JPH04211658A - アミノエタノール誘導体の製造方法 - Google Patents

アミノエタノール誘導体の製造方法

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JPH04211658A
JPH04211658A JP3057954A JP5795491A JPH04211658A JP H04211658 A JPH04211658 A JP H04211658A JP 3057954 A JP3057954 A JP 3057954A JP 5795491 A JP5795491 A JP 5795491A JP H04211658 A JPH04211658 A JP H04211658A
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dichloro
acid
pyridine
halogen
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Bernd Gallenkamp
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一部は公知である、アミノエタ
ノ−ル誘導体の新規製造方法、この方法のための新規中
間体及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】アミノエタノ−ル誘導体を相当するニトロ
エタノ−ル誘導体の還元によつて取得することができる
ということは公知である［ア−チフア−ム（ａｒｃｈ．
ｐｈａｒｍ．）２９１（１９５８）、１２〜２２；同誌
２９２（１９５９）、４９６〜５０８；及び同誌２９７
（１９６４）、１０〜３０参照］。しかしながら、この
還元のための出発物質として必要なニトロエタノ−ル誘
導体の製造にはニトロメタンを必要とし、そのニトロメ
タンの使用は、安全上の理由によつて、工業的な観点で
は大きな問題となる。
【０００３】その上、アミノエタノ−ル誘導体は、ハロ
ゲノエタノ−ル誘導体とアンモニアの反応によつて合成
できるということもまた公知である（ケミカルアブスト
ラクツ６０（１９６４）、６８１５Ｃ及びヨ−ロツパ特
許Ａ２４４，７２８号参照）。
【０００４】しかしながら、この方法において取得され
る生成物の収率と品質は通常は満足できるものではない
。
【０００５】本発明は、 １．一般式（ＩＩ）
【０００６】
【化６】
【０００７】式中で Ｒ１は場合によつては置換してあるピリジルを表わす、
のアミノメチルケトン又は一般式（ＩＩ）のアミノメチ
ルケトンの酸付加物を、必要に応じ反応助剤の存在にお
いて且つ必要に応じ希釈剤の存在において、−５０℃〜
＋１５０℃の温度において水素化剤と反応させることを
特徴とする、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化７】
【０００９】式中で Ｒ１は上記の意味を有する、 のアミノエタノ−ル誘導体の製造方法；２．一般式（Ｉ
Ｉａ）
【００１０】
【化８】
【００１１】式中で Ｒ２はハロゲン又はＣＮを表わし、 Ｒ３はＨ、ハロゲン又はＮＨ２を表わし、且つＲ４はＨ
又はハロゲンを表わす、 の新規ピリミジルアミノメチルケトン及び式（ＩＩａ）
のピリジルアミノメチルケトンの酸付加塩；３．一般式
（ＩＩＩ）
【００１２】
【化９】
【００１３】式中で Ｒ１は場合によつては置換してあるピリジルを表わし、
且つ Ｒ５は低級アルキルを表わす、 のオキサゾ−ルカルボン酸エステルを、希釈剤の存在に
おいて、５０℃〜１００℃の温度において酸と反応させ
、且つ必要に応じ、次いで生成物を強塩基による処理に
よつて遊離させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【
００１４】
【化１０】
【００１５】式中で Ｒ１は上記の意味を有する、 のアミノメチルケトン又は式（ＩＩ）のアミノメチルケ
トンの酸付加塩の製造方法、 ４．一般式（ＩＩＩａ）
【００１６】
【化１１】
【００１７】式中で Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有し、且つＲ５は低
級アルキルを表わす、 の新規オキサゾ−ルカルボン酸エステル；及び５．一般
式（ＩＶ）
【００１８】
【化１２】
【００１９】式中で Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記の意味を有する、のカルボン酸
クロリドを、酸受容体の存在において且つ必要に応じ希
釈剤の存在において、−２０℃〜＋５０℃の温度で、一
般式（Ｖ）
【００２０】
【化１３】
