ES2886449T3 - Derivados del dióxido de iminotiadiazinano como inhibidores de plasmepsina V - Google Patents
Derivados del dióxido de iminotiadiazinano como inhibidores de plasmepsina V Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (IIA-1a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde R1 representa alquilo C1-4 ; R2 representa halógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R13 representa metilo, dimetilamino, pirrolidinilo o morfolinilo; R15 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; y R16 representa hidrógeno o halógeno.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados del dióxido de iminotiadiazinano como inhibidores de plasmepsina V
La presente invención se refiere a una clase de compuestos heterocíclicos y a su uso en terapia. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de dióxido de iminotiadiazinano sustituidos farmacológicamente activos. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la plasmepsina V y, en consecuencia, son beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de la malaria.
La malaria es una enfermedad infecciosa transmitida por mosquitos, causada por un parásito del género Plasmodium, que tiene consecuencias devastadoras. En 2010, se notificaron aproximadamente 225 millones de casos, con 610.000 a 971.000 muertes, aproximadamente el 80% de las cuales ocurrieron en África subsahariana, principalmente en niños pequeños (de 5 años o menos).
Se describe que la aspartil proteasa, plasmepsina V, es esencial para la viabilidad del parásito Plasmodium falciparum y, en consecuencia, se ha propuesto como una enzima diana atractiva para el descubrimiento de medicamentos antipalúdicos (véase I. Russo et al., Nature, 2010, 463, 632-636; y B.E. Sleebs et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 7644-7662).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la plasmepsina V, son por tanto beneficiosos en el tratamiento de la malaria.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos.
Las publicaciones internacionales WO 2008/103351, WO 2006/065277 y WO 2005/058311 describen una familia de compuestos heterocíclicos que se afirma que son inhibidores de la aspartil proteasa. También se afirma que los compuestos descritos en esas publicaciones son eficaces en un método para inhibir entre otros plasmepsinas (específicamente plasmepsinas I y II) para el tratamiento de la malaria. Sin embargo, no hay ninguna sugerencia explícita en ninguna de esas publicaciones de que los compuestos allí descritos puedan ser eficaces en un método para inhibir la actividad de plasmepsina V.
La publicación internacional WO 2011/044181 describe ciertos derivados de dióxido de iminotiadiazina que se afirma que son inhibidores de BACE de uso en el tratamiento de patologías relacionadas con la producción de p-amiloide, incluida la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIA-1 a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa halógeno;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno;
R13 representa metilo, dimetilamino, pirrolidinilo o morfolinilo;
R15 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; y
R16 representa hidrógeno o halógeno.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención están englobados dentro del alcance genérico más amplio
de las publicaciones internacionales WO 2008/103351, WO 2006/065277 y WO 2005/058311. Sin embargo, no hay descripción específica en ninguna de esas publicaciones de un compuesto de fórmula (IIA-1 a) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIA-1 a) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIA-1 a) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de la malaria.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (IIA-1 a) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los principios convencionales que subyacen en la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-4 de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo y butilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y ferc-butilo.
El término "halógeno" como se usa en el presente documento pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, típicamente flúor, cloro o bromo.
La configuración estereoquímica absoluta del átomo de carbono quiral en el núcleo del dióxido de iminotiadiazinano de los compuestos según la invención es como se representa en la fórmula (IIA-1 a) anterior. Generalmente, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 51% enantioméricamente puros (mediante lo cual se quiere decir que una muestra de los mismos comprende una mezcla de enantiómeros que contiene 51% o más del enantiómero representado en la fórmula (IIA-1 a) y 49% o menos del antípoda opuesto). Normalmente, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 60% enantioméricamente puros. Adecuadamente, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 75% enantioméricamente puros. De manera adecuada, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 80% enantioméricamente puros. Más adecuadamente, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 85% enantioméricamente puros. Aún más adecuadamente, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 90% enantioméricamente puros. Incluso más adecuadamente, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 95% enantioméricamente puros. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 99% enantioméricamente puros. Idealmente, los compuestos de acuerdo con la invención son al menos 99,9% enantioméricamente puros.
Cuando los compuestos de fórmula (IIA-1 a) tienen uno o más centros asimétricos adicionales, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos de uso en la invención poseen uno o más centros asimétricos adicionales, también pueden existir como diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende al uso de todos estos enantiómeros y diastereómeros, y a sus mezclas en cualquier proporción, incluidos los racematos. La fórmula (IIA-1a) y las fórmulas representadas a continuación pretenden representar todos los estereoisómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario. Además, los compuestos de fórmula (IIA-1 a) pueden existir como tautómeros, por ejemplo, tautómeros ceto (CH2C=O) ^ enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (Nh C=O) ^ hidroxiimina (N=COH) o tautómeros imida (NHC=NH) ^ aminoimina (N=CNH2). La fórmula (IIA-1 a) y las fórmulas representadas a continuación pretenden representar todos los tautómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario. Además, en determinadas circunstancias, p. ej. donde R2 representa flúor, los compuestos de fórmula (IIA-1 a) pueden existir como atropoisómeros. La fórmula (IIA-1 a) y las fórmulas representadas a continuación pretenden representar todos los atropoisómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario.
