DE2530768B2 - Phenoxvalkylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Phenoxvalkylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

in der
Ri eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine CN-Gruppe darstellt oder für einen der Reste
— N
C2H5
C2H5
oder
steht
-C-O-C2H,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Aminolalkohol der allgemeinen Formel Il
(CH2),-NH-(CH2),-OH
(H)
in der Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, bzw. ein Alkalisalz davon, mit einem substituierten Pyridin der allgemeinen Formel III
(III)
in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt
3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend einen erfindungsgemäßen Phenoxyalkylaminpyridyläther oder dessen Säureadditionssalz und gegebenenfalls übliche, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
Gegenstand der Erfindung sind therapeutisch wirksame Phenoxyalkylaminpyridyläther der allgemeinen Forme! I
O-(CH2)2-NH-(CH2)2-O
15
in der
Ri eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine CN-Gruppe darstellt oder für einen der Reste
— N
oder
steht „2Π5
C2H5
-C-O-C2H5
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Phenoxyalkylaminpyridyläther gemäß der Erfin-
S5 dung und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften auf und erzeugen im Tierversuch (an Ratten) bereits nach einmaliger peroraler Applikation von 10—50 mg/kg eine deutliche,
•to teilweise langanhaltende Blutdrucksenkung von 10 — 20%, bezogen auf den Ausgangswert. Außerdem besitzen sie eine niedrige Toxizität. Sie sind daher als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung des chronischen Hochdrucks. gut geeignet und deswegen von
4r> besonderem Interesse, weil sie eine chemische Substanzklasse für eine zur Zeit außerordentlich bedeutungsvolle Wirkungsrichtung erschließen.
Die Phenoxyalkylaminpyridyläther gemäß der Erfindung können insbesondere in Form ihrer gut kristallisie-
">o renden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke
Vi sowie bevorzugt von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie Dragees, Pillen und Tabletten, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch
M> Umsetzung eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel II
br> — Ο — (CH2)-NH-(CH2)2 — (
(M)
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, oder
eines Aikalisalzes dieses Aminoalkohol mit einem substituierten Pyridin der allgemeinen Formel III
(HD
in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom (Chlor-, Brom- oder Jodatom) steht, hergestellt
Diese Umsetzung einer Verbindung gemäß allgemeiner Formel II bzw. eines Salzes davon mit einem substituierten Pyridin gemäß allgemeiner Formel III wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß r> durchgeführt, wobei das Mol verhältnis der Reakrionspartner zweckmäßig 1 :1 gewählt wird. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Art der gewählten Reaktionspartner. Sie beträgt im allgemeinen 3 bis 8 Stunden. 2»
Als inerte Lösungsmittel können für die Umsetzung Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden. Toluol und Xylol haben sich als für diesen Zweck besonders geeignet erwiesen.
Die Aufarbeitung und Isolierung des jeweiligen Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher Weise und bietet keine technischen Schwierigkeiten.
Aus den isolierten, häufig als ölige Produkte anfallenden Basen lassen sich in üblicher Weise durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel und m anschließendes Ausfällen mit Säuren, wie Salzsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure, die entsprechenden gut kristallisierenden Säureadditionssalze (Hydrochloride, Oxalate und Maleinate) hersteilen, die durch Umkristallisation — falls erforderlich — noch weiter gereinigt is werden können. Aber auch unter Verwendung von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Citronen- und Apfelsäure können entsprechende gut kristallisierende Säureadditionssalze erhalten werden. Auch können, falls erwünscht, die gereinigten Salze durch Umsetzung mit einem basischen Mitte! in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Phenoxyalkylaminpyridyläther gemaß allgemeiner Formel I erforderlichen Aminoalkohole der allgemeinen Formel II können nach bekannten Verfahren durch Umsetzung der entsprechend substituierten Phenoxyalkylbromide oder -chloride mit Aminoäthanol hergestellt werden (vgl. z. B. I. F. K e r w i η, ·50 G.C.Halletal.:J.Am.Chem.Soc,73[1951]S.4162).