【００２１】式中で Ｒ５は前記の意味を有する、 のイソシアノ酢酸エステルと反応させることを特徴とす
る、一般式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化１４】
【００２３】式中で Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する、のオ
キサゾ−ルカルボン酸エステルの製造方法に関する。
【００２４】本発明による方法の各段階における反応の
過程は、たとえば、下式によつて概括することができる
：
【００２５】
【化１５】
【００２６】式（Ｉ）及び（ＩＩ）中で、Ｒ１は２−ピ
リジル、３−ピリジル又は４−ピリジルを表わすことが
好ましく、それらは、それぞれ、場合によつては、ハロ
ゲン（特にふつ素、塩素又は臭素）、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル（特にメチル又はエチル）、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲノ
アルキル（特にトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルコキシ（特にメトキシ又はエトキシ）、Ｃ１〜Ｃ４−
ハロゲノアルコキシ（特にジフルオロメトキシ又はトリ
フルオロメトキシ）、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−４−モノ−
又は−ジアルキルアミノ、ピロロ、アシルアミノ、ヒド
ロキシル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル及びＣ１−４
−アルキルカルボニルオキシから成る系列からの１〜４
（特に１又は２）の同一又は異なる基によつて置換して
あつてもよい。
【００２７】式（Ｉ）及び（ＩＩ）中で、Ｒ１は特に、
ふつ素、塩素、臭素、ＣＮ又はＮＨ２によつて置換した
２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルを表わす
。
【００２８】式（ＩＩ）の化合物の酸付加物は、たとえ
ば、塩化水素、臭化水素及びよう化水素との付加物のよ
うな、ハロゲン化水素との付加物、特に塩化水素付加物
であることが好ましい。
【００２９】挙げることができる式（Ｉ）の化合物の例
は以下のものである：２−（２−アミノ−１−ヒドロキ
シ−エチル）−ピリジン、３−クロロ−、４−クロロ−
、５−クロロ−、６−クロロ−、３，４−ジクロロ−、
３，５−ジクロロ−、３，６−ジクロロ−、４，５−ジ
クロロ−、４，６−ジクロロ−、及び５，６−ジクロロ
−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリ
ジン、３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−
ピリジン、２−クロロ−、４−クロロ−、５−クロロ−
、６−クロロ−、２，４−ジクロロ−、２，５−ジクロ
ロ−、２，６−ジクロロ−、４，５−ジクロロ−、４，
６−ジクロロ−及び５，６−ジクロロ−３−（２−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン、４−（２−
アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン、２−ク
ロロ−、３−クロロ−、２，３−ジクロロ−、２，５−
ジクロロ−、２，６−ジクロロ−及び３，６−ジクロロ
−４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−ピリジ
ン。
【００３０】式（Ｉ）のアミノエタノ−ル誘導体は公知
である（前記の文献及びヨ−ロツパ特許第Ａ−３０５，
８４５号及び１９８９年１月２６日のドイツ特許第３，
９０２，２８６号参照）。
【００３１】挙げることができる式（ＩＩ）の化合物の
例は以下のものである：２−アミノアセチル−ピリジン
、３−クロロ−、４−クロロ−、５−クロロ−、６−ク
ロロ−、３，４−ジクロロ−、３，５−ジクロロ−、３
，６−ジクロロ−、４，５−ジクロロ−、４，６−ジク
ロロ−及び５，６−ジクロロ−２−アミノアセチル−ピ
リジン、３−アミノアセチル−ピリジン、２−クロロ−
、４−クロロ−、５−クロロ−、６−クロロ−、２，４
−ジクロロ−、２，５−ジクロロ−、２，６−ジクロロ
−、４，５−ジクロロ−、４，６−ジクロロ−及び５，
６−ジクロロ−３−アミノアセチル−ピリジン、４−ア
ミノアセチル−ピリジン、及び２−クロロ−、３−クロ
ロ−、２，３−ジクロロ−、２，５−ジクロロ−、２，
