SK282270B6 - Peptidové ketóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie ako inhibítorov interleukín-1beta-konvergujúceho enzýmu - Google Patents

Peptidové ketóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie ako inhibítorov interleukín-1beta-konvergujúceho enzýmu Download PDF

Info

Publication number
SK282270B6
SK282270B6 SK509-94A SK50994A SK282270B6 SK 282270 B6 SK282270 B6 SK 282270B6 SK 50994 A SK50994 A SK 50994A SK 282270 B6 SK282270 B6 SK 282270B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
benzyloxycarbonyl
aspartyl
methane
aryl
Prior art date
Application number
SK509-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK50994A3 (en
Inventor
Roland E. Dolle
Todd L. Graybill
Gary J. Speier
Catherine P. Prouty
Stanley J. Schmidt
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of SK50994A3 publication Critical patent/SK50994A3/sk
Publication of SK282270B6 publication Critical patent/SK282270B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Peptidové ketóny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupinu (CR5R6)n, (CR5R6)n-arylovú skupinu, (CR5R6)n-heteroarylovú skupinu, X-(CR5R6)n, X-(CR5R6)n-arylovú skupinu alebo X-(CR5R6)n-heteroarylovú skupinu, kde arylová skupina a heteroarylová skupina môžu byť prípadne substituované, X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu vzorca NR5, R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo C1-4 alkylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, C1-4 alkylovú skupinu alebo (CR5R6)n-arylovú skupinu, kde arylová skupina je prípadne substituovaná, R3 a R4 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo C1-12 alkylovú skupinu, A znamená D- alebo L-izomér aminokyseliny zvolenej zo súboru zahrnujúceho alanín, valín, leucín, izoleucín, prolín, fenylalanín, glycín, tyrosín, metionín, asparagín, glutamín, kyselinu asparágovú, kyselinu glutámovú, lyzín, arginín, histidín a beta-tienylalanín, Z znamená metylénovú skupinu alebo atóm kyslíka a n znamená číslo 0 až 4, a ich farmaceuticky prijateľné soli; farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka analógov aminokyselín, ktoré prejavujú selektívnu inhibíciu interleukin-lp-konvergujúceho enzýmu, prostriedkov obsahujúcich nové analógy aminokyselín a spôsobov ich terapeutického použitia. Tento vynález sa týka hlavne inhibítorov interleukin-ΐβkonvergujúceho enzýmu opísaného v opise tohto vynálezu, ktoré zahŕňajú nové metylketóny aminokyselín, ktoré majú zvláštne použitie pri liečení zápalových chorôb založených na problémoch s imunitou a rakoviny.
Doterajší stav techniky
Intcrleukin-lp-proteáza (ktorá je tiež známa ako interleukin-ip-konvergujúci enzým alebo ICE) je enzým zodpovedný za spôsob biologickej dezaktivácie 31 kD prekurzora IL-Ιβ na biologicky aktívnu 17 kD formu (M. J. Kostura, M. J. Tocci, G. Limjuco, J. Chin, P. Cameron, A. G. Hillman, N. A. Chartrain, J. A. Schmidt, Proc. Nat Acad. Sci. 86, 5227 - 5231 (1989) a R. A. Black, S. R. Kronheim, P. R. Sleath, FEBS Let. 247, 386 - 391 (1989)) a okrem toho pôsobí ako jedna z včasných odpovedí tela na zranenie a infekcie. IL-Ιβ je tiež navrhnutý, aby sa používal ako liečivo pre široko rozmanité choroby, vrátane reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, zápalovej choroby hrubého čreva, sepsy a akútnej a chronickej myeloidnej leukémie (C. A. Dinarello, S. M. Wolff, New Engl. J. Med. 328, 106 (1993). V prírode sa vyskytujúci antagonisti IL-Ιβ receptora sa používajú na doloženie sprostredkovania IL-Ιβ v rade ľudských chorôb a na zvieracích modeloch (C. H. Hannum, C. J. Wilcox, W. P. Arend, G. G. Joslin, D. J. Dripps, P. L. Heimdal, L. G. Armes, A. Sommer, S. P. Eisenberg, R. C. Thompson, Náture 343. 336 - 340 (1990), S. P. Eisenberg, R. J. Evans, W. P. Arend, E. Verderber, M. T. Brewer, C. H. Hannum, R. C. Thompson, Náture 343, 341 - 346 (1990), K. Ohlson, P. Bjork, M. Bergenľeldt, R. Hageman, R. C. Thompson, Náture 348, 550 - 552 (1990) a G. Wakabayashi, GASEB, 338 - 343 (1991)).
Zvláštna úloha IL-Ιβ v zápaloch a imunomodulácii je podložená nedávnym pozorovaním, že vírus varioly sa využije ako inhibítor ICE na zníženie zápalovej odozvy pri svojom hostiteľovi (C. A. Ray a kol., Celí, 69, 597 - 604 (1992)).
Tento vynález sa tiež týka modulácie pôsobenia IL-Ιβ na liečenie reumatoidnej artritídy. Sú známe hladiny IL-Ιβ, ktoré sú určené na zvýšenie synoviálneho moku u pacientov s chorobou. Okrem toho IL-Ιβ stimuluje syntézu enzýmov, ktoré sa považujú za zapojené do zápalu, tak ako kolagenáza a PLAZ a vedú k spojenej deštrukcii, ktorá je veľmi podobná reumatoidnej artritíde po vnútroklbovej injekcii u zvierat.
