CN106170291A - 用于药物成瘾的短期和长期治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗类阿片或类阿片样药物成瘾的方法，所述成瘾包括急性和后急性戒断症状，所述方法包括在QT间隔延长不超过约50毫秒的条件下，用提供约50ng/mL至约850ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱治疗成瘾患者。
Description
发明领域
本发明涉及一种治疗对类阿片或类阿片样药物的成瘾的方法，所述成瘾包括急性和后急性戒断症状，所述方法包括用提供约50ng/mL至约850ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱(noribogaine)治疗类阿片成瘾患者，包括在QT间隔延长不超过约50毫秒的条件下进行治疗。
目前先进技术
物质成瘾在整个世界都是严重的公众健康问题。海洛因(Heroin)和其他类阿片(包括处方止痛药)被广泛滥用，并且在违禁药物使用中占较大比例。类阿片使用还与美国大约50％的暴力犯罪有关，并且每年花费美国经济数十亿美元。
对药物依赖的急性戒断的特征在于显著性和外伤性症状，包括出汗、心跳加速、心悸、肌肉紧张、胸闷、呼吸困难、震颤、恶心、呕吐、腹泻、癫痫大发作、心脏病发作、中风、幻觉以及震颤性谵妄(DT)。在急性戒断症状平息后，后急性戒断综合征可以持续数月或数年。后急性戒断症状包括疲劳、抑郁、缺乏动力以及疼痛敏感性增加。
已经研发了多种治疗来试图改善急性和后急性戒断症状。然而，在多数情形下，戒断的治疗需要使用其他成瘾物质(例如吗啡(morphine)或美沙酮(methadone))。治疗还需要成瘾者在长时间内每天上门诊。由于戒断症状的严重程度和持续时间，类阿片成瘾患者具有高复发率。非常需要针对急性和后急性类阿片戒断症状的有效的不成瘾治疗。
虽然现有技术表明较高剂量的伊波加因碱(ibogaine)可用作成瘾的一种治疗，但是伊波加因碱的使用与幻觉和其他消极副作用有关联。在美国，伊波加因碱被归类为一级管制物质。
降伊波加因碱是在人类、狗、大鼠以及猴中所发现的伊波加因碱的代谢物。已表明对于降低对成瘾物质的渴望和治疗化学品依赖性，相比于伊波加因碱，降伊波加因碱化合物在人类中具有更高且更持久的活性。以引用的方式整体并入本文中的美国专利号6,348,456公开了高度纯化的降伊波加因碱，并且教示其应以每天每千克体重约0.01至约100mg的剂量来提供以治疗成瘾，不过未提供展示治疗类阿片或类阿片样药物成瘾的有效剂量的任何人类数据。
先前尚未提出降伊波加因碱用于治疗人类的类阿片或类阿片样药物成瘾的治疗性给药，尤其当涉及有效又安全的给药方案时。实际上，在本发明之前，并不确定降伊波加因碱是否可以具治疗性同时对对患者安全的剂量来施用。
概述
虽然已经公开降伊波加因碱用于治疗物质成瘾，但是其在人类中的使用因以下事实而复杂化：现有技术中的范围异常地宽(每千克体重0.01至1000mg)。此外，人类临床研究证实，较低剂量的降伊波加因碱对成瘾患者的戒断症状具有极小的影响。因此，现已发现先前公开的宽范围在此范围的较低端对于人类疗法来说是不足的。
此外，降伊波加因碱的使用使得所治疗患者的QT间隔剂量依赖性延长，从而致使较高剂量的降伊波加因碱为不可接受的。延长的QT间隔是潜在室性快速型心律失常的标志并且可能导致死亡。出于不清楚的原因，在与健康个体相比时，在类阿片成瘾患者中此延长增加。
本发明是基于以下令人吃惊的发现：用介于每千克体重大于约1mg与约8mg之间的窄剂量范围的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物治疗使得类阿片成瘾患者的戒断症状治疗性减轻并且/或者到恢复使用类阿片的时间增加。优选地，在类阿片和类阿片样药物成瘾的人类中提供治疗性结果以及小于50毫秒的可接受QT间隔延长的剂量范围是介于每千克体重约1.3mg与不超过约4mg之间，并且更优选地介于每千克体重约1.3mg与不超过约3mg之间，或者是上述范围内的任何子范围或子值。类阿片样药物(包括可卡因(cocaine)、氯胺酮以及甲基苯丙胺)并非类阿片，但是通过类阿片受体起作用，并且因此对这些药物的成瘾也可以用降伊波加因碱进行治疗。
在一个优选实施方案中，在人类成瘾患者中上述的窄治疗剂量的降伊波加因碱或药学上可接受的盐或溶剂合物出乎意料地并不将QT间隔延长到不可接受的水平。预计类阿片或类阿片样药物成瘾患者将在临床环境中在进行心脏监测的情况下被施用治疗剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，将对患者进行预筛选以评估对QT间隔延长的耐受性，例如确定患者是否具有任何预先存在的将使他们失去用降伊波加因碱治疗的资格的心脏病状。
本发明的一些方面进一步基于以下发现：甚至更低剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如治疗剂量的大约80％或更少)也可有效防止为了改善类阿片使用而接受过治疗的类阿片成瘾患者再度使用类阿片(或类阿片样药物)。换句话说，较低剂量的降伊波加因碱可以防止生理上不再对类阿片成瘾的患者再度使用类阿片。在不受理论限制的情况下，相信生理上不再对类阿片或类阿片样药物成瘾的患者需要较少的降伊波加因碱来预防复发，这是因为类阿片或类阿片样药物不与降伊波加因碱竞争受体结合，并且/或者因为当患者停止摄取类阿片或类阿片样药物时，该药物对脑中的一种或多种受体的脱敏作用被逆转。此较低、维持剂量的降伊波加因碱使得QT间隔延长不需要临床心脏监测。
在一些实施方案中，施用给患者的治疗剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物足以提供约50ng/mL至约850ng/mL(曲线下面积/24小时，AUC/24h)或者其间任何子范围或子值的平均血清浓度。在一个优选实施方案中，施用给患者的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的剂量提供约50ng/mL至约400ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度。
在一些实施方案中，患者在一段时间内被施用高(治疗)剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，来改善最明显的戒断症状，并且然后被施用较低(维持)剂量，来防止再度使用类阿片或类阿片样药物。在一些实施方案中，患者在一段时间内被施用治疗剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，来改善最明显的戒断症状，并且然后随时间推移被施用渐减(递减)量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，施用高初始治疗剂量，接着施用较低治疗剂量。在一些实施方案中，降伊波加因碱的剂量随时间推移从高治疗剂量递减到较低治疗剂量。
在一些实施方案中，提供约50ng/mL至约850ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物是以单剂量形式进行施用。在一些实施方案中，提供约50ng/mL至约850ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物是以多剂量形式进行施用。在一些实施方案中，降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为大于约1mg/kg至约8mg/kg。在一个优选实施方案中，降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为大于约1mg/kg至约4mg/kg。在另一个优选实施方案中，降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为大于约1mg/kg至3mg/kg。
在一些实施方案中，血清浓度足以抑制或改善所述滥用，同时维持在所述治疗期间的QT间隔小于500毫秒(ms)。在一些实施方案中，治疗剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物提供小于80ms的QT间隔延长。在一个优选实施方案中，维持剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物提供小于50ms的QT间隔延长。在一些实施方案中，维持剂量或治疗剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物提供小于30ms的QT间隔延长。在一个优选实施方案中，维持剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物提供小于20ms的QT间隔延长。在一个实施方案中，QT延长等于或小于在接受美沙酮治疗的患者中所观测到的QT延长。在一个优选实施方案中，对患者进行测试以在用降伊波加因碱治疗之前确定QT间隔，并且如果临床医生确定QT延长将为不可接受的风险，那么降伊波加因碱疗法将被禁用。
附图简述
图1描绘在用3、10、30或60mg剂量单次口服给药后健康患者中的平均降伊波加因碱浓度-时间曲线。插图：10mg剂量后0-12h的单个的浓度-时间曲线。
图2描绘在单次口服30或60mg剂量后健康患者中的平均血浆降伊波加因碱葡糖苷酸浓度-时间曲线。
图3说明在单次口服60mg剂量的降伊波加因碱后类阿片成瘾患者中的平均降伊波加因碱浓度-时间曲线(灰色菱形)。在单次口服120mg剂量的降伊波加因碱后类阿片成瘾患者中的平均降伊波加因碱浓度-时间曲线(黑色正方形)是基于接受60mg剂量的患者的值估计而来。
图4A说明在未给予治疗(浅灰色条)或给予单次口服剂量的降伊波加因碱或安慰剂(60mg，深灰色条；120mg，黑色条)的患者中到恢复类阿片替代治疗的小时数。误差线代表标准偏差。