６−ジクロロ−及び３，６−ジクロロ−４−アミノアセ
チル−ピリジン。
【００３２】いくつかの式（ＩＩ）の化合物は公知（ジ
ヤ−ナルオブケミカルソサエテイ−、１９３８、７５３
〜７５５；及びケム．フア−ム．ブル．（Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）３２、（１９８４）、２５３６
〜２５４３）であるが、特に式ＩＩａの化合物は新規で
ある。
【００３３】先に１［方法（１）］下に記した本発明の
方法は水素化剤を用いて行なわれる。アルデヒド又はケ
トンのアルコ−ルへの水素化のために適する一般的な還
元剤を用いることができる。
【００３４】本発明の方法（１）に対して好適なものと
して挙げることができる水素化剤は次のものである：た
とえば、リチウム、ナトリウム及びカリウムテトラヒド
リドボラ−ト（ボロヒドリド又はボラナ−ト）及びリチ
ウム、ナトリウム及びカリウムテトラヒドリドアルミナ
−ト（アラナ−ト）のような、ヒドリド錯体、水素（触
媒の存在において；“反応助剤”参照）及び、たとえば
アルミニウムイソプロピラ−トのような、アルコラ−ト
。
【００３５】本発明による方法（１）に対して特に好適
な水素化剤はナトリウムテトラヒドリドボラ−ト（ナト
リウムボロヒドリド又はナトリウムボラナ−ト）である
。
【００３６】方法（１）において、特に水素化剤として
水素を用いる場合に、使用することができる反応助剤は
、なかんずく、たとえば、ラネ−ニツケル、パラジウム
及び白金のような、一般的な水素化触媒である。
【００３７】式（１）のアミノエタノ−ル誘導体の製造
のための本発明による方法（１）は希釈剤を用いて行な
うことが好ましい。この場合に使用可能な希釈剤は、ほ
とんどすべての不活性有機溶剤である。これらは、好ま
しくは、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、石油エ−テル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン及びｏ−ジク
ロロベンゼンのような、脂肪族及び芳香族の、場合によ
つてはハロゲン化した炭化水素、たとえばジエチルエ−
テル、ジブチルエ−テル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエ−
テル、グリコ−ルジメチルエ−テル、ジグリコ−ルジメ
チルエ−テル、テトラヒドロフラン、及びジオキサンの
ようなエ−テル、酢酸メチル及びエチルのようなエステ
ル、たとえばアセトニトリル及びピロピオニトリルのよ
うなニトリル、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド及びＮ−メチル−ピロリドンのような
アミド、及びジメチルスルホキシド、テトラメチレンス
ルホン及びヘキサメチルりん酸トリアミド；さらには、
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロパノ
−ル、ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｓｅｃ−ブタノ−
ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル、ペンタノ−ル、イソペンタ
ノ−ル、ｓｅｃ−ペンタノ−ル及びｔｅｒｔ−ペンタノ
−ル、且つまた水を包含する。
【００３８】反応温度は本発明による方法（１）におい
て広い範囲で変えることができる。反応は一般に−２０
℃〜＋２００℃、好ましくは０℃〜１２０℃の温度で行
なわれる。
【００３９】本発明による方法（１）は一般に常圧で行
なわれる。しかしながら、本発明の方法は加圧又は減圧
下に、一般に０．１〜１００バ−ルにおいて行なうこと
もできる。本発明の方法（１）の遂行のためには、一般
に式（ＩＩ）のアミノメチルケトンの１モル当りに１〜
５モル、好ましくは１．５〜３モルの水素化剤を使用す
る。
【００４０】反応成分は、本発明による方法（１）の遂
行に対して、任意の望ましい順序で、混合することがで
きる。
【００４１】本発明による方法（１）の好適実施形態に
おいては、先ず式（ＩＩ）のアミノメチルケトンを、適
当な希釈剤中で、必要に応じ反応助剤と共に、反応器中
に導入し、次いで水素化剤を、反応の速度に従つて、計
り入れる。完成した反応混合物を、反応が終了するまで
さらに撹拌したのち、常法に従つて仕上げ処理する。た
とえば、必要に応じ、たとえば、メチルｔｅｒｔ−ブチ
ルエ−テルのような、水とほとんど相溶しない有機溶剤
によつて希釈した、たとえば、塩酸のような、強酸で酸
性化したのち、十分に振とうする。次いで水相を分離し
、約１／４〜１／２の容量に濃縮し、濃縮物を、たとえ
ば、水酸化ナトリウム溶液のような強塩基によつてアル
カリ性とし、かくして結晶として取得した生成物を吸引
濾過によつて単離する。
【００４２】式（ＩＩａ）の化合物は新規である。式（
ＩＩａ）中で、ケト基はピリジル環に対して２−、３−
又は４−位、好ましくは３−又は４−位にあり、４−位
にあることが特に好ましい。
【００４３】Ｒ２はふつ素、塩素、臭素又はＣＮを表わ
すことが好ましく、塩素を表わすことが特に好ましい。
【００４４】Ｒ３は水素、塩素又はＮＨ２を表わすこと
が好ましく、塩素又はＮＨ２を表わすことが一層好まし
く、塩素を表わすことが特に好ましい。
【００４５】Ｒ４は水素、ふつ素、塩素又は臭素を表わ
すことが好ましく、水素を表わすことが特に好ましい。
【００４６】式（ＩＩａ）の化合物の酸付加物は、同様
に、たとえば塩化水素、臭化水素及びよう化水素のよう
なハロゲン化水素との付加物が好ましく、特に塩化水素
付加物が好ましい。
【００４７】式（ＩＩａ）の新規アミノメチルケトンは
、先に３［“方法（３）”］下に記した本発明の方法に
よつて製造することができる。
【００４８】式（ＩＩＩ）は本発明の方法（３）におい
て出発物質として使用すべきオキサゾ−ルカルボン酸エ
ステルの一般的定義を提供する。
【００４９】式（ＩＩＩ）中で、Ｒ１は好ましくは又は
特に、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の説明に関してＲ
に対して好適又は特に好適として既に示した意味を有し
、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル又はイソブチル、特にメチル又はエチルを表わすこ
とが好ましい。
【００５０】式（ＩＩＩ）の化合物について挙げること
ができる例は以下のものである：２−（４−メトキシカ
ルボニル−５−オキサゾリル）−ピリジン、２−（４−
エトキシカルボニル−５−オキサゾリル）−ピリジン、
３−クロロ−、４−クロロ−、５−クロロ−、６−クロ
ロ−、３，４−ジクロロ−、３，５−ジクロロ−、３，
６−ジクロロ−、４，５−ジクロロ−、４，６−ジクロ
ロ−及び５，６−ジクロロ−２−（４−メトキシカルボ
ニル−５−オキサゾリル）−ピリジン及び−２−（４−
エトキシカルボニル−５−オキサゾリル）−ピリジン、
３−（４−メトキシカルボニル−５−オキサゾリル）−
ピリジン、３−（４−エトキシカルボニル）−５−オキ
サゾリル）−ピリジン、２−クロロ−、４−クロロ−、
５−クロロ−、６−クロロ−、２，４−ジクロロ−、２
，５−ジクロロ−、２，６−ジクロロ、４，５−ジクロ
ロ−、４，６−ジクロロ−及び５，６−ジクロロ−３−
（４−メトキシカルボニル−５−オキサゾリル）−ピリ
ジン及び３−（４−エトキシカルボニル−５−オキサゾ
リル）−ピリジン、４−（４−メトキシカルボニル−５
−オキサゾリル）−ピリジン、４−（４−エトキシカル
ボニル−５−オキサゾリル）−ピリジン及び２−クロロ
−、３−クロロ−、２，３−ジクロロ−、２，５−ジク
ロロ−、２，６−ジクロロ−及び３，６−ジクロロ−４
−（４−メトキシカルボニル−５−オキサゾリル）−ピ
リジン及び−４−（４−エトキシカルボニル−５−オキ
サゾリル）−ピリジン。
【００５１】式（ＩＩＩ）の出発物質のいくつかは公知
である（ケミカルアブストラクツ、１１０２３８７１；
及びケミ．フア−ム．ブル．３２（１９８４）、２５３
６〜２５４３参照）。
【００５２】先に３［“方法（３）”］下に記した本発
明の方法は酸を用いて行なわれる。方法（３）に対して
適当な酸は、なかんずく、たとえば、塩化水素、臭化水
素及びよう化水素のような、プロトン酸である。方法（
３）における酸としては塩化水素を使用することが好ま
しい。
【００５３】方法（３）は希釈剤の存在において行なう
ことが好ましい。適当な希釈剤は、水のほか、なかんず
く、たとえば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル
、イソプロパノ−ル、ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｓ
ｅｃ−ブタノ−ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル、ペンタノ−
ル、イソペンタノ−ル、ｓｅｃ−ペンタノ−ル及びｔｅ
ｒｔ−ペンタノ−ルのようなアルコ−ル類、特にメタノ
−ル及びエタノ−ルである。
【００５４】反応温度は、本発明の方法（３）において
広い範囲内で変えることができる。反応は一般に５０℃
〜１００℃、好ましくは７０℃〜９５℃の温度で行なわ
れる。
【００５５】本発明による方法（３）は一般に常圧で行
なわれる。しかしながら、本発明の方法は加圧又は減圧
下に、一般には０．１〜１０バ−ルで行なうことも可能
である。
【００５６】本発明の方法（３）の遂行のためには、１
モルの式（ＩＩＩ）のオキサゾ−ルカルボン酸エステル
当りに１〜１００モル、好ましくは５〜５０モルの酸を
使用する。
【００５７】反応成分は、本発明の方法（３）の遂行の
ために何らかの望ましい順序で混合することができる。
【００５８】本発明の方法（３）の好適実施形態におい
ては、先ず式（ＩＩＩ）のオキサゾ−ルカルボン酸エス
テルを反応容器に中に入れ、必要に応じアルコ−ルと共
に撹拌する。最初に酸を加え、次いで必要な反応温度に
上げるか、又は混合物を先ず加熱したのち酸を計り入れ
る。反応が終了するまで反応混合物を撹拌したのち室温
まで冷却する。結晶として取得した生成物（式（ＩＩ）
の化合物の酸付加物）を次いで吸引濾過によつて単離す
ることができる。生成物のそれ以上の精製は一般的方法
によつて行なうことができる。（製造実施例参照）。
【００５９】式（ＩＩＩａ）の化合物は新規である。
【００６０】式（ＩＩＩａ）中で、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
は式ＩＩａの化合物に対して好適なものとして挙げた基
を表わすことが好ましい。
【００６１】Ｒ５はメチル又はエチルを表わすことが好
ましい。
【００６２】かくして式（ＩＩＩａ）のオキサゾ−ルカ
ルボン酸エステルは先に５［“方法（５）”］下に記し
た本発明の方法によつて製造することができる。
【００６３】式（ＩＶ）は、式（ＩＩＩ）の化合物の製
造のために本発明による方法（５）における出発物質と
して使用すべきカルボン酸クロリドの一般的定義を提供
する。
【００６４】式（ＩＶ）においては、Ｒ１は、式（Ｉ）
及び（ＩＩ）の化合物の記述と関連してＲ１に対して好
適なものとして又は特に好適なものとして先に挙げた意
味を有することが、好ましいか又は特に好ましい。
【００６５】式（ＩＶ）のカルボン酸クロリドは公知で
あり且つ／又は公知の方法によつて製造することができ
（ヨ−ロツパ特許第Ａ−２４４，７２８号参照）、ある
種の環境下では、たとえばＮＨ２のような、ピリジン環
の反応性置換基を、たとえばアセチル基のような、適当
な保護基によつて、酸クロリド基への反応から保護する
。
【００６６】式（Ｖ）は本発明による方法（５）におい
て出発物質としてさらに使用すべきイソアミノ酢酸エス
テルの一般的定義を提供する。式（Ｖ）中で、Ｒ５は、
式（ＩＩＩ）の化合物の記述に関連してＲ５に対して好
適なものとして又は特に好適なものとして先に挙げた意
味を有することが好ましいか又は特に好ましい。
【００６７】式（Ｖ）のイソシアノ酢酸エステルは公知
であり且つ／又は公知の方法によつて製造することがで
きる（アンゲバントヒエミ−７７（１９６５）、４９２
〜５０４；及びヒエミツシエベリヒテ１０８（１９７５
）、１５８０〜１５９２参照）。
【００６８】式（ＩＩＩ）のオキサゾ−ルカルボン酸エ
ステルの製造のための本発明による方法（５）は希釈剤
を用いて行なうことが好ましい。その場合に使用可能な
希釈剤は、ほとんどすべての不活性有機溶剤である。そ
れらは、好ましくは、たとえば、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン、石油エ−テル、ベンジン、
リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチ
レン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロ
ロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼンのような、脂肪族
及び芳香族の、場合によつてはハロゲン化した炭化水素
、ジエチルエ−テル、ジブチルエ−テル、グリコ−ルジ
メチルエ−テル、ジグリコ−ルジメチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン及びジオキサンのようなエ−テル、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン
及びメチルイソブチルケトンのようなケトン、酢酸メチ
ル及びエチルのような、エステル、たとえば、アセトニ
トリル及びプロピオニトリルのようなニトリル、たとえ
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ
−メチル−ピロリドンのようなアミド、及びジメチルス
ルホキシド、テトラメチレンスルホン及びヘキサメチル
りん酸トリアミドを包含する。
【００６９】本発明による方法（５）において使用する
ことができる酸受容体は、このような反応に対して一般
的に使用することができる、すべての酸結合剤である。 好適な使用可能な酸結合剤は、たとえば、水素化ナトリ
ウム及び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物
、たとえばナトリウムｔ−ブチラ−ト及びカリウムｔｅ
ｒｔ−ブチラ−トのようなアルカリ金属アルコラ−ト、
さらには脂肪族、芳香族又は複素環式アミンたとえばト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン
、ジメチルベンジルアミン、ピリジン、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、
１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）及び１，４−ビアザビシクロ−［２
．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ）である。
【００７０】反応温度は、本発明による方法（５）にお
いて、広い範囲内で変えることができる。反応は一般に
−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜＋４０℃の
温度で行なわれる。
【００７１】本発明による方法（５）は一般に常圧下に
行なわれる。しかしながら、本発明の方法は、加圧又は
減圧下に、一般には０．１〜１０バ−ル、において行な
うこともできる。
【００７２】本発明による方法（５）の遂行のためには
、一般に１モルの式（ＩＶ）のカルボン酸クロリド当り
に、０．８〜１．２モル、好ましくは０．９５〜１．０
５モルの式（Ｖ）のイソシアノ酢酸エステル、及び一般
に１〜２モル、好ましくは１．０５〜１．２モルの酸受
容体を使用する。
【００７３】方法（５）の遂行のためには、何れかの望
ましい順序で、反応成分を混合する。
【００７４】本発明の方法（５）の好適実施形態におい
ては、先ず式（ＩＶ）の酸塩化物を希釈剤中で反応器中
に導入し、次いで式（Ｖ）のイソシアノ酢酸エステルを
加える。次いで酸受容体を徐々に計り入れ、反応混合物
を反応が終了するまで撹拌する。仕上げ処理は常法によ
つて行なわれる。
【００７５】たとえば、混合物を濾過し、減圧下の溶剤
の蒸留によつて濾液を１／３の容量に濃縮し、次いで徐
々に水を添加することによつて濃縮物をほぼ始めの容量
まで希釈する。それによつて結晶として取得した式（Ｉ
ＩＩ）の生成物を吸引濾過によつて単離する。
【００７６】別の仕上げ処理方法においては、混合物を
濾過し、濾液から減圧下に溶剤を留去し、残留物を水及
び、たとえば酢酸エチルのような水とほとんど相溶しな
い有機溶剤と共に振とうする。次いで減圧下に有機相か
ら溶剤を注意しながら減圧下に留去する。残留物は本質
的に式（ＩＩＩ）の生成物を含有する。
【００７７】本発明の方法によつて製造すべき式（Ｉ）
のアミノエタノ−ル誘導体は薬物（ヨ−ロツパ特許第Ａ
−３０５，８４５号参照）又は動物の成長促進剤（１９
８９．０１．２６の第３，９０２，２８６号）の製造の
ための中間生成物として用いることができる。
【００７８】製造実施例：
【００７９】
【実施例１】
【００８０】
【化１６】
【００８１】３ｍｌの水中の０．９ｇ（２４ミリモル）
のナトリウムボラナ−トの溶液を、２．８５ｇ（１２ミ
リモル）の５，６−ジクロロ−３−アミノアセチル−ピ
リジン塩酸塩と３０ｍｌのメタノ−ルの、０〜５℃に冷
却した混合物中に、撹拌しながら、滴下する。反応混合
物を０〜５℃で８時間撹拌したのち、水流ポンプの減圧
下に濃縮する。残留物に５０ｍｌの水、２ｍｌの酢酸及
び５０ｍｌの酢酸エチルを加え、その混合物を十分に撹
拌する。次いで相を分離させ、濃水酸化ナトリウム溶液
を用いて水相をｐＨ＞１２とし、十分に撹拌し且つ氷で
冷却する。かくして結晶として取得した生成物を吸引濾
過によつて単離する。
【００８２】融点２０５〜２０８℃の１．５ｇ（理論の
６１％）の５，６−ジクロロ−３−（２−アミノ−１−
ヒドロキシ−エチル）−ピリジンを取得する。
【００８３】
【実施例２】
【００８４】
【化１７】
【００８５】２５ｍｌの水中の５．７ｇ（０．１５モル
）のナトリウムボラナ−トの溶液を１８．１ｇ（０．０
７５モル）の２，６−ジクロロ−４−アミノアセチル−
ピリジン塩酸塩、１５０ｍｌの水及び２５ｍｌのメチル
ｔｅｒｔ−ブチルエ−テルの、０〜５℃に冷却した、混
合物中に、撹拌しながら、４０分間かけて滴下する。反
応混合物を０〜５℃で４時間撹拌し、次いで１３ｍｌの
濃塩酸と５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエ−テルを
滴下し、混合物を振とうする。次いで相を分離させ、水
相を当初の容量の約１／４に濃縮し、２６ｍｌの５Ｎ水
酸化ナトリウムによつてｐＨを１２としたのち撹拌する
。結晶として取得した生成物を吸引濾過により単離する
。
【００８６】融点１４５℃の１３．３ｇ（理論の８６％
）の２，６−ジクロロ−４−（２−アミノ−１−ヒドロ
キシ−エチル）−ピリジンを取得する。
【００８７】式（ＩＩ）の中間生成物
【００８８】
【実施例（ＩＩ−１）】
【００８９】
【化１８】
【００９０】４．３ｇ（１５ミリモル）の５，６−ジク
ロロ−３−（４−エトキシカルボニル−５−オキサゾリ
ル）−ピリジンと２０ｍｌのエタノ−ルの混合物を８０
℃に加熱し、この温度で１３．５ｇの濃塩酸を滴下する
。反応混合物を還流下に沸点において１０時間加熱し、
次いで濃縮し、濃縮物を１０ｍｌの氷水と共に撹拌し、
生成物を吸引濾過する。
【００９１】分解と共に２８０℃以上で融解する２．８
５ｇ（理論の７９％）の５，６−ジクロロ−３−アミノ
アセチル−ピリジン塩酸塩を取得する。
【００９２】
【実施例（ＩＩ−２）】
【００９３】
【化１９】
【００９４】１４．３５ｇ（０．０５モル）の２，６−
ジクロロ−４−（４−エトキシカルボニル−５−オキサ
ゾリル）−ピリジンと１５０ｍｌの濃塩酸を徐々に８０
℃に至るまで（泡の発生）加熱し、この温度で７時間撹
拌する。冷却後に、結晶性の生成物を吸引濾過し、残留
物を１５０ｍｌの水中にとり、混合物を濾過する。両濾
液を合わせ、３００ｍｌのトルエンと共に振とうする。 有機相を分離し、活性炭を用いて透明としたのち濾過す
る。濾液から水流ポンプの減圧下に溶剤を注意して留去
する。
【００９５】融点２３２〜２３４℃の結晶性残留物とし
て１０．０ｇ（理論の８３％）の２，６−ジクロロ−４
−アミノアセチル−ピリジン塩酸塩を取得する。
【００９６】
【実施例（ＩＩＩ−３）】
【００９７】
【化２０】
【００９８】実施例（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）と同
様にして４−アミノアセチル−ピリジン塩酸塩（融点：
２６８〜２７０℃／分解）を取得する。
【００９９】式（ＩＩＩ）の中間生成物
【０１００】
【実施例（ＩＩＩ−１）】
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】１５．８ｇ（７５ミリモル）の５，６−ジ
クロロ−イソニコチノイルクロリドと１００ｍｌのテト
ラヒドロフランの混合物に、２０℃において、撹拌しな
がら、８．５ｇ（７５ミリモル）のイソシアノ酢酸エチ
ル、次いで８．３ｇ（８２モル）のトリエチルアミンを
滴下する。反応混合物を２０℃で１７時間撹拌したのち
濃縮する。残留物を４００ｍｌの水／酢酸エチル（容量
で１／１）と共に振とうし、次いで有機相を分離して濃
縮する。
【０１０３】融点９５〜９８℃の結晶性残留物として１
７．８ｇ（理論の８３％）の５，６−ジクロロ−３−（
４−エトキシカルボニル−５−オキサゾリル）−ピリジ
ンを取得する。
【０１０４】
【実施例（ＩＩＩ−２）】
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】１１３ｇ（１．０モル）のイソシアノ酢酸
エチルを２１０．５ｇ（１．０モル）の２，６−ジクロ
ロ−ピリジン−４−カルボニルクロリドと１．５ｌのテ
トラヒドロフランの混合物中に０〜５℃において３０分
間かけて滴下し、その混合物を５℃で４５分間撹拌する
。 次いで１１１ｇ（１．１モル）のトリエチルアミンをこ
の温度で滴下し、その混合物を２０℃で２０時間撹拌す
る。
【０１０７】次いで混合物を濾過し、濾液を約５００ｍ
ｌに濃縮し、約２０００ｍｌの水を徐々に撹拌しながら
滴下する。このようにして結晶として取得した生成物を
吸引濾過によつて単離する。
【０１０８】融点１０８〜１０９℃の２６７ｇ（理論の
９３％）の２，６−ジクロロ−４−（４−エトキシカル
ボニル−５−オキサゾリル）−ピリジンを取得する。
【０１０９】
【実施例（ＩＩＩ−３）】
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】実施例（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）
と同様にして６−クロロ−３−（４−エトキシカルボニ
ル−５−オキサゾリル）−ピリジン（融点７７〜７９℃
）を取得する。
【０１１２】
【実施例（ＩＩＩ−４）】
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】実施例（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）
と同様にして４−（４−エトキシカルボニル−５−オキ
サゾリル）−ピリジン（融点５１〜５３℃）を取得する
。
【０１１５】本発明の主な特徴および態様を記すと次の
とおりである。
【０１１６】１．一般式（ＩＩ）
【０１１７】
【化２５】
【０１１８】式中で Ｒ１は場合によつては置換してあるピリジルを表わす、
のアミノメチルケトン又は式（ＩＩ）のアミノメチルケ
トンの酸付加物を、必要に応じ、反応助剤の存在におい
て、且つ必要に応じ希釈剤の存在において、−５０℃〜
＋１５０℃の温度において、水素化剤と反応させること
を特徴とする一般式（Ｉ）
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】式中で Ｒ１は上記の意味を有する、 のアミノエタノ−ル誘導体の製造方法。
【０１２１】２．一般式（ＩＩａ）
【０１２２】
【化２７】
【０１２３】式中で Ｒ２はハロゲン又はＣＮを表わし、 Ｒ３はＨ、ハロゲン又はＮＨ２を表わし、且つＲ４はＨ
又はハロゲンを表わす、 のピリジルアミノメチルケトン及びその酸付加塩。
【０１２４】３．一般式（ＩＩＩ）
【０１２５】
【化２８】
【０１２６】式中で Ｒ１は場合によつては置換してあるピリジルを表わし、
且つ Ｒ５は低級アルキルを表わす、 のオキサゾ−ルカルボン酸エステルを、希釈剤の存在に
おいて、５０〜１００℃の温度において、酸と反応させ
、必要に応じ、次いで強塩基による処理によつて生成物
を遊離させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【０１
２７】
【化２９】
【０１２８】式中で Ｒ１は上記の意味を有する のアミノメチルケトン又は式（ＩＩ）のアミノメチルケ
トンの酸付加物の製造方法。
【０１２９】４．一般式（ＩＩＩａ）
【０１３０】
【化３０】
【０１３１】式中でＲ２、Ｒ３及びＲ４は上記第２項記
載の意味を有する のオキサゾ−ルカルボン酸エステル。
【０１３２】５．一般式（ＩＶ）
【０１３３】
【化３１】
【０１３４】式中でＲ２、Ｒ３及びＲ４は上記第４項記
載の意味を有する、 のカルボン酸クロリドを、酸受容体の存在において、且
つ必要に応じ希釈剤の存在において、−２０℃〜＋５０
℃の温度で、一般式（Ｖ）
【０１３５】
【化３２】
【０１３６】式中でＲ５は上記第４項記載の意味を有す
る、 のイソシアノ酢酸エステルと反応させることを特徴とす
る一般式（ＩＩＩａ）
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】式中でＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の
意味を有する、 のオキサゾ−ルカルボン酸エステルの製造方法。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（ＩＩ） 【化１】 式中で Ｒ１は場合によつては置換してあるピリジルを表わす、
    のアミノメチルケトン又は式（ＩＩ）のアミノメチルケ
    トンの酸付加物を、必要に応じ、反応助剤の存在におい
    て、且つ必要に応じ希釈剤の存在において、−５０℃〜
    ＋１５０℃の温度において、水素化剤と反応させること
    を特徴とする一般式（Ｉ） 【化２】 式中で Ｒ１は上記の意味を有する、 のアミノエタノ−ル誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】　　一般式（ＩＩａ） 【化３】 式中で Ｒ２はハロゲン又はＣＮを表わし、 Ｒ３はＨ、ハロゲン又はＮＨ２を表わし、且つＲ４はＨ
    又はハロゲンを表わす、 のピリジルアミノメチルケトン及びその酸付加塩。
  3. 【請求項３】　　一般式（ＩＩＩ） 【化４】 式中で Ｒ１は場合によつては置換してあるピリジルを表わし、
    且つＲ５は低級アルキルを表わす、 のオキサゾ−ルカルボン酸エステルを、希釈剤の存在に
    おいて、５０〜１００℃の温度において、酸と反応させ
    、必要に応じ、次いで強塩基による処理によつて生成物
    を遊離させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）【化５
    】 式中で Ｒ１は上記の意味を有する、 のアミノメチルケトン又は式（ＩＩ）のアミノメチルケ
    トンの酸付加物の製造方法。
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