Debe entenderse que cada átomo individual presente en la fórmula (IIA-1 a), o en las fórmulas representadas a continuación, puede de hecho estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos naturales, siendo preferido el isótopo o los isótopos más abundantes. Así, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (IIA-1 a), o en las fórmulas representadas a continuación, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (IIA-1 a), o en las fórmulas representadas a continuación, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferiblemente 12C.
Valores particulares de R1 incluyen metilo, etilo e isopropilo.
Adecuadamente, R1 representa metilo.
En una realización, R2 representa flúor o cloro. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro.
En una primera realización, R13 representa metilo. En una segunda realización, R13 representa dimetilamino. En una
tercera realización, R13 representa pirrolidinilo. En una cuarta realización, R13 representa morfolinilo.
Valores adecuados de R15 incluyen hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo.
Valores seleccionados de R15 incluyen hidrógeno, cloro y trifluorometilo.
En una primera realización, R16 representa hidrógeno. En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa cloro.
Valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, flúor y cloro.
Valores adecuados de R16 incluyen hidrógeno y cloro.
Los nuevos compuestos específicos de acuerdo con la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos adjuntos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden tener una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tampón, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular de forma adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (IIA-1 a) pueden formularse para administración parenteral por inyección, p. ej. mediante inyección en bolo o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, p. ej. en ampollas de vidrio o envases multidosis, p. ej. viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (IIA-1 a) también se pueden formular como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación o por inyección intramuscular.
Para la administración nasal o administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverizador de aerosol para envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej. diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuado.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración.
Para la administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, vaselina líquida, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, alcohol
bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para la administración oftálmica, los compuestos se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Para la administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente a tratar. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, típicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, p. ej. aproximadamente de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral, y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, p. ej. de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Los métodos generales para la preparación de los compuestos de fórmula (IIA-1 a) como se han definido anteriormente se describen en la publicación internacional WO 2008/103351.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula R13-CHO con un compuesto de fórmula (III):
en donde R1, R2, R3, R4, R13, R15 y R16 son como se han definido anteriormente, X representa el resto de un anillo de benceno, y Rp representa hidrógeno o un grupo protector de N ; en presencia de un catalizador de metal de transición; seguido, según sea necesario, por la eliminación del grupo protector de N Rp.
Como se especificó anteriormente, X representa el resto de un anillo de benceno, por lo que se entiende que el número entero de X, cuando se considera junto con los dos átomos de carbono contiguos, representa un anillo de benceno. De forma adecuada, el catalizador de metal de transición de uso en la reacción anterior es una sal de cobre (II), p. ej. acetato de cobre (II).
La reacción entre el compuesto de fórmula R13-CHO y el compuesto (III) se consigue convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p. ej., un alcanol C1-4 tal como etanol.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula R13-CO2H con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente; seguido, según sea necesario, de eliminación del grupo protector de N Rp.
La reacción entre el compuesto de fórmula R13-CO2H y el compuesto (III) se consigue convenientemente mezclando los reaccionantes a una temperatura elevada.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la invención, en donde R13 representa dimetilamino, pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar cloruro de (diclorometilen)dimetilamonio (reactivo de Vilsmeier) con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente; seguido, según sea necesario, por la eliminación del grupo protector de N Rp.
La reacción entre el reactivo de Vilsmeier y el compuesto (III) se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente clorado tal como diclorometano.
De manera similar, los compuestos de acuerdo con la invención, en donde R13 representa pirrolidin-1-ilo o morfolin-4-ilo, pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar cloruro de 1 -(diclorometilen)pirrolidinio o cloruro de 4-(diclorometilen)morfolin-4-io respectivamente con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido antes; seguido, según sea necesario, por la eliminación del grupo protector de N Rp.
La reacción entre cloruro de 1 -(diclorometilen)pirrolidinio o cloruro de 4-(diclorometilen)morfolin-4-io y el compuesto (III) se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente clorado tal como diclorometano.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la invención, en donde R13 representa pirrolidin-1-ilo o morfolin-4-ilo, se pueden preparar por un procedimiento de tres etapas que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente con trifosgeno; (ii) tratamiento del compuesto resultante con oxicloruro de fósforo; y (iii) tratamiento del derivado de cloro así obtenido con pirrolidina o morfolina respectivamente; que incluye la eliminación del grupo protector de N Rp, según sea necesario.
La etapa (i) se llevará a cabo generalmente en presencia de una base, p. ej., una base orgánica tal como trimetilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un éter cíclico tal como tetrahidrofurano.
La etapa (ii) se efectúa convenientemente a una temperatura elevada. La etapa (iii) se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p. ej., un alcanol C1-4 tal como propan-2-ol.
Adecuadamente, el grupo protector de N Rp es terc-butoxicarbonilo (BOC).
Donde el grupo protector de N Rp es BOC, la eliminación posterior del grupo BOC se puede llevar a cabo adecuadamente por tratamiento con un ácido, p. ej., un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, típicamente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej., un disolvente clorado tal como diclorometano o un éter cíclico tal como 1,4-dioxano.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) anterior se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (IV):
en donde X, R1, R2, R3, R4, R15, R16 y Rp son como se han definido anteriormente; con un agente reductor.
De forma adecuada, el agente reductor de uso en la reacción anterior puede ser una mezcla de zinc y formiato de amonio, en cuyo caso la reacción puede realizarse convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej., un alcanol C1-4 tal como metanol.
Alternativamente, el agente reductor puede ser cloruro de estaño (II), en cuyo caso la reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p. ej. un alcanol C1-4 tal como etanol. Los compuestos intermedios de fórmula (IV) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI):
en donde X, R1, R2, R3, R4, R15, R16 y Rp son como se han definido anteriormente.
La reacción generalmente se llevará a cabo en presencia de una base, típicamente una base orgánica fuerte tal como ferc-butil-litio o bis(trimetilsilil)amida de litio. La reacción se puede efectuar convenientemente en un disolvente adecuado, p. ej. un éter cíclico tal como tetrahidrofurano.
Cuando no estén disponibles comercialmente, los materiales de partida de fórmula (V) y (VI) pueden prepararse por métodos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos, o por métodos convencionales bien conocidos en la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (IIA-1 a) obtenido inicialmente de cualquiera de los procedimientos anteriores se puede, cuando sea apropiado, transformar posteriormente en un compuesto adicional de fórmula (IIA-1 a) mediante técnicas conocidas en la técnica.
A modo de ejemplo, un compuesto que contiene un resto W-(ferc-butoxicarbonilo) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H por tratamiento con un ácido, p. ej. un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado se puede separar de la misma en una etapa apropiada por métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.
Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales. En particular, cuando se desee obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (IIA-1 a), éste se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Así, por ejemplo, los derivados diastereoisómeros, p. ej. sales, se pueden producir por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (IIA-1 a), p. ej., un racemato y un compuesto quiral apropiado, p. ej., una base quiral. Los diastereoisómeros pueden separarse luego por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por cristalización, y recuperar el enantiómero deseado, p. ej., por tratamiento con un ácido en el caso de que el diastereoisómero sea una sal. En otro procedimiento de resolución, se puede separar un racemato de fórmula (IIA-1 a) usando HPLC quiral. Además, si se desea, se puede obtener un enantiómero particular usando un compuesto intermedio quiral apropiado en uno de los procedimientos descritos anteriormente. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero particular realizando una biotransformación enzimática específica de enantiómero, p. ej., una hidrólisis de éster usando una esterasa, y luego purificando sólo el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípoda de éster sin reaccionar. También se pueden usar cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con productos intermedios o finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos según la invención.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de plasmepsina V, que inhiben la actividad de la aspartil proteasa de Plasmodium falciparum plasmepsina V (CI50) en concentraciones de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, típicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (el experto apreciará que una cifra de CI50 más baja indica un compuesto más acfivo). Los compuestos de la invención pueden poseer al menos una actividad selectiva de 10 veces, típicamente una actividad selectiva de al menos 20 veces, adecuadamente una actividad selectiva de al menos 50 veces, e idealmente una actividad selectiva de al menos 100 veces, para plasmepsina V de Plasmodium falciparum en relación con las enzimas aspartil proteasa humanas (incluida Ba Ce ).
Ensayos enzimáticos de plasmepsina V
Los ensayos usados para medir el efecto de los compuestos de ensayo sobre la actividad de la plasmepsina V se basaron en la transferencia de energía de resonancia fluorescente (FRET), usando un sustrato peptídico que se había marcado en cada extremo con una de las parejas de FRET EDANS/Dabcilo. La excitación de EDANS da como resultado una transferencia de energía de resonancia fluorescente al Dabcilo, que es un atenuador oscuro. La escisión del péptido por la proteasa evita la FRET con un aumento resultante en la emisión fluorescente de EDANS. La inhibición de la proteasa da como resultado una disminución de la señal fluorescente. Los compuestos de ensayo se ensayaron en uno u otro de los dos ensayos descritos a continuación.
Ensayo de Plasmepsina V 1
La enzima plasmepsina V se diluyó a 12,5 nM en tampón de ensayo (citrato de sodio 50 mM, pH 6,5, Tween 20 al 0,002%). Los compuestos de ensayo se diluyeron de forma seriada 3 veces en DMSO (valoración de 10 puntos), antes de dilución adicional de 1 en 10 en tampón de ensayo. El sustrato de plasmepsina V (número de catálogo de Anaspec 64939) se disolvió en DMSO a 1 mM, antes de dilución adicional de 1 en 10 en tampón de ensayo hasta 100 pM. El compuesto de ensayo diluido (5 pl) se mezcló con plasmepsina V (40 pl) y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente después de la adición de sustrato de plasmepsina V diluido (5 pl). Las concentraciones finales de enzima y sustrato eran 10 nM y 10 pM respectivamente. Las concentraciones finales del compuesto de ensayo estaban en el intervalo de 100.000 nM a 5 nM en DMSO al 2%. La señal fluorescente se midió usando un lector de placas Analyst HT (excitación 330 nm, emisión 485 nm). El efecto del compuesto se expresó como % de inhibición de la señal máxima generada (solo controles de DMSO) después de restar la señal mínima (sin controles de enzima) de ambos. El valor de CI50 se calculó a partir del % de inhibición, utilizando un ajuste de curva logística de cuatro parámetros.
Ensayo de Plasmepsina V 2
La enzima plasmepsina V se diluyó a 40 nM en tampón de ensayo (citrato de sodio 50 mM, pH 6,5, Tween 20 al 0,002%). Los compuestos de ensayo se diluyeron de forma seriada 2 veces en tampón de ensayo (valoración de 15 puntos). El sustrato de plasmepsina V (número de catálogo de Anaspec 64939) se disolvió en DMSO a 1 mM, antes de dilución adicional de 1 en 25 en tampón de ensayo hasta 40 pM. El compuesto de ensayo diluido (12,5 pl) se mezcló con plasmepsina V (6,25 pl) y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente después de la adición de sustrato de plasmepsina V diluido (6,25 pl). Las concentraciones finales de enzima y sustrato eran 10 nM y 10 pM respectivamente. Las concentraciones superiores finales del compuesto de ensayo estaban en el intervalo de 5 pM a 30 pM en DMSO al 1%. La señal fluorescente se midió usando un lector de placas SpectraMax Paradigm (excitación 360 nm, emisión 465 nm). Se usó la intensidad de fluorescencia de las muestras con el compuesto de ensayo para calcular el valor de CI50, utilizando un ajuste de curva logística de cuatro parámetros.
Cuando se ensayaron en el ensayo de enzima plasmepsina V como se describe anteriormente (Ensayo 1 o Ensayo 2), se encontró que todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 pM o mejores.
Por lo tanto, cuando se ensayan en el ensayo de plasmepsina V, los compuestos de los Ejemplos adjuntos presentan valores de CI50 generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 50 pM, normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 20 pM, típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 5 pM, adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 1 pM, adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 500 nM, idealmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 100 nM, y preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 25 nM.
Ejemplos
Abreviaturas
DCM: diclorometano EtOAc: acetato de etilo DMSO: dimetilsulfóxido THF: tetrahidrofurano
MeOH: metanol EtOH: etanol
TFA: ácido trifluoroacético
h: hora M: masa
DAD: Detector de matriz de diodos
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
LCMS: espectrometría de masas - cromatografía líquida
ES+: ionización positiva por electropulverización
Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de la versión ACD/Name Batch (NetWork).
Condiciones analíticas
Los datos de LCMS para todos los ejemplos se determinaron usando el Método 1, a continuación.
Método 1
Columna: Waters X Bridge C18, 2,1 x 30 mm, 2,5 pm
Volumen de inyección 5,0 |ul
Caudal 1,00 ml/minuto
Detección:
MS -ESI m/z 150 a 800
UV - DAD 220-400 nm
Disolvente A formiato de amonio 5 mM en agua amoniaco al 0,1%
Disolvente B acetonitrilo Disolvente A al 5% amoniaco al 0,1%
Programa de gradiente:
5% de B a 95% de B en 4,0 minutos; mantener hasta 5,00 minutos;
a 5,10 minutos, la concentración de B es de 5%; mantener hasta 6,5 minutos
Compuesto intermedio 1
(NE)-N-[1 -(2-Fluoro-3-nitrofenil)etiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida
La (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (400 g, 3,28 mol), 1-(2-fluoro-3-nitrofenil)etanona (500 g, 2,73 mol) y etóxido de titanio (IV) (1550 g, 8,4 mol) en THF (5,0 L) se agitaron a 70°C durante 16 h. La mezcla se lavó con agua y se filtró. La torta del filtración se lavó con acetato de etilo (15 L), luego el filtrado se lavó con salmuera (5 L) y se secó sobre Na2SÜ4. La capa orgánica se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc en éter de petróleo al 5%) para producir el compuesto del título (398 g, 51%). 5h (400 MHz, DMSO-ds) 8,24-8,20 (m, 1H), 8,01 -7,94 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 2,68 (d, J 1,2Hz, 3H), 1,19 (s, 9H).
Compuesto intermedio 2
(2fí)-2-(2-Fluoro-3-nitrofenil)-2-{[(fí)-ferc-butilsulfinil]amino}-N-[(4-metoxifenil)-metil]-N-metilpropano-1-sulfonamida Se añadió n-butil-litio (85 g, 1,33 mmol) a -78°C en atmósfera de N2 a una solución de N-[(4-metoxifenil)metil]-N-(metil)metanosulfonamida (WO 2014/093190) (170 g, 0,74 mol) en THF anhidro (2 L). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego se añadió lentamente el compuesto Intermedio 1 (190 g, 0,66 mol) en THF anhidro (0,5 L), con agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó por adición de solución acuosa de NH4Cl (500 ml) a 15°C y se extrajo con EtOAc (2,5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo 50:1 a 2:1) para dar el compuesto del título ( 1 2 8 g, 32%) como un aceite amarillo. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,12-8,09 (m, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,20-7,18 (d, J 8,4Hz, 2H), 6,92-6,90 (d, J 8,4Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,16 (s , 9H).
Compuesto intermedio 3
(2R)-2-Amino-2-(2-fluoro-3-nitrofenil)-N-metilpropano-1-sulfonamida
Una solución del compuesto intermedio 2 (128 g, 0,24 mol) en HCl/EtOAc (4 M, 300 ml) se agitó durante 2,5 h a 20-25°C. El material bruto se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (220 ml). Se añadió TFA (554 g, 4,86 mol) en 1,3-dimetoxibenceno (160 ml), luego la mezcla se calentó a 50-65°C y se agitó durante 50 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, luego el residuo se diluyó con HCl 1 M (600 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se volvieron a extraer con HCl 1 M (200 ml). Las capas acuosas se combinaron y se ajustó a aproximadamente pH 10 con Na2CO3, luego se extrajeron con DCM (2 x 1 L) y se concentraron a presión reducida, para dar el compuesto del título (50 g, 63%) como un aceite amarillo. 5h (400 MHz, DMSO-da) 8,06-8,02 (m, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6 , 8 8 (s, 1H), 3,68-3,65 (d, J 14 Hz, 1H), 3,45-3,42 (d, J 14,8Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 1,48 (s, 3H).
Compuesto intermedio 4
1, 1 -Dióxido del (5R)-5-(2-fluoro-3-nitrofenil)-3-imino-2,5-dimetil-1,2,4-tiadiazinano
Se añadió bromuro de cianógeno (33,09 g, 0,312 mol) a una solución del compuesto intermedio 3 (50,00 g, 0,17 mol) en acetonitrilo (750,0 ml) a 20-25°C. La mezcla de reacción se calentó a 90-100°C y se agitó durante 36 h (nota: apareció un precipitado sólido blanco). La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetonitrilo (50 ml). El sólido se repartió entre EtOAc (250 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (300 ml), luego la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (35 g, 64%) como un sólido blanco. 5h (400 MHz, DMSO-da) 7,99-7,96 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,89-3,78 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
Compuesto intermedio 5
(W£)-W-[(5R)-5-(2-fluoro-3-nitrofenil)-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden]carbamato de ferc-butilo
Se añadió trietilamina (18,00 ml, 0,12 mol) al compuesto intermedio 4 (35 g, 0,11 mol) en DCM (200 ml) a 20-25°C, seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (29,95 g, 0,137 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, luego se inactivó con agua (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml). La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo 30:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (40 g, 82%) como un sólido blanco.
5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,09-8,06 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 4,62-4,59 (d, J 14,4 Hz, 2H), 4,40 4,36 (d, J 14,8 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Compuesto intermedio 6
(W£)-W-[(5R)-5-(3-amino-2-fluorofenil)-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden]carbamato ferc-butilo
Se añadió Pd-C (4,03 g) a una solución del compuesto intermedio 5 (40,0 g, 0,11 mol) en MeOH (300,0 ml) y la mezcla se purgó con N2 tres veces. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 tres veces. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (2,1 kg/cm2 (30 psi)) a 30°C durante 4 h, luego se filtró. La torta del filtración se lavó con MeOH (50 ml) y luego se concentró el filtrado. El residuo bruto se purificó por recristalización con EtOAc (60 ml) y éter de petróleo (600 ml) para dar el compuesto del título (25,70 g, 68%) como un sólido blanco. 5h (400 MHz, DMSO-ds) 6,88 6,84 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,37-6,33 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,39-4,31 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Compuesto intermedio 7
(W£)-W-{(5R)-5-[3-(5-cloro-2-nitroanilino)-2-fluorofenil]-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden}carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 6 (0,30 g, 0,77 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió solución de ferc-butillitio 1,7 M (2,3 ml, 3,88 mmol) gota a gota a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h, seguido de la adición de 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno (0,13 g, 0,77 mmol) en THF seco (5 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se inactivó con salmuera (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc en hexanos al 30%) para producir el compuesto del título (0,29 g, 69%) como un sólido amarillo. 5h (400 MHz, CDCh) 1,57 (s, 9H), 1,92 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,69 (d, J 14,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J 14,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J 9,1, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,43 (t, J 6,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J 9,1 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,69 (s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 542 [M+1]+, 3,88 minutos.
Compuesto intermedio 8
(fí,£)-(5-(3-[(2-Amino-5-clorofenil)amino]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden)carbamato de ferc-bulilo
A una solución del compuesto intermedio 7 (0,26 g, 0,48 mmol) en MeOH (10 ml) se añadieron formiato de amonio (0,09 g, 1,44 mmol) y Zn (0,09 g, 1,44 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (0,19 g bruto) como un sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional. 5h (400 MHz, CDCh) 1,58 (s, 9H), 1,93 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,73 (d, J 13,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,31 (d, J 13,8 Hz, 1H), 5,39 (d, J 2,8 Hz, 1H), 6,68-6,78 (m, 3H), 6,92-7,05 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 10,58 (s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 512 [M+1]+, 3,67 minutos.
Compuesto intermedio 9
|(5R,£)-5-[3-(6-cloro-2-metil-1 H-benzo[a(|imidazol-1 -il)-2-fluorofenil]-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden)carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 8 (0,19 g, 0,37 mmol) en EtOH (12 ml) se añadieron acetato de cobre (II) (0,13 g, 0,74 mmol) y acetaldehído (0,30 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h, luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice n° de malla 100-200, EtOAc en hexanos al 70%) para producir el compuesto del título (0,14 g, 71%) como un sólido de color marrón pálido. 5h (400 MHz, CDCla) 1,58 (s, 9H), 1,92 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,62-3,72 (m, 1H), 4,30-4,42 (m, 1H), 7,02 (d, J 15,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 10,70 (s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 532 [M+1]+, 3,48 minutos.
Compuesto intermedio 10
1 -Cloro-3-fluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno y 2-Cloro-4-fluoro-1 -nitro-3-(trifluorometil)benceno
A una solución de H2SO4 conc. (3 ml) y HNO3 conc. (3 ml) se añadió 1 -cloro-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (1,00 g, 5,05 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 h, luego se vertió en H2O helada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc en hexanos al 20%) para producir el compuestos del título (mezcla de isómeros; 1,00 g, 82%) como un líquido amarillo. 5h (400 MHz, CDCh; mezcla de isómeros) 7,21-7,40 (m, 1H), 7,51 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,95 (d, J 3,42 Hz, 1H), 8,17 (s ancho, 1H).
Compuesto intermedio 11
(W£)-W-[(5R)-5-{3-[3-cloro-6-nitro-2-(trifluorometil)anilino]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-ilidenjcarbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 6 (0,25 g, 0,64 mmol) y el compuesto intermedio 10 (como una mezcla de isómeros) (0,78 g, 3,23 mmol) en THF (12 ml) se añadió solución de ferc-butil-litio 1,8 M (1,90 ml, 3,23 mmol) gota a gota a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 16 h, luego se inactivó con salmuera (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc en hexanos al 30%) para producir el compuesto del título (80% de pureza por LCMS) (0,12 g, 30%) como un sólido amarillo. 5h (400 MHz, CDCb) 1,58 (m, 9H), 1,92 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,72 (d, J 14,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J 14,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J 7,9 Hz, 1H), 6,94-7,08 (m, 2H), 7,36 (d, J 8,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,13 (d, J 8,9 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 594 [M+1]+, 3,81 minutos.
Compuesto intermedio 12
(W£)-W-[(5R)-5-{3-[6-amino-3-cloro-2-(trifluorometil)anilino]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden]carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 11 (0,12 g, 0,19 mmol) en MeOH (6 ml) se añadieron formiato de amonio (0,04 g, 0,59 mmol) y Zn (0,04 g, 0,59 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se concentró a vacío, para dar el compuesto del título con una pureza de 80% (0,10 g, bruto) como un sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 1, ES+) 580 [M+1]+, 3,77 minutos.
Compuesto intermedio 13
(5R,£)-(5-{3-[6-cloro-2-metil-7-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden)carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 12 (0,10 g, 0,17 mmol) en EtOH (10 ml) se añadieron acetato de cobre (II) (0,06 g, 0,34 mmol) y acetaldehído (0,20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 h, luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc en hexanos al 70%) para producir el compuesto del título con una pureza de 80% (0,03 g, 29%) como un sólido de color marrón pálido. l CMs (Método 1, ES+) 550 [M+1]+, 3,93 minutos.
Compuesto intermedio 14
[Borrado]
Compuesto intermedio 15
(WZ)-W-[(5R)-5-{3-[6-cloro-2-(dimetilamino)bencimidazol-1 -il]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-ilideno]carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 8 (0,30 g, 0,58 mmol) en DCM (12 ml) se añadió cloruro de (diclorometilen)dimetilamonio (0,19 g, 1,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc al 60% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 5h (400 MHz, CDCla) 1,58 (s, 9H), 1,94 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,66 (d, J 14,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J 14,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,15 (d, J 8,40 Hz, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 10,75 (s, 1H). LCMS (Método 1, ESI) 565,00 [M+1]+, 3,48 minutos.