Obmedzený počet peptidylmetylketónových analógov tvorí dobre známu skupinu zlúčenín, ktoré majú inhibítorovú aktivitu cysteinproteázy (papain, katepsín B). Tieto peptidylmetylketónové analógy prehľadne uviedol D. Rich v kapitole 4 publikácie Proteinase Inhibitors, vyd. A. J. Barett a G. Salvensen, Elsevier (1986). Nedávno boli tiež opísané α-aryloxymetylketóny a a-arylacyloxymetylketóny ako inhibítory cysteinproteázy (A. Krantz a kol., Biochemistry30,4678 - 4687 (1991)).
Tieto peptidové analógy však v podstate nemajú silu a selektivitu pri inhibícii ICE.
Doteraz nebola vyvinutá účinná terapia na liečenie sprostredkovaných zápalových chorôb IL-Ιβ. Preto je po trebný terapeutický prípravok, ktorý je účinný pri liečení a prevencii týchto chorôb.
Podstata vynálezu
V súlade s týmto vynálezom sú k dispozícii peptidové ketóny všeobecného vzorca (1)
(I), v ktorom
R1 znamená (CR5R6)n, (CR5R6)„-arylovú skupinu,(CR5R6)n heteroarylovú skupinu, X-(CR5R6)n, X-(CR3R6)n-arylovú skupinu alebo X-(CR5R6)n-heteroarylovú skupinu, kde arylová skupina a heteroarylová skupina môžu byť pripadne substituované halogénom, C|.4 alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, C|.4 acylaminoskupinou, hydroxyskupinou, CM alkoxyskupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, Cl l2 alkylsulfonylovou skupinou, morfolinoetoxyskupinou, morfolinosulfonylovou skupinou alebo karbobenzoxymetylsulfamoylovou skupinou,
X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu vzorca NR5, R5 a R6 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo ϋμ4 alkylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, Cb4 alkylovú skupinu alebo (CR5R6)n-arylovú skupinu, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná halogénom, CM alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, hydroxyskupinou, CM alkoxyskupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, Ci_|2 alkylsulfonylovou skupinou, morfolinoetoxyskupinou, morfolinosulfonylovou skupinou alebo karbobenzoxymetylsulfamoylovou skupinou,
R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo Cj. 12 alkylovú skupinu,
A znamená D- alebo L-izomér aminokyseliny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho alanín, valím leucín, izoleucín, prolín, fenylalanín, glycín, tyrosín, metionín, asparagín, glutamín, kyselinu asparagovú, kyselinu glutámovú, lyzín, argim'n, histidín a β-tienylalanín,
Z znamená metylénovú skupinu alebo atóm kyslíka a n znamená číslo 0 až 4, pričom arylová skupina je fenylová skupina alebo naftylová skupina a heteroarylová skupina jc pyridyl, tienyl, furyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazinyl, chinolyl alebo izochinolyl a ich farmaceutický prijateľná soľ.
Pokiaľ sa tu používa výraz aminokyselina, zahŕňa ako ich D-, tak ich L-izoméry. Pod farmaceutický prijateľné soli sa zahŕňajú adičné soli s kyselinami a s bázami.
Výraz adičnej soli s kyselinami sa týka solí, ktoré si uchovávajú biologické účinky a vlastnosti voľných báz, ktoré nie sú biologicky alebo inak nežiaduce, a ktoré vznikajú s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., a organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina íúmárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, ky selina metánsulfonová, kyselina etánsulfonová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a pod.
Výraz adičnej soli s bázami zahŕňa soli odvodené od anorganických báz, aké tvoria soli sodíka, draslíka, lítia, soli amónne, soli vápnika, horčíka, železa, medi, mangánu, hliníka a pod. Najmä výhodné sú amónne, draselné, sodné, vápenaté a horečnaté soli odvodené od farmaceutický prijateľných organických netoxických báz vrátane solí primárnych, sekundárnych a terciámych amínov, substituovaných amínov vrátane v prírode sa vyskytujúcich amínov, cyklických amínov a bázických ióntomeničových živíc, ako je izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, tripropylamín, etanolamín, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trimetamín, dicyklohexylamín, lyzín, arginín, histidín, kofeín, prokaíny, hydrabamín, cholín, betaín, etyléndiamín, glukozamín, metylglukamín, teobromln, puriny, piperazín, piperidín, N-etrylpiperidín, polyamínové živice a pod. Najmä výhodné organické netoxické bázy sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, trimetamín, dicyklohexylamín, cholín a kofeín.
„Alkylová skupina“ čiže alkyl je definovaná ako zvyšok nasýteného alebo nenasýteného alifatického uhľovodíka, ktorý môže mať buď priamy alebo rozvetvený reťazec. Výhodné skupiny nemajú viac asi ako 12 atómov uhlíka a môže sa jednať o metyl, etyl a štruktúrne izoméry propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu.
„Nižšia alkylová skupina“ je vymedzená ako alkylová skupina už uvedená, ktorá obsahuje 1 až 4 atómov uhlíka. Vhodné nižšie alkylové skupiny sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl.
„Arylová skupina“ čiže aryl je definovaná ako fenyl, naftyl a substituovaná fenylová skupina.