Bei den als Reaktionspartner für die Aminoalkohole oder deren Alkalisalze eingesetzten substituierten Pyridine der allgemeinen Formel III handelt es sich um bekannte, in der Literatur beschriebene Verbindungen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert:
Beispiel 1
N-[2-PyridyIoxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylaminoxalat (Verbindung A)
21,1 g(0,l Mol) N-[o-Methoxy-phenoxyäthyl]-aminoäthanol-(2) und 2,3 g (0,1 Mol) Natrium wurden in 100 ml abs. Xylol drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit ließ man das Reaktionsgemisch auf etwa 4O0C abkühlen und setzte diesem anschließend 15,8 g (0,1 Moi) 2-Brompyridin portionsweise zu.
60 Danach erhitzte man das Reaktionsgemisch weitere vier Stunden auf Rückflußtemperatur.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wurde mit 1 η Salzsäure ausgeschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt und diese mit 2 η Natronlauge alkalisch gemacht Danach wurde dreimal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt und die so erhaltene ätherische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer Oxalsäurelösung angesäuert. Die oben angegebene Verbindung kristallisierte aus und wurde aus Wasser umkristallisiert
Fp. 2050C; Ausbeute: 29%;
Analyse für: Ci6H20N2O3-OXaIaI
Berechnet:
C = 5730%
H = 5,89%
N = 7,44%
Gefunden:
C = 57,51%
H = 5,78%
N = 7,22%.
Beispiel 2
N-[6-Äthoxy-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxyphenoxyäthylamin-oxalat (Verbindung B)
10,55 g (0,05 Mol) N-[o-Methoxy-phenoxyäthyl]-amino-äthanol-(2) und 1,15 g Natrium (0,05 Mol) wurden in 50 ml abs. Xylol drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und zu diesem 10,1 g (0,05 Mol) 6-Äthoxy-2-brompyridin zugegeben. Danach erhitzte man das Reaktionsgemisch weitere vier Stunden auf Rückflußtemperatur.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1 η Salzsäure ausgeschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt und diese mit 2 η Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte gesammelt und vereinigt, die so erhaltene ätherische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer Oxalsäure angesäuert. Die oben angegebene Verbindung kristallisierte aus und wurde zur Reindarstellung aus einem Wasser/Methanol-Gemisch (50 :50) umkristallisiert.
Fp. 2070C; Ausbeute: 38%;
Analyse für: Ci8H24N2O4-OXaIaI
Berechnet:
C = 56,90%
H = 6,16%
N = 6,63%
Gefunden:
C = 56,59%
H = 6,15%
N = 6,34%.
Analog zu den vorstehenden Beispielen können die folgenden Phenoxyalkylaminpyridyläther aus den entsprechenden Aminoalkoholen bzw. deren Alkalisalzen und substituierten Pyridinen hergestellt werden:
3. N-[4-Methyl-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat
(Verbindung C)
Schmelzpunkt
205" C
N-[3-Methyl-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat (Verbindung D)
N-[6-Methyl-2-pyridyIoxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-o>alatsemihydrat (Verbindung E)
N-[6-Brom-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-hydrochlorid- semihydrat (Verbindung F)
N-[6-Methoxy-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat- semihydrat (Verbindung G)
N-[3-Nitro-2-pyridyloxy-äthyl-{2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat (Verbindung H)
N-[5-Nitro-2-pyridyloxy-äthyI-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-hydro- chlorid (Verbindung I)
N-[3-Amino-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-dil.ydro- chlorid-hydrat (Verbindung J)
(durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney-Nickel bei
500C und 100 a tu H2 in Äthanol hergestellt) N-[2-Pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methylphenoxyäthylamin-oxalat
