CZ108394A3 - Peptide ketones as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors - Google Patents

Peptide ketones as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CZ108394A3
CZ108394A3 CZ941083A CZ108394A CZ108394A3 CZ 108394 A3 CZ108394 A3 CZ 108394A3 CZ 941083 A CZ941083 A CZ 941083A CZ 108394 A CZ108394 A CZ 108394A CZ 108394 A3 CZ108394 A3 CZ 108394A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzyloxycarbonyl
group
aspartyl
aryl
acid
Prior art date
Application number
CZ941083A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland E Dolle
Todd L Graybill
Gary J Speir
Catherine P Prouty
Stanley J Schmidt
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of CZ108394A3 publication Critical patent/CZ108394A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(57) Byly nalezeny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená (CRsRe)n, (CRjRejn-aryl, (CRsRejn-heteroaryl, X-(CRjR6)n, X-(CRjR6)n-aryl nebo X-(CEsR6)n-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl mohou být popřípadě substituovány, X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzroce NRj, Rj a R« znamenají nezávisle na sobi atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce (CRjR6)n-aryl, R3 a R< znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, A znamená D- nebo L-isomer aminokyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, glycin, tyrosin, methionin, asparagin, glutamin, kyselinu asparagovou, kyselinu glutamovou, lysin, arginin, histidin a b-thienylalanin, Z znamená methylenovou skupinu nebo atom kyslíku a n značí číslo 0 až 4, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob inhibice interleukin-lb-proteázové aktivity u savců za použití takových sloučenin a prostředků.
10Í3T4
Peptidové ketony jako inhibitory interleukin-ip-kovnergujícího enzymu
Oblast techniky
Tento vynález se týká řady nových analogů ami nokyselin, které projevují selektivní inhibici interleukin-ip-konvergujícího enzymu, prostředků obsahujících nové analogy aminokyselin a způsobů jejich terapeutického použití. Tento vynález se zvláště týká inhibitorů interleukin-ΐβ-konvergujícího enzymu popsaného v popise tohoto vynálezu, které zahrnují nové methylketony aminokyselin, jež mají zvláštní použití při ošetřování zánétlivých chorob založených na problémech s imunitou a rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Interleukin-ip-proteáza (která je také známa jako interleukin-ip-konvergující enzym nebo ICE) je enzym odpovědný za způsob biologické desaktivace 31 kD prekursoru IL-Ιβ na biologicky aktivní 17 kD formu (M. J. Kostura, M. J. Tocci, G. Limjuco, J. Chin, P. Cameron, A. G. Hillman, N. A. Chartrain, J. A. Schmidt, Proč. Nat. Acad. Sci. 86. 5227-5231 /1989/ a R. A. Black, S. R. Kronheim, P. R. Sleath, FEBS Let, 247, 386-391 /1989/) a kromě toho působí jako jedna z časných odpovědí těla na zranění a infekce. IL-Ιβ je také navržen, aby se používal jako léčivo pro široce rozmanité choroby včetně reumatioidní artritidy, osteoartritidy, zánhětlivá choroba tračníku, sepse a akutní a chronické myeloidní leukemie (C. A. Dinarello, S. M. Wolff, New Engl. J. Med. 328. 106 /1993/. V přírodě se vyskytující antagonisty IL-Ιβ receptoru se používají k doložení zprostředkování IL-Ιβ v řadě lidských chorob a na zvířecích modelech (C. H. Hannum, C. J. Wilcox, W. P. Arend, G. G. Joslin, D. J. Dripps, P. L. Heimdal, L. G. Armes, A. Sommer,
S. P. Eisenberg, R. C. Thompson, Nátuře 343, 336-340 /1990/, S. P. Eisenberg, R. J. Evans, W. P. Arend, E. Verderber,
Μ. T. Brewer, C. H. Hannum, R. C. Thompson, Nátuře 343. 341-346 /1990/, K. Ohlsson, P. Bjork, M. Bergenfeldt, R. Hageman, R. C. Thompson, Nátuře 348. 550-552 /1990/ a G. Wakabayashi, GASEB, 338-343 /1991/).
Zvláštní úloha IL-Ιβ v zánětech a imunomodulaci je podložena nedávným pozorováním, že virus varioly se využije jako inhibitor ICE ke snížení zánětlivé odezvy u svého hostitele (C. A. Ray a kol., Cell, 69, 597-604 /1992/).
Tento vynález se také týká modulace působení IL-Ιβ pro ošetřování reumatoidní arthritidy. Jsou známy hladiny IL-Ιβ, které jsou určeny ke zvýšení synoviálního moku u pacientů s chorobou. Kromě toho IL-Ιβ stimuluje syntézu enzymů, které se považují za zapojené do zánětu, tak jako kolagenáza a PLA2, a vedou ke spojené destrukci, která je velmi podobná reumatiodní arthritidě po nitrokloubní injekci u zvířat.
Omezený počet peptidylmethylketonových analogů tvoří dobře známou skupinu sloučenin, které mají inhibitorovou aktivitu cysteinproteázy (papain, kathepsin B). Tyto peptidylmethylketonové analogy přehledné uvedl D. Rich v kapitole 4 publikace Proteinase Inhibitors”, vyd. A. J. Barett a G. Salvensen, Elsevier /1986/. Nedávno byly také popsány α-aryloxymethylketony a a-arylacyloxymethylketony jako inhibitory cysteinproteázy (A. Krantz a kol., Biochemistry 30, 4678-4687 /1991/).
Tyto peptidové analogy však v podstatě nemají sílu a selektivitu při inhibici ICE.
Dosud nebyla vyvinuta účinná terapie pro ošetřování zprostředkovaných zánětlivých chorob IL-Ιβ. Proto je zapotřebí terapeutický přípravek, který je účinný při ošetřování a prevenci těchto chorob.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem peptidové ketony obecného vzorce I jsou k dispozici nové
ve kterém
Rj znamená (CR5Rg)n, (CR5Rg)n~aryl, (CRgRg)n~heteroaryl,
X-(CR5Rg)n, X-(CR5Rg)n-aryl nebo X-(CR5Rg)n-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl mohou být popřípadě substituovány,
X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce NRg,
R5 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce (CRgRg)n-aryl,
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
A znamená D- nebo L-isomer aminokyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, glycin, tyrosin, methionin, asparagin, glutamin, kyselinu asparagovou, kyselinu glutamovou, lysin, arginin, histidin a β-thienylalanin,
Z znamená methylenovou skupinu nebo atom kyslíku a n značí číslo 0 až 4, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud se zde používá výrazu aminokyselina, zahrnuje jak jejich D-, tak jejich L-isomery. Pod farmaceuticky přijatelné soli se zahrnují adiční soli s kyselinami a s bázemi.
Výraz adiční soli s kyselinami se týká solí, které si uchovávají biologické účinky a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí, a které vznikají s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodxková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, a organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobně.
Výraz adiční soli s bázemi zahrnuje soli odvozené od anorganických bází, jaké tvoří soli sodíku, draslíku, lithia, soli amonné, soli vápníku, hořčíku, železa, mědi, manganu, hliníku a podobně. Zvláště výhodné jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté soli odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází včetně solí primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících aminů, cyklických aminů a bázických iontoměničových pryskyřic, jako je isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokainy, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně. Zvláště výhodné organické netoxické báze jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Alkylová skupina neboli alkyl je definována jako zbytek nasyceného nebo nenasyceného alifatického uhlovodíku, který může mít bud' přímý nebo rozvětvený řetězec. Výhodné skupiny nemají více než asi 12 atomů uhlíku a může jít o methyl, ethyl a strukturní isomery propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu.
Nižší alkylová skupina je vymezena jako alkylová skupina uvedená výše, která obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku. Vhodné nižší alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, terc.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl a n-heptyl.
Arylová skupina neboli aryl je definována jako fenyl, naftyl a substituovaná fenylová skupina.
Substituovaná fenylová skupina je vymezena jako fenylová skupina, ve které je jeden nebo větší počet atomů vodíku nahrazen stejnými nebo různými substituenty, mezi které se zahrnuje atom halogenu, nižší alkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, nižší alkoxyskupina, alkylsulfonylová skupina, trifluormethylová skupina, morfolinoethoxyskupina, morfolinosulfonylová skupina a karbobenzyloxymethylsulfamoylová skupina.
Halogen je definován jako atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.
Heteroarylová skupina neboli heteroaryl je vymezena jako pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazinyl, chinolyl a isochinolyl.
Výraz substituovaná heteroarylová skupina neboli substituovaný heteroaryl znamená heteroarylovou skupinu, ve které je jeden nebo větší počet atomů vodíku nahrazen stejnými nebo různými substituenty, mezi které se zahrnuje atom halogenu, nižší alkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, nižší alkoxyskupina, alkylsulfonylová skupina, trifluormethylová skupina, morfolinoethoxyskupina, morfolinosulfonylová skupina a karbobenzyloxymethylsulfamoylová skupina.
Tento vynález se týká způsobu inhibice ICE u savců potřebujících takové ošetření, který spočívá v tom, že se uvedenému savci podá inhibičně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelné nosné látce. Způsob inhibice je zaměřen na ošetřování chorobných stavů nebo nemocí zprostředkovaných IL-Ιβ, mezi které se zahrnují infekční choroby, jako je meningitida a salpingitida, septický šok, respirační choroby, zánétlivé stavy, jako je arthritida, cholangitida, kolitida, encefalitida, endocerolitida, hepatitida, pankreatitida a reperfusní poranění, choroby založené na poškození imunity, jako je hypersensitivita, choroby autoimunity, jako je rozptýlená skleróza, choroby kosti a některé nádory.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu zahrnuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, smíšenou s farmaceuticky přijatelnou netoxickou nosnou látkou. Takové prostředky se mohou připravovat k použití pro parenterální (subkutánní, intraartikulární, intramuskulární nebo intravenózní) podání, zvláště ve formě kapalných roztoků nebo suspenzí, pro orální nebo bukální podání, zvláště ve formě tablet nebo kapslí, pro transdermální podání nebo podání intranasálně, obzvláště ve formě prášků, nosních kapek nebo aerosolů.
Pokud se podává orálně (nebo rektálně), sloučeniny se budou obvykle zpracovávat do formy jednotkové dávky, jako jsou tablety, kapsle, čípky nebo kašety. Takové formulace obvykle zahrnují tuhé, polotuhé nebo kapalné nosné látky nebo ředidla. Příkladem ředidel a vehikulí jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, minerální oleje, kakaové máslo, theobromový olej, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, polyoxyethylensorbitan-monolaurát, methyl-hydroxybenzoát, propyl-hydroxybenzoát, mastek a stearát hořečnatý.
Prostředky se mohou vyrábět libovolným způsobem dobře známým v oblasti farmacie, například jako je popsáno v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie, USA /1985/. Prostředky pro parenterální podání mohou obsahovat jako běžné pomocné látky vodu nebo fyziologický roztok, alkylenglykoly, jako je propylenglykol, polyalkylenglykoly, jako je polyethylenglykol, oleje rostlinného původu, hydrogenované naftaleny a podobně. Příklady pomocných látek (vehikulí) pro parenterální podání zahrnují vodu, vodné pomocné prostředky, jako je fyziologický roztok, Ringerův roztok, roztok dextrózy a Hankův roztok, a dále nevodné pomocné prostředky, jako jsou oleje (jako kukuřicový, z bavlníkových semen, podzemnicový a sezamový), ethyloleját a isopropylmyristát. Sterilní fyziologický roztok je výhodou pomocnou látkou a sloučeniny jsou ve vodě dostatečně rozpustné, aby se upravily jako roztok pro všechny předvídané potřeby. Pomocná látka může obsahovat malá množství přísad, jako jsou látky zvyšující rozpoustnost, isotonicitu a chemickou stabilitu, například antioxadační přípravky, pufry a konzervační prostředky. Pro orální podání prostředek se může zlepšit přidáním solí kyseliny žlučové a také přidáním acylkarnitinů (Am. J. Physiol. 251, 3332 /1986/). Prostředky pro nasální podání mohou být tuhé a mohou jako pomocné látky obsahovat například laktózu nebo dextran, nebo mohou být tvořeny vodnými nebo olejovými roztoky ve formě nosních kapek nebo odměřovaných sprejů. Pro bukální podání se mezi typické pomocné látky zahrnují cukry, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, předželatinizovaný škrob a podobně.
Pokud se látka zpracovává pro nasální podání, absorpce nosní sliznicí se zvýší kyselinami charakteru povrchově aktivních látek, například kyselinou glykocholovou, kyselinou cholovou, kyselinou taurocholovou, kyselinou ethocholovou, kyselinou desoxycholovou, kyselinou chenodesoxycholovou, kyselinou dehydrocholovou, kyselinou glykodesoxycholovou a podobně (viz B. H. Vickery, LHRH and its Analogs - Contraception and Therapeutic Applications, Pt. 2, B. H. Vickery a J. S. Nester, vyd., MTP Press, Lancaster, Velká Británie /1987/).
Obecně pro použití jako je popsáno v tomto vynálezu, je účelné podávat účinnou složku v množství od 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji v množství od 0,1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti při terapii lidí, přičemž účinná látka se podává účelně v rozmezí od 0,1 do 20 až 50 mg/kg za den. Toho se může dosahovat při jediném podání nebo rozdělením pro několik aplikací nebo pomalým uvolňováním za účelem dosažení nejúčinnějších výsledků. Pokud se podání provádí jako jediná dávka, podání bude nejvýhodnější v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesná dávka a režim podávání těchto sloučenin bude nezbytně záviset na potřebách jednotlivého pacienta, který se ošetřuje, typu ošetření a stupni postižení nebo potřebě ošetření. Obecně parenterální podání vyžaduje menši dávky než jiné způsoby podávání, které více závisejí na absorpci.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyrábějí podle schématu I a II.
Schéma I (i) ethylchlorformiát (ii) diazomethan (iii) HBr-HOAc ->
COOt-Bu
COOt-Bu OH
O
H 0 vzorec 2
Schéma II
OH
,OEt +
Cl pyridin
0'
OEt (vzorec 5) (vzorec 6) (vzorec 7)
EtMgBr
HN
Ph
HO
(vzorec 8) kde r2 , R3, R4 a Z mají významy uvedené u obecného vzorce I výše a
R znamená skupinu vzorce R1CO(A)n, kde R^, A a n mají významy uvedené u obecného vzorce I výše.
První stupeň tohoto způsobu zahrnuje syntézu brommethylketonu N-chráněné aminokyseliny (obecného vzorce 2). Způsoby výroby různých aminokyselin a peptidů (obecného vzorce 1) jsou dobře zavedené v oboru. N-Chráněné aminokyseliny, dipeptidy a polypeptidy, které jsou v některých případech obchodně dostupné nebo vyrobitelné podle standardních postupů, jako popsal M. Bodansky v The Practice of Peptide Synthesis, vyd. Springer, New York /1984/, se potom konvergují na brommethylketon kyseliny asparagové (obecného vzorce 2) rozkladem diazomethylketonového meziproduktu, který je katalýzován kyselinou (A. Krantz a kol., Biochemistry 30. 4678-4687 /1991/).
Brommethylketon N-chráněné aminokyseliny (obecného vzorce 2) se nechá reagovat s určitými deriváty kyselin tetronových nebo cyklopentadionů. To se provádí tím, že se brommethylketon vystaví působení přebytku kyseliny tetronové nebo cyklopentadionů v dimethylf ormamidu, který obsahuje natriumhydrid, kaliumhydrid nebo fluorid draselný. Reakce se může obvykle sledovat chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že náhrada bromu kyselinou tetronovou nebo cyklopentadionem je úplná, produkt se izoluje za použiti standardních postupů. Požadovaný mono-terc. -butylester tetronyloxymethylketonu nebo cyklopentadionyloxymethylketonu kyseliny asparagové (obecného vzorce 3) se může čistit obvyklými způsoby, zahrnujícími rekrystalizaci a chromatografií na sloupci silikagelu.
Kyseliny tetronové a cyklopentadiony používané při reakci s brommethylketony se bud mohou obstarat z komerčních zdrojů nebo se mohou syntetizovat za použití upravených známých způsobů (L. J. Haynes, J. Chem. Soc., část I, 4103-4106, /1956/, J. D. White a kol., J. Amer. Chem. Soc.
104. 3923 /1982/, R. Ramage a kol, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1539-1545 /1984/, R. A. Martinez a kol., Syn. Commun. 19, 373-377 /1989/, B. Pandey a kol., Syn. Commun.
19. 2741-2747 /1989/). Jejich syntézu mohou snadno dedukovat odborníci v oboru organické syntézy. Na příkladu je předveden způsob výroby kyseliny 3-benzyl-5,5-dimethyltertonové (vzorce 8), která je uvedena ve schématu II.
Příklady provedeni vynálezu
Dále uvedené příklady blíže ilustrují vynález a nejsou míněny jako nějaké omezení popisu a patentových nároků.
Příklad 1
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenyltetronoyloxymethylketonu (vzorec I)
Připraví se reakční směs obsahující 0,25 g (0,63 mmol,
1,2 ekvivalentu) β-terc.-butylesteru brommethylketonu kyseliny N-benzyloxykarbonyl-L-asparagové (vzorec 2), 0,13 g (0,75 mmol, 1,2 ekvivalentu) kyseliny fenyltetronové a 0,09 g (1,57 mmol, 2,5 ekvivalentu) fluoridu draselného v 7 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá přes noc za teploty 25 °C. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Extrakt se filtruje a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane surová látka ve formě oleje. Tento olej se rozpustí ve 2 ml ethylacetátu a k roztoku se přidává hexan, dokud se nedostane slabě zakalený roztok, který se potom ochladí na teplotu 4 “C na dobu 12 hodin. Analyticky čistý β-terc.-butylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenyltetronoyloxymethylketonu (vzorec 3) se dostane jako bílá tuhá látka o hmotnosti 0,2 g. Její teplota tání je 85 až 87 ’C. Výtěžek odpovídá 69 % teorie.
XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13) 5: 7,82 (d, J = 7,57 Hz, 2H), 7,41 až 7,36 (m, 8H) , 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
5,12 až 5,08 (m, 4H), 4,71 až 4,66 (m, 2H), 4,48 až 4,37 (ddd, J = 8,0, 5,1, 4,4 Hz, 1H), 3,08 až 3,00 (dd, J = 17,7, 4,4 Hz, 1H), 2,73 až 2,67 (dd, J = 17,7, 5,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H) ppm.
0,17 g (0,34 mmol) terč.-butylesteru se rozpustí v 15 ml objemově 25% roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu a 2 ml toluenu. Reakční směs se míchá za teploty 25 ’C a reakce se považuje za kvantitativní za 1 hodinu (podle chromatografie na tenké vrstvě). Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se několikrát azeotropicky destiluje s methylenchloridem. Jako čistá bílá tuhá látka se dostane 0,123 g požadované konečné sloučeniny, která má teplotu tání 64 až 67 C. Výtěžek odpovídá 82 % teorie.
1H NMR
Hz, 2H), 7,87
5,34 (s, 2H) ,
J = 7,6, 7,1,
Hz, 1H), 2,67
spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 7,98 (d, J = 7,6 (d, J = 7,15 Hz, 2H), 7,43 až 7,27 (m, 8H), 5,11 (s, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,58 až 4,87 (ddd, 5,8 Hz, 1H), 2,84 až 2,77 (dd, J = 16,9, 5,8 až 2,58 (dd, 17,0, 7,1 Hz, 1H) ppm.
Analýza pro C23H21NO8
0,25 H2O:
vypočteno: 62,23 % C, 4,88 % H, 3,16 % N, nalezeno: 62,20 % C, 4,89 % H, 3,07 % N.
Za použití vhodných výchozích látek a reakčních činidel a podle způsobů popsaných ve schématech I a II a také v příkladu 1 se vyrobí dále uvedené sloučeniny vzorce 4.
Příklad 2
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-(3,4-dichlorfenyl)tetronoyloxymethylketonu
Analýza pro C23Hi9C12NO8:
vypočteno: 54,35 % C, 3,77 % H, 2,76 % N, nalezeno: 54,30 % C, 3,80 % H, 2,67 % N.
Příklad 3
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-benzyl-5,5-dimethyltetronoyloxymethylketonu
Analýza pro C26H27NO8 . 0,5 H20:
vypočteno: 63,67 % C, 5,75 % H, 2,86 % N, nalezeno: 63,93 % C, 5,70 % H, 2,88 % N.
Příklad 4
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyltetronoyloxymethylketonu
Analýza pro C17H17NOg:
vypočteno: 56,20 % C, 4,72 % H, 3,86 % N, nalezeno: 55,83 % C, 4,63 % H, 3,80 % N.
Příklad 5
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-(4-methoxyfenyl)tetronoyloxymethylketonu
FAB MS spektrum: m/z = 470 [M+H] + .
NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 až 7,34 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,88 až 4,86 (m, 2H), 4,53 až 4,51 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,84 až 2,77 (dd, J = 17,0, 5,7 Hz, 1H), 2,66 až 2,58 (dd, J = 17,0, 7,0 Hz, 1H) ppm.
Příklad 6
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymethylketonu XH NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 7,96 (d, J = 7,4 HZ, 1H), 7,4 až 7,1 (m, 10H), 5,2 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,80 (dd, J = 17,0, 6,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 17,0, 7,0 Hz, 1H) ppm.
Příklad 7
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-2-fenyltetronoyloxymethylketonu TH NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 8,85 (d, J = 6,5 HZ, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 7,43 až 7,33 (m, 8H) , 5,24 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,84 až 4,71 (m, 2H), 4,58 až 4,51 (m, 1H), 3,85 až 3,80 (m, 1H), 2,88 až 2,81 (dd, J = 17,0, 4,4 Hz, 1H), 2,62 až 2,54 (dd,
J = 17,3, 8,0 HZ, 1H), 1,97 až 1,90 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenyl-5,5-di methyltetronoyloxymethylketonu
Hmotnostní spektrum s nízkým rozlišením m/z 468 (Μ + H).
Příklad 9
Příklad 8
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymethylketonu
Hmotnostní spektrum s nízkým rozlišením m/z 553 (Μ + Η), 509, 273.
Příklad 10
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5,5-dimethylte tronoyloxymethylketonu
Analýza pro C19H21NO8 · °'8 h20: vypočteno: 56,23 % C, 5,61 % H, 3,45 % N, nalezeno: 56,22 % C, 5,37 % H, 3,42 % N.
Příklad 11
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-chlortetronoyloxymethylketonu
Analýza pro C17H16C1NO8: vypočteno: 51,33 % C, 4,05 % H, 3,52 % N, nalezeno: 51,05 % C, 4,05 % H, 3,40 % N.
Příklad 12
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymethylketonu 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 0,82 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,70 (d, 1H) , 5,0 (m, 2H), 5,15 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,20 (d, 1H), 8,85 (d, 1H) ppm.
Příklad 13
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-methylcyklopentadionoyloxymethylketonu
Analýza pro Ci9H2iNO7:
vypočteno: 60,79 % C, 5,64 % H, 3,73 % N, nalezeno: 60,59 % C, 5,64 % H, 3,50 % N.
Příklad 14
Způsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenylcyklopentadionoyloxymethylketonu
FAB MS spektrum: m/z = 438 [M + H] + .
I-H NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 až 7,34 (m, 8H), 5,35 (s, 2H), 5,07 (s, 2H) , 4,52 až 4,50 (m, 1H), 2,83 až 2,77 (dd, J = 17,0, 6,1 Hz, 1H), 2,63 až 2,58 (m, 4H), 2,49 až 2,43 (m, 2H) ppm.
Kyselina tetronová, použitá při způsobu výroby v příkladu 3, se uvádí v příkladu 15 dále.
Příklad 15
Způsob výroby kyseliny 3-benzyl-5,5-dimethyltetronové (vzorec 8, schéma II)
39,6 g (0,30 mol) ethyl-(2-hydroxyisobutyrátu) (vzorec 5, schéma II) a 80 ml pyridinu se míchá dohromady a ochladí na teplotu 0 °C. Ke směsi se přikape 67,4 g (0,40 mol) hydrocinnamoylchloridu (vzorce 6, schéma II) za chlazení a mechanického míchání. Výsledná heterogenní směs se míchá po dobu 5 hodin. Vzniklá směs se vylije do vody. Přídavek 10% kyseliny sírové pomůže rozrazit výslednou emulzi. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje 10% kyselinou sírovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Destilací za teploty 112 až 115 °C a tlaku 13 Pa se tak dostane diester (vzorce 7, schéma II) o hmotnosti 26,8 g, kerý je ve formě bezbarvého oleje.
30,3 g (0,30 mol) diisopropylaminu v 50 ml etheru se vnese do 150 ml ledově chladného 2,0-molárního roztoku (0,30 mol) ethylmagnesiumbromidu v TMF. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 minut. Roztok se znovu ochladí na teplotu 0 °C a během 20 minut se přidá 26,8 g (0,1 mol) diesteru získaného výše. Po ohřátí na teplotu 40 °C se reakční směs stane homogenní. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut a poté se roztok vylije na led a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou. Kyselá vodná vrstva se extrahuje etherem. Etherová fáze se poté dvakrát promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou a čtyřikrát extrahuje 5% roztokem uhličitanu draselného. Bázická vodná fáze se dvakrát promyje etherem a poté okyselí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Olej, který se oddělí, se rozpustí v etheru. Odpařením etheru se dostane žlutý olej, který pomalu tuhne poškrábáním. Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpise (vzorce 8, schéma II).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují na ΙΙ,-Ιβ-proteázovou inhibiční aktivitu tímto postupem:
Částečně vyčištěná IL-ip-proteáza se skladuje za teploty -80 °C, nechá rozmrznout na ledu a preinkubuje za teploty 37 °C po dobu 10 minut s 2,5 mmol dithiothreitolu v pufrovacím roztoku obsahujícím 10 mmol Tris-HCl (hodnota pH 8,0) a objemově 25 % glycerolu. Inhibitory se připraví jako zásobní roztok v dimethylsulfoxidu (DMSO). Proteáza se preinkubuje s inhibitorem o objemu 20 μΐ v 1,5-ml polypropylenové mikroodstředivkové zkumavce za teploty 37 °C po dobu 15 minut. Objem sloučeniny přidávané při zkoušce se upraví tak, že koncentrace dimethylsulfoxidu při preinkubaci je menší než 15 % objemových. Zkouška enzymu se potom iniciuje přídavkem substrátu (TRITC-AYVHDAPVRS-NH2), k dosažení konečné koncentrace 67 μιιιοί v konečném objemu 30 μΐ. Reakce probíhá po dobu 60 minut za teploty 37 °C v temnu a zakončí se přídavkem 10 μΐ 10% kyseliny trifluoroctové (TFA). Po následujícím přidání 115 μΐ 0,1% kyseliny trifluoroctové se vzorky analýzují vysoko účinnou kapalinovou chromatografii za použití kolony naplněné reversní fází (C18) a gradientově eluují acetonitrilem, vodou a kyselinou trifluoroctovou. Substrát a produkt se sledují na absorbanci při vlnové délce 550 nm a vymývání 4,2 a 5,2 minuty.
Zjistí se, že testované sloučeniny mají inhibiční aktivitu pro IL-ip-proteázu IC50 menší než 10 μπιοί.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    Rj znamená (CR5Rg)n, (CR5R6)n-aryl, (CR5Rg)n-heteroaryl,
    X-(CR5Rg)n, X-(CR5R6)n-aryl nebo X-(CR5Rg)n-heteroaryl, kde aryl a heteroaryl mohou být popřípadě substituovány,
    X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce NRg,
    R5 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce (CRgRg)n-aryl,
    R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    A znamená D- nebo L-isomer aminokyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, glycin, tyrosin, methionin, asparagin, glutamin, kyselinu asparagovou, kyselinu glutamovou, lysin, arginin, histidin a β-thienylalanin,
    Z znamená methylenovou skupinu nebo atom kyslíku a n značí číslo 0 až 4, a její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde arylem je fenyl, naftyl nebo substituovaná fenylová skupina.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde fenyl je substituován atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, morfolinoethoxyskupinou nebo morfolinosulfonylovou skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde heteroarylem je pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazinyl, chinolyl a isochinolyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze souboru zahrnujícího
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenyltetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2- (3,4-dichlorf enyl) tetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-benzyl-5,5-dimethyltetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyltetronoyloxymethylketonu, N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2- (4-methoxyf enyl) tetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-2-fenyltetronoyloxy22 methylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-f enyl-5,5-dimethyltetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5,5-dimethyltetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-chlortetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-valin-L-alanin-L-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymethylketon,
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-methylcyklopentadionoyloxymethylketon a
    N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenylcyklopentadionoyloxymethylketon.
    14. Farmaceutický prostředek pro inhibici interleukin-Ιβ-proteázy, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, podle některého z předcházejících nároků, ve farmaceuticky přijatelné nosné látce.
CZ941083A 1993-05-07 1994-05-03 Peptide ketones as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors CZ108394A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/060,197 US5462939A (en) 1993-05-07 1993-05-07 Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ108394A3 true CZ108394A3 (en) 1994-12-15

Family

ID=22027975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941083A CZ108394A3 (en) 1993-05-07 1994-05-03 Peptide ketones as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5462939A (cs)
EP (1) EP0623606B1 (cs)
JP (1) JPH0725839A (cs)
AT (1) ATE161849T1 (cs)
AU (1) AU668465B2 (cs)
CA (1) CA2123055A1 (cs)
CZ (1) CZ108394A3 (cs)
DE (1) DE69407654T2 (cs)
DK (1) DK0623606T3 (cs)
ES (1) ES2113606T3 (cs)
FI (1) FI942107A (cs)
GR (1) GR3026556T3 (cs)
HK (1) HK1008146A1 (cs)
HU (1) HU217070B (cs)
IL (1) IL109585A0 (cs)
NO (1) NO941675L (cs)
NZ (1) NZ260477A (cs)
PH (1) PH30362A (cs)
RU (1) RU2133251C1 (cs)
SK (1) SK282270B6 (cs)
TW (1) TW377350B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
JPH0789951A (ja) * 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US5843905A (en) * 1993-06-04 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5798247A (en) * 1994-05-06 1998-08-25 Basf Aktiengesellschaft Organic-chemical compound with ice-inhibitory action
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
WO1996029088A1 (en) * 1995-03-23 1996-09-26 Affymax Technologies N.V. Novel piperazine derivatives as type il-1 receptor antagonists
WO1996030395A2 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
EP0825982B1 (de) * 1995-05-09 2002-11-27 Bayer CropScience AG Alkyl-dihalogenphenylsubstituierte ketoenole als schädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
CA2306692C (en) * 1997-10-10 2010-09-21 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
JP4499917B2 (ja) 1998-03-09 2010-07-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターとしての１，２−ジアゼパン誘導体
CN1297354A (zh) * 1998-03-16 2001-05-30 西托维亚公司 二肽卡斯帕酶抑制剂及其用途
CZ302281B6 (cs) * 1998-03-19 2011-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory kaspázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
KR20010110667A (ko) 1999-03-16 2001-12-13 추후보정 치환 2-아미노벤즈아미드 카스파제 저해제 및 그것의 용도
WO2000061542A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors and the use thereof
EA200200301A1 (ru) 1999-08-27 2002-08-29 Сайтовиэ, Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ НА КЛЕТОЧНОМ ИЛИ ТКАНЕВОМ УРОВНЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ОБЛЕГЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ПРИ ГИБЕЛИ КЛЕТОК У ЖИВОТНОГО, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗЛИЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
CA2421172A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
WO2002083863A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
NZ588448A (en) * 2004-05-15 2012-01-12 Vertex Pharma Treating seizures using interleukin-1beta converting enzyme (ICE) inhibitors
US7531570B2 (en) * 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
DE3737399A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Schwabe Willmar Gmbh & Co Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AU7775991A (en) * 1990-04-04 1991-10-30 Immunex Corporation Interleukin 1beta protease
DE69226820T2 (de) * 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
DE69133354T2 (de) * 1991-08-30 2004-11-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Interleukin 1-beta protease und ihre inhibitoren
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3386125B2 (ja) * 1992-02-21 2003-03-17 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチジル誘導体
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ260477A (en) 1995-12-21
EP0623606B1 (en) 1998-01-07
SK282270B6 (sk) 2001-12-03
HK1008146A1 (en) 1999-04-30
NO941675D0 (no) 1994-05-06
FI942107A (fi) 1994-11-08
GR3026556T3 (en) 1998-07-31
HU217070B (hu) 1999-11-29
DE69407654T2 (de) 1999-01-21
RU2133251C1 (ru) 1999-07-20
HU9401423D0 (en) 1994-08-29
JPH0725839A (ja) 1995-01-27
US5585486A (en) 1996-12-17
DE69407654D1 (de) 1998-02-12
HUT68791A (en) 1995-07-28
NO941675L (no) 1994-11-08
ATE161849T1 (de) 1998-01-15
IL109585A0 (en) 1994-08-26
SK50994A3 (en) 1995-02-08
EP0623606A3 (en) 1994-12-07
FI942107A0 (fi) 1994-05-06
DK0623606T3 (da) 1998-09-07
TW377350B (en) 1999-12-21
AU668465B2 (en) 1996-05-02
AU6190694A (en) 1994-11-10
ES2113606T3 (es) 1998-05-01
CA2123055A1 (en) 1994-11-08
US5462939A (en) 1995-10-31
EP0623606A2 (en) 1994-11-09
PH30362A (en) 1997-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ108394A3 (en) Peptide ketones as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
US5677283A (en) α-heteroaryloxymethyl ketones as interleukin - 1 β converting enzyme inhibitors
DE69427557T2 (de) Peptide-Analoge mit irreversibler Interleukin-1 Beta-Protease Inhibitoren
AU698239B2 (en) Tachykinin antagonists
AU685447B2 (en) Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1beta- converting enzyme inhibitors
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0337714A3 (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0274453A2 (fr) Nouveaux composés à activité d&#39;inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
EP0051020B1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
US5843905A (en) Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US20040009923A1 (en) Peptide analogs as irreversible interleukin-1beta protease inhibitors
JPH04275263A (ja) キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法
EP0297815A2 (en) Fluorine containing renin inhibitors
EP0353211A1 (en) New compounds
EP0129461A1 (fr) Dérivés d&#39;acides isoindoledicarboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
Salimbeni et al. Synthesis and renin inhibitory activity of novel angiotensinogen transition state analogues modified at the P2-histidine position
JPS62132846A (ja) ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic