HU217070B - Interleukin-1béta-átalakító enzimet gátló hatású aszparaginsav-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Interleukin-1béta-átalakító enzimet gátló hatású aszparaginsav-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217070B
HU217070B HU9401423A HU9401423A HU217070B HU 217070 B HU217070 B HU 217070B HU 9401423 A HU9401423 A HU 9401423A HU 9401423 A HU9401423 A HU 9401423A HU 217070 B HU217070 B HU 217070B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methane
benzyloxycarbonyl
asparagyl
phenyl
priority
Prior art date
Application number
HU9401423A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401423D0 (en
HUT68791A (en
Inventor
Roland E. Dolle
Todd L. Graybill
Catherine P. Prouty
Stanley J. Schmidt
Gary J. Speier
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of HU9401423D0 publication Critical patent/HU9401423D0/hu
Publication of HUT68791A publication Critical patent/HUT68791A/hu
Publication of HU217070B publication Critical patent/HU217070B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány őlyan új, (I) általánős képletű aszparaginsav-származékőkra vőnatkőzik, amelyek az interleűkin-1ß anyagőt átalakító(kőnvertáló) prőteáz enzimet szelektíven gátőlják. A találmány tővábbáaz új aminősavanalógők előállítására és az új anyagőkat tartalmazógyógyászati készítményekre is kiterjed. Az (I) képletben R1 jelentése–X–(CH2)m-fenil-csőpőrt; X jelentése őxigénatőm; m értéke 1–4; R2jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm; alkil- vagy –(CH2)r-fenil-csőpőrt, amely a fenilcsőpőrtőn adőtt esetben halőgénatőmmal vagyalkőxicsőpőrttal helyettesítve lehet; r értéke 0–4; R3 és R4 jelentéseegymástól függetlenül hidrőgénatőm vagy alkilcsőpőrt; A jelentése L-alanin- vagy L-valin-maradék; Z jelentése –CH2-csőpőrt vagyőxigénatőm; és n értéke 0, 1, 2. A vizsgálat vegyületek IL-1ß prőteáztgátló hatása, azaz IC50 értéke 10 mM-nál kisebb. A találmány szerintivegyületek várhatóan az IL-1ß közvetítésével kialakűló betegségek –példáűl reűmás ízületi gyűlladás, csőntízületi gyűlladás, valamintgyűlladásős bélbetegségek, szepszis, tővábbá heveny és krónikűsmielőgén leűkémia kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány olyan új aminosav-analógokra vonatkozik, amelyek az interleukin-1B- (rövidítve: IL-1B) - átalakító (konvertáló) enzimet szelektíven gátolják. A találmány továbbá az új aminosav-analógok előállítására és ezen anyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekre is kiteljed.
Az interleukin-ΙΒ-proteáz [amely interleukin-lB-átalakító (konvertáló) enzim, „Interleukin-lB-converting enzyme” (jelölése: ICE) néven is ismert] felelős a biológiailag hatástalan, 31 kD (kilodalton) molekulatömegű IL-1B prekurzomak a 17 kD molekulatömegű, biológiailag hatásos formává alakulásáért [M. J. Kostura és munkatársai: Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5227-5231 (1989);
R. A. Black és munkatársai: FEBS Lett. 247, 386-391 (1989)]. Az IL - 1B azonban - azon felül, hogy a szervezet korai válaszát képviseli sérülésekkel és fertőzésekkel szemben - valószínűleg többféle betegség, így a reumás ízületi gyulladás, csontízületi gyulladás, gyulladásos bélbetegség, szepszis, valamint a heveny és krónikus, mielogén leukémia esetén a betegség kialakulásában közvetítő (mediátor) szerepet játszik [C. A. Dinarello és
S. M. Wolff: New Engl. J. Med. 106, 328 (1993)]. Természetes eredetű IL-1B receptor antagonistát használtak fel annak kimutatására, hogy az IL-lB-nak számos emberi betegségben, valamint állati betegségmodellben közvetítő szerepe van [C. H. Hannum és munkatársai: Natúré 343, 336-340 (1990); S. P. Eisenberg és munkatársai: Natúré 343, 341-346 (1990); K. Ohlsson és munkatársai: Natúré348, 550-552(1990): valamint G. Wakabayashi: GASEB 338-343 (1991)]. Az IL-1B gyulladásban és immunszabályozásban (immunmódosításban) játszott, specifikus szerepét alátámasztja az az új megfigyelés, hogy a tehénhimlő-vírus egy ICE enzimet gátló anyagot használ fel a gazdaállat gyulladásos válaszának elnyomására [C. A. Ray és munkatársai: Cell 69, 597-604(1992)].
A találmány szerinti vegyületek az IL-1B feldolgozásának reumás ízületi gyulladás kezelése céljából végzett modulálására (módosítására) is alkalmasak. Ismert, hogy az IL-1B koncentrációja reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegek ízületi (szinoviális) folyadékában megnő. Ehhez járul, hogy az IL-1B serkenti olyan enzimek - így a kollagenáz és PLA2 - szintézisét, amelyek a fennálló vélemények szerint szerepet játszanak a gyulladásban; továbbá az IL-1B olyan ízületi leépülést idéz elő, amely nagyon hasonló az állatokon az ízületbe fecskendezést követő reumás ízületi gyulladáshoz.
A peptidil-metil-keton-analógok korlátozott száma cisztein-proteáz (papin, katepszin B) enzimeket gátló vegyületek jól ismert csoportját képviselik. E peptidilmetil-keton-analógokat D. Rich összefoglalóan ismertette a „Proteináz-gátlók” (angolul) című munka 4. fejezetében [szerk. A. J. Barrett és G. Salvensen, Elsevier (1986)]. Újabban közölték, hogy egyes (α-aril-oxi)- és [a-aril-acil-(oxi-)-metil]-ketonok szintén gátolják a cisztein-proteáz enzimet. [A. Krantz és munkatársai: Biochemistry 30, 4678—4687 (1991)].
Ezek a peptidanalógok azonban lényegében hatástalanok vagy ICE-gátló hatásuk nem szelektív.
Ennek alapján jelenleg fennáll az igény hatásos terápia kidolgozására IL-1B által közvetített gyulladásos betegségek kezelésére. Ennek következtében szükség van a betegségek kezelése és megelőzése szempontjából hatásos terápiás anyagokra.
Mindezek alapján a találmány új a-aszparaginsavszármazékokra és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik. Az új vegyületek I általános képletben
R[ jelentése -X-(CH2)m-fenil-csoport;
X jelentése oxigénatom;
m értéke 1-4;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; 1-4 szénatomos alkil- vagy -(CH2)r-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve;
r értéke 0-4;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése L-alanin- vagy L-valin-maradék;
Z jelentése -CH2-csoport vagy oxigénatom; és n értéke 0,1,2.
E leírásban a nevek és betűszimbólumok meghatározása az alábbi.
A gyógyászati szempontból elfogadható sók mind sav-, mind bázisaddíciós sók lehetnek.
Savaddíciós sók az olyan sók, amelyek a szabad bázisok biológiai hatását és sajátságait megtartják, és biológiai vagy más szempontból nem károsak. E sókat szervetlen savakkal - például sósavval, bróm-hidrogénsawal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval - vagy szerves savakkal, így ecet-, glikol-, piroszőlősawal, oxálsawal, malein-, maion-, borostyánkő-, fumár-, borkő-, citrom-, benzoe-, fahéjsavval, mandulasavval, valamint metán-, etán-, p-toluolszulfonsawal vagy szalicilsavval képezhetjük.
Bázisos sókon értjük azokat a sókat, amelyek szervetlen bázisokból származtathatók, amilyenek például a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas-, cink-, réz-, mangán- és alumíniumsók. Különösen előnyösek a gyógyászati szempontból elfogadható, szerves, nem toxikus bázisokból eredő ammóniumsók, valamint a kálium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumsók; így különösen előnyösek a primer, szekunder és tercier aminokkal, helyettesített aminokkal például természetes eredetű helyettesített aminokkal, gyűrűs aminokkal és bázisos ioncserélő gyantákkal kialakított sók, például izopropil-amin-, trimetil-amin-, dietil-amin-, trietil-amin-, tripropil-amin-, etanol-amin-, 2-(dimetil-amino)-etanol-, 2-(dietil-amino)-etanol-, trimetamin-, diciklohexil-amin-, lizin-, arginin-, hisztidin-, koffein-, prokain-, hidrabamin-, kolin-, bétáin-, etilén-diamin-, glükózamin-, metil-glükamin-, teobromin-, purin-, piperazin-, piperidin-, N-etil-piperidin-sók, valamint a poliamingyantákkal alkotott sók. Ebből a szempontból különösen előnyös szerves, nem toxikus bázis az izopropil-amin, dietil-amin, trimetamin, diciklohexil-amin, kolin és a koffein. A sók előállítását ismerteti például a következő kézikönyv:
HU 217 070 Β
Streitweiser & Heathcock: Introduction to Organic Chemistry, 2. kiadás, 955. oldal.
Rövid szénláncú alkilcsoporton 1-4 szénatomos alkilcsoportokat értünk. Előnyös rövid szénláncú alkilcsoport például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoport.
A halogénatom klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom lehet.
A találmány szerinti vegyületek olyan kezelési módszerekben alkalmazhatók, amelynek útján az ICE enzimet egy ilyen kezelésre szoruló emlősállaton gátoljuk. Ez a kezelési mód abban áll, hogy ennek az emlősállatnak egy I általános képletű vegyület vagy az I általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagban tartalmazó készítmény gátló hatású mennyiségét adagoljuk. Ez a gátlási módszer (eljárás) az IL-ΙΒ által közvetített betegségek vagy kóros állapotok kezelésére irányul, amelyek például: fertőző betegségek, így az agyhártya- és petevezeték-gyulladás; a szeptikus sokk; légúti betegségek; gyulladásos állapotok, így az ízületi gyulladás, epeúti gyulladás, vastagbélgyulladás, agy velőgyulladás, endocerolitis, májgyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás; valamint reperíúziós károsodás, immuneredetű megbetegedések, például a túlérzékenység; autoimmun megbetegedések, így a sclerosis multiplex; csontbetegségek; valamint egyes daganatok.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásos komponensként egy I általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható nem toxikus vivőanyaggal összekeverve tartalmaznak. Az ilyen készítményeket előállíthatjuk parenterális [szubkután, intraartikuláris (ízületbe fecskendezett), intramuszkuláris vagy intravénás] adagolás céljára például folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában; vagy orális vagy bukkális (szájüregi) adagolás céljára, különösen tabletták vagy kapszulák alakjában; továbbá bőrön át vagy ormyálkahártyán át végzett adagolásra, különösen porok, orrcseppek vagy aeroszolok formájában.
Orális (vagy rektális) adagolás céljára a vegyületeket általában az adagolási egységgé - például tablettává, kapszulává, végbélkúppá vagy ostyává - alakítjuk. Az így kapott készítmények általában szilárd, félszilárd vagy folyékony vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. Ilyen hígítószerek és vivőanyagok például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, ásványi olajok, kakaóvaj, teobroma-olaj, alginátok, tragakanta, zselatin, szirup, metil-cellulóz, poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurát, a 4-hidroxi-benzoesav metil- vagy propil-észtere, valamint talkum és magnézium-sztearát.
A készítmények a gyógyszerészgyakorlatban jól ismert, bármelyik módszerrel előállíthatok, például a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” kézikönyv leírása szerint [17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985)]. A parenterális adagolás céljára szánt készítmények általános vivőanyagokként például steril vizet vagy konyhasóoldatot, alkilénglikolokat, például propilénglikolt, polialkilénglikolokat, például polietilénglikolt, növényi eredetű olajokat, hidrogénezett naftalinokat tartalmazhatnak. Parenterális adagolás céljára vivőanyagként például vizet, víztartalmú vivőanyagokat - például konyhasóoldatot, Ringer-oldatot, dextrózoldatot vagy Hank-féle oldatot - míg nemvizes vivőanyagokként fixált olajokat (így kukorica-, gyapotmag-, mogyoró- vagy szezámolajat), etil-oleátot vagy izopropil-mirisztátot használhatunk. Előnyös vivőanyag a steril konyhasóoldat; a találmány szerinti vegyületek eléggé jól oldódnak vízben, s így minden előre látható igénybevétel céljára oldatot készíthetünk. A vivőanyag (oldószer) kis mennyiségekben adalékanyagokat tartalmazhat, amelyek például az oldékonyságot, izotóniás jelleget és a kémiai stabilitást növelik, ilyenek például az antioxidánsok, pufferok és tartósítószerek. Orális adagolás céljára a készítmények epesavsókkal, valamint acil-kamitinek hozzáadásával bővíthetők [Am. J. Physiol. 257, 3332 (1986)]. Az ormyálkahártyán át történő adagolásra szánt készítmények lehetnek szilárdak, és vivőanyagként például laktózt vagy dextránt tartalmazhatnak; vagy lehetnek vizes vagy olajos oldatok, amelyek orrcseppek vagy mért mennyiségű permet alakjában adagolhatok. Bukkális adagolás céljára vivőanyagként általában cukrokat, kalcium-sztearátot, magnézium-sztearátot, zselatinizált keményítőt alkalmazhatunk.
Ha a találmány szerinti vegyületeket nazális adagolás céljára alakítjuk készítménnyé, akkor az ormyálkahártyán keresztül végbemenő felszívódás felületaktív savakkal - például glikolsawal, kolsawal, taurokolsawal, etokolsavval, dezoxi-kolsavval, kenodezoxikolsawal, dehidro-kolsawal, gliko-dezoxi-kolsawal fokozható [lásd: Β. H. Vickery: „LHRH és analógjai: fogamzásgátlás és terápiás alkalmazások” (angolul), 2. rész, szerk. Β. H. Vickery és J. S. Nester, MTP Press, Lancaster, UK (1987)].
A találmányban leírt alkalmazások szempontjából általában célszerű a hatásos komponenst (hatóanyagot) 0,1 és 100 mg/testtömeg-kg, legelőnyösebben 0,1 és 30 mg/testtömeg-kg közötti mennyiségben adagolni humán terápia során; a hatóanyagot előnyösen 0,1 mg/kg/nap és 20-50 mg/kg/nap közötti dózistartományban adagoljuk. Az adagolást végezhetjük egyszeri alkalommal, vagy eloszthatjuk több időpontra, vagy
- legeredményesebben - adagolhatjuk lassú felszabadulást biztosító formákban. Ha a hatásos komponenst egyszeri dózisban adagoljuk, akkor legelőnyösebben 0,1 -10 mg/testtömeg-kg mennyiségben alkalmazzuk.
E vegyületek pontos adagjai és adagolási rendje
- ugyanúgy a készítményeké is - szükségszerűen a kezelésre szoruló egyén szükségletétől, a kezelés típusától és a kóros állapot mértékétől függ. Általában a parenterális adagolás során kisebb dózis szükséges, mint más, a felszívódástól inkább függő adagolási módok esetében.
A találmány szerinti vegyületeket az I és II reakcióvázlatok szerint állítjuk elő. Az I reakcióvázlatban R2, R3, R4 és Z jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben; és R jelentése R,CO(A)n általános képletű csoport, amelyben Rb A és n jelentése ugyanaz, mint az képletben.
Az I reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében a általános képletű, nitrogénen védett aminosav (brómmetil)-keton-származékát állítjuk elő. A különböző ami3
HU 217 070 Β nosavak és peptidek (1 képletű vegyületek) előállítási módszerei a szakterületen jól ismertek. A nitrogénen védett aminosavak, dípeptidek és polipeptidek egyes esetekben kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy standard módszerekkel készíthetők, például M. Bodansky leírása szerint: „A peptidszintézis gyakorlata” (angolul) [Springer Verlag, NY (1984)]. Ez utóbbi származékokat alakítjuk a 2 általános képletű aszparaginsav-(bróm-metil)-ketonokká a (diazo-metil)-keton közbenső termék savval katalizált lebontása útján [A. Krantz és munkatársai: Biochemistry 30, 4678-4687 (1991)].
A 2 általános képletű, N-védett aminosav-(bróm-metil)-ketont különféle tetronsavakkal vagy ciklopentándionokkal reagáltatjuk. Ezt úgy hajtjuk végre, hogy a (bróm-metil)-ketont tetronsav vagy ciklopentándion feleslegével kezeljük nátrium- vagy kálium-hidridet, vagy kálium-fluoridot tartalmazó dimetil-formamidos (DMF) közegben. E reakció vékonyréteg-kromatográfiával (VRK) kényelmesen követhető: mihelyt a VRK jelzi, hogy a bromid a tetronsawal vagy ciklopentándionnal teljesen elreagált, a terméket standard eljárással elkülönítjük. A kívánt, aszparaginsav-alapú (tetronoil-oxi)metil- vagy (ciklopentán-dionoil-oxi)-metil-keton tercbutil-észterek [3 általános képletű vegyületek] a szokásos módon, például átkristályosítással és szilikagéloszlopon végzet kromatográfiával tisztíthatók.
A (bróm-metil)-ketonokkal végbemenő reakcióban alkalmazott tetronsavak és ciklopentándionok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy ismert eljárások segítségével szintetizálhatók [L. J. Haynes: J. Chem. Soc. I. rész 4103-4106 (1956); J. D. White és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 104, 3923 (1982); R. Ramage és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1539-1545 (1984); R. A. Martinez és munkatársai: Syn. Commun. 19, 373-377 (1989); B. Pandey és munkatársai; Syn. Commun. 19, Π4Χ-2Ί4Ί (1989)]. Ezek szintézisét a szerves vegyületek előállításában gyakorlott egyén könnyen kialakíthatja. Példaként a II reakcióvázlatban szemléltetjük a 8 képletű 3-benzil-5,5-dimetil-tetronsav előállítását.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban ismertetjük.
1. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-feniltetronoil-oxi)-metán (I általános képletű vegyület) előállítása
0,63 mmol (0,25 g) 2 általános képletű l-[N-(benziloxi-karbonil)-L-aszparaginsav-(B-terc-butil-észter)]bróm-metil, 0,13 g (0,75 mmol fenil-tetronsav és 0,09 g (1,57 mmol kálium-fluorid 2 ml vízmentes dimetilformamiddal (röviden DMF) készült oldatát másnapig 25 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, előbb vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a kivonatból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, s így olaj szerű nyersterméket kapunk, amelyet 2 ml etil-acetátban oldunk, és addig adunk hozzá hexánt, amíg enyhén zavarossá nem válik. Ekkor órán át 4 °C hőmérsékleten hűtjük, s így 0,2 g (69%) hozammal fehér, szilárd termékként kapunk analitikai tisztaságú N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginsav-[(2fenil-tetronoil-oxi)-metil]-keton-(B-terc-butil-észter) terméket [3 képletű vegyület], op.: 85-87 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,82 (d, J=7,57 Hz,
2H), 7,41-7,36 (m, 8H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 2H), 5,12-5,08 (m, 4H), 4,71-4,66 (m, 2H), 4,48-4,37 (ddd, J=8,0, 5,1, 4,4 Hz, IH), 3,08-3,00 (dd, J=17,7, 4,4 Hz, IH), 2,73-2,67 (dd, J=17,7, 5,1 Hz, IH), 1,43 (s, 9H).
0,17 g (0,34 mmol) fentiek szerint előállított tercbutil-észtert 15 ml 25 térfogat/térfogat%-os diklór-metános (röviden: DKM) trifluor-ecetsav és 2 ml toluol elegyében oldva 25 °C hőmérsékleten keverünk. A vékonyréteg-kromatogram (röviden: VRK) vizsgálat szerint a reakció 1 órán belül teljessé válik. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot DKM-nal azeotróposan többször bepároljuk. így a kívánt végterméket tiszta, fehér, szilárd termékként 0,123 g (82%) hozammal kapjuk, op.: 64-67 °C.
'H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,98 (d, J=7,6 Hz,
2H), 7,87 (d, J=7,15 Hz, 2H), 7,43-7,27 (m, 8H),
5,34 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,58-4,87 (ddd, J=7,6, 7,1,5,8 Hz, IH), 2,84-2,77 (dd, J= 16,9,
5,8 Hz, IH), 2,67-2,58 (dd, 17,0, 7,1 Hz, IH). Elemzés a C23H21NO8.0,25 H2O összegképlet alapján:
számított: C 62,23; H 4,88; N 3,16%;
talált: C 62,20; H4,89; N3,07%.
A megfelelő kiinduló anyagok és reagensek alkalmazásával, az I és II reakcióvázlatokban bemutatott, valamint 1. példában leírt eljárást követve állítottuk elő az alábbi, 4 általános képletű vegyületeket.
2. példa [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-[2-(3,4diklór-fenil)-tetronoil-oxi]-metán
Elemzés a C23H19NO8 összegképlet alapján:
számított: C 54,35; H 3,77; N 2,76%;
talált: C 54,30; H 3,80; N2,67%.
3. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2benzil-5,5-dimetil-tetronoil-oxi)-metán
Elemzés a C26H27NO8.0,5 H2O összegképlet alapján: számított: C 63,67; H 5,75; N 2,86%;
talált: C 63,93; H 5,70; N2,88%.
4. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-aszparagil]-(tetronoiloxi)-metán
Elemzés a C17H17NO8 összegképlet alapján:
számított: C 56,20; H 4,72; N 3,86%;
talált: C 55,83; H4,63; N3,80%.
5. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-[2-(4metoxi-fenil)-tetronoil-oxi]-metán
FAB MS (gyorsatombombázásos tömegszínkép): m/z=470 [M+H]+
HU 217 070 Β
Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,82 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,38-7,34 (m, 5H), 6,97 (d, J=8,9 Hz, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,88-4,86 (m, 2H), 4,53-4,51 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,84-2,77 (dd, J=17,0, 5,7 Hz, 1H), 2,66-2,58 (dd, J=17,0, 7,0 Hz, 1H).
6. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2benzil-tetronoil-oxi)-metán
Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,96 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,4-7,1 (m, 10H), 5,2 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,80 (dd, J= 17,0, 6,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J=17,0, 7,0 Hz, 1H).
7. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-valil-a-L-aszparagil](2-fenil-tetronoil-oxi)-metán
Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8,85 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,84-4,71 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 2,88-2,81 (dd, J=17,0, 4,4 Hz, 1H), 2,62-2,54 (dd, J=17,3, 8,0 Hz, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 0,86 (d, J=6,9 Hz, 6H).
8. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-fenil5,5-dimetil-tetronoil-oxi)-metán
Kis feloldású tömegszínkép: m/z 468 (M+H).
9. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-L-valil-L-aszparagil](2-benzil-tetronoil-oxi)-metán
Kis feloldású tömegszínkép: m/z 553 (M+H), 509,273.
10. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(5,5dimetil-tetronoil-oxi)-metán
Elemzés a Ci9H21NO8-0,8 H2O összegképlet alapján: számított: C 56,23; H5,61; N3,45%;
talált: C 56,22; H 5,37; N 3,42%.
11. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-aszparagil]-(2-klórtetronoil-oxi)-metán
Elemzés a C17H16C1NO8 összegképlet alapján: számított: C 51,33; H4,05; N 3,52%;
talált: C 51,05; H4,05; N 3,40%.
12. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-valil-L-alanil-a-Laszparagil]-(2-benzil-tetronoil-oxi)-metán
Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,82 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,15 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,20 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).
13. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-metilciklopentadionoil-oxi)-metán
Elemzés a C19H21NO7 összegképlet alapján:
számított: C 60,79; H 5,64; N 3,73%;
talált: C 60,59; H 5,64; N3,50%.
14. példa [N-(Benzil-oxi-karbonil)-ct-L-aszparagil]-(2-fenilciklopentadionoil-oxi)-metán
FAB MS: m/z=438 (M+H)+.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,99 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,37-7,34 (m, 8H), 5,35 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,52-4,50 (m, 1H), 2,83-2,77 (dd, J=17,0, 6,1 Hz, 1H), 2,63-2,58 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 2H).
A 3. példában használt tetronsavszármazék előállítása az alábbi, 15. példa szerint történt.
15. példa
3-Benzil-5,5-dimetil-tetronsav (8 képletű vegyület, lásd a II reakcióvázlatban)
39,6 g (0,30 mól) 2-hidroxi-izovajsav-etil-észter (5 képletű vegyület, lásd a II reakcióvázlatban) és 80 ml piridin elegyét keverés közben 0 °C-ra hűtjük, és 67,4 g (0,40 mól) dihidrofahéjsav-kloridot (6 képletű vegyület, lásd a II reakcióvázlatban) csepegtetünk hozzá hűtés és mechanikai keverés közben. Az így kapott heterogén keveréket 5 órán át keveijük, majd vízbe öntjük. Az így kapott emulzió megtörésére 10%-os kénsavat adunk hozzá. A vizes fázist éterrel extraháljuk, és a szerves fázist előbb 10%-os kénsavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a 7 képletű diésztert (lásd a II reakcióvázlatban) színtelen olaj alakjában, 26,8 g (34%) hozammal kapjuk vákuumdesztilláció után, forráspontja 112-115 °C 13 Pa nyomáson.
150 ml (0,30 mól) 2,0 mólos, TMF-ban készült etilmagnézium-bromid jéghideg oldatához 30,3 g (0,30 mól) diizopropil-amin és 50 ml éter elegyét adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keveijük. Ekkor az oldatot ismét 0 °C-ra hűtjük, és 20 perc alatt 26,8 g (0,1 mól), előbbiek szerint előállított diészter oldatát adagoljuk hozzá. Ezután 40 °C-ra melegítjük, ekkor a reakcióelegy homogénné válik. További 20 perc keverés után a reakcióelegyet jég és tömény sósav keverékére öntjük. A megsavanyított vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres oldatot kétszer mossuk 5%-os sósavoldattal, majd négyszer kivonatoljuk 5%-os kálium-karbonát-oldattal. A bázisos-vizes fázist éterrel kétszer mossuk, majd híg sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A levált olajat éterben ismét oldjuk, az étert bepároljuk, így sárga, olaj szerű termékhez jutunk, amely dörzsölgetés hatására lassan megszilárdul. A cím szerinti vegyületet kapjuk (8 képletű vegyület, lásd a II reakcióvázlatban).
A találmány szerinti vegyületek IL-1 β proteázt gátló hatását az alábbi módszerrel vizsgáltuk.
A részben tisztított IL-1B proteáz enzimet -80 °C hőmérsékleten tároltuk, jégen felolvadni hagytuk,
HU 217 070 Β majd 10 percig 37 °C hőmérsékleten 10 mM Tris-HCl-t és 25 térfogat/térfogat% glicerint tartalmazó, 8,0 pHértékű pufferoldatban 2,5 mM ditio-treitollal előinkubáltuk. A gátló anyagokból dimetil-szulfoxiddal (DMSO) törzsoldatokat készítettünk. A proteáz enzimet a gátló anyaggal 20 μΐ térfogatban 1,5 ml-es polipropilénből készült mikrocentriíugacsőben 15 percig 37 °C hőmérsékleten előinkubáltuk. A mérőrendszerhez adott vegyület térfogatát úgy állítottuk be, hogy az előinkubálás során a DMSO koncentrációja 15 térfogat/térfogat%-nál kisebb legyen. Az enzimvizsgálatot a szubsztrátum (TRITC-AYVHDAPVRS-NH2) hozzáadásával kezdtük, így 30 μΐ végtérfogatban 67 μΜ végkoncentrációt értünk el. A reakciókat 37 °C hőmérsékleten, megvilágítás nélkül (fénytől védve) 60 percig végeztük, és 10 μΐ 10%-os trifluor-ecetsav (TFA) hozzáadásával állítottuk le. Ezután 115 μΐ 0,1 %-os TFA-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, és a mintákat nagynyomású (túlnyomásos) folyadékkromatográfiás módszerrel elemeztük, ehhez Cl8 fordított fázisú oszlopot használtunk, és az eluálást acetonitril/víz-TFA rendszerrel gradiensen végeztük. A szubsztrátumot és a terméket 550 nm hullámhosszon mutatott abszorbanciájuk alapján figyeltük, és 4,2, valamint 5,2 percnél eluáltunk.
Azt találtuk, hogy a vizsgált vegyületek IL-1B proteázt gátló hatása, azaz IC50 értéke 10 μΜ-nál kisebb.

Claims (9)

1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol az (I) képletben
R, jelentése -X-(CH2)m-fenil-csoport;
X jelentése oxigénatom;
m értéke 1-4;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; 1-4 szénatomos alkil- vagy -(CH2)r-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve;
r értéke 0-4;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése L-alanin- vagy L-valin-maradék;
Z jelentése -CH2-csoport vagy oxigénatom; és n értéke 0,1,2.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek az R2 csoportban fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot tartalmaznak. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek az R2 csoportban fenilcsoportként halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmaznak. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
4. Az 1. igénypont szerinti [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-fenil-tetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-[2-(3,4-diklór-fenil)-tetronoil-oxi]-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-benzil5,5-dimetil-tetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(tetronoiloxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-ct-L-aszparagil]-[2-(4-metoxi-fenil)-tetronoil-oxi]-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-benziltetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valil-a-L-aszparagil]-(2fenil-tetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-fenil5,5-dimetil-tetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valil-a-L-aszparagil]-(2benzil-tetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(5,5-dimetil-tetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-klór-tetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valil-L-alanil-a-L-aszparagil]-(2-benzil-tetronoil-oxi)-metán, [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-metilciklopentadionoil-oxi)-metán, valamint [N-(benzil-oxi-karbonil)-a-L-aszparagil]-(2-fenilciklopentadionoil-oxi)-metán.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rb A, η, Z, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (halogén-metil)keton-(B-alkil-észter)-t a megfelelő tetronsavszármazékkal vagy ciklopentadionszármazékkal bázis jelenlétében reagáltatunk; és az így kapott alkil-észtert oldószer jelenlétében savval hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1994. 05. 06.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (halogén-metil)-keton-(B-alkil-észter)-ként (brómmetil)-keton (B-terc-butil-észter)-t alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993.05.07.)
7. Az 5. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrolizáló savként trifluor-ecetsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 05. 07.)
8. Az interleukin-ΙΒ-proteáz enzimre gátló hatású gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként egy, az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, ahol A, η, Z, Rb R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, vivő- és segédanyagokkal összekeverve tartalmazza. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.)
9. Eljárás interleukin-1B proteáz enzimet gátló hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti, az 5. igénypont szerint előállított, (I) általános képletű vegyületet, ahol A, η, Z, Rb R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerekkel, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1993. 05. 06.)
HU9401423A 1993-05-07 1994-05-06 Interleukin-1béta-átalakító enzimet gátló hatású aszparaginsav-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására HU217070B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/060,197 US5462939A (en) 1993-05-07 1993-05-07 Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401423D0 HU9401423D0 (en) 1994-08-29
HUT68791A HUT68791A (en) 1995-07-28
HU217070B true HU217070B (hu) 1999-11-29

Family

ID=22027975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401423A HU217070B (hu) 1993-05-07 1994-05-06 Interleukin-1béta-átalakító enzimet gátló hatású aszparaginsav-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5462939A (hu)
EP (1) EP0623606B1 (hu)
JP (1) JPH0725839A (hu)
AT (1) ATE161849T1 (hu)
AU (1) AU668465B2 (hu)
CA (1) CA2123055A1 (hu)
CZ (1) CZ108394A3 (hu)
DE (1) DE69407654T2 (hu)
DK (1) DK0623606T3 (hu)
ES (1) ES2113606T3 (hu)
FI (1) FI942107A (hu)
GR (1) GR3026556T3 (hu)
HK (1) HK1008146A1 (hu)
HU (1) HU217070B (hu)
IL (1) IL109585A0 (hu)
NO (1) NO941675L (hu)
NZ (1) NZ260477A (hu)
PH (1) PH30362A (hu)
RU (1) RU2133251C1 (hu)
SK (1) SK282270B6 (hu)
TW (1) TW377350B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5843905A (en) * 1993-06-04 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5798247A (en) * 1994-05-06 1998-08-25 Basf Aktiengesellschaft Organic-chemical compound with ice-inhibitory action
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
WO1996029088A1 (en) * 1995-03-23 1996-09-26 Affymax Technologies N.V. Novel piperazine derivatives as type il-1 receptor antagonists
WO1996030395A2 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
BR9608229A (pt) * 1995-05-09 1998-12-29 Bayer Ag Cetoenóis alquil-dihalogenofenil-substituídos
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) * 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
CA2306692C (en) * 1997-10-10 2010-09-21 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
WO1999046248A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
CA2323439A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
BR9909660A (pt) 1998-03-19 2000-11-21 Vertex Pharma Inibidores de caspases
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
JP2002539183A (ja) * 1999-03-16 2002-11-19 サイトビア インコーポレイテッド 置換２−アミノベンズアミドカスパーゼインヒビターおよびその使用
ATE363465T1 (de) 1999-04-09 2007-06-15 Cytovia Inc Caspase inhibitoren und ihre verwendung
DE60040397D1 (de) 1999-08-27 2008-11-13 Cytovia Inc Substituierte alpha-hydroxy-säuren als caspase-hemmer und ihre verwendung
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
WO2002020465A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
AU2002314744A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
WO2003068242A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
EP1750689A1 (en) * 2004-05-15 2007-02-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
US7531570B2 (en) * 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
DE3737399A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Schwabe Willmar Gmbh & Co Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
DE69226820T2 (de) * 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
ATE257517T1 (de) * 1991-08-30 2004-01-15 Vertex Pharma Interleukin 1-beta protease und ihre inhibitoren
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
EP0627926B1 (en) * 1992-02-21 1998-08-05 Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1008146A1 (en) 1999-04-30
RU2133251C1 (ru) 1999-07-20
GR3026556T3 (en) 1998-07-31
NO941675D0 (no) 1994-05-06
EP0623606A3 (en) 1994-12-07
ATE161849T1 (de) 1998-01-15
SK282270B6 (sk) 2001-12-03
EP0623606A2 (en) 1994-11-09
DE69407654D1 (de) 1998-02-12
SK50994A3 (en) 1995-02-08
US5462939A (en) 1995-10-31
DE69407654T2 (de) 1999-01-21
US5585486A (en) 1996-12-17
CA2123055A1 (en) 1994-11-08
AU668465B2 (en) 1996-05-02
IL109585A0 (en) 1994-08-26
FI942107A (fi) 1994-11-08
DK0623606T3 (da) 1998-09-07
TW377350B (en) 1999-12-21
JPH0725839A (ja) 1995-01-27
EP0623606B1 (en) 1998-01-07
NZ260477A (en) 1995-12-21
FI942107A0 (fi) 1994-05-06
AU6190694A (en) 1994-11-10
HU9401423D0 (en) 1994-08-29
HUT68791A (en) 1995-07-28
PH30362A (en) 1997-04-02
ES2113606T3 (es) 1998-05-01
CZ108394A3 (en) 1994-12-15
NO941675L (no) 1994-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217070B (hu) Interleukin-1béta-átalakító enzimet gátló hatású aszparaginsav-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
JP4157601B2 (ja) 置換オキサゾリジンカルパインおよび／またはカテプシンｂ阻害剤
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
CZ103594A3 (en) Peptide analogs as irreversible inhibitors of interleukin-1beta-protease
NZ260675A (en) Phosphinyloxymethyl ketones containing 1-3 amino acids as enzyme inhibitors; medicaments
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
JPS62252779A (ja) トランスグルタミナ−ゼ阻害剤
US4912120A (en) 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors
US4929630A (en) Transglutaminase inhibitors
EP0051020A1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU188058B (en) Process for preparing chyralic benzyl-mercapto-propionil-amino derivatives
WO1997038008A1 (en) 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0] heptan-7-one deriv atives as cysteine protease inhibitors
JPH04275263A (ja) キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法
EP0158947A2 (en) Amino thiol dipeptides
JPH05506651A (ja) 新規化合物
GB2170200A (en) Acylaminoalkanoyl compounds
HUT51291A (en) Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect
EP0059966B1 (en) Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
EP0451422A1 (en) Pharmaceutically active fluoromethyltyrosine compounds
KR101096427B1 (ko) 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
US4377701A (en) 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
CN116969957A (zh) 一种吲唑类化合物及其制备方法与应用
CN108047304A (zh) 金属蛋白酶-7选择性抑制剂及其制备方法和应用
KR900006685B1 (ko) 트란스글루타미나제 억제제
KR0138603B1 (ko) 인간 면역결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물(human hiv protease inhibitor, process for the preparation thereof and composition containing same)

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: SANOFI, FR

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED, US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees