Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einem neuen Adamantanderivat, nämlich der Verbindung N-( 1 -Adamantylmethyl)-N' -cinnamylpiperazin, die ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften besitzt.
Es ist bekannt, dass Adamantan und seine Derivate im Erdöl in der Natur vorkommen, und diese Verbindungen sind vielversprechende Arzneimittel oder Zwischenprodukte für die Synthese von Arzneimitteln, bedingt durch ihre lipophilen Eigenschaften und ihre niedrige Toxizität gegenüber lebenden Organismen, was auf ihre besonderen Struktureigenschaften zurückzuführen ist.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die oben genannte Verbindung ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften besitzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-( 1 -Adamantylmethyl) -N'-cinnamyl- piperazin der Formel
EMI1.1
dadurch gekennzeichnet, dass man Piperazin mit einem Cinnamylhalogenid der Formel
EMI1.2
worin X für Halogen steht, und das erhaltene N-Cinnamylpiperazin der Formel
EMI1.3
mit einem 1-Adamantylmethylhalogenid der Formel
EMI1.4
worin X für Halogen steht, oder Piperazin mit einem 1 -Ada- mantylmethylhalogenid der Formel
EMI1.5
worin X für Halogen steht, und das erhaltene N-(1-Adamantylmethyl)-piperazin der Formel
EMI1.6
mit einem Cinnamylhalogenid der Formel
EMI1.7
worin X für Halogen steht, umsetzt.
Die Ausgangsprodukte Piperazin, Cinnamylhalogenid der Formel (II) und 1-Adamantylmethylhalogenid der Formel (IV) für das Verfahren gemäss der Erfindung sind bekannte Verbindungen. Zur Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung können diese Verbindungen also im Handel erworben oder nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das Cinnamylhalogenid kann beispielsweise erhalten werden durch Claisen-Kondensation von Benzaldehyd und Acetaldehyd wobei Zimtaldehyd erhalten wird, der dann reduziert und halogeniert wird. Ein 1 -Adamantylmethylhalogenid kann erhalten werden durch Umsetzung von Adamantan, Ameisensäure und Schwefelsäure zur 1-Adamantylsäure, die dann halogeniert wird.
Die Umsetzung zur Herstellung von N-Cynnamylpiperazin aus einem Cinnamylhalogenid und Piperazin wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sind bevorzugt Alkohole wie Isopropylalkohol. Die Reaktion erfolgt ausreichend bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur bis zu etwa 70" C. Die Reaktion sollte zweckmässig unter Verwendung eines grossen Überschusses an Piperazin durchgeführt werden, um die Bildung von N,N'-Dicinnamylpiperazin als Nebenprodukt zu vermeiden. Die Reaktion kann jedoch auch unter Verwendung von äquimolaren Mengen der beiden Ausgangsprodukte durchgeführt werden.
Die Umsetzung des so erhaltenen N-Cinnamylpiperazin mit dem 1-Adamantylmethylhalogenid kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässig etwa 150 bis 300 C, vorzugsweise etwa 200 C, wenn die Umsetzung ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Falls gewünscht, kann ein Dehydrohalogenierungsmittel wie Natriumcarbonat oder ein tertiäres Amin verwendet werden. Da 1-Adamantylmethylhalogenid sublimiert, ist es im allgemeinen bevorzugt, die Reaktion in einem verschlossenen Rohr oder einem verschlossenen Reaktionssystem durchzuführen.
Nach der anderen Verfahrensvariante kann die neue Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung wie folgt hergestellt werden:
Die Umsetzung von 1-Adamantylmethylhalogenid und Piperazin zur Herstellung von N- (1 -Adamantylmethyl)-piper- azin wird unter Verwendung eines Überschusses von Piperazin (etwa die 6fach molare Menge) und zweckmässig ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässig 150 bis 300 C, und die Reaktion wird in einem verschlossenen Rohr oder in einem verschlossenen Reaktionssystem durchgeführt, da 1-Adamantylmethylhalogenide sublimieren, wie oben bereits erwähnt wurde.
Die Kondensationsreaktion N-(1 -Adamantylmethyl)- piperazin und Cinnamylhalogenid wird ohne oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugt als Lösungsmittel sind Alkohole wie Isopropanol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform. Beide Ausgangsprodukte werden zweckmässig in etwa äquimolarer Menge zur Reaktion gebracht.
Es kann aber auch das eine oder das andere Ausgangsprodukt im Überschuss eingesetzt werden. Für diese Umsetzung wird ein Dehydrohalogenierungsmittel nicht unbedingt benötigt. Die
Verwendung eines tertiären Amins wie Triäthylamin als De hydrohalogenierungsmittel ist jedoch vorteilhaft, um die Reak tionsgeschwindigkeit zu erhöhen oder die Aufarbeitung des
Reaktionsgemischs, insbesondere die Abtrennung des Reak tionsproduktes zu erleichtern. In diesem Fall wird das De hydrohalogenierungsmittel vorzugsweise in einer Menge von
1 bis 1,5 Molen, berechnet auf 1 Mol des Produktes, eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt ausreichend bei einer Temperatur von
50 bis 100" C während 3 Stunden, wenn ein Lösungsmittel nicht verwendet wird. Wenn die Reaktion in einem Lösungs mittel durchgeführt wird, werden zweckmässig die Ausgangs produkte bei einer Temperatur unter Raumtemperatur ver mischt, und die Reaktionstemperatur wird dann bis zur Rück flusstemperatur während des Fortschreitens der Reaktion er höht, um die Umsetzung zu beenden. In diesem Falle sind etwa
5 Stunden für die Umsetzung ausreichend. Die Abtrennung des Produkts kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn die Kondensationsreaktion ohne Lösungsmittel und Dehydro halogenierungsmittel durchgeführt wurde, kann beispielsweise nach einer Behandlung mit Alkali mit Chloroform extrahiert werden, und das Produkt wird dann der Silicagel-Kolonnen chromatografie zur Reinigung unterworfen.
Wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel, jedoch mit einem Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt wird, wird das Reaktionsprodukt in Chloro form gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, und das Produkt wird dann über Silicagel der Kolonnenchromatografie unterworfen. Wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel abdestilliert und anschliessend werden die oben beschriebenen Methoden erfolgreich zur Reinigung des Produktes angewandt.
Das gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte N- (1 -Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin ist eine neue Verbindung.
Das gemäss dem Verfahren der Erfindung erhaltene N-(1 Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin zeigt vorzügliche pharmakologische Eigenschaften als Cerebral-Vasodilatator bei niedriger Toxizität. Es besitzt keine Nebenwirkungen wie eine übermässige Hypotension usw., und es ist deshalb ausserordentlich sicher. Die Verbindung erhöht den Blutfluss bzw. die Blutströmung des cerebralen Cortex und zeigt eine ähnliche Einwirkung auf den muskulären Blutfluss, insbesondere den Blutfluss des Musculus gastrocnemius. Diese neue Verbindung ist ein wichtiges pharmazeutisches Produkt, da sie gegenüber Wärme, Alkali und Säure stabil ist, und sie ist deshalb als pharmazeutisches Produkt geeignet.
Aufgrund dieser ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften kann die gemäss der Erfindung erhaltene Verbindung daher als Therapeutikum für cerebrale Schlaganfälle und bei der Behandlung verschiedener Symptome wie cerebrale Angiopathie, Schädeltraumafolgeerscheinungen usw. in der Praxis vielfach und wirksam verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte sind ebenfalls in den Beispielen erläutert.
Beispiel A für Ausgangsprodukt (1) Herstellung von 1-Adamantylsäure
In einen 10-Liter-Dreihalskolben gibt man 2350 g (24 Mol) 98%ige Schwefelsäure, 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 68 g (0,5 Mol) Adamantan und mischt gut. Dann werden 5 ml 98 9ige Ameisensäure in den Kolben unter Kühlen mit Eis auf 17 bis 19 C gegeben. Anschliessend wird eine Lösung aus 148 g (190 ml, 2 Mol) t-Butylalkohol, gelöst in 275 g (6 Mol) 98- bis 100 %iger Ameisensäure, tropfenweise zu dem Kolbeninhalt gegeben. Die tropfenweise Zugabe erfolgt in 2 Stunden, während die Temperatur bei 17 bis 25" C gehalten wird. Man rührt die Mischung weitere 30 Minuten, und dann werden 3500 g zerkleinertes Eis zugegeben.
Die Wasserschicht wird von der organischen Lösungsmittelschicht abgetrennt, dreimal mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Tetrachlorkohlenstoffextrakte werden mit 550 ml 15n Ammoniumhydroxid gewaschen und dann über einen Buchner-Trichter filtriert. Man erhält 1-Adamantylsäure-ammoniumsalz. Der so erhaltene Feststoff wird mit 100 ml kaltem Aceton gewaschen und in 1250 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 125 ml 1 2n NHCI und extrahiert mit 500 ml Chloroform.
Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert; das Lösungsmittel wird abfiltriert, und man erhält ungefähr 80 g rohe 1 -Adamantylsäure. Dieser rohe Niederschlag wird aus Methanol-Wasser (3:1) umkristallisiert und 68 g 1 -Adamantylsäure werden erhalten. Die so erhaltene l-Adamantylsäure besitzt einen Fp. von 175 bis 177 C und die Ausbeute beträgt 75 %.
(2) Herstellung von Adamantylmethylalkohol
Zu 500 ml getrocknetem Äther gibt man 15 g Lithiumaluminiumhydrid und vermischt, und dann wird eine Lösung; die durch Lösen von 54 g (0,3 Mol) 1-Adamantylsäure, hergestellt gemäss (1), in 500 ml entwässertem Äther hergestellt wird, tropfenweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass ein mässiges Rückfliessen vorliegt (ungefähr 2,5 Stunden).
Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird weitere 2
Stunden am Rückfluss erwärmt. Die Mischung wird an schliessend auf Zimmertemperatur gekühlt, und dazu gibt man langsam 75 ml destilliertes Wasser und anschliessend werden
300 ml 5n Schwefelsäure und 500 ml Äther zugegeben. Nach Abtrennung der Ätherschicht wird die Wasserschicht einmal mit 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit Wasser, mit wassergesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherschicht wird verdampft und der so erhaltene Feststoff wird aus Wasser-Methanol umkristallisiert. Man erhält 47 g 1-Adamantylmethylalkohol mit einem Fp. von 114 bis 1 16" C, die Ausbeute beträgt 94 %.
(3) Herstellung von 1-Adamantylmethylbromid
Zu 39 g (0,17 Mol) Zinkbromid gibt man 29,8 g (0,17 Mol) Bromwasserstoffsäure. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man
11,5 g (0,069 Mol) 1-Adamantylmethylalkohol, hergestellt nach dem gemäss (2) beschriebenen Verfahren, und dann wird die Mischung 11 Stunden am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gebracht, 200 ml Wasser werden zugegeben und dann wird mit zwei 300-ml-Teilen Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser wird die Ätherschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wird dann abdestilliert, die restlichen Feststoffe werden zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert oder sublimiert (1 mm Hg, 75" C), und
13 g 1 -Adamantylmethylbromid werden erhalten.