图4B说明接受单次口服剂量的降伊波加因碱或安慰剂(60mg，深灰色菱形；120mg，黑色正方形)的患者恢复类阿片替代治疗(OST)时的血清降伊波加因碱浓度估计值(ng/mL)。数据是根据图3中的浓度-时间曲线估计而来。
图5A说明降伊波加因碱治疗的患者的估算结果，其中所述结果代表在未给予任何治疗(浅灰色条)或给予(估算)单次120mg剂量的降伊波加因碱(黑色条)的患者中到恢复OST的小时数。误差线代表标准偏差。
图5B说明降伊波加因碱治疗的患者的估算结果，其中所述结果代表接受(估算)单次口服120mg剂量的降伊波加因碱(黑色正方形)的患者恢复OST时的血清降伊波加因碱浓度估计值(ng/mL)。数据是根据图3中的浓度-时间曲线估计而来。
详细描述
应理解，本发明并不限于所描述的特定实施方案，由此当然可有所不同。还应理解，本文中所用的术语仅仅是出于描述特定实施方案的目的，并且并不打算具限制性，这是因为本发明的范围将只受随附权利要求书限制。
本发明的详细说明仅仅是为了读者便利而被分成不同章节，并且任一章节中所发现的公开内容均可与另一章节中的公开内容组合。除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常所了解的含义相同的含义。
需注意，除非上下文另外明确指示，否则如本文及随附权利要求书中所使用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述”包括复数指示物。因此，举例来说，提及“一种化合物”包括多种化合物。
I.定义
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常所了解的含义相同的含义。如本文中所使用，以下术语具有以下含义。
术语“约”在数字标识(例如温度、时间、量、浓度等，包括范围)前面使用时指示可变化(+)或(-)10％、5％或1％的近似值。
“施用”是指将药剂引入患者中。通常，施用有效量，所述量可由治疗医师等来决定。可以使用任何施用途径，诸如口服、局部、皮下、经腹膜、动脉内、吸入、经阴道、经直肠、经鼻、引入脑脊髓液中或滴注到人体隔室中。可通过直接血流递送来施用药剂，例如舌下、鼻内或肺内施用。
相关术语和短语“施用(administering)”和“……的施用(administration of)”在结合化合物或药物组合物(和语法等同词)使用时均指直接施用，所述直接使用可能是由医学专业人员施用给患者或由患者自我施用，并且/或者指间接施用，所述间接施用可能是开药物处方的行为。举例来说，指导患者自我施用药物并且/或者向患者提供药物处方的医师是在对患者施用所述药物。
“定期的施用”或“定期地施用”是指每天、每周或每月发生的多次治疗。定期的施用还可以指每天一次、两次、三次或更多次地施用降伊波加因碱或其盐或溶剂合物。施用可以是经由经皮贴剂、口香糖、锭剂、舌下片剂、鼻内、肺内、口服施用或其他施用来进行。
“包括(Comprising或comprises)”旨在意指组合物和方法包括所列举的要素，但是不排除其他要素。“基本上由……组成”在用于定义组合物和方法时应该意指排除出于所阐明的目的对所述组合具有任何重要意义的其他要素。因此，如本文中所定义的基本上由所述要素组成的组合物将不排除不会实质性影响所要求发明的基本和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”应意指排除其他成份的微量以上的要素和实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一术语所定义的实施方案属于本发明的范围内。
“降伊波加因碱”是指如下化合物：
以及降伊波加因碱衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。应理解，在本文中提到“降伊波加因碱”的情况下，可以使用并且考虑降伊波加因碱的一种多种多形体。在一些实施方案中，降伊波加因碱为降伊波加因碱葡糖苷酸。降伊波加因碱可以通过天然存在的伊波加因碱的脱甲基化进行制备：
所述天然存在的伊波加因碱是从伊波加木(Tabernanth iboga，西非的一种灌木)分离得到。脱甲基可以通过常规技术来实现，诸如通过在室温下与三溴化硼/二氯甲烷反应，接着进行常规纯化。参见例如Huffman等人,J.Org.Chem.50:1460(1985)，所述文献是以引用的方式整体并入本文中。降伊波加因碱可如例如以下专利中所述进行合成：美国专利公布号2013/0165647、2013/0303756和2012/0253037、PCT专利公布号WO 2013/040471(包括制备降伊波加因碱多形体的描述)以及美国专利申请号13/593,454，所述专利各自均以引用的方式整体并入本文中。
在一些实施方案中，本公开的方法需要施用降伊波加因碱的前药，其提供所期望的最大血清浓度和有效的平均降伊波加因碱血清水平。降伊波加因碱的前药是指在体内代谢成降伊波加因碱的化合物。在一些实施方案中，前药被选择为可容易地通过可裂解连接臂或通过与降伊波加因碱结合的前药实体的裂解而裂解，从而在体内生成降伊波加因碱。在一个优选实施方案中，前药部分被选择为通过帮助穿过血脑屏障或通过靶向不是μ和/或κ受体的脑受体，来帮助与脑中的μ和/或κ受体结合。降伊波加因碱的前药的实例是在美国专利申请序列号13/165626中提供，所述专利申请的全部内容是以引用的方式并入本文中。
本发明不限于降伊波加因碱的任何特定化学形式，并且可以游离碱、溶剂合物的形式或以药学上可接受的酸加成盐的形式给予患者药物。在后一情形中，盐酸盐一般为优选的，但也可以使用衍生自有机酸或无机酸的其他盐。此类酸的实例包括但不限于以下描述为“药学上可接受的盐”那些等等。
“药学上可接受的组合物”是指适于施用给人类的组合物。此类组合物包括各种赋形剂、稀释剂、载剂以及熟练的技术人员所熟知的其他非活性剂。
“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的偏盐，所述盐是衍生自本领域内熟知的各种有机和无机抗衡离子，并且包括(仅举例来说)盐酸、溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、亚磷酸、硝酸、高氯酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、乌头酸、水杨酸、铊酸(thalic acid)、亚甲基双羟萘酸、庚酸、草酸等，并且当分子含有酸官能团时，包括(仅举例来说)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。
“治疗有效量”或“治疗量”是指药物或药剂在施用给患上一种病症的患者时将产生例如以下的预期治疗效果的量：减轻、改善、缓解或消除所述病症在患者中的一种或多种表现。治疗有效量将根据以下因素而改变：患者和所治疗的病症、受试者的体重和年龄、病症的严重程度、所选的活性药物部分的盐、溶剂合物或衍生物、所选的特定组合物或赋形剂、所遵循的给药方案、施用的时间安排、施用方式等，这些全部可由本领域技术人员容易地确定。完全的治疗效果未必能通过施用一个剂量产生，而是可能仅在施用一系列剂量之后产生。因此，治疗有效量可以一次或多次施用来进行施用。举例来说(且并不限于)，在治疗类阿片或类阿片样药物依赖的情形下，降伊波加因碱的治疗有效量是指降伊波加因碱减轻依赖和/或急性戒断的症状持续超过对照(安慰剂)至少2小时、超过对照至少5小时并且优选地超过对照至少10小时的量。
药物的“治疗水平”为降伊波加因碱或其药物盐或溶剂合物足以治疗类阿片或类阿片样药物成瘾或足以治疗、预防或减轻急性戒断症状，但并不高得足以对患者造成任何明显风险的量。药物的治疗水平可通过测量化合物在患者血液中的实际浓度的测试来确定。此浓度被称作“血清浓度”。
如本文中所定义，药物的“维持量”为减轻和/或预防患者的后急性戒断综合征的通常小于治疗有效量的量。预期化合物的维持量小于治疗有效量，因为抑制程度无需像生理上不再对类阿片或类阿片样药物成瘾的患者中一样高。举例来说，维持量优选比治疗有效量小80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％或者其间的任何子值或子范围。
“治疗(Treatment、treating和treat)”被定义为利用药剂对疾病、病状或病症起作用，来减轻或改善所述疾病、病状或病症以及/或者其症状的有害的或任何其他不期望的影响。如本文中所用，“治疗”涵盖治疗人类患者，并且包括：(a)降低被断定易患所述病症但尚未诊断为患有所述病症的患者中发生所述病症的风险，(b)阻止所述病症的发展，以及/或者(c)缓解所述病症，即，使所述病症消退并且/或者缓解所述病症的一个或多个症状。“治疗病症或患者”或“病症或患者……的治疗”是指采取措施来获得有益或期望的结果，包括诸如症状减轻等临床结果。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：治疗类阿片或类阿片样药物成瘾；治疗、预防以及/或者减轻急性戒断症状；治疗、预防以及/或者减轻长期(后急性)戒断症状；以及防止再度使用类阿片或类阿片样药物。
如本文中所用，术语“患者”是指人类。
如本文中所用，术语“阿片剂”是指在阿片罂粟中发现的天然存在的生物碱。这些生物碱包括可待因(codeine)、吗啡、东罂粟碱(oripavine)、假吗啡以及蒂巴因(thebaine)。还包括阿片、阿片罂粟、罂粟秆以及其萃取物和浓缩物。
如本文中所用，术语“类阿片”是指具有精神作用的天然存在的阿片剂以及合成或半合成的类阿片。非限制性实例包括乙酰基-α-甲基芬太尼(methylphentanyl)、乙酰美沙醇(acetylmethadol)、阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法乙酰美沙醇(alphacetylmethadol)、阿法美沙朵(alphamethadol)、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡、苄替啶(benzethidine)、倍他乙酰美沙醇(beta-cetylmethadol)、β-羟基芬太尼、β-羟基-3-甲基芬太尼、倍他美罗定(betameprodine)、倍他乙酰美沙醇(betacetylmethadol)、β-羟基芬太尼、β-羟基-3-甲基芬太尼、倍他美罗定、倍他美沙醇(betamethadol)、倍他罗定(betaprodine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、卡芬太尼(carfentanil)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、地索吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二乙酰吗啡酮(diamorphone)、二乙噻丁(diethylthiambutene)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、二氢吗啡、地美沙醇(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethyl-thiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地芬诺酯(diphenoxylate)、地芬诺辛(difenoxin)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、芬太尼、呋替啶(furethidine)、海洛因、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左旋阿法乙酰美沙醇、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、左吗拉胺(levomoramide)、洛芬太尼(lofentanil)、洛哌丁胺(loperamide)、阿片酊(laudanum)、哌替啶(meperidine)、美普齐诺(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮、3-甲基芬太尼、3-甲基硫代芬太尼、美托酮(metopon)、吗啡、吗哌利定(morpheridine)、MPPP(1-甲基-4-苯基-4-丙酸氧哌啶)、麦罗啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、诺美沙醇(noracymethadol)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳洛芬(nalorphine)、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、对-氟芬太尼、复方樟脑酊(paregoric)、PEPAP(1-(-2-苯乙基)-4-苯基-4-乙酰氧基哌啶)、喷他佐辛(pentazocine)、非那多松(phenadoxone)、非那丙胺(phenampromide)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(propheptazine)、普鲁米多(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、消旋吗拉胺(racemoramide)、消旋甲啡烷(racemethorphan)、消旋啡烷(racemorphan)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、他喷他多(tapentadol)、硫代芬太尼、替利定(tilidine)、曲马朵(tramadol)、三甲哌利啶(trimeperidine)、前述任一者的混合物、前述任一者的盐、前述任一者的衍生物等。术语类阿片还涵盖类阿片中间体，包括4-氰基-2-二甲基氨基-4,4-二苯基丁烷、2-甲基-3-吗啉基-1,1-二苯基丙烷-甲酸、4-氰基-1-甲基-4-苯基哌啶、4-苯基哌啶-4-甲酸乙酯以及1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲酸。许多类阿片在美国为I级或II级药物。
如本文中所用，术语“类阿片样药物”是指与一种或多种类阿片受体结合并造成类阿片样成瘾的任何违禁药物。由停止使用此类药物所致的急性和长期戒断症状可能与由停止类阿片所致的那些症状类似。类阿片样药物包括苯丙胺、甲基苯丙胺、氯胺酮以及可卡因。
如本文中所用，术语“QT间隔”是指在心脏的电周期中介于Q波起始与T波结束之间的时间的量度。QT间隔的延长是指QT间隔的增加。
如本文中所用，术语“成瘾”和“依赖”可互换使用，来指患者即使在停止使用类阿片或类阿片样药物对他/她最有利时也无法停止，。依赖的DSMIV-TR准则包括：
依赖或明显损害或痛苦，如在12个月期间由以下各项中的3项或更多项来体现：
1.产生耐受性，或者用于实现中毒或所期望的效果的物质的量显著增加，或者在持续使用相同量的物质的情况下效果显著降低
2.产生戒断症状，或者使用某些物质来避免戒断症状
3.相较于预期，以更大量或者在更长时间内使用物质
4.持久的渴望，或者努力削减或控制物质使用不成功
5.参与获得物质、使用物质或从它的效果中恢复的长期行为
6.由于物质使用而减少或放弃社会、职业或娱乐活动
7.即使存在很可能已由物质引起或加重的持久或复发性生理或心理问题，仍使用物质。
如本文中所用，术语“溶剂合物”是指与溶剂的复合物，在所述复合物中降伊波加因碱发生反应或者降伊波加因碱从其中沉淀或结晶出来。举例来说，与水的复合物被称作“水合物”。降伊波加因碱的溶剂合物属于本发明的范围内。有机化学领域技术人员应了解，许多有机化合物可以超过一种结晶形式存在。举例来说，结晶形式可根据所用的溶剂合物而有所不同。因此，降伊波加因碱或其药学上可接受的溶剂合物的所有结晶形式属于本发明的范围内。
II.本发明的方法
如熟练技术人员在阅读本公开后所显而易见，本发明提供治疗对类阿片或类阿片样药物成瘾的患者的类阿片或类阿片样药物滥用，包括急性和后急性戒断症状的方法，所述方法包括对患者施用一定剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
治疗性施用
在一个方面中，本发明涉及对成瘾患者中类阿片或类阿片样药物的急性戒断的治疗，其包括施用治疗有效量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗成瘾患者的类阿片或类阿片样药物滥用的方法，所述方法包括对患者施用提供约50ng/mL至约850ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述浓度足以抑制或改善所述滥用，同时维持在所述治疗期间的QT间隔小于约500ms。
在一个方面中，本发明涉及一种减轻因类阿片或类阿片样药物成瘾而易患上戒断症状的人类患者的戒断症状的方法，所述方法包括对患者施用提供约60ng/mL至约400ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在所述治疗期间的QT间隔小于约500ms。在一些实施方案中，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约470ms。优选地，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约450ms。在一个实施方案中，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约420ms。在一个实施方案中，戒断症状为急性戒断的症状。
在一个方面中，本发明涉及一种减轻因类阿片或类阿片样药物成瘾而易患上戒断症状的人类患者的戒断症状的方法，所述方法包括对患者施用提供约50ng/mL至约400ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在所述治疗期间的QT间隔小于约500ms。在一些实施方案中，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约470ms。优选地，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约450ms。在一个实施方案中，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约420ms。在一个实施方案中，戒断症状为急性戒断的症状。
在一个实施方案中，降伊波加因碱的平均血清浓度为约50ng/mL至约800ng/mL或约60ng/mL至约800ng/mL。在一个实施方案中，降伊波加因碱的平均血清浓度为约50ng/mL至约700ng/mL或约60ng/mL至约700ng/mL。在一个实施方案中，降伊波加因碱的平均血清浓度为约50ng/mL至约600ng/mL，或约60ng/mL至约600ng/mL。在一个优选实施方案中，降伊波加因碱的平均血清浓度为约50ng/mL至约500ng/mL，或约60ng/mL至约500ng/mL。在一个实施方案中，降伊波加因碱的平均血清浓度为约50ng/mL至约400ng/mL，或约60ng/mL至约400ng/mL。在一个实施方案中，降伊波加因碱的平均血清浓度为约50ng/mL至约300ng/mL，或约60ng/mL至约300ng/mL。在一个实施方案中，降伊波加因碱的平均血清浓度为约50ng/mL至约200ng/mL，或约60ng/mL至约200ng/mL。在一个实施方案中，降伊波加因碱的平均血清浓度为约50ng/mL至约100ng/mL，或约60ng/mL至约100ng/mL。所述范围包括两个极值以及其间的任何子范围。
在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重大于约1mg至约8mg。总剂量为组合剂量，例如在24小时内施用的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总量，其中较小量每天施用超过一次。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约1.3mg至约7mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约1.3mg至约6mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约1.3mg至约5mg。在一个优选实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约1.3mg至约4mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约1.3mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约1.3mg至约2mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约1.5mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约1.7mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约2mg至约4mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为约每千克体重2mg至约3mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每千克体重约2mg。所述范围包括两个极值以及其间的任何子范围。
在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约8mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约7mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约6mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约5mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约4mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约3mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约2mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约1.7mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约1.5mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约1.3mg。在一个实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的剂量或总剂量为每天每千克体重约1mg。
在一些实施方案中，降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的治疗剂量在一段时间内为递减剂量，在此期间例如使患者戒毒，而不具有明显的急性戒断症状。在不受理论限制的情况下，相信递减将允许在较小QT间隔延长的情况下产生降伊波加因碱的完全治疗效果。递减涉及随时间推移施用一个或多个后续较低剂量的降伊波加因碱。举例来说，在一些实施方案中，第一递减剂量为第一或初始剂量的约50％至约95％。在一些实施方案中，第二递减剂量为第一或初始剂量的约40％至约90％。在一些实施方案中，第三递减剂量为第一或初始剂量的约30％至约85％。在一些实施方案中，第四递减剂量为第一或初始剂量的约20％至约80％。在一些实施方案中，第五递减剂量为第一或初始剂量的约10％至约75％。
在一些实施方案中，第一递减剂量是在第一剂量的降伊波加因碱之后给予。在一些实施方案中，第一递减剂量是在第二、第三或后续剂量的降伊波加因碱之后给予。第一递减剂量可在前一剂量的降伊波加因碱后的任何时候进行施用。第一递减剂量可以例如给予一次，接着给予后续其他递减剂量，或者其可以在给予或不给予后续其他递减剂量(例如第二、第三、第四等递减剂量)的情况下给予多次，所述其他递减剂量同样可以例如给予一次或者历经多次施用。在一些实施方案中，第一递减剂量是在前一剂量的降伊波加因碱后1小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时或更长时间进行施用。类似地，如果给予第二、第三、第四等递减剂量，那么可以在前一剂量的降伊波加因碱后1小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时或更长时间进行给予。
在一些实施方案中，给予一个递减剂量来实现所期望的较低治疗剂量。在一些实施方案中，给予两个递减剂量来实现所期望的较低治疗剂量。在一些实施方案中，给予三个递减剂量来实现所期望的较低治疗剂量。在一些实施方案中，给予四个或更多个递减剂量来实现所期望的较低治疗剂量。合格的临床医生可容易确定递减剂量、递减剂量数目等。
在一个实施方案中，QT间隔未被延长超过约50ms。在一个实施方案中，QT间隔未被延长超过约40ms。在一个实施方案中，QT间隔未被延长超过约30ms。在一个实施方案中，QT间隔未被延长超过约20ms。在一个实施方案中，QT间隔的延长等于或小于在美沙酮治疗的患者中所观测到的延长。
在一些实施方案中，患者被定期施用降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，诸如每天一次、两次、三次、四次或者五次。在一些实施方案中，施用为每天一次或每两天一次、每三天一次、每周三次、每周两次或每周一次。施用的剂量和频率取决于施用途径、剂量、患者的年龄和体重、患者的状况，但不限于此。合格的临床医生可容易地确定适合于本发明技术的剂量和频率。
适合于根据本文所提供的方法施用的降伊波加因碱或其药学上可接受的溶剂合物或盐可适合于各种递送模式，包括但不限于口服和经皮递送。还可以使用适合于内部、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮内以及皮下途径的组合物。可能的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、气溶胶、栓剂、肠胃外注射物以及口服液(包括悬浮液、溶液以及乳液)。还可以使用缓释剂型。所有剂型均可以使用本领域内的标准方法来制备(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,A.Oslo编,Easton Pa.1980)。
在一个优选实施方案中，降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物是口服施用，其可以便利地以片剂、囊片、舌下药物、液体或胶囊形式提供。在某些实施方案中，降伊波加因碱是以降伊波加因碱盐酸盐形式提供，其中剂量是报告为游离降伊波加因碱的量。在一些实施方案中，降伊波加因碱盐酸盐是以只含降伊波加因碱盐酸盐而不含赋形剂的硬明胶胶囊形式提供。
患者可能对任何类阿片或类阿片剂或类阿片样药物成瘾。在一个优选实施方案中，类阿片或类阿片样药物选自海洛因、可卡因、阿片剂、美沙酮、吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮以及甲基苯丙胺。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为海洛因。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为美沙酮。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为吗啡。
维持施用
在一个方面中，本发明涉及用维持量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物治疗或减轻成瘾患者中类阿片或类阿片样药物的后急性戒断。
在一些方面中，本发明涉及一种预防为了改善类阿片或类阿片样药物滥用而接受过治疗的成瘾患者的所述滥用的复发的方法，所述方法包括给所述患者定期施用维持剂量的降伊波加因碱。
在一些实施方案中，患者经历使用维持剂量的降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的长期(例如，一年或更长时间)治疗。在一些实施方案中，如以上所述用治疗剂量的降伊波加因碱来治疗患者的急性戒断，并且然后在预计急性戒断症状已平息后，将降伊波加因碱的量降至维持量。急性戒断症状一般在停止成瘾药物后的前48至72小时内最明显，不过急性戒断可能持续长达一周或更长时间。
在一些实施方案中，患者在一段时间内被施用高(治疗)剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，来改善最明显的戒断症状，并且然后被施用较低(维持)剂量，来防止再度使用类阿片或类阿片样药物。在一些实施方案中，患者在一段时间内被施用治疗剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，来改善最明显的戒断症状，并且然后随时间推移被施用渐减(递减)量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，直到达到维持剂量。
在一些实施方案中，降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的维持剂量为治疗剂量的70％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的60％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的50％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的40％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的30％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的20％。在一些实施方案中，维持剂量为治疗剂量的10％。
在一些实施方案中，降伊波加因碱的维持性平均血清水平为降伊波加因碱的治疗性平均血清水平的70％。在一些实施方案中，降伊波加因碱的维持性平均血清水平为降伊波加因碱的治疗性平均血清水平的60％。在一些实施方案中，降伊波加因碱的维持性平均血清水平为降伊波加因碱的治疗性平均血清水平的50％。在一些实施方案中，降伊波加因碱的维持性平均血清水平为降伊波加因碱的治疗性平均血清水平的40％。在一些实施方案中，降伊波加因碱的维持性平均血清水平为降伊波加因碱的治疗性平均血清水平的30％。在一些实施方案中，降伊波加因碱的维持性平均血清水平为降伊波加因碱的治疗性平均血清水平的20％。在一些实施方案中，降伊波加因碱的维持性平均血清水平为降伊波加因碱的治疗性平均血清水平的10％。
在一个实施方案中，治疗剂量随时间推移而递减，直到达到所期望的维持剂量。举例来说，在一些实施方案中，第一递减剂量为治疗剂量的约50％至约95％。在一些实施方案中，第二递减剂量为治疗剂量的约40％至约90％。在一些实施方案中，第三递减剂量为治疗剂量的约30％至约85％。在一些实施方案中，第四递减剂量为治疗剂量的约20％至约80％。在一些实施方案中，第五递减剂量为治疗剂量的约10％至约75％。在一些实施方案中，给予一个递减剂量来实现维持剂量。在一些实施方案中，给予两个递减剂量来实现维持剂量。在一些实施方案中，给予三个递减剂量来实现维持剂量。在一些实施方案中，给予四个或更多个递减剂量来实现维持剂量。合格的临床医生可容易地确定递减剂量、递减剂量数目等。
在一个实施方案中，QT间隔未被延长超过30ms。在一个优选实施方案中，QT间隔未被延长超过20ms。
在一些实施方案中，患者被定期施用降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，诸如每天一次、两次、三次、四次或者五次。在一些实施方案中，施用为每天一次或每两天一次、每三天一次、每周三次、每周两次或者每周一次。施用的剂量和频率取决于施用途径、组合物的含量、患者的年龄和体重、患者的状况，但不限于此。合格的临床医生可容易地确定适合于本发明技术的剂量和频率。
适合于根据本文所提供的方法施用的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物可适合于各种递送模式，包括但不限于口服和经皮递送。还可以使用适合于内部、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮内以及皮下途径的组合物。可能的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、气溶胶、栓剂、肠胃外注射物以及口服液(包括悬浮液、溶液以及乳液)。还可以使用缓释剂型。所有剂型均可以使用本领域内的标准方法来制备(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,A.Oslo编,Easton Pa.1980)。
在一个优选实施方案中，降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物是口服施用，其可以便利地以片剂、囊片、舌下药物、液体或胶囊形式提供。在某些实施方案中，降伊波加因碱是以降伊波加因碱盐酸盐形式提供，其中剂量是报告为游离降伊波加因碱的量。在一些实施方案中，降伊波加因碱盐酸盐是以只含降伊波加因碱盐酸盐而不含赋形剂的硬明胶胶囊形式提供。
患者可能对任何类阿片或类阿片剂或类阿片样药物成瘾。在一个优选实施方案中，类阿片或类阿片样药物是选自海洛因、可卡因、阿片剂、美沙酮、吗啡、可待因、氢可酮、羟考酮以及甲基苯丙胺。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为海洛因。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为美沙酮。在一个实施方案中，类阿片或类阿片样药物为吗啡。
患者预筛选及监测
可能需要在用降伊波加因碱治疗之前对患者进行预筛选并且/或者在降伊波加因碱治疗期间对患者进行监测，来确保QT间隔不会被延长超过某一个值。举例来说，超过500ms的QT间隔可能被认为对单个患者有危险。在高水平的降伊波加因碱治疗下，可能有必要进行预筛和/或监测。
在一个优选实施方案中，在临床环境中监测接受治疗剂量的降伊波加因碱的患者。为了确保QT间隔不会被延长到不可接受的程度，可能有必要进行监测。“临床环境”是指住院环境(例如，住院诊所、医院、康复机构)或进行频繁、有规律的监测的门诊环境(例如，每天拜访以接受剂量和监测的门诊环境)。监测包括监测QT间隔。监测QT间隔的方法为本领域内熟知的，例如通过ECG监测。
在一个实施方案中，不在临床环境中监测接受维持剂量的降伊波加因碱的患者。在一个实施方案中，定期监测接受维持剂量的降伊波加因碱的患者，例如每天、每周、每月或偶尔监测。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗成瘾患者的类阿片或类阿片样药物滥用和/或戒断的症状的方法，所述方法包括对经过筛选为评估患者对QT间隔的延长的预期耐受性的阿片-或阿片样药物成瘾患者进行选择，对患者施用提供约50ng/mL至约850ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述浓度足以抑制或改善所述滥用或症状，同时维持在所述治疗期间的QT间隔小于500ms。在一些实施方案中，所述浓度足以减轻所述滥用或症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约470ms。优选地，所述浓度足以减轻所述滥用或症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约450ms。在一个实施方案中，所述浓度足以减轻所述滥用或症状，同时维持在治疗期间的QT间隔小于约420ms。
在一个实施方案中，患者的预筛选包括确定降伊波加因碱治疗将不会导致QT间隔超过约500ms。在一个实施方案中，患者的预筛选包括确定降伊波加因碱治疗将不会导致QT间隔超过约470ms。在一个实施方案中，预筛选包括确定降伊波加因碱治疗将不会导致QT间隔超过约450ms。在一个实施方案中，预筛选包括确定降伊波加因碱治疗将不会导致QT间隔超过约420ms。在一个实施方案中，预筛选包括确定患者的治疗前QT间隔。
由于涉及患者的预筛选或预选择，故可基于如由熟练临床医生所确定的任何准则来选择患者。借助于非限制性实例，此类准则可包括治疗前QT间隔、预先存在的心脏病、心脏病的风险、年龄、性别、总体健康等。以下为不允许降伊波加因碱治疗或限制施用给患者的降伊波加因碱的剂量的选择准则的实例：治疗之前的高QT间隔(例如，使得患者在治疗期间存在QT间隔超过500ms的风险)；先天性长QT综合征；心动过缓；低钾血症或低镁血症；近期急性心肌梗塞；无偿心脏衰竭；以及服用增加QT间隔的其他药物。在一些实施方案中，所述方法可包括选择缺少此类准则中的一个多个的患者和/或向所述患者施用/提供降伊波加因碱。
在一个实施方案中，本发明涉及对患者进行预筛选，来确定所述患者是否具有QT间隔的延长超过安全水平的风险。在一个实施方案中，具有QT间隔的延长超过安全水平的风险的患者不被施用降伊波加因碱。在一个实施方案中，具有QT间隔的延长超过安全水平的风险的患者被施用有限剂量的降伊波加因碱。
在一个实施方案中，本发明涉及监测被施用治疗剂量的降伊波加因碱的患者。在一个实施方案中，如果患者产生严重的不良副作用，那么降低降伊波加因碱的剂量。在一个实施方案中，如果患者产生严重的不良副作用，那么终止降伊波加因碱治疗。在一个实施方案中，不良副作用为QT间隔被延长超过安全水平。安全延长水平的确定在合格的临床医生的技能之内。
多部分试剂盒
本发明的一个方面涉及一种多部分试剂盒，其用于治疗成瘾患者的类阿片或类阿片样药物滥用和/或戒断症状，其中所述试剂盒包括包含降伊波加因碱或其盐或溶剂合物的组合物以及用于对有需要的患者施用所述组合物的构件。用于对患者进行施用的构件可包括例如以下中的任一个或其组合：降伊波加因碱或降伊波加因碱衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、经皮贴剂、注射器、针头、包含所述组合物的静脉输液袋、包含所述组合物的小瓶、包含所述组合物的吸入器等。在一个实施方案中，多部分试剂盒进一步包括用于给药和/或施用所述组合物的说明书。
在一些方面中，本发明涉及一种用于施用降伊波加因碱的多部分试剂盒，所述试剂盒包括多个递送载体，其中每一递送载体均含有个别量的降伊波加因碱，并且进一步地其中每一递送载体均是通过其中所提供的降伊波加因碱的量来识别；并且任选地进一步在可读介质中包括给药治疗时间表。在一些实施方案中，提供包括为实现每一平均血清水平所需的降伊波加因碱的量的给药治疗时间表。在一些实施方案中，多部分试剂盒包括给药治疗时间表，所述给药治疗时间表为主治临床医生提供根据患者的性别、患者的体型以及临床医生想要实现的血清水平选择降伊波加因碱的给药方案的能力。在一些实施方案中，给药治疗时间表进一步根据患者的重量(或体型)和性别提供与患者血容量相对应的信息。在一个实施方案中，存储介质可包括随附小册子或试剂盒中的单位剂型随附的类似的书面信息。在一个实施方案中，存储介质可包括电子、光学或其他数据存储，诸如非易失性存储器，其例如用于存储此类信息的数字编码的机器可读表示。
如本文中所用，术语“递送载体”是指可用于对患者施用降伊波加因碱的任何制剂。非限制性、示例性递送载体包括囊片、丸剂、胶囊、片剂、粉剂、液体或可用来施用药物的任何其他形式。递送载体可意在通过口服、吸入、注射或任何其他手段进行施用。
如本文中所用，术语“可读介质”是指例如人类或机器可读的数据表示。人类可读格式的非限制性实例包括小册子、插页或其他书面形式。机器可读格式的非限制性实例包括提供(即，存储和/或传输)呈机器(例如，计算机、平板电脑以及/或者智能手机)可读形式的信息的任何机械装置。举例来说，机器可读介质包括只读存储器(ROM)；随机存取存储器(RAM)；磁盘存储介质；光学存储介质；以及闪速存储装置。在一个实施方案，机器可读介质为CD-ROM。在一个实施方案中，机器可读介质为USB驱动器。在一个实施方案中，机器可读介质为快速响应码(QR码)或其他矩阵条形码。
在一些方面中，机器可读介质包括含有关于单位剂型的降伊波加因碱的给药时间表的信息以及任选地其他药物信息的软件。在一些实施方案中，所述软件可为交互式的，使得主治临床医生或其他医学专业人员可以输入患者信息。在一个非限制性实例中，医学专业人员可以输入所要治疗的患者的重量和性别，并且软件程序提供根据所输入的信息推荐的给药方案。降伊波加因碱的推荐递送的量和时间安排将属于产生如本文所提供的血清浓度的剂量内。
在一些实施方案中，多部分试剂盒包括各种给药选择中的多个递送载体。举例来说，多部分试剂盒可包括呈多个剂量的丸剂或片剂，例如每个丸剂240mg、120mg、90mg、60mg、30mg、20mg以及/或者10mg的降伊波加因碱。对每一丸剂进行标记，使得医学专业人员和/或患者可容易区分不同剂量。标记可以是基于丸剂上的印刷或压花、丸剂的形状、丸剂的颜色、丸剂在试剂盒内的单独、被标记的隔室中的位置以及/或者丸剂的任何其他突出特征。在一些实施方案中，试剂盒内的所有递送载体均用于一个患者。在一些实施方案中，试剂盒内的递送载体用于多个患者。
本发明的一个方面涉及一种多部分试剂盒，其用于治疗成瘾患者的类阿片或类阿片样药物滥用以及/或者戒断症状，其中所述试剂盒包括单位剂型的降伊波加因碱或其盐或溶剂合物。单位剂型向患者提供约50ng/mL至约800ng/mL或者约60ng/mL至约800ng/mL的降伊波加因碱平均血清水平。
在一些实施方案中，单位剂型包括定期施用降伊波加因碱或其前药的一个或多个剂量，诸如每天一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，施用为每天一次或每两天一次、每三天一次、每周三次、每周两次或者每周一次。施用的剂量和频率取决于包括以下的准则：施用途径、组合物的含量、患者的年龄和体重、患者的状况、患者的性别(但不限于此)以及成瘾的严重程度。合格的临床医生可容易地确定提供适合于指定患者的剂量和频率的单位剂型。
这些剂量范围可通过经皮、口服或肠胃外施用呈单位剂型的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物来实现。此类单位剂型可便利地以经皮贴剂、片剂、囊片、液体或胶囊形式提供。在某些实施方案中，降伊波加因碱是以降伊波加因碱盐酸盐形式提供，其中剂量是报告为游离降伊波加因碱的量。在一些实施方案中，降伊波加因碱盐酸盐是以只含降伊波加因碱盐酸盐而不含赋形剂的硬明胶胶囊形式提供。在一些实施方案中，降伊波加因碱是提供于用于静脉内施用的生理盐水中。
制剂
本发明进一步涉及药学上可接受的制剂，其包含单位剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中当施用给患者时，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约850ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度。在一个优选实施方案中，当施用给患者时，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约400ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度。
在一些实施方案中，单位剂量的降伊波加因碱是以一次或多次给药进行施用。
在一个实施方案中，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约800ng/mL或约60ng/mL至约800ng/mL的降伊波加因碱平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约700ng/mL或约60ng/mL至约700ng/mL的降伊波加因碱平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约600ng/mL或约60ng/mL至约600ng/mL的降伊波加因碱平均血清浓度。在一个优选实施方案中，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约500ng/mL或约60ng/mL至约500ng/mL的降伊波加因碱平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约400ng/mL或约60ng/mL至约400ng/mL的降伊波加因碱平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约300ng/mL或约60ng/mL至约300ng/mL的降伊波加因碱平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约200ng/mL或约60ng/mL至约200ng/mL的降伊波加因碱平均血清浓度。在一个实施方案中，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约100ng/mL或约60ng/mL至约100ng/mL的降伊波加因碱平均血清浓度。所述范围包括两个极值以及其间的任何子范围。
在一些实施方案中，制剂被设计成定期施用降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，诸如每天一次、两次、三次、四次或者五次。在一些实施方案中，施用为每天一次或每两天一次、每三天一次、每周三次、每周两次或者每周一次。施用的剂量和频率取决于施用途径、组合物的含量、患者的年龄和体重、患者的状况，但不限于此。合格的临床医生可容易地确定适合于本发明技术的剂量和频率。
在一些实施方案中，被设计成根据本文所提供的方法施用的制剂可适合于各种递送模式，包括但不限于口服和经皮递送。还可以使用适合于内部、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮内以及皮下途径的制剂。可能的制剂包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、气溶胶、栓剂、肠胃外注射物以及口服液(包括悬浮液、溶液以及乳液)。还可以使用缓释剂型。所有制剂均可以使用本领域内的标准方法来制备(参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第16版,A.Oslo编,Easton Pa.1980)。
在一个优选实施方案中，制剂被设计成口服施用，其可便利地以片剂、囊片、舌下药物、液体或胶囊形式提供。在某些实施方案中，降伊波加因碱是以降伊波加因碱盐酸盐形式提供，其中剂量是报告为游离降伊波加因碱的量。在一些实施方案中，降伊波加因碱盐酸盐是以只含降伊波加因碱盐酸盐而不含赋形剂的硬明胶胶囊形式提供。
实施例
以下实施例旨在进一步说明本公开的某些实施方案，并且不旨在限制其范围。
实施例1.降伊波加因碱在人类中的药代动力学和药效动力学
有36个年龄在18-55岁之间的健康、未使用药物的男性志愿者被招收并完成该研究。这是一个递增单剂量、安慰剂对照、随机双盲、平行组研究。平均(SD)年龄为22.0(3.3)岁，平均(SD)高度为1.82(0.08)m，并且平均(SD)重量为78.0(9.2)kg。26个受试者为高加索人(Caucasian)，3个为亚洲人，1个为毛利人(Maori)，1个为太平洋岛民(PacificIslander)，并且5个为其他人种。这项研究的协议由下南部地区道德委员会(Lower SouthRegional Ethics Committee)(LRS/12/06/015)批准，并且该研究在澳大利亚新西兰临床试验注册中心(Australian New Zealand Clinical Trial Registry)(ACTRN12612000821897)注册。所有受试者均在招收之前提供了署名的知情同意书，并且根据病史审查、身体检查、安全性实验室测试、生命体征以及ECG被评估为适合参与。
在每一剂量水平内，根据计算机生成的随机编码，让6个参与者随机接受降伊波加因碱，并且让3个接受安慰剂。给药以最低降伊波加因碱剂量开始，并且后续队列在完整队列的安全性、耐受性以及盲法药代动力学经过审查并且剂量递增由独立的数据安全监测委员会(Data Safety Monitoring Board)批准后接受下一个最高剂量。在至少10小时的过夜禁食后，用240ml的水以胶囊形式施用盲法研究药物。参与者不接受任何食物，直到剂量后至少5小时。从药物施用前12小时直到剂量后72小时，参与者被限制在研究场所，并且进行后续门诊评估直到剂量后216小时。
在剂量前并且然后在剂量后0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、14、18、24、30、36、48、60、72、96、120、168以及216小时获取血液用于药代动力学评估。对样品进行离心，并且将血浆储存在-70℃下直到被分析。对于30和60mg队列，在施用研究药物后获得成批的24小时尿液收集物。将等分试样冷冻在-20℃下直到被分析。
从给药前2小时并且直到给药后6小时并且其后在给药后12、24、48以及72小时使用GE Carescape B650监测系统连续收集脉搏血氧测定和二氧化碳描记数据。在120、168以及216小时收集额外的血氧测定数据。通过瞳孔测量法评估瞳孔缩小。在剂量前并且在给药后2、4、6、12、24、48、72、96、120、168以及216小时，在标准化光强度(<5lux)下，使用Neuroptics PLR-200瞳孔计，测量暗适应瞳孔直径三次。
在3mg和10mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS法测定血浆降伊波加因碱浓度。样品制备涉及用叔丁基甲基醚双重萃取碱化血浆样品，在氮气流下干燥样品以及用含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈:B.P.水(5:95,v/v)使样品复水。通过150×2.0mm Luna 5μmC18柱分离化合物，并且用三重四级API 4000或5000质谱仪使用正模式的电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊波加因碱-d4作为内标物。降伊波加因碱的前体-产物离子跃迁值为m/z 297.6->122.3，而内标物降伊波加因碱-d4则为m/z 301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊波加因碱与内标物降伊波加因碱-d4的峰面积比对未知浓度的伊波加因碱进行校正和测量。定量下限(LLOQ)为0.025ng/ml降伊波加因碱。校正曲线是介于0.025与25.600ng/ml降伊波加因碱之间。流动相A为含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈:B.P.水(5:95,v/v)，并且流动相B为含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈:B.P.水(95:5,v/v)。总运行时间为6分钟。二元流动：初始浓度为8％流动相B；在8％流动相B下保持0.5分钟，并且历时1.5分钟线性升高到90％流动相B；在90％流动相B下保持1分钟，并且然后历时0.01分钟降回到8％流动相B。使系统平衡3分钟。总运行时间为6分钟。日内和日间分析精确度为<9％，并且日内和日间分析准确度为<9％。
在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS法测定血浆降伊波加因碱浓度。样品制备涉及用乙腈脱除血浆样品中的蛋白质以及用0.1％(v/v)甲酸稀释样品。通过150×2.0mm Luna5μm C18柱分离化合物，并且用三重四级API 4000或5000质谱仪使用正模式的电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊波加因碱-d4作为内标物。降伊波加因碱的前体-产物离子跃迁值为m/z 297.6->122.3，而内标物降伊波加因碱-d4则为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊波加因碱与内标物降伊波加因碱-d4的峰面积比对未知浓度的伊波加因碱进行校正和测量。LLOQ为0.50ng/ml降伊波加因碱。校正曲线是介于0.50与256.00ng/ml降伊波加因碱之间。流动相与方法A相同，并且二元流动也与方法A相同。日内和日间分析精确度为<9％，并且日内和日间分析准确度为<9％。
在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS法测定血浆降伊波加因碱葡糖苷酸浓度。样品制备涉及用乙腈脱除血浆样品中的蛋白质，在氮气流下干燥样品以及用含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈:B.P.水(5:95,v/v)使样品复水。通过150×2.0mm Luna 5μmC18柱分离化合物，并且用三重四级API 4000或5000质谱仪使用正模式的电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊波加因碱-d4作为内标物。降伊波加因碱葡糖苷酸的前体-产物离子跃迁值为m/z 472.8->297.3，而内标物降伊波加因碱-d4则为m/z 301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊波加因碱葡糖苷酸与内标物降伊波加因碱-d4的峰面积比对未知浓度的伊波加因碱葡糖苷酸进行校正和测量。LLOQ为0.050ng/ml降伊波加因碱葡糖苷酸。校正曲线是介于0.050与6.400ng/ml降伊波加因碱葡糖苷酸之间。流动相与方法A相同。二元流动：初始浓度为6％流动相B；在6％流动相B下保持0.5分钟，并且历时2分钟线性升高到90％流动相B；在90％流动相B下保持1分钟，并且然后历时0.01分钟降回到6％流动相B。使系统平衡3.5分钟。总运行时间为7分钟。日内和日间分析精确度为<11％，并且日内和日间分析准确度为<10％。
在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS法测定尿液降伊波加因碱和降伊波加因碱葡糖苷酸浓度。样品制备涉及用乙腈脱除尿液样品中的蛋白质以及用0.1％(v/v)甲酸稀释样品。通过150×2.0mm Luna 5μm C18柱分离化合物，并且用三重四级API5000质谱仪使用正模式的电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊波加因碱-d4作为内标物。降伊波加因碱的前体-产物离子跃迁值为m/z 297.6->122.3，降伊波加因碱葡糖酸苷为m/z 472.8->297.3，而内标物降伊波加因碱-d4则为m/z 301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊波加因碱和降伊波加因碱葡糖苷酸与内标物降伊波加因碱-d4的峰面积比对未知浓度的伊波加因碱和其葡糖苷酸进行校正和测量。分析LLOQ对于降伊波加因碱来说为20.0ng/ml，对于降伊波加因碱葡糖苷酸来说为2.0ng/ml。校正曲线是介于20.0与5120.0ng/ml降伊波加因碱之间以及2.0与512.0ng/ml降伊波加因碱葡糖苷酸之间。流动相如方法A中所说明，并且二元流动如方法C中所说明。日内和日间分析精确度为<13％，并且日内和日间分析准确度为<12％。
使用高于定量极限的降伊波加因碱和降伊波加因碱葡糖苷酸浓度使用非模型依赖性方法来计算药代动力学参数。最大血浆浓度(C最大)和达到最大血浆浓度的时间(T最大)为观测值。使用线性回归将血浆浓度-时间曲线图的分布后阶段中的血浆浓度数据拟合到公式ln C＝ln Co-t.Kel中，其中Co为外推末期的零时间截距并且Kel为终末消除速率常数。使用公式t1/2＝0.693/Kel确定半衰期(t1/2)。使用梯形法则计算在分布后阶段中从零时间到最后测定的浓度-时间点(tf)的浓度-时间曲线下面积(AUC)。由AUCt-∞＝Ctf/Kel计算从分布后阶段中的最后一个浓度-时间点(Ctf)到时间无穷大的曲线下面积。用于Ctf的浓度为在所述时间点高于LLOQ的最后一个测定值。通过将AUCtf和AUCt-∞相加获得总AUC0-∞。使用公式CL/F＝剂量/AUC0-∞×1000确定降伊波加因碱表观清除率(CL/F)，并且使用公式Vd/F＝(CL/F)/Kel确定表观体积分布(Vd/F)。总尿液降伊波加因碱为两种分析物的总和。
测定每一剂量组的安全性实验室测试数据、ECG和药代动力学参数以及药效动力学变量的概括统计量(平均值、标准偏差以及变异系数)。使用计数和百分比来分析类别变量。使用线性回归评估AUC和C最大的剂量比例性。使用双因素方差分析(two-factoranalysis of variance，ANOVA)评估剂量随时间推移对药效动力学参数值的影响。在每个时间点，使用由ANOVA获得的最小二乘法估计值，使用SAS Proc Mixed(6.0版SAS)来实施每个剂量组与安慰剂之间的成对比较(使用Tukey-Kramer调整)。
结果
药代动力学：降伊波加因碱的平均血浆浓度-时间曲线图在图1中示出，并且平均药代动力学参数在表1中示出。
表1
降伊波加因碱被快速吸收，其中峰值浓度出现在口服给药后2-3小时。单个的分布阶段浓度-时间曲线中的波动可表明肝肠再循环的可能性(参见图1插图中突出显示的单个的4-8小时曲线)。C最大与AUC二者均随剂量增加而线性地增加(表1的上半部分)。对于降伊波加因碱来说，在各剂量组中观测到28-50小时的平均半衰期估计值。分布体积是广泛的(在各剂量组中为1417-3086L)。
30mg和60mg剂量组的平均血浆降伊波加因碱葡糖苷酸浓度-时间曲线图在图2中示出，并且平均药代动力学参数在表1下半部分中示出。到0.75小时在所有受试者中检测降伊波加因碱葡糖苷酸，其中峰值浓度出现在降伊波加因碱给药后3-4小时。估计血浆降伊波加因碱葡糖苷酸的平均半衰期为21-23小时。在两个剂量组中，降伊波加因碱葡糖苷酸C最大和AUC相对于降伊波加因碱的比例为3-4％。对于30mg和60mg剂量组来说，总尿液降伊波加因碱消除量分别为1.16mg和0.82mg，代表所施用剂量的3.9％和1.4％。
药效动力学：给与降伊波加因碱的受试者中没有瞳孔收缩的证据。随时间推移没有检测到瞳孔直径的剂量组间差异。在针对基线差异进行调整后，通过ANOVA进行的每一剂量组与安慰剂的比较显示无统计显著差异(p>0.9)。
在冷加压测试中，降伊波加因碱治疗显示无镇痛作用。镇痛作用是根据手在冰水中的浸泡持续时间以及在手离开水浴后的视觉模拟评分(VAS)疼痛得分来评估。对于手浸泡持续时间来说，在针对基线差异进行调整后，通过ANOVA进行的每一剂量组与安慰剂的比较显示无统计显著差异(p>0.9)。类似地，对于VAS疼痛得分来说，在针对基线差异进行调整后，通过ANOVA进行的每一剂量组与安慰剂的比较显示无统计显著差异(p＝0.17)。
实施例2.降伊波加因碱在人类中的安全性和耐受性
在实施例1的志愿者群组中测试降伊波加因碱的安全性和耐受性。在剂量前、在剂量后6、24、48、72以及216小时，根据Mitchell等人(J Pain 5:233-237,2004)的方法，在1℃水中实施冷加压测试。安全性评价包括临床监测、不良事件(AE)记录、安全性实验室测试、生命体征、在给药后-2h至6h的ECG遥测以及直到给药后216小时的12导程心电图(ECG)。
结果
7个参与者总计报告了13个不良事件(表2)。安慰剂组中的3个参与者报告了6个不良事件，3mg剂量组中的2个受试者报告了5个不良事件，并且10mg和30mg剂量组中的单个受试者分别报告了1个不良事件。最常见的不良事件为头痛(四例报告)和鼻衄(两例报告)。所有不良事件均具有轻度到中度强度，并且所有均在研究完成之前得到解决。所注意的生命体征或安全性实验室测试没有变化。具体来说，血氧测定或二氧化碳描记没有变化，或者呼吸速率有变化。在任何时间均没有QTcF值>500msec。一个给与10mg降伊波加因碱的受试者在给药后24小时具有>60msec的QTcF单一增加。
表2
实施例3.降伊波加因碱在人类中的功效
在随机化、安慰剂对照、双盲试验中在类阿片依赖性参与者中评价降伊波加因碱在人类中的功效。患者已接受美沙酮治疗作为类阿片替代疗法，但是在降伊波加因碱施用之前转变成吗啡治疗。这样做是为了避免负面的降伊波加因碱-美沙酮相互作用，在降伊波加因碱与美沙酮之间未观测到所述相互作用。参见2013年3月15日提交的美国临时申请号61/852485，所述临时申请是以引用的方式整体并入本文中。
在第一队列中，6个患者口服施用单剂量的60mg降伊波加因碱，并且3个患者接受安慰剂。在第二队列中，5个患者口服施用单剂量的120mg降伊波加因碱，并且3个患者接受安慰剂。在最后一个吗啡剂量后2小时施以治疗，并且测定到恢复使用吗啡(类阿片替代治疗，OST)的时间。在任何参与者中均未观察到降伊波加因碱的不良作用，包括无致幻作用。
图3指示随时间推移的血清降伊波加因碱浓度。根据60mg剂量(灰色菱形)的数据来估计120mg剂量(黑色正方形)的血清浓度。
盲法结果
第一队列中的患者展现在用60mg降伊波加因碱或安慰剂治疗后到恢复使用类阿片的平均时间为大约8.7小时，这比类似研究中针对未治疗的患者所报告的时间长几乎2小时。第二队列中的患者展现在用120mg降伊波加因碱或安慰剂治疗后到恢复使用类阿片的平均时间为大约23小时。图4A指示对照(未治疗，浅灰色条)、第一队列(深灰色条)以及第二队列(黑色条)到恢复使用吗啡的平均时间。平均QT间隔延长对于第一队列中的患者来说小于10ms，并且在第二队列中小于40ms。
图4B指示每一患者在恢复使用吗啡时的降伊波加因碱浓度估计值(根据图3的数据)。
虽然该研究为盲法研究，但是第二队列中接受安慰剂的3个患者被认为是未展现QT间隔延长的那些患者。如图5A(黑色)中所指示，其余5个患者的到恢复OST的平均时间经过测定为大约26.8小时。图5B指示每一(假定)降伊波加因碱治疗的患者在恢复使用吗啡时的降伊波加因碱浓度估计值(根据图3的数据)。图5B证实，当降伊波加因碱的血清浓度达到50至60ng/mL的估计水平时，明显戒断症状再现使得患者被迫恢复OST。在高于约50至60ng/mL的血清降伊波加因碱水平下，患者不展现戒断症状或者那些症状没有变成急性的。
Claims (35)
1.一种治疗对类阿片或类阿片样药物成瘾的人类患者的类阿片或类阿片样药物滥用的方法，其包括对所述患者施用提供约50ng/mL至约500ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述浓度足以抑制或改善所述滥用，同时维持在所述治疗期间的QT间隔小于约500ms。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物是以单剂量或多剂量形式进行施用。
3.如权利要求2所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约1.3mg/kg至约4mg/kg。
4.如权利要求3所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约1.5mg/kg至约3mg/kg。
5.如权利要求3所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约2mg/kg至约4mg/kg。
6.如权利要求3所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约2mg/kg至约3mg/kg。
7.如权利要求3所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约2mg/kg。
8.如权利要求1所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的剂量提供约50ng/mL至约200ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述QT间隔小于约470ms。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述QT间隔小于约450ms。
11.一种减轻因类阿片或类阿片样药物成瘾而易患上戒断症状的人类患者的戒断症状的方法，其包括对所述患者施用提供约50ng/mL至约400ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述浓度足以减轻所述症状，同时维持在所述治疗期间的QT间隔小于约500ms。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述戒断症状是由急性戒断所致。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物是以单剂量或多剂量形式进行施用。
14.如权利要求13所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约1.3mg/kg至约4mg/kg。
15.如权利要求14所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约1.5mg/kg至约3mg/kg。
16.如权利要求14所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约2mg/kg至约4mg/kg。
17.如权利要求14所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约2mg/kg至约3mg/kg。
18.如权利要求14所述的方法，其中降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的总剂量为每天约2mg/kg。
19.如权利要求11所述的方法，其中所述QT间隔小于约470ms。
20.如权利要求11所述的方法，其中所述QT间隔小于约450ms。
21.一种预防为了改善类阿片或类阿片样药物滥用而接受过治疗的患者的所述滥用的复发的方法，所述方法包括对所述患者定期施用维持剂量的降伊波加因碱，其中所述患者不再滥用所述类阿片或类阿片样药物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述剂量小于治疗剂量的约70％，并且进一步地其中QT间隔的延长不超过约30ms。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述剂量小于治疗剂量的约70％，并且进一步地其中QT间隔的延长不超过约20ms。
24.一种药学上可接受的制剂，其包含单位剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在施用给患者时，降伊波加因碱的量足以提供约50ng/mL至约500ng/mL(AUC/24h)的血清浓度。
25.如权利要求24所述的制剂，其中所述单位剂量的降伊波加因碱是以一次或多次给药进行施用。
26.一种治疗对类阿片或类阿片样药物成瘾的患者的类阿片或类阿片样药物滥用的方法，其包括对经过预筛选以评估对QT间隔延长的耐受性的成瘾患者进行选择；对所述患者施用提供约50ng/mL至约500ng/mL(AUC/24h)的平均血清浓度的剂量的降伊波加因碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述浓度足以抑制或改善所述滥用，同时维持在所述治疗期间的QT间隔小于约500ms。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述预筛选步骤包括确定降伊波加因碱治疗将不会导致QT间隔超过约500ms。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述预筛选步骤包括确定降伊波加因碱治疗将不会导致QT间隔超过约470ms。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述预筛选步骤包括确定降伊波加因碱治疗将不会导致QT间隔超过约450ms。
30.一种用于施用降伊波加因碱的多部分试剂盒，所述试剂盒包括多个递送载体，其中每一递送载体均含有个别量的降伊波加因碱，并且进一步地其中每一递送载体均是由其中提供的降伊波加因碱的量来确定；并且任选地进一步在可读介质中包括给药治疗时间表。
31.如权利要求30所述的多部分试剂盒，其中实现每一最大血清水平所需要的降伊波加因碱的量是提供在所述可读介质中。
32.如权利要求30所述的多部分试剂盒，其中所述可读介质为计算机可读介质。
33.如权利要求30所述的多部分试剂盒，其中所述多个递送载体含有不同量的降伊波加因碱。
34.如权利要求30所述的多部分试剂盒，其中所述给药治疗时间表为主治临床医生提供了基于患者的性别、所述患者的体型以及所述临床医生想要实现的血清水平选择降伊波加因碱的给药方案的能力。
35.如权利要求30所述的多部分试剂盒，其中所述给药治疗时间表进一步基于患者的重量和性别提供与所述患者血容量相对应的信息。
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