(Verbindung K)
N-[6-Diäthylamino-2-pyridyloxyäthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthyl- amin-oxalat-semihydrat
(Verbindung L
N-[5-Carbäthoxy-2-pyridyloxyäthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthyl- amin-oxalat-hydrat
(Verbindung M
14. N-[3-Cyano-2-pyridyIoxj-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat
198°C (Verbindung N) 185°C
15. N-[3-Cyano-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-
o-methyl-phenoxyäthylpjnin-hydrochlorid
197°C (Verbindung O) 186°C
16. N-[2-PyridyIoxy-äthyl-(2)]-o-chlorphenoxyäthylamin-oxalat
128°C (Verbindung P) 194°C
10
2050C
186°C
148° C
148° C
Versuchsbericht
1. Zum Nachweis der überlegenen blutdrucksenkenden Eigenschaften der gemäß den angeführten Beispielen der Anmeldung erhältlichen erfindungsgemäßen Phenoxyalkylaminopyridyläther gegenüber Guanethidin, [2-(Ociahydro-1 '-azocinyty-äthylj-guanidinsulfat, einem gut wirksamen Handelspräparat der gleichen Wirkungsrichtung als Vergleichssubstanz wurden wachen renalen Haochdruckratten (nach Goldblatt) die Substanzen in einer Dosis von 30 mg/kg per Schlundsonde (peroral) verabreicht. Unmittelbar vor der Verabreichung sowie 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Substanz wurde der systolische Blutdruck plethysmographisch an der Schwanzwurzel der Ratte gemessen. Die Zahl der hierfür verwendeten 198° C Tiere betrug jeweils 14 bis 20.
In der folgenden Tabelle (Tabelle I) sind für die einzelnen Substanzen (A, D, H, K, O und Guanethidin als jo Vergleichssubstanz) jeweils die Mittelwerte des systoli-184° C sehen Blutdrucks in mm Hg von Substanzgabe, die
Anzahl der getesteten Tiere und die Senkung des systolischen Blutdrucks in mm Hg (Mittelwerte) 4 und 24 Stunden nach einmaliger Verabreichung der 183° C 35 angegebenen Dosis (30 mg/kg) angegeben.
Tabelle I
Substanz Gemäß Zahl der Ausgangswert Blutdrucksenkung nach
Beispiel Tiere systol. Blutdruck nach mm Hg
mm Hg mm Hg 6
A 1 17 220 20 26
D 4 18 240 28 15
H 8 15 225 20 7
K 11 20 200 35 20
O 15 14 220 19 9
Guanethidin 15 234 22
Aus der Tabelle ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz hinsichtlich der blutdrucksenkenden Wirkung.
2. Zur Bestimmung der akuien Toxizität der nrfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Guanethidin als Vergleichssubstanz wurde »in üblicher Weise jeweils 10 weiblichen NMRI-Mäusen, die ein Gewicht von je 20 —25 g aufwiesen, eine bestimmte Dosis der zu testenden Substanz in Form einer Lösung in einem geeigneten neutralen Verdünnungsmittel intravenös verabfolgt. Es wurden von jeder Substanz 8 bis 10 verschiedene Dosierungen getestet. Die Beobachtungszeit betrug lOTage.
Die statistische Auswertung der Versuche erfolgt t>"; nach der von J. F. L i t c h f i e I d, jr. und F. W i I c ο χ ο η im »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, Band 96 (1949), Seiten 99- 113 beschriebenen Methode.
In der nachstehenden Tabelle (Tabelle II) sind dh Toxizitätswerte der getesteten Substanzen A, D, H, K und O gemäß den Beispielen 1, 4, 8, 11 und 15 der Anmeldung im Vergleich zu Guanethidin angegeben.
Tabelle II
Akute Toxizitäten an der Maus (LD50)
A 30 mg/kg i. v.
D 34 mg/kg i. v.
H 39 mg/kg i. v.
K 49 mg/kg i. v.
O 34 mg/kg i. v.
Guanethidin 22 mg/kg i.v.
Auch aus dieser Tabelle ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Guanethidin als Versleichssubstanz.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phenoxyalkylaniinpyridylather der allgemeinen Formel I
O-(CH2)2-NH-(CH,),-O
R-,
(D
DE2530768A 1975-07-10 1975-07-10 PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2530768C3 (de)

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