Das Produkt hat einen Fp. von 37 bis 39 C und die Ausbeute beträgt 84%.
Beispiel B für Ausgangsprodukt
Herstellung von 1 -Adamantylmethylchlorid
Die Chlorierungsreaktion von 1 -Adamantylmethylalkohol, der nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel A (1) und (2) beschrieben erhalten wurde, wird unter den gleichen Bedin gingen wie die in Beispiel A (3) beschriebene Bromierungsreaktion durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Zinkbromid und Bromwasserstoffsäure durch Zinkchlorid und Chlorwasserstoffsäure ersetzt werden. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Das 1-Adamantylmethylchlorid hat einen Fp. von 32 bis 34 C und die Ausbeute beträgt 91 Wo.
Beispiel 1 (1) Herstellung von N-Cinnamylpiperazin
Absolutes Piperazin (217 g; 2,5 Mol) wird in 11 Isopropanol gelöst und 72,6 g Cinnamylchlorid (0,5 Mol) werden tropfenweise allmählich bei Zimmertemperatur ohne Mischen zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe erhitzt man 3 Stunden bei 70" C unter Mischen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird die Reaktionsmischung in 500 ml Chloroform gelöst und dann mit Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Anschliessend wird sie über Kaliumcarbonat getrocknet und dann filtriert. Das Chloroform wird im Vakuum abdestilliert. Durch Sublimieren der erhaltenen Mischung wird das Piperazin entfernt und der Rückstand wird dann destilliert; man erhält N-Cinnamylpiperazin. Das Produkt wird kristallisiert und dann aus n-Hexan umkristallisiert.
Das Produkt hat einen Kp. von 162 bis 1650 C (4 mm Hg), einen Fp. von 31 bis 330 C und die Ausbeute beträgt 56%.
(2) Umsetzung von N-Cinnamylpiperazin und 1-Adamantyl methylhalogenid
In einen 10-ml-Autoklav gibt man 1,6 g (0,008-Mol) N-Cinnamylpiperazin, erhalten in Beispiel 1 (1), 1 g 1-Adamantylmethylbromid, erhalten in Beispiel A (3), und 0,43 g (0,004 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat und dann wird die Atmosphäre durch Argon ersetzt und die Umsetzung wird 16 Stunden bei 200 C durchgeführt. Nach der Umsetzung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30 ml Chloroform werden zugegeben. Man filtriert und dann wird mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht wird das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird der Silikagel Säulenchromatografie unterworfen (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das Produkt, N-(1 Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin, wird aus Äthanol umkristallisiert.
Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 88" C und die Ausbeute beträgt 31 %.
Die analytischen Werte von N-(1-Adamantylmethyl)-N'- cinnamylpiperazin sind die folgenden. In den Fig. 1, 2 und 3 sind das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum dargestellt.
(a) Elementaranalyse
Berechnet: C 82,23 H 9,78 N 7,99%
Gefunden: C 82,36 H 10,45 N 7,98% (b) Massenspektrum
Berechnet: 350
Gefunden: Masse Nr. M+ 350 (c) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Pellet)
1600, 1580, 1500, 1450, 1080, 1010 cm-l (Phenyl), 970 cm-1 (trans
EMI3.1
750, 700 cm (monosubst. Phenyl), 1450, 1350, 1150 cm-1 (Adamantan) (d) NMR-Spektrum (Lösungsmittel:
: CDC13)
8,52 t (S, 6H, ss-CH2), 8,36 t (S, 6H, b-CH2), 8,08 t (S, 5H, y-CH + Ma-C112), 7,52 z (S, 8H, a-CH2 + b-CH2), 690 z (D, J = 4,0 Hz. 2H, Mc-CH2), 3,70 z (M, 2H, Vinyl), 2,70 z (M, 5H, Phenyl) (e) Struktur
Aus den obigen Ergebnissen kann die folgende Struktur der Verbindung abgeleitet werden
EMI3.2
(f) Schmelzpunkt:
85 bis 87" C (f) Löslichkeit (Eignungsprüfung als Injektion)
Für die Prüfung der Löslichkeit der neuen Verbindung N (1 -Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin in wässriger Lösung von Weinsäure werden wässrige Lösungen, die 2, 4, 6 und 8 Mol Weinsäure, bezogen auf 1 Mol der neuen Verbindung, enthalten, hergestellt und die Verbindung wird so zugegeben, dass ihre Konzentration 0,25 Gew. % in jeder wässrigen Lösung betragen sollte. Jede wässrige Lösung wird auf 800 C erwärmt und auf Zimmertemperatur (ungefähr 200 C) abgekühlt, und dann wird die Löslichkeit bewertet. Die Verbindung ist in allen obigen wässrigen Lösungen der Weinsäure löslich.
Der pH-Wert der 0,25gewichtsprozentigen wässrigen Lösung der Verbindung, die unter Verwendung von 2 Mol Weinsäure hergestellt wird, bezogen auf 1 Mol der Verbindung, beträgt 3,10, und wenn Alkali zu der wässrigen Lösung gegeben wird, so beginnen sich Kristalle bei einem pH-Wert von 3,80 abzuscheiden.
(g) Stabilität
Nach Erwärmen einer 0,25gewichtsprozentigen wässrigen Lösung der neuen Verbindung N-(1 -Adamantylmethyl)-N'- cinnamylpiperazin, hergestellt unter Verwendung von 2 Mol Weinsäure, bezogen auf 1 Mol dieser Verbindung, wird die Lösung auf Zimmertemperatur (ungefähr 200 C) abgekühlt.
Der pH-Wert wird mit einer 1/10n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 8 bis 9 eingestellt. Die Probe wird mit Chloroform extrahiert und 7 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und erneut mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden dünnschichtchromatografisch untersucht. Man stellt fest, dass sich die Verbindung nicht ge ändert hat. Weiterhin werden in dem Infrarot-Absorptionsspektrum und dem kernmagnetischen Resonanzspektrum keine Änderungen festgestellt.
Aus den obigen Ergebnissen ergibt sich, dass die Verbindung in einer wässrigen Weinsäurelösung stabil ist.
Beispiel 2 (1) Herstellung von N-(1 -Adamantylmethyl)-piperazin
In einen 10-ml-Autoklav gibt man 0,5 g (0,0022 Mol) 1-Adamantylmethylbromid, erhalten gemäss Beispiel A, und 1,13 g (0,013 Mol) absolutes Piperazin werden zugegeben und die Atmosphäre wird durch Argon ersetzt. Der Autoklav wird dann auf einem Ölbad 20 Stunden bei 200" C erwärmt. Danach wird er auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Inhalt wird in Chloroform (100 ml) gelöst, die Chloroformlösung wird mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Chloroform abdestilliert. Die so erhaltene Probe wird zur Reinigung an Silikagel säulenchromatografiert (als Eluierungsmittel wird eine Mischung aus Chloroform und Methanol verwendet).
Das entstehende N-(1 -Adamantylmethyl)-piperazin wird aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt hat einen Fp.
von 107 bis 109" C und die Ausbeute beträgt 58 %.
Das so erhaltene N-(l-Adamantylmethyl)-piperazin ist eine neue Verbindung. Die analytischen Daten dieser Verbindung sind nachfolgend angegeben. Fig. 4, 5 und 6 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR Spektrum dieser Verbindung.
(a) Elementaranalyse (CIsH26N2)
Berechnet: C 76,84 H 11,20 N 11,95%
Gefunden: C 77,5 H 11,2 N 11,0 % (b) Massenspektrum
Berechnet: 234
Gefunden: Masse Nr. M+ 234 (c) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Pellet)
1450, 1360, 1130, 1010 cm (Adamantan) (d) NMR-Spektrum (Lösungsmittel:
: SDCI3)
8,50 z (S, 6H, ss-CH2), 8,23 r (S, 6H, d-CH2), 8,08 r (s, 5H, ;-CH+ CH2-N), 7,84 z (S, 1H-NH), 7,56 z (T, 4H, b-C 2), 7,12 z (T, 4H, a-CH2) (e) (Struktur)
Aus den oben erhaltenen Ergebnissen kann die folgende Struktur der Verbindung abgeleitet werden
EMI3.3
(f) (Schmelzpunkt:
: 107 bis 109" C) (2) In 15 ml Isopropanol werden 0,13 g (0,00055 Mol) N-( 1 -Adamantylmethyl)-piperazin, erhalten gemäss (1), und 0,057 g (0,00055 Mol) Triäthylamin gelöst, und eine Isopropanollösung (3 ml), die 0,08 g (0,00055 Mol) Cinnamylchlorid enthält, wird tropfenweise bei 0 C zugegeben. Nach dem Erwärmen am Rückfluss während 5 Stunden wird das Isopropanol abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst. Das Chloroform wird anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum destilliert.
Der so erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: Mischung aus Chloroform und Methanol). Umkristal lisation aus Äthanol ergibt N-(1-Adamantylmethyl)-N'- cinnamylpiperazin. Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 87 C und die Ausbeute beträgt 58%.
Die analytischen Daten für das N-(1.Adamantylmethyl)- N'-cinnamylpiperazin sind die gleichen, wie sie in Beispiel 1 angegeben wurden.
Pharmakologische Wirkungen von N- (1 -Adamantylme- thyl)-N' -cinnamylpiperazin.
Die pharmakologischen Wirkungen von N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin werden mit denen von Cinn arizine verglichen, das ein im Handel erhältlicher Cerebral Vasodilatator ist, und die Ergebnisse des Vergleichs sind die folgenden.
(1) Wirkung auf den Blutfluss
Die Wirkung auf den cerebralen Blutfluss und den muskulären Blutfluss wird bei Katzen untersucht, die ungefähr 3 kg wiegen. Als Ergebnis stellt man fest, dass N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin den Blutfluss des cerebralen Cortex bei 1 mg/kg erhöht und dass seine Wirkung stärker ist als die durch Cinnarizine 1 mg/kg induzierte Wirkung.
N-( 1 -Adamantylmethyl)-N' -cinnamylpiperazin erhöht weiterhin den Blutfluss des Muskels gastrocnemius und seine Wirkung ist besser als die von Cinnarizine.
(2) Hypotensive Wirkung
Cinnarizine zeigt eine klare hypotensive Wirkung bei 0,5 mg/kg, aber N-(l-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiper- azin zeigt eine hypotensive Wirkung bei > 5 mg/kg. Die hypotensive Wirkung dieser Substanz ist daher eindeutig schwächer als die von Cinnarizine und ihre Sicherheit ist somit hoch.
(3) Wirkung auf die Kontraktion des isolierten glatten Muskels
Es wurde festgestellt, in welchem Ausmass die Wirkung von verengenden Verbindungen wie Adrenalin usw. beim isolierten glatten Muskel durch Verabreichung von N-(1-Adamantyl-methyl)-N'-cinnamylpiperazin oder Cinnarizine inhibiert wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verengende bzw. Versuchstier und Verbindung Wirksame Inhibitionskontrahierende Organ Konzentration wert Verbindung (g/ml) () Adrenalin Gefässe, aus Meer- N-(l-Adamantylmethyl)-N'- 1 x 10-5 13,10 2,86 x 104 g/ml schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine 1 x 10-5 32,50 Histamin Dünndarm, aus Meer- N-(1-Adamantylmethyl)-N'- 1 x 104 95,0 1,00 x 10-7 g/ml schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine 1 x 10-5 91,9 BaCl2 Dünndarm,
aus Meer- N-(l-Adamantylmethyl)-N'- 1 x 10-4 77,23 2,00 x ] 0-3 g/ml schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine 1 x 10-5 25,2 Acetylcholin Dünndarm, aus Meer- N-(1-Adamantylmethyl)-N'- 8,75 x 104 25,0 5,43 x l Og g/ml schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine 2,30 x 104 28,15
Bei diesem Versuch stellt man fest, dass N-(l -Adamantyl- methyl)-N'-cinnamylpiperazin eine Entspannungswirkung auf den glatten Muskel besitzt.
(4) Akute Toxizität
Die LD,,-Werte, die nach dem Auf- und Ab-Verfahren in Mäusen bestimmt werden, werden in der folgenden Tabelle angegeben.
Verbindung Verabreichungs- LDs0-Wert weg (mg/kg) N-(l-Adamantyl- P.O.1 > 10 000 methyl)-N'-cinn- I.V.2 78,75 (75,4-82,1) amylpiperazin Cinnarizine P.O. > 10 000
I.V. 31,80 (22,740,9) P.O. = orale Verabreichung 2 I.V. = intravenöse Injektion
Die Zeichnungen enthalten die folgenden Darstellungen:
Fig. 1, 2 und 3 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum von N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin.
Fig. 4, 5 und 6 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum von N-(1-Ada mantylmethyl)-piperazin.
The present invention relates to a process for the preparation of a new adamantane derivative, namely the compound N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine, which has excellent pharmacological properties.
It is known that adamantane and its derivatives occur naturally in petroleum, and these compounds are promising drugs or intermediates for the synthesis of drugs, due to their lipophilic properties and their low toxicity to living organisms, which is due to their special structural properties .
It has surprisingly been found that the above compound has excellent pharmacological properties.
The present invention relates to a process for the preparation of N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamyl-piperazine of the formula
EMI1.1
characterized in that one piperazine with a cinnamyl halide of the formula
EMI1.2
wherein X stands for halogen, and the N-cinnamylpiperazine obtained of the formula
EMI1.3
with a 1-adamantylmethyl halide of the formula
EMI1.4
where X is halogen, or piperazine with a 1-adamantylmethyl halide of the formula
EMI1.5
wherein X is halogen and the resulting N- (1-adamantylmethyl) piperazine of the formula
EMI1.6
with a cinnamyl halide of the formula
EMI1.7
wherein X is halogen.
The starting materials piperazine, cinnamyl halide of the formula (II) and 1-adamantylmethyl halide of the formula (IV) for the process according to the invention are known compounds. To carry out the method according to the invention, these compounds can therefore be purchased commercially or prepared by methods known per se.
The cinnamyl halide can be obtained, for example, by Claisen condensation of benzaldehyde and acetaldehyde to give cinnamaldehyde which is then reduced and halogenated. A 1-adamantyl methyl halide can be obtained by converting adamantane, formic acid and sulfuric acid to 1-adamantyl acid, which is then halogenated.
The reaction for the preparation of N-cinnamylpiperazine from a cinnamyl halide and piperazine is carried out in a solvent. Alcohols such as isopropyl alcohol are preferred as solvents. The reaction takes place sufficiently at room temperature, preferably at a temperature up to about 70 ° C. The reaction should expediently be carried out using a large excess of piperazine in order to avoid the formation of N, N'-dicinnamylpiperazine as a by-product however, they can also be carried out using equimolar amounts of the two starting materials.
The reaction of the N-cinnamylpiperazine thus obtained with the 1-adamantylmethyl halide can be carried out with or without a solvent. The reaction temperature is expediently about 150 to 300 ° C., preferably about 200 ° C., if the reaction is carried out without the use of a solvent. If desired, a dehydrohalogenating agent such as sodium carbonate or a tertiary amine can be used. Since 1-adamantylmethyl halide sublimes, it is generally preferred to carry out the reaction in a sealed tube or a sealed reaction system.
According to the other process variant, the new compound of the formula I according to the invention can be prepared as follows:
The reaction of 1-adamantylmethyl halide and piperazine to produce N- (1-adamantylmethyl) piperazine is carried out using an excess of piperazine (about 6 times the molar amount) and expediently without a solvent. The reaction temperature is expediently 150 to 300 ° C., and the reaction is carried out in a closed tube or in a closed reaction system, since 1-adamantylmethyl halides sublime, as already mentioned above.
The condensation reaction of N- (1-adamantylmethyl) piperazine and cinnamyl halide is carried out with or in the presence of a solvent. Preferred solvents are alcohols such as isopropanol and halogenated hydrocarbons such as chloroform. Both starting materials are expediently reacted in approximately equimolar amounts.
However, one or the other starting product can also be used in excess. A dehydrohalogenating agent is not absolutely necessary for this reaction. The
However, the use of a tertiary amine such as triethylamine as De hydrohalogenating agent is advantageous in order to increase the reaction rate or to work up the
Reaction mixture, in particular to facilitate the separation of the reac tion product. In this case, the de-hydrohalogenating agent is preferably used in an amount of
1 to 1.5 moles, calculated on 1 mole of the product, are used.
The reaction occurs sufficiently at a temperature of
50 to 100 "C for 3 hours if a solvent is not used. If the reaction is carried out in a solvent, the starting products are advantageously mixed at a temperature below room temperature, and the reaction temperature is then up to the reflux temperature during the As the reaction progresses, it increases to stop the implementation.In this case, approximately
5 hours are sufficient for the implementation. The product can be separated off in a manner known per se. If the condensation reaction has been carried out without a solvent and dehydrohalogenating agent, for example, after treatment with alkali, extraction can be carried out with chloroform and the product is then subjected to silica gel column chromatography for purification.
When the reaction is carried out without a solvent but with a dehydrohalogenating agent, the reaction product is dissolved in chloroform, washed with water, dried and concentrated, and the product is then subjected to column chromatography over silica gel. If the reaction is carried out in a solvent, the solvent is distilled off and then the methods described above are successfully used to purify the product.
The N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine prepared according to the process of the present invention is a new compound.
The N- (1 adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine obtained according to the process of the invention shows excellent pharmacological properties as a cerebral vasodilator with low toxicity. It has no side effects such as excessive hypotension etc. and is therefore extremely safe. The compound increases the blood flow or the blood flow of the cerebral cortex and shows a similar effect on the muscular blood flow, in particular the blood flow of the gastrocnemius muscle. This new compound is an important pharmaceutical product because it is stable to heat, alkali and acid, and it is therefore useful as a pharmaceutical product.
Because of these excellent pharmacological properties, the compound obtained according to the invention can therefore be widely and effectively used in practice as a therapeutic agent for cerebral strokes and in the treatment of various symptoms such as cerebral angiopathy, cerebral trauma sequelae, etc.
The following examples illustrate the invention. The methods for producing the starting products are also explained in the examples.
Example A for starting product (1) Production of 1-adamantylic acid
In a 10 liter three-necked flask are added 2350 g (24 mol) of 98% strength sulfuric acid, 500 ml of carbon tetrachloride and 68 g (0.5 mol) of adamantane and mix well. Then 5 ml of 98% formic acid are added to the flask while cooling to 17 to 19 ° C. with ice. A solution of 148 g (190 ml, 2 mol) of t-butyl alcohol, dissolved in 275 g (6 mol) of 98 to 100% formic acid, is then added dropwise to the contents of the flask. The dropwise addition is made over 2 hours while the temperature is maintained at 17-25 ° C. The mixture is stirred for an additional 30 minutes and then 3500 g of crushed ice are added.
The water layer is separated from the organic solvent layer, extracted three times with 500 ml of carbon tetrachloride. The combined carbon tetrachloride extracts are washed with 550 ml of 15N ammonium hydroxide and then filtered through a Buchner funnel. 1-Adamantyl acid ammonium salt is obtained. The solid obtained in this way is washed with 100 ml of cold acetone and suspended in 1250 ml of water. To this are added 125 ml of 1 2N NHCl and extracted with 500 ml of chloroform.
The chloroform layer is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; the solvent is filtered off and about 80 g of crude 1-adamantylic acid are obtained. This crude precipitate is recrystallized from methanol-water (3: 1) and 68 g of 1-adamantylic acid are obtained. The l-adamantylic acid thus obtained has a melting point of 175 to 177 ° C. and the yield is 75%.
(2) Production of adamantyl methyl alcohol
To 500 ml of dried ether is added 15 g of lithium aluminum hydride and mixed, and then a solution is made; which is prepared by dissolving 54 g (0.3 mol) of 1-adamantylic acid, prepared according to (1), in 500 ml of dehydrated ether, added dropwise at such a rate that there is moderate reflux (approximately 2.5 hours).
After the end of the dropwise addition, a further 2
Heated at reflux for hours. The mixture is then cooled to room temperature, and 75 ml of distilled water are slowly added and then become
300 ml of 5N sulfuric acid and 500 ml of ether were added. After separating the ether layer, the water layer is extracted once with 300 ml of ether. The combined ether layers are washed with water, with water-saturated sodium bicarbonate solution and with water in the order given and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether layer is evaporated and the solid thus obtained is recrystallized from water-methanol. 47 g of 1-adamantylmethyl alcohol with a melting point of 114 to 116 ° C. are obtained, the yield is 94%.
(3) Production of 1-adamantylmethyl bromide
To 39 g (0.17 mol) of zinc bromide are added 29.8 g (0.17 mol) of hydrobromic acid. To the solution thus obtained is added
11.5 g (0.069 mol) of 1-adamantylmethyl alcohol, prepared by the process described in (2), and then the mixture is refluxed for 11 hours. The reaction mixture is brought to room temperature, 200 ml of water are added and then it is extracted with two 300 ml portions of ether. After washing with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 100 ml of water, the ether layer is dried over anhydrous magnesium sulphate and filtered. The ether is then distilled off, the remaining solids are recrystallized or sublimed (1 mm Hg, 75 "C), and for purification from methanol
13 g of 1-adamantylmethyl bromide are obtained.
The product has a melting point of 37 to 39 ° C. and the yield is 84%.
Example B for the starting product
Preparation of 1-adamantyl methyl chloride
The chlorination reaction of 1-adamantylmethyl alcohol obtained by the same procedure as described in Examples A (1) and (2) is carried out under the same conditions as the bromination reaction described in Example A (3), except that Zinc bromide and hydrobromic acid can be replaced with zinc chloride and hydrochloric acid. The product is purified by recrystallization from methanol. The 1-adamantylmethyl chloride has a melting point of 32 to 34 ° C. and the yield is 91 weeks.
Example 1 (1) Preparation of N-cinnamylpiperazine
Absolute piperazine (217 g; 2.5 moles) is dissolved in 1 liter of isopropanol and 72.6 g of cinnamyl chloride (0.5 moles) is added dropwise gradually at room temperature without mixing. When the dropwise addition is complete, the mixture is heated for 3 hours at 70 ° C. with mixing. After the solvent has been distilled off, the reaction mixture is dissolved in 500 ml of chloroform and then washed with sodium hydroxide and water. It is then dried over potassium carbonate and then filtered The piperazine is removed by subliming the resulting mixture and the residue is then distilled to give N-cinnamylpiperazine. The product is crystallized and then recrystallized from n-hexane.
The product has a boiling point of 162 to 1650 ° C. (4 mm Hg), a melting point of 31 to 330 ° C. and the yield is 56%.
(2) Conversion of N-cinnamylpiperazine and 1-adamantyl methyl halide
1.6 g (0.008 mol) of N-cinnamylpiperazine, obtained in Example 1 (1), 1 g of 1-adamantylmethyl bromide, obtained in Example A (3), and 0.43 g of ( 0.004 mol) of anhydrous sodium carbonate and then the atmosphere is replaced with argon and the reaction is carried out at 200 ° C. for 16 hours. After the reaction, it is cooled to room temperature and 30 ml of chloroform are added. It is filtered and then washed with water. After the chloroform layer is dried, the chloroform is distilled off. The residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent: a mixture of chloroform and methanol). The product, N- (1 adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine, is recrystallized from ethanol.
The product has a melting point of 85 to 88 ° C. and the yield is 31%.
The analytical values of N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine are as follows. In Figs. 1, 2 and 3 the mass spectrum, the IR absorption spectrum and the NMR spectrum are shown.
(a) Elemental analysis
Calculated: C 82.23 H 9.78 N 7.99%
Found: C 82.36 H 10.45 N 7.98% (b) mass spectrum
Calculated: 350
Found: Mass No. M + 350 (c) IR absorption spectrum (KBr pellet)
1600, 1580, 1500, 1450, 1080, 1010 cm-1 (phenyl), 970 cm-1 (trans
EMI3.1
750, 700 cm (monosubstituted phenyl), 1450, 1350, 1150 cm-1 (adamantane) (d) NMR spectrum (solvent:
: CDC13)
8.52 t (S, 6H, ss-CH2), 8.36 t (S, 6H, b-CH2), 8.08 t (S, 5H, y-CH + Ma-C112), 7.52 z (S, 8H, a-CH2 + b-CH2), 690 z (D, J = 4.0 Hz. 2H, Mc-CH2), 3.70 z (M, 2H, vinyl), 2.70 z ( M, 5H, phenyl) (e) structure
From the above results, the following structure of the compound can be derived
EMI3.2
(f) Melting point:
85 to 87 "C (f) solubility (suitability test as injection)
To test the solubility of the new compound N (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine in aqueous solution of tartaric acid, aqueous solutions containing 2, 4, 6 and 8 mol of tartaric acid, based on 1 mol of the new compound, are prepared and the compound is added so that its concentration should be 0.25% by weight in each aqueous solution. Each aqueous solution is heated to 800 ° C. and cooled to room temperature (about 200 ° C.) and then the solubility is evaluated. The compound is soluble in all of the above aqueous solutions of tartaric acid.
The pH of the 0.25 weight percent aqueous solution of the compound prepared using 2 moles of tartaric acid based on 1 mole of the compound is 3.10, and when alkali is added to the aqueous solution, crystals start to form a pH of 3.80 to be deposited.
(g) stability
After heating a 0.25 percent strength by weight aqueous solution of the new compound N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine, prepared using 2 moles of tartaric acid, based on 1 mole of this compound, the solution is cooled to room temperature (approximately 200 ° C.) .
The pH is adjusted to 8 to 9 with a 1/10 N aqueous solution of sodium hydroxide. The sample is extracted with chloroform and left to stand for 7 days at room temperature and extracted again with chloroform, and the chloroform extracts are examined by thin-layer chromatography. You can see that the connection has not changed. Furthermore, no changes are found in the infrared absorption spectrum and the nuclear magnetic resonance spectrum.
From the above results, the compound is stable in an aqueous tartaric acid solution.
Example 2 (1) Preparation of N- (1-adamantylmethyl) piperazine
0.5 g (0.0022 mol) of 1-adamantylmethyl bromide, obtained according to Example A, and 1.13 g (0.013 mol) of absolute piperazine are added to a 10 ml autoclave, and the atmosphere is replaced by argon. The autoclave is then heated on an oil bath at 200 ° C. for 20 hours. It is then cooled to room temperature, the contents are dissolved in chloroform (100 ml), the chloroform solution is washed with 20 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration the chloroform is distilled off and the sample obtained is purified by column chromatography on silica gel (a mixture of chloroform and methanol is used as the eluent).
The resulting N- (1-adamantylmethyl) piperazine is recrystallized from acetone. The product has an Fp.
from 107 to 109 "C and the yield is 58%.
The N- (l-adamantylmethyl) piperazine thus obtained is a new compound. The analytical data of this compound are given below. Figs. 4, 5 and 6 show the mass spectrum, the infrared absorption spectrum and the NMR spectrum of this compound.
(a) Elemental analysis (CIsH26N2)
Calculated: C 76.84 H 11.20 N 11.95%
Found: C 77.5 H 11.2 N 11.0% (b) mass spectrum
Calculated: 234
Found: mass no. M + 234 (c) IR absorption spectrum (KBr pellet)
1450, 1360, 1130, 1010 cm (adamantane) (d) NMR spectrum (solvent:
: SDCI3)
8.50 z (S, 6H, ss-CH2), 8.23 r (S, 6H, d-CH2), 8.08 r (s, 5H,; -CH + CH2-N), 7.84 z ( S, 1H-NH), 7.56 z (T, 4H, bC 2), 7.12 z (T, 4H, a-CH2) (e) (structure)
From the results obtained above, the following structure of the compound can be derived
EMI3.3
(f) (melting point:
: 107 to 109 "C) (2) In 15 ml of isopropanol, 0.13 g (0.00055 mol) of N- (1-adamantylmethyl) piperazine, obtained according to (1), and 0.057 g (0.00055 mol) Dissolved triethylamine, and an isopropanol solution (3 ml) containing 0.08 g (0.00055 mol) of cinnamyl chloride is added dropwise at 0 ° C. After refluxing for 5 hours, the isopropanol is distilled off and the residue is dissolved in 20 ml of chloroform dissolved The chloroform is then washed with water, dried and then distilled in vacuo.
The residue thus obtained is subjected to column chromatography using silica gel (eluent: mixture of chloroform and methanol). Recrystallization from ethanol gives N- (1-adamantylmethyl) -N'- cinnamylpiperazine. The product has a melting point of 85 to 87 ° C. and the yield is 58%.
The analytical data for the N- (1st adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine are the same as those given in Example 1.
Pharmacological effects of N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine.
The pharmacological effects of N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine are compared with those of Cinnarizine which is a commercially available cerebral vasodilator, and the results of the comparison are as follows.
(1) Effect on blood flow
The effects on cerebral blood flow and muscular blood flow are studied in cats weighing approximately 3 kg. As a result, it is found that N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine increases the blood flow of the cerebral cortex at 1 mg / kg and that its effect is stronger than the effect induced by cinnarizine 1 mg / kg.
N- (1 -Adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine continues to increase blood flow to the gastrocnemius muscle and its effects are better than that of cinnarizine.
(2) Hypotensive effects
Cinnarizine shows a clear hypotensive effect at 0.5 mg / kg, but N- (l-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine shows a hypotensive effect at> 5 mg / kg. The hypotensive effect of this substance is therefore clearly weaker than that of cinnarizine and its safety is therefore high.
(3) Effect on the contraction of the isolated smooth muscle
The extent to which the effect of constricting compounds such as adrenaline, etc. on isolated smooth muscle is inhibited by administration of N- (1-adamantyl-methyl) -N'-cinnamylpiperazine or cinnarizine has been determined. The results are compiled in the table below.
Constricting or experimental animal and compound Effective inhibition-contracting organ Concentration worth compound (g / ml) () Adrenaline vessels, from Sea- N- (l-Adamantylmethyl) -N'- 1 x 10-5 13.10 2.86 x 104 g / ml piglet her- cinnamylpiperazine cut out Cinnarizine 1 x 10-5 32.50 histamine small intestine, from sea- N- (1-adamantylmethyl) -N'- 1 x 104 95.0 1.00 x 10-7 g / ml piglet her- cinnamylpiperazine cut out Cinnarizine 1 x 10-5 91.9 BaCl2 small intestine,
from sea- N- (l-adamantylmethyl) -N'- 1 x 10-4 77.23 2.00 x] 0-3 g / ml piglet hercinnamylpiperazine cut out Cinnarizine 1 x 10-5 25.2 acetylcholine small intestine, from sea- N- (1-adamantylmethyl) -N'- 8.75 x 104 25.0 5.43 xl Og g / ml piglet her- cinnamylpiperazine cut out Cinnarizine 2.30 x 104 28.15
In this experiment it is found that N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine has a relaxing effect on the smooth muscle.
(4) Acute toxicity
The LD i values determined by the up and down method in mice are given in the following table.
Compound administration LDs0 value away (mg / kg) N- (l-Adamantyl- P.O.1> 10,000 methyl) -N'-cinn- I.V.2 78.75 (75.4-82.1) amylpiperazine Cinnarizine P.O. > 10,000
I.V. 31.80 (22,740.9) P.O. = oral administration 2 I.V. = intravenous injection
The drawings contain the following representations:
Figs. 1, 2 and 3 show the mass spectrum, the infrared absorption spectrum and the NMR spectrum of N- (1-adamantylmethyl) -N'-cinnamylpiperazine.
4, 5 and 6 show the mass spectrum, the infrared absorption spectrum and the NMR spectrum of N- (1-Ada mantylmethyl) piperazine.