Compuesto intermedio 16
(W£)-W-{(5R)-5-[3-(6-cloro-2-oxo-3H-bencimidazol-1 -il)-2-fluorofenil]-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-ilidenjcarbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 8 (0,80 g, 1,56 mmol) en THF (50 ml) se añadieron trietilamina (0,43 g, 3,12 mmol) y trifosgeno (0,55 g, 1,87 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc en hexanos al 50%) para proporcionar el compuesto del título (0,60 g, 71%) como un sólido blanquecino. 5h (400 MHz, CDCh) 1,58 (s, 9H), 1,91 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,69 (d, J 14,4 Hz, 1H), 4,47 (d, J 14,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, J 8,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J 8,40 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,53-7,56 (m, 1H), 8,85 (s, 1H) 10,69 (s, 1H). LCMS (Método 1, ESI) 538,00 [M+1]+, 1,95 minutos.
Compuesto intermedio 17
(5R)-5-[3-(2,6-Diclorobencimidazol-1 -il)-2-fluorofenil]-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-imina
Una solución agitada del compuesto intermedio 16 (0,50 g, 0,92 mmol) en POCl3 (8 ml) se calentó a 120°C durante 8 h, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se inactivó con hielo y solución acuosa de NaHCO3 (50 ml), luego se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro, luego se concentró a vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino, que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 1, ESI) 456,00 [M+1]+, 1,79 minutos.
Compuesto intermedio 18
(W£)-W-[(5R)-5-{3-[6-cloro-2-(morfolin-4-il)bencimidazol-1 -il]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden]carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 8 (0,25 g, 0,48 mmol) en DCM (20 ml) se añadió cloruro de 4-(diclorometilen)morfolin-4-io (0,10 g, 0,48 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,20 g, 68%) como un sólido blanquecino. LCMS (Método 1, ESI) 607,00 [M+1]+, 2,07 minutos.
Compuesto intermedio 19
(W£)-W-[(5R)-5-{2-fluoro-3-[3-fluoro-6-nitro-2-(trifluorometil)anilino]-fenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden]carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 6 (1,00 g, 2,58 mmol) en THF (56 ml) se añadió ferc-butil-litio (6,60 ml, 7,74 mmol) gota a gota a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió 1,3-difluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (0,58 g, 2,58 mmol) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se inactivó con salmuera (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° malla 100-200, EtOAc en hexanos al 30%) para producir el compuesto del título (0,55 g, 36%) como un sólido amarillo. 5h (400 MHz, CDCh) 1,54 (s, 9H), 1,92 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,71 (d, J 14,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J 13,2 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 3H), 8,05 (m, 1H), 8,27-8,31 (m, 1H), 10,62 (s, 1H). LCMS (Método 1, ESI) 594,00 [M+1]+, 3,61 minutos.
Compuesto intermedio 20
(W£)-W-[(5R)-5-{3-[6-amino-3-fluoro-2-(trifluorometil)anilino]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-ilidene]carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 19 (0,55 g, 0,92 mmol) en MeOH (15 ml) se añadieron formiato de amonio (0,17 g, 2,78 mmol) y Zn en polvo (0,18 g, 2,78 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío, para dar el compuesto del título (0,45 g bruto) como un sólido marrón, que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 1, ESI) 564,00 [M+1]+, 3,55 minutos.
Compuesto intermedio 21
(W£)-W-[(5R)-5-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7-(trifluorometil)-bencimidazol-1-il]fenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-iliden]-carbamato de ferc-butilo
A una solución del compuesto intermedio 20 (0,45 g, 0,79 mmol) en EtOH (20 ml) se añadieron acetato de cobre (II)
(0,28 g, 1,59 mmol) y acetaldehído (0,60 ml). La mezcla de reacción se calentó a 802C durante 2 h, luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (150 ml), luego se lavó con agua (50 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n° de malla 100-200, EtOAc en hexanos al 60%) para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 29%) como un sólido marrón. LCMS (Método 1, ESI) 488,00 [M+1]+, 2,40 minutos.
Ejemplo 1
1, 1 -Dióxido del (5R)-5-[3-(6-cloro-2-metil-1 H-benzo[a(|imidazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-imino-2,5-dimetil-1,2,4-tiadiazinano
A una solución del compuesto intermedio 9 (0,14 g, 0,27 mmol) en DCM (6 ml) se añadió TFA (0,4 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se concentró a vacío. El residuo bruto se lavó con éter dietílico (50 ml), luego se liofilizó y se secó a vacío, para dar el compuesto del título, sal de TFA (0,07 g, 59%) como un sólido de color marrón pálido. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 1,85 (d, J 2,80 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,94 (d, J 4,00 Hz, 3H), 4,54-4,59 (m, 1H), 4,74-4,80 (m, 1H), 5,30-5,50 (m, 2H), 7,28 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,67 (d, J 8,80 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 10,66 (d, J 9,60 Hz, 1H). LCMS (Método 1, ES+) 436 [M+1 ]+, 1,80 minutos.