„Substituovaná fenylová skupina“ je vymedzená ako fenylová skupina, v ktorej je jeden alebo väčší počet atómov vodíka nahradený rovnakými alebo rôznymi substituentami, medzi ktoré sa zahŕňa atóm halogénu, Ci_4 alkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, CM acylaminoskupina, hydroxyskupina, CM alkoxyskupina, arylová skupina, heteroarylovú skupina, Cpn alkylsulfonylová skupina, trifluórmetylová skupina, morfolinoetoxyskupina, morfolinosulfonylová skupina a karbobenzyloxymetylsulfamoylová skupina.
„Halogén“ je definovaný ako atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu.
„Heteroarylová skupina“ čiže heteroaryl je vymedzená ako pyridyl, tienyl, furyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazinyl, chinolyl a izochinolyl.
Výraz „substituovaná heteroarylová skupina“ čiže substituovaný heteroaryl znamená heteroarylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo väčší počet atómov vodíka nahradený rovnakými alebo rôznymi substituentami, medzi ktoré sa zahŕňa atóm halogénu, alkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, CM alkoxyskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, C(.|2 alkylsulfonylová skupina, trifluórmetylová skupina, morfolinoetoxyskupina, morfolinosulfonylová skupina a karbobenzyloxymetylsulfamoylová skupina.
Peptidové kotóny podľa vynálezu sú vybraté zo súboru zahŕňajúceho: (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-fenyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-[2-(3,4-dichlorofenyl)tetronoyloxy]-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-benzyl-5,5-dimetyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(tetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-[2-(4-metoxyfenyl)tetronoyloxy]-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-benzyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-valyl-L-aspartyl)-(2-fenyltetronoyloxy)-metán (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-fenyl-5,5-dimetyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-valyl-L-aspartyl)-(2-benzyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(4,4-dimetyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-chlorotetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl)-(2-benzyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-metylcyklopentadionoyloxy)-mctán a (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-fenylcyklopentadionoyloxy)-metán.
Tento vynález sa týka spôsobu inhibicie ICE u cicavcov potrebujúcich také liečenie, ktoré spočíva v tom, že sa uvedenému cicavcovi podá inhibične účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), vo farmaceutický prijateľnej nosnej látke. Spôsob inhibicie je zameraný na liečenie chorobných stavov alebo chorôb sprostredkovaných IL-Ιβ, medzi ktoré sa zahŕňajú infekčné choroby, ako je meningitída a salpingitída, septický šok, respiračné choroby, zápalové stavy, ako je artritída, cholangitida, kolitída, eneefalitída, endocerolitída, hepatitída, pankreatitída a reperfusné poranenie, choroby založené na poškodení imunity, ako je hypersenzitivita, choroby autoimunity, ako je rozptýlená skleróza, choroby kostí a niektoré nádory.
Farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu zahŕňa ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I), zmiešanú s farmaceutický prijateľnou netoxickou nosnou látkou. Také prostriedky sa môžu používať na parenterálne (subkutánne, intraartikuláme, intramuskuláme alebo intravenózne) podanie, hlavne vo forme kvapalných roztokov alebo suspenzií, na orálne alebo bukálne podanie, hlavne vo forme tabliet alebo kapsúl, na transdermálne podanie alebo podanie intranasálne, hlavne vo forme práškov, nosných kvapiek alebo aerosólov.
Pokiaľ sa podáva orálne (alebo rektálne), zlúčeniny sa budú zvyčajne spracovávať do formy jednotkovej dávky, ako sú tablety, kapsule, čapíky alebo kašety. Také formulácie zvyčajne zahŕňajú tuhé, polotuhé alebo kvapalné nosné látky alebo riedidlá. Príkladom riedidiel a vehikúl sú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, minerálne oleje, kakaové maslo, teobrómový olej, algináty, tragakant, želatína, sirup, metylcelulóza, polyoxyetylénsorbitan-monolaurát, metylhydroxybenzoát, propyl-hydroxybenzoát, mastenec a stearát horečnatý.
Prostriedky sa môžu vyrábať ľubovoľným spôsobom dobre známym v oblasti farmácie, napr. ako je opísané v Remington s Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA. (1985). Prostriedky na parenterálne podanie môžu obsahovať ako bežné pomocné látky vodu alebo fyziologický roztok, alkylénglykoly, ako je propylénglykol, polyalkylénglykoly, ako je polyetylénglykol, oleje rastlinného pôvodu, hydrogénované naftalény a pod. Príklady pomocných látok (vehikúl) na parenterálne podanie zahŕňajú vodu, vodné pomocné prostriedky, ako je fyziologický roztok, Ringerov roztok, roztok dextrózy a Hankov roztok a ďalej nevodné pomocné prostriedky, ako sú oleje (ako kukuricový, z bavlníkových semien, podzemnicový a sezamový), etyloleját a izopropylmyristát. Sterilný fyziologický roztok je výhodnou pomocnou látkou a zlúčeniny sú vo vode dostatočne rozpustné, aby sa upravili ako roztok pre všetky predvídané potreby. Pomocná látka môže obsahovať malé množstvá prísad, ako sú látky zvyšujúce rozpustnosť, izotonicitu a chemickú stabilitu, napr. antioxadačné prípravky, pufry a konzervačné prostriedky. Na orálne podanie sa prostriedok môže zlepšiť pridaním solí kyseliny žlčovej a tiež pridaním acylkamitínov (Am. J. Physiol. 251, 3332 (1986)). Prostriedky na nazálne podanie môžu byť tuhé a môžu ako pomocné látky obsahovať napr. laktózu alebo dextrán alebo môžu byť tvorené vodnými alebo olejovými roztokmi vo forme nosných kvapiek alebo odmeriavaných sprejov. Na bukálne podanie sa medzi typické pomocné látky zahŕňajú cukry, stearát vápenatý, stearát horečnatý, predželatínizovaný škrob a pod.
