 단계가 노르이보가인 치료가 약 500㎳ 초과의 QT 간격을 야기하지 않을 것을 확인하는 것을 포함하는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 사전 스크리닝 단계가 노르이보가인 치료가 약 470㎳ 초과의 QT 간격을 야기하지 않을 것을 확인하는 것을 포함하는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 사전 스크리닝 단계가 노르이보가인 치료가 약 450㎳ 초과의 QT 간격을 야기하지 않을 것을 확인하는 것을 포함하는, 오피오이드 또는 오피오이드-유사 약물 남용을 치료하는 방법.
  30. 노르이보가인 투여용 부품 키트로서,
    다중 전달 비히클을 포함하되,
    각각의 전달 비히클은 노르이보가인의 별개의 양을 함유하고, 추가로 각각의 전달 비히클은 제공된 상기 노르이보가인의 양에 의해 식별되고; 그리고 임의로 판독 가능한 매체의 투여 치료 스케줄을 추가로 포함하는, 노르이보가인 투여용 부품 키트.
  31. 제30항에 있어서, 각각의 최대 혈청 수준을 달성하는데 필요한 상기 노르이보가인의 양이 상기 판독 가능한 매체로 제공되는, 노르이보가인 투여용 부품 키트.
  32. 제30항에 있어서, 상기 판독 가능한 매체가 컴퓨터-판독 가능한 매체인, 부품 키트.
  33. 제30항에 있어서, 상기 다중 전달 비히클이 노르이보가인의 상이한 양을 함유하는, 노르이보가인 투여용 부품 키트.
  34. 제30항에 있어서, 상기 투여 치료 스케줄이 담당 임상의에게 상기 환자의 연령, 상기 환자의 질량, 및 상기 임상의가 달성하기를 원하는 상기 혈청 수준을 근거로 노르이보가인의 투여 계획을 선택할 수 있는 능력을 제공하는, 노르이보가인 투여용 부품 키트.
  35. 제30항에 있어서, 상기 투여 치료 스케줄이 추가로 상기 환자의 중량 및 성별을 근거로 환자의 상기 혈액 용적에 상응하는 정보를 제공하는, 노르이보가인 투여용 부품 키트.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014143201A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Demerx, Inc. Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone
US9561232B2 (en) 2014-02-18 2017-02-07 Demerx, Inc. Low dose noribogaine for treating nicotine addiction and preventing relapse of nicotine use
US20150246055A1 (en) * 2014-03-03 2015-09-03 Demerx, Inc. Methods for acute and long-term treatment of opioid and opioid-like drug addiction
US9591978B2 (en) 2014-03-13 2017-03-14 Demerx, Inc. Methods and compositions for pre-screening patients for treatment with noribogaine
US9561233B2 (en) 2014-03-13 2017-02-07 Demerx, Inc. Use of ibogaine for the treatment of pain
US9549935B2 (en) 2014-07-14 2017-01-24 Demerx, Inc. Methods and compositions for treating migraines using noribogaine
US9592239B2 (en) 2014-09-12 2017-03-14 Demerx, Inc. Methods and compositions for ibogaine treatment of impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake
EP4279134A1 (en) 2014-11-26 2023-11-22 DemeRx, Inc. Methods and compostions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids
WO2019178535A1 (en) * 2018-03-16 2019-09-19 Indiana University Research And Technology Corporation Methods and systems for risk assessment and risk prediction in opioid prescriptions and pain management treatment
AU2020243439A1 (en) * 2019-03-21 2021-10-28 ZYUS Life Sciences US Ltd. Cannabinoid and application supported opioid tapering

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE324897T1 (de) 1994-07-25 2006-06-15 Nda Int Inc Verwendung von noribogain derivaten zur behandlung von chemischer abhängigkeit bei säugern
IL134796A0 (en) * 1997-09-04 2001-04-30 Novoneuron Inc Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
US20030153552A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-14 Mash Deborah C. Method of treating chemical dependency in mammals and a composition therefor
US20060229293A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Addiction Research Institute, Inc. Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C
JP2010538728A (ja) * 2007-09-12 2010-12-16 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ アラーム及び動向付け機能を有するｑｔ間隔監視システム
US8637648B1 (en) 2010-06-22 2014-01-28 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
JP6049615B2 (ja) * 2010-07-23 2016-12-21 デマークス・インコーポレイテッドＤｅｍｅｒｘ，Ｉｎｃ． ノリボガイン組成物
EP2481740B1 (en) 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
US8742096B2 (en) 2011-03-28 2014-06-03 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
PE20142353A1 (es) 2011-09-15 2015-01-10 Demerx Inc Ansolvatos de sal de noribogaina
EP2788355A4 (en) 2011-12-08 2015-10-21 Demerx Inc STEREOSELECTIVE TOTAL SYNTHESIS OF NORIBOGAIN
WO2014143201A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Demerx, Inc. Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone

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