Ejemplo 2
1, 1 -Dióxido del (5R)-5-|3-[6-cloro-2-metil-7-(trifluorometil)-1 H-benzo[a(|imidazol-1-il]-2-fluorofenil]-3-imino-2,5-dimetil-1,2,4-tiadiazinano
A una solución del compuesto intermedio 13 (0,030 g, 0,049 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (0,1 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se concentró a vacío. El residuo se lavó con éter dietílico (50 ml), luego se liofilizó y se secó a vacío, para dar el compuesto del título, sal de TFA, con 77% de pureza (25 mg, bruto). LCMS (Método 1, ES+) 504 [M+1 ]+, 2,20 minutos.
Ejemplo 3
[Borrado]
Ejemplo 4
6-Cloro-1 -|2-fluoro-3-[(5R)-3-imino-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-5-il]-fenil}-W,W-dimetilbencimidazol-2-amina
A una solución del compuesto intermedio 15 (0,14 g, 0,24 mmol) en DCM (8 ml) se añadió TFA (0,4 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró a vacío. El residuo bruto se lavó con éter dietílico (20 ml) y hexano (20 ml) para producir el compuesto del título (sal de TFA) (0,10 g, 87%, mezcla de atropoisómeros) como un sólido blanquecino. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 1,86 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 4,72 (d, J 14,8 Hz, 1H), 4,84 (d, J 14,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,42 (d, J 8,40 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,72-7,82 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,80 (s, 1H). LCMS (Método 1, ESI) 465,00 [M+1]+, 1,48 minutos.
Ejemplo 5
(5R)-5-{3-[6-Cloro-2-(pirrolidin-1-il)bencimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-imina
A una solución del compuesto intermedio 17 (0,40 g, 0,87 mmol) en isopropanol (5 ml) se añadió pirrolidina (0,62 g, 8,79 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 h, luego se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,025 g, 6%, mezcla de atropoisómeros) como un sólido blanquecino. LCMS (Método 1, ESI) 491,00 [M+1 ]+, 2,21 minutos.
Ejemplo 6
(5R)-5-(3-[6-Cloro-2-(morfolin-4-il)bencimidazol-1 -il]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-imina
A una solución del compuesto intermedio 18 (0,20 g, 0,32 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (0,18 g, 1,65 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (sal de TFA) (0,135 g, 66%, mezcla de atropoisómeros) como un sólido blanquecino. LCMS (Método 1, ESI) 507,00 [M+1 ]+, 2,38 minutos.
Ejemplo 7
(5R)-5-(2-Fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7-(trifluorometil)bencimidazol-1-il]fenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-imina
A una solución del compuesto intermedio 21 (0,13 g, 0,22 mmol) en DCM (12 ml) se añadió TFA (0,6 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, luego se concentró a vacío . El residuo bruto se lavó con éter dietílico:hexano (2:8, 40 ml) para producir el compuesto del título (sal de TFA) (0,09 g, 84%, mezcla de atropoisómeros) como un sólido marrón. Lc Ms (Método 1, ESI) 488,00 [M+1 ]+, 2,40 y 2,41 minutos.
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (IIA-1 a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde
R1 representa alquilo C1-4 ;
R2 representa halógeno;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno;
R13 representa metilo, dimetilamino, pirrolidinilo o morfolinilo;
R15 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; y
R16 representa hidrógeno o halógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 representa metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R2 representa flúor.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes:
1,1 -dióxido del (5R)-5-[3-(6-cloro-2-metil-1 H-benzo[d|imidazol-1 -il)-2-fluorofenil]-3-imino-2,5-dimetil-1,2,4-tiadiazinano; 1,1 -dióxido del (5R)-5-{3-[6-cloro-2-metil-7-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il]-2-fluorofenil}-3-imino-2,5-dimetil-1,2,4-tiadiazinano;
6-cloro-1 -{2-fluoro-3-[(5R)-3-imino-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-5-il]-fenil}-W,W-dimetilbencimidazol-2-amina; (5R)-5-{3-[6-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)bencimidazol-1 -il]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-imina; (5R)-5-{3-[6-cloro-2-(morfolin-4-il)bencimidazol-1-il]-2-fluorofenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-imina; y (5R)-5-{2-fluoro-3-[6-fluoro-2-metil-7-(trifluorometil)bencimidazol-1-il]fenil}-2,5-dimetil-1,1-dioxo-1,2,4-tiadiazinan-3-imina.
5. Un compuesto de fórmula (IIA-1 a) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
6. Un compuesto de fórmula (IIA-1 a) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de la malaria.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIA-1 a) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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