Pokiaľ sa látka spracováva na nazálne podanie, absorpcia nosnej sliznice sa zvýši kyselinami charakteru povrchovo aktívnych látok, napr. kyselinou glykocholovou; kyselinou cholovou, kyselinou taurochoíovou, kyselinou etocholovou, kyselinou dezoxycholovou, kyselinou chenodezoxycholovou, kyselinou dehydrocholovou, kyselinou glykodezoxycholovou a pod. (viz B. H. Vickery, „LHRH and its Analogs - Contraception and Therapeutic Applications“, Pt. 2, B. H. Vickery a J. S. Nester, vyd., MTP Press, Lancaster, Veľká Británia (1987)).
Všeobecne na použitie ako je opísané v tomto vynáleze, je účelné podávať účinnú zložku v množstve od 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie v množstve od 0,1 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti pri terapii ľudí, pričom účinná látka sa podáva účelne v rozsahu od 0,1 do 20 až 50 mg/kg na deň. Toto sa môže dosahovať pri jedinom podaní alebo rozdelením pre niekoľko aplikácií alebo pomalým uvoľňovanim, s cieľom dosiahnuť najúčinnejšie výsledky. Pokiaľ sa podanie uskutočňuje ako jediná dávka, podanie bude najvýhodnejšie v rozsahu od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Presná dávka a režim podávania týchto zlúčenín bude nevyhnutne závisieť od potrieb jednotlivého pacienta, ktorý sa lieči, typu liečenia a stupňa postihnutia alebo potreby liečenia. Všeobecne parenterálne podanie vyžaduje menšie dávky ako iné spôsoby podávania, ktoré viac závisia od absorpcie.
Zlúčeniny, podľa tohto vynálezu, sa vyrábajú podľa schémy la II.
Schéma kde
R2, R3, R4 a Z majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R znamená skupinu vzorca R‘CO(A)n, kde R1, A a n majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I).
Prvý stupeň tohto spôsobu zahŕňa syntézu brómmetylketónu N-chránenej aminokyseliny (všeobecného vzorca 2). Spôsoby výroby rôznych aminokyselín a peptidov (všeobecného vzorca 1) sú dobre zavedené v obore. N-chránené aminokyseliny, dipeptidy a polypeptidy, ktoré sú v niektorých prípadoch obchodne dostupné alebo vyrobiteľné podľa štandardných postupov, ako opísal M. Bodansky v The Practice of Peptide Synthesis, vyd. Springer, New York (1984), sa potom konvergujú na brómmetylketón kyseliny asparágovej (všeobecného vzorca 2) rozkladom diazometylketónového medziproduktu, ktorý je katalyzovaný kyselinou (A. Krantz a kol., Biochemistry 30, 4678 - 4687 (1991)).
Brómmetylketón N-chránenej aminokyseliny (všeobecného vzorca 2) sa nechá reagovať s určitými derivátmi kyselín tetrovových alebo cyklopentadiónov. To sa uskutočňuje tým, že sa brómmetylketón vystaví pôsobeniu prebytku kyseliny tetrovovej alebo cyklopentadiónu v dimefylformamide, ktorý obsahuje nátriumhydrid, káliumhydrid alebo fluorid draselný. Reakcia sa môže zvyčajne sledovať chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) a keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, žc náhrada brómu kyselinou tetrovovou alebo cyklopentadiónom je úplná, produkt sa izoluje s použitím štandardných postupov. Požadovaný mono-terc-butylester tetronyloxymetylketónu alebo cyklopentadionyloxymetylketónu kyseliny asparágovej (všeobecného vzorca 3) sa môže čistiť zvyčajnými spôsobmi, zahŕňajúcimi rekryštalizáciu a chromatografiu na stĺpci silikagélu.
Kyseliny tetrónové a cyklopentadióny používané pri reakcii s brómmetylketónmi sa buď môžu obstarať z komerčných zdrojov alebo sa môžu syntetizovať s použitím upravených známych spôsobov (L. J. Haynes, J. Chem. Soc., časť I, 4103 - 4106, (1956), J. D. White a kol., J. Amer. Chem. Soc. 104. 3923 (1982), R. Ramage a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1539 - 1545 (1984), R. A. Martinez a kol., Syn. Commun. 19, 373 - 377 (1989), B. Pandey a kol., Syn. Commun. 19, 2741 - 2747 (1989)). Ich syntézu môžu ľahko dedukovať odborníci v obore organickej syntézy. Na príklade je predvedený spôsob výroby kyseliny 3-benzyl-5,5-dimetyltetronovej (vzorca 8), ktorá je uvedená v schéme II.
(í) etl ylchlcríorniát (ii) diazoneť ah
vzorec 3 vzorec 4
Schéaa II
(vzorec β)
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady bližšie ilustrujú vynález a nie sú myslené ako nejaké obmedzenie opisu a patentových nárokov.
Príklad 1
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenyltetronoyloxymetylketónu (vzorec I)
Pripraví sa reakčná zmes obsahujúca 0,25 g (0,63 mmol, 1,2 ekvivalentu) β-terc-butylesteru brómmetylketónu kyseliny N-benzyloxykarbonyl-L-asparágovej (vzorec 2), 0,13 g (0,75 mmol, 1,2 ekvivalentu) kyseliny fenyltetrónovej a 0,09 g (1,57 mmol, 2,5 ekvivalentu) fluoridu draselného v 7 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zmieša cez noc pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom a premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Extrakt sa filtruje a rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surová látka vo forme oleja. Tento olej sa rozpustí v 2 ml etylacctátu a do roztoku sa pridá hexán, dokiaľ sa nezíska slabo zakalený roztok, ktorý sa potom ochladí na teplotu 4 °C počas 12 hodín. Analyticky čistý β-terc-butylester N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2fenyltetronoyloxymetylketónu (vzorec 3) sa získa ako biela tuhá látka s hmotnosťou 0,2 g. Jej teplota topenia je 85 až 87 °C. Výťažok zodpovedá 69 % teórie.
'H NMR spektrum (300 MHz, CDClj) δ: 7,82 (d, J = 7,57 Hz,
2H), 7,41 až 7,36 (m, 8H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 až 5,08 (m, 4H), 4,71 až 4,66 (m, 2H), 4,48 až 4,37 (ddd, J = = 8,0, 5,1, 4,4 Hz, 1H), 3,08 až 3,00 (dd, J = 17,7, 4,4 Hz, 1H), 2,73 až 2,67 (dd, J = 17,7, 5,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H) ppm.
0,17 g (0,34 mmol) terc-butylesteru sa rozpustí v 15 ml objemovo 25 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride a 2 ml toluéne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C a reakcia sa považuje za kvantitatívnu za 1 hodinu (podľa chromatografie na tenkej vrstve). Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a odparok sa niekoľkokrát azeotropicky destiluje s metylchloridom. Ako čistá biela tuhá látka sa získa 0,123 g požadovanej konečnej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 64 až 67 °C. Výťažok zodpovedá 82 % teórie.
'H NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,15 Hz, 2H), 7,43 až 7,27 (m, 8H), 5,34 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,58 až 4,87 (ddd, J = 7,6, 7,1, 5,8 Hz, 1H), 2,84 až 2,77 (dd, J = 16,9, 5,8 Hz, 1H), 2,67 až 2,58 (dd, 17,0,7,1 Hz, lH)ppm.
Analýza pre C^HjiNOg. 0,25 H2O: vypočítané: 62,23 % C, 4,88 % H, 3,16 % N, nájdené: 62,20 % C, 4,89 % H, 3,07 % N.
S použitím vhodných východiskových látok a reakčných činidiel a podľa spôsobov opísaných v schémach I a II a tiež v príklade 1 sa vyrobia ďalej uvedené zlúčeniny vzorca 4.
Príklad 2
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-(3,4-dichlórfenyl)tetronoyloxymetylketónu
Analýza pre C23HI9C]2NO8: vypočítané: 54,35 % C, 3,77 % H, 2,76 % N, nájdené: 54,30 % C, 3,80 % H, 2,67 % N.
Príklad 3
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-benzyl-5,5-dimetyltetronoyloxymetylketónu
Analýza pre C26H27NO8.0,5 H2O: vypočítané: 63,67 % C, 5,75 % H, 2,86 % N, nájdené: 63,93 % C, 5,70 % H, 2,88 % N.
Príklad 4
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyltetronoyloxymetylketónu
Analýza pre CI7H17NO8:
vypočítané: 56,20 % C, 4,72 % H, 3,86 % N, nájdené: 55,83 % C, 4,63 % H, 3,80 % N.
Príklad 5
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-(4-metoxyfenyl)tetronoyloxymetylketóhu
FAB MS spektrum: m/z = 470 [M + H]+.
’H NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 7,82 (d, I = 8,9 Hz, 2H), 7,38 až 7,34 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,88 až 4,86 (m, 2H), 4,53 až 4,51 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 2,84 až 2,77 (dd, J = 17,0, 5,7 Hz, 1H), 2,66 až 2,58 (dd, J = 17,0, 7,0 Hz, 1H) ppm.
Príklad 6
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymetylketónu ’H NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 7,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,4 až 7,1 (m, 10H), 5,2 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,80 (dd, J = 17,0, 6,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 17,0,7,0 Hz, 1H) ppm.
Príklad 7
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valín-L-aspartyl-2-fenyltetronoyloxymetylketónu lH NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 8,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,43 až 7,33 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,84 až 4,71 (m, 2H), 4,58 až 4,51 (m, 1H), 3,85 až 3,80 (m, 1H), 2,88 až 2,81 (dd, J = 17,0, 4,4 Hz, 1H), 2,62 až 2,54 (dd, J = 17,3, 8,0 Hz, 1H), 1,97 až 1,90 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
Príklad 8
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenyl-5,5-dimetyltetronoyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum s nízkym rozlíšením m/z 468 (M + H).
Príklad 9
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valín-L-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymetylketónu
Hmotnostné spektrum s nízkym rozlíšením m/z 553 (M + H), 509,273.
Príklad 10
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-5,5dimetyltetronoyloxymetylketónu
Analýza pre C19H2INO8.0,8 H2O: vypočítané: 56,23 % C, 5,61 %H, 3,45 %N, nájdené: 56,22 % C, 5,37 % H, 3,42 % N.
Príkladll
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-chlórtetronoyloxymetylketónu
Analýza pre C,7H16C1NO8:
vypočítané: 51,33 %C, 4,05 %N, 3,52%N, nájdené: 51,05 % C, 4,05 % H, 3,40 % N.
Príklad 12
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-valín-L-alanín-L5
-aspartyl-2-benzyltetronoyloxymetylketónu ‘H NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 0,82 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,15 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,20 (d, 1H), 8,85 (d, lH)ppm.
Príklad 13
Spôsob výroby N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl-2-metylcyklopentadionoyloxymetylketónu
Analýza pre C19H2,NO7: vypočítané: 60,79 % C, 5,64 % H, 3,73 % N, nájdené: 60,59 % C, 5,64 % H, 3,50 % N.
Príklad 14
Spôsob výroby N-benzyIoxykarbonyl-L-aspartyl-2-fenylcyklopentadionyloxymetylketónu
FAB MS spektrum: m/z = 438 [M + H]+.
‘H NMR spektrum (300 MHz, DMSO) δ: 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 až 7,34 (m, 8H), 5,35 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,52 až 4,50 (m, 1H), 2,83 až 2,77 (dd, J = 17,0, 6,1 Hz, 1H), 2,63 až 2,58 (m, 4H), 2,49 až 2,43 (m, 2H) ppm.
Kyselina tetronová, použitá pri spôsobe výroby v príklade 3, sa uvádza v príklade 15 ďalej.
Príklad 15
Spôsob výroby kyseliny 3-benzyl-5,5-dimetyltetronovej (vzorec 8, schéma II)
39,6 g (0,30 mol) etyl-(2-hydroxyizobutyrátu) (vzorec 5, schéma II) a 80 ml pyridínu sa mieša spolu a ochladí na teplotu 0 °C. Do zmesi sa prekvapká 67,4 g 0,40 mol) hydrocinnamoylchloridu (vzorca 6, schéma II) počas chladenia a mechanického miešania. Výsledná heterogénna zmes sa mieša počas 5 hodín. Vzniknutá zmes sa vyleje do vody. Prídavok 10 % kyseliny sírovej pomôže rozraziť výslednú emulziu. Vodná vrstva sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje 10 % kyselinou sírovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Destiláciou pri teplote 112 až 115 °C a tlaku 13 Pa sa tak získa diester (vzorca 7, schéma II) s hmotnosťou 26,8 g, ktorý je vo forme bezfarebného oleja.
30,3 g (0,30 mol) diizopropylamínu v 50 ml éteru sa vloží do 150 ml ľadovo chladného 2,0-molámeho roztoku (0,30 mol) etylmagnéziumbromidu v TMF. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút. Roztok sa znovu ochladí na teplotu 0 “C a počas 20 minút sa pridá 26,8 g (0,1 mol) diesteru už získaného. Po ohriatí na teplotu 40 °C sa reakčná zmes stane homogénnou. Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút a potom sa roztok vyleje na ľad a koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú. Kyslá vodná vrstva sa extrahuje éterom. Eterová fáza sa potom dvakrát premyje 5 % kyselinou chlorovodíkovou a štyrikrát extrahuje 5 % roztokom uhličitanu draselného. Bázická vodná fáza sa dvakrát premyje éterom a potom okyslí prídavkom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Olej, ktorý sa oddelí, sa rozpustí v éteri. Odparením éteru sa získa žltý olej, ktorý pomaly tuhne. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise (vzorca 8, schéma II).
Zlúčeniny, podľa tohto vynálezu, sa testujú na IL-Ιβ-proteázovú inhibičnú aktivitu týmto postupom:
Čiastočne vyčistená IL-lp-proteáza sa skladuje pri teplote -80 °C, nechá sa rozmrznúť na ľade a preinkubuje pri teplote 37 °C počas 10 minút s 2,5 mmol ditiotreitolu v pufrovacom roztoku obsahujúcom 10 mmol Tris-HCl (hodnota pH 8,0) a objemovo 25 % glycerolu. Inhibítory sa pripravia ako zásobný roztok v dimetylsulfoxide (DMSO). Proteáza sa preinkubuje s inhibítorom s objemom 20 pl v 1,5-ml polypropylénovej mikroodstredivkovej skúmavke pri teplote 37 °C počas 15 minút. Objem zlúčeniny pridávanej pri skúške sa upraví tak, že koncentrácia dimetylsulfoxidu pri preinkubácii je menšia ako 15 % objemových. Skúška enzýmu sa potom iniciuje prídavkom substrátu (TRITC-AYVHDAPVRS-NH2), na dosiahnutie konečnej koncentrácie 67 pmol v konečnom objeme 30 pl. Reakcia prebieha počas 60 minút pri teplote 37 °C v tme a zakončí sa prídavkom 10 pl 10 % kyseliny trifluóroctovej (TFA). Po nasledujúcom pridaní 115 pl 0,1 % kyseliny trifluóroctovej sa vzorky analyzujú vysoko účinnou kvapalnou chromatografiou s použitím kolóny naplnenej reverznou fázou (C 18) a gradientovo eluujú acetonitrilom, vodou a kyselinou trifluóroctovou. Substrát a produkt sa sledujú na absorbancii pri vlnovej dĺžke 550 nm a vymývaní 4,2 a 5,2 minúty.
Zistí sa, že testované zlúčeniny majú inhibičnú aktivitu pre IL-1 β-proteázu IC50 menšiu ako 10 pmol.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Peptidové ketóny všeobecného vzorca (I), v ktorom
    R1 znamená (CR5R6)n, (CR5R6)n-arylovú skupinu,(CR5R6)n heteroarylovú skupinu, X-(CR3R6)n, X-(CR5R6)n-arylovú skupinu alebo X-(CR5R6)n-heteroarylovú skupinu, kde arylová skupina a hcteroarylová skupina môžu byť prípadne substituované halogénom, CM alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, CJ acylaminoskupinou, hydroxyskupinou, C1.4 alkoxyskupinou, arylovou skupinou, heteroaryiovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, Cm2 alkylsulfonylovou skupinou, morfolinoetoxyskupinou, morfolinosulfonylovou skupinou alebo karbobenzoxymetylsulfamoylovou skupinou,
    X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu vzorca NR5, R3 a R6 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo C|_4 alkylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, CM alkylovú skupinu alebo (CR5R6)n-arylovú skupinu, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná halogénom, CM alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, hydroxyskupinou, C14 alkoxyskupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, Cmj alkylsulfonylovou skupinou, morfolinoetoxyskupinou, morfolinosulfonylovou skupinou alebo karbobenzoxymetylsulfamoylovou skupinou,
    R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo Ci. 12 alkylovú skupinu,
    A znamená D- alebo L-izomér aminokyseliny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho alanín, valím leucín, izoleucín, prolín, fenylalanín, glycín, tyrosín, metionín, asparagín, glutamín, kyselinu asparagovú, kyselinu glutamovú, lyzín, arginín, histidín a β-tienylalanín,
    Z znamená metylénovú skupinu alebo atóm kyslíka a n znamená číslo 0 až 4, pričom arylová skupina je fenylová skupina alebo naftylová skupina a heteroarylová skupina je pyridyl, tienyl, íuryl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazinyl, chinolyl alebo izochinolyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Peptidové ketóny podľa nároku 1, kde arylová skupina je substituovaná atómom halogénu alebo Cb4 alkoxyskupinou.
  3. 3. Peptidové ketóny podľa nároku 1, ktoré sú vybraté zo súboru zahŕňajúceho (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-fenyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-[2-(3,4-dichlorofenyl)tetronoyloxy]-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-benzyl-5,5-dimetyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(tetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyľ)-[2-(4-metoxyfenyl)tetronoyloxy]-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-benzyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-valyl-L-aspartyl)-(2-fenyltetronoyloxy)-metán (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-fenyl-5,5-dimetyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-valyl-L-aspartyl)-(2-benzyltetronoyloxyj-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(4,4-dimetyltctronoyloxyj-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-chlorotetronoyloxyj-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-valyl-L-alanyl-L-aspartyl)-(2-benzyltetronoyloxy)-metán, (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-metylcyklopentadionoyloxy)-metán a (N-benzyloxykarbonyl-a-L-aspartyl)-(2-fenylcyklopentadionoyloxy)-metán.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje peptidové ketóny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľnú nosnú látku.
  5. 5. Použitie peptidových ketónov, podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na inhibiciu aktivity interleukín-Ιβ-proteázy u cicavcov v prípade potreby takejto liečby.
  6. 6. Použitie peptidových ketónov, podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu infekčných chorôb, respiračných chorôb, zápalových stavov, chorôb založených na poškodení imunity, chorôb autoimunity, chorôb kostí, nádorov alebo leukémie u cicavcov v prípade potreby takejto liečby.
  7. 7. Použitie peptidových ketónov, podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu meningitídy, salpingitídy, septického šoku, artritídy, cholangitídy, kolitídy, encefalitídy, endocerolitídy, hepatitídy, pankreatitídy, reperfusných poranení, hypersenzitivity, sklerózy multiplex, reumatoidnej artritídy, osteoartritidy, zápalových ochorení čriev, sepse, akútnej myelogenickej leukémie alebo chronickej myelogenickej leukémie u cicavcov v prípade potreby takejto liečby.
  8. 8. Použitie podľa nároku 7, kde chorobami alebo poruchami sú reumatoidná artritída, kolitída, osteoartritída, septický šok, zápalové ochorenia čriev alebo pankreatitída.
SK509-94A 1993-05-07 1994-05-02 Peptidové ketóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie ako inhibítorov interleukín-1beta-konvergujúceho enzýmu SK282270B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/060,197 US5462939A (en) 1993-05-07 1993-05-07 Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50994A3 SK50994A3 (en) 1995-02-08
SK282270B6 true SK282270B6 (sk) 2001-12-03

Family

ID=22027975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK509-94A SK282270B6 (sk) 1993-05-07 1994-05-02 Peptidové ketóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie ako inhibítorov interleukín-1beta-konvergujúceho enzýmu

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5462939A (sk)
EP (1) EP0623606B1 (sk)
JP (1) JPH0725839A (sk)
AT (1) ATE161849T1 (sk)
AU (1) AU668465B2 (sk)
CA (1) CA2123055A1 (sk)
CZ (1) CZ108394A3 (sk)
DE (1) DE69407654T2 (sk)
DK (1) DK0623606T3 (sk)
ES (1) ES2113606T3 (sk)
FI (1) FI942107A (sk)
GR (1) GR3026556T3 (sk)
HK (1) HK1008146A1 (sk)
HU (1) HU217070B (sk)
IL (1) IL109585A0 (sk)
NO (1) NO941675L (sk)
NZ (1) NZ260477A (sk)
PH (1) PH30362A (sk)
RU (1) RU2133251C1 (sk)
SK (1) SK282270B6 (sk)
TW (1) TW377350B (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5843905A (en) * 1993-06-04 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5798247A (en) * 1994-05-06 1998-08-25 Basf Aktiengesellschaft Organic-chemical compound with ice-inhibitory action
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
AU5321796A (en) * 1995-03-23 1996-10-08 Affymax Technologies N.V. Novel piperazine derivatives as type il-1 receptor antagonists
AU5122196A (en) * 1995-03-31 1996-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd. Cysteine protease inhibitor
CN1131209C (zh) * 1995-05-09 2003-12-17 拜尔公司 可用作杀虫剂和除草剂的烷基－二卤代苯基取代的酮烯醇
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
BR9814817A (pt) * 1997-10-10 2002-01-08 Cytovia Inc Inibidores de apoptose de dipeptìdio e o uso dos mesmos
DE69925581T2 (de) 1998-03-09 2006-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms
ATE295177T1 (de) * 1998-03-16 2005-05-15 Cytovia Inc Dipeptid kaspase inhibitoren und deren verwendung
SI1064298T1 (sl) 1998-03-19 2009-02-28 Vertex Pharma Inhibitorji kaspaz
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
EP1165490B1 (en) 1999-03-16 2006-08-16 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
ATE363465T1 (de) 1999-04-09 2007-06-15 Cytovia Inc Caspase inhibitoren und ihre verwendung
EA200200301A1 (ru) 1999-08-27 2002-08-29 Сайтовиэ, Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ НА КЛЕТОЧНОМ ИЛИ ТКАНЕВОМ УРОВНЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ОБЛЕГЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ПРИ ГИБЕЛИ КЛЕТОК У ЖИВОТНОГО, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗЛИЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AU2001293533A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
AU2002314744A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
EP1485107A1 (en) * 2002-02-11 2004-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
EP1750689A1 (en) * 2004-05-15 2007-02-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
EP1778221A2 (en) * 2004-05-27 2007-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
DE3737399A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Schwabe Willmar Gmbh & Co Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
EP0519748B1 (en) * 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
AU657701B2 (en) * 1991-08-30 1995-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Interleukin 1beta protease and interleukin 1beta protease inhibitors
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
WO1993016710A1 (en) * 1992-02-21 1993-09-02 Merck & Co., Inc. PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU217070B (hu) 1999-11-29
HUT68791A (en) 1995-07-28
NZ260477A (en) 1995-12-21
ES2113606T3 (es) 1998-05-01
ATE161849T1 (de) 1998-01-15
US5462939A (en) 1995-10-31
RU2133251C1 (ru) 1999-07-20
FI942107A (fi) 1994-11-08
DE69407654T2 (de) 1999-01-21
IL109585A0 (en) 1994-08-26
DE69407654D1 (de) 1998-02-12
GR3026556T3 (en) 1998-07-31
TW377350B (en) 1999-12-21
JPH0725839A (ja) 1995-01-27
EP0623606A3 (en) 1994-12-07
HK1008146A1 (en) 1999-04-30
EP0623606A2 (en) 1994-11-09
AU6190694A (en) 1994-11-10
PH30362A (en) 1997-04-02
AU668465B2 (en) 1996-05-02
CA2123055A1 (en) 1994-11-08
NO941675L (no) 1994-11-08
CZ108394A3 (en) 1994-12-15
FI942107A0 (fi) 1994-05-06
US5585486A (en) 1996-12-17
SK50994A3 (en) 1995-02-08
HU9401423D0 (en) 1994-08-29
EP0623606B1 (en) 1998-01-07
DK0623606T3 (da) 1998-09-07
NO941675D0 (no) 1994-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282270B6 (sk) Peptidové ketóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie ako inhibítorov interleukín-1beta-konvergujúceho enzýmu
US5677283A (en) α-heteroaryloxymethyl ketones as interleukin - 1 β converting enzyme inhibitors
EP0254545B1 (en) Diamine compounds
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
SK68694A3 (en) Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta
CZ103594A3 (en) Peptide analogs as irreversible inhibitors of interleukin-1beta-protease
EP0337714A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0356223A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0274453A2 (fr) Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés
EP0051020A1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU202515B (en) Process for producing new forscholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4904680A (en) Amino acid derivatives having anti-tumor activity and compositions containing them
EP0217688B1 (fr) Nouveaux dérivés peptidiques à structure lactonique ou cycloamidique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5188950A (en) Method of preparing HIV protease inhibitors
US5843905A (en) Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
JPH04275263A (ja) キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法
JPH05208947A (ja) Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
US20040009923A1 (en) Peptide analogs as irreversible interleukin-1beta protease inhibitors
EP0482797A1 (en) Inhibitors of HIV protease
EP0451422A1 (en) Pharmaceutically active fluoromethyltyrosine compounds
Salimbeni et al. Synthesis and renin inhibitory activity of novel angiotensinogen transition state analogues modified at the P2-histidine position
HU218926B (hu) Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
WO1993002674A1 (en) Hiv protease inhibitors
CS237328B2 (cs) Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů