UA76719C2 - Thiazolidinedione derivative tartrate salts - Google Patents
Thiazolidinedione derivative tartrate salts Download PDFInfo
- Publication number
- UA76719C2 UA76719C2 UA2003020937A UA200320937A UA76719C2 UA 76719 C2 UA76719 C2 UA 76719C2 UA 2003020937 A UA2003020937 A UA 2003020937A UA 200320937 A UA200320937 A UA 200320937A UA 76719 C2 UA76719 C2 UA 76719C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tartrate
- solvate
- essentially corresponds
- dione
- pyridyl
- Prior art date
Links
- -1 Thiazolidinedione derivative tartrate salts Chemical class 0.000 title description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 56
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000825469 Haemulon vittatum Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до нового лікарського засобу, способу одержання лікарського засобу і до 2 застосування лікарського засобу в медицині.This invention relates to a new medicinal product, a method of obtaining a medicinal product and to 2 uses of a medicinal product in medicine.
Заявка на європейський патент, Мо0306228), стосується певних похідних тіазолідиндіону, що описані як такі, що мають гіпоглікемічну й гіполіпідемічну дію. Сполука приклада |ЗО ЕРОЗО6228| являє собою 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон (далі названа "Сполука ()").European patent application, Mo0306228) relates to certain thiazolidinedione derivatives described as having hypoglycemic and hypolipidemic effects. Compound example |ЗО ЕРОЗО6228| is 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione (hereinafter referred to as "Compound ()").
В публікації (міжнародної заявки У/О94/05659) описані певні солі сполук, які представлені в (ЕРОЗ30О62281, 70 однією з яких є тартрат. Кращою сіллю у (МУО94/05659) є сіль малеїнової кислоти.The publication (international application U/O94/05659) describes certain salts of compounds that are presented in (EROZ30O62281), one of which is tartrate. The best salt in (MUO94/05659) is a salt of maleic acid.
Було виявлено, що Сполука (І) утворює нову тартратну сіль (далі названу "(жк Тартрат"), що є особливо стабільною і тому підходить для об'ємного одержання й обробки. І (ї) Тартрат також має високу температуру плавлення і має гарні властивості об'ємної текучості. Тому І(ї Тартрат дивовижно підходить для фармацевтичних процесів у великому масштабі й особливо для великомасштабних процесів подрібнювання. 12 Нова форма може бути отримана ефективним, економічним і відтворюваним способом, що особливо підходить для великомасштабного промислового виробництва.Compound (I) was found to form a new tartrate salt (hereafter referred to as "(jk Tartrate")) which is particularly stable and therefore suitable for bulk production and processing. I(i) Tartrate also has a high melting point and good bulk flow properties. Therefore, I(i) Tartrate is surprisingly suitable for large-scale pharmaceutical processes and especially for large-scale milling processes. 12 The new form can be produced in an efficient, economical and reproducible manner, which is particularly suitable for large-scale industrial production.
Новий тартрат також має корисні фармацевтичні властивості й, зокрема, показаний для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і певних ускладнень, пов'язаних з нимThe novel tartrate also has useful pharmaceutical properties and, in particular, is indicated for the treatment and/or prevention of diabetes, conditions related to diabetes, and certain complications related thereto.
Отже, даний винахід стосується ДУ тартратної солі 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діону або її сольвату.Therefore, the present invention relates to the DU tartrate salt of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl/uhiazolidine-2,4-dione or its solvate.
Мк Тартрат є монотартратною сіллю.Mk Tartrate is a monotartrate salt.
Монотартратні солі також необов'язково містять інший одновалентний солетворний іон, такий як катіон лужного металу або амонію.Monotartrate salts also optionally contain another monovalent salt-forming ion, such as an alkali metal or ammonium cation.
В одному кращому варіанті, І (ї) Тартрат має інфрачервоний спектр, який по суті відповідає Фіг.1. сIn one preferred embodiment, I (i) Tartrate has an infrared spectrum that essentially corresponds to Fig.1. with
В іншому кращому варіанті, (ж) Тартрат має спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг2. (9In another preferred embodiment, (g) Tartrate has a Raman scattering spectrum that essentially corresponds to Fig.2. (9
В іншому кращому варіанті, ЇХ) Тартрат має порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці або на Фіг.3.In another preferred embodiment, ХХ) Tartrate has a powder X-ray pattern (PR), which essentially corresponds to the one presented in the table or in Fig.3.
В іншому кращому варіанті, І (я Тартрат має "С ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4.In another preferred embodiment, I(i) Tartrate has a C NMR spectrum in the solid state that essentially corresponds to Fig. 4.
В іншому кращому варіанті, Ї(ї-) Тартрат має температуру плавлення в інтервалі від 180 до 185 2С, Ф 3о переважно, таку як від 180 до 1832С, наприклад 182,190. ч в кращому варіанті, даний винахід стосується ДУ тартратної солі їч- 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діону, яка відрізняється тим, що має: (Ї) інфрачервоний спектр, який по суті відповідає Фіг.1; і (Се) (ії) спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг.2; і їч- (ії) порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці або на Фіг.3; і (ім) ЗС ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4.In another preferred embodiment, Y(y-) Tartrate has a melting point in the range from 180 to 185 2C, F 3o preferably, such as from 180 to 1832C, for example 182,190. h in the best version, the present invention relates to the DU tartrate salt of ych-5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl/uhiazolidine-2,4-dione, which differs in that which has: (Y) an infrared spectrum, which essentially corresponds to Fig. 1, and (Ce) (iii) a Raman scattering spectrum, which essentially corresponds to Fig. 2, and whose (ii) powder X-ray pattern (PR), which essentially corresponds to the one presented in the table or in Fig. 3, and (im) the solid state NMR spectrum, which essentially corresponds to Fig. 4.
Даний винахід включає І(ї) Тартрат або його сольват, виділений у чистій формі або в суміші з іншими матеріалами. Таким чином, в одному аспекті І (ї) Тартрат або його сольват подані у виділеній формі. «The present invention includes I(s) Tartrate or its solvate, isolated in pure form or mixed with other materials. Thus, in one aspect I(s) Tartrate or a solvate thereof is provided in an isolated form. "
У іншому аспекті І (4 Тартрат або його сольват подані в очищеній формі. з с Ще в одному аспекті І (Ж) Тартрат або його сольват подані в кристалічній формі.In another aspect I (4) Tartrate or its solvate is provided in purified form. c In yet another aspect I (F) Tartrate or its solvate is provided in crystalline form.
Також даний винахід представляє І (ж) Тартрат або його сольват у твердій фармацевтично прийнятній формі, ;» такій як тверда дозована форма, яка особливо призначена для перорального введення.Also, this invention represents I (g) Tartrate or its solvate in a solid pharmaceutically acceptable form, ;" such as a solid dosage form that is particularly intended for oral administration.
Крім того, даний винахід представляє (ж) Тартрат або його сольват у фармацевтично прийнятній формі, особливо в об'ємній формі, причому така форма особливо підходить для подрібнювання. Даний винахід -І представляє І (ж) Тартрат або його сольват у подрібненій формі.In addition, the present invention represents (g) Tartrate or its solvate in a pharmaceutically acceptable form, especially in bulk form, and this form is particularly suitable for grinding. This invention - I represents I (g) Tartrate or its solvate in a crushed form.
Крім того, даний винахід представляє (ж) Тартрат або його сольват у фармацевтично прийнятній формі,In addition, the present invention represents (g) Tartrate or its solvate in a pharmaceutically acceptable form,
Ме, особливо в об'ємній формі, причому така форма має гарні характеристики текучості, особливо гарні властивості -І об'ємної текучості.Me, especially in bulk form, and this form has good fluidity characteristics, especially good properties -I bulk fluidity.
Придатним сольватом є гідрат. - Даний винахід також представляє спосіб одержання І (ж) Тартрату або його сольвату, який відрізняється тим,A suitable solvate is the hydrate. - This invention also represents a method of obtaining I (g) Tartrate or its solvate, which differs in that
Ге) що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон (Сполука (І) або його «сіль, переважно диспергований або розчинений у придатному розчиннику, піддають взаємодії з джерелом іона (тк) тартрату і потім, за необхідністю, одержують сольват отриманого (ж) тартрату; і виділяють І (жк) Тартрат або 5Б Його сольват.Ge) that 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyliazolidine-2,4-dione (Compound (I) or its salt, preferably dispersed or dissolved in a suitable solvent , interact with the source of (tk) tartrate ion and then, if necessary, obtain a solvate of the obtained (w) tartrate, and isolate I (w) Tartrate or 5B Its solvate.
Придатним розчинником у реакції є алканол, наприклад пропан-2-ол або вуглеводень, такий як толуол, кетон,A suitable reaction solvent is an alkanol such as propan-2-ol or a hydrocarbon such as toluene, a ketone,
Ф) такий як ацетон, складний ефір, такий як етилацетат, простий ефір, такий як тетрагідрофуран, нітрил, такий як ка ацетонітрил, або галогенований вуглеводень, такий як дихлорметан або вода, або органічна кислота, така як оцтова кислота; або їхня суміш. во Джерелом іона І (ж) тартрату є (жк) винна кислота. (4) винну кислоту переважно добавляють у вигляді твердої речовини або в розчині, наприклад, у воді або в нижчому спирті, такому як метанол, етанол або пропан-2-ол, або в суміші розчинників. Альтернативним джерелом іона |(ї) тартрату є придатним чином розчинна основна сіль Ї(ї-) винної кислоти, наприклад І(ї) тартрат амонію або сіль (ж) винної кислоти й аміну, наприклад етиламіну або діетиламіну. 65 Концентрація сполуки (І) переважно складає від 2 до 2590омас./об., більш переважно, в інтервалі від 5 до 20905. Концентрація розчину винної кислоти переважно складає від 5 до 1309омас./об.F) such as acetone, an ester such as ethyl acetate, a simple ether such as tetrahydrofuran, a nitrile such as acetonitrile, or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or water, or an organic acid such as acetic acid; or a mixture thereof. The source of ion I (w) tartrate is (w) tartaric acid. (4) tartaric acid is preferably added as a solid or in solution, for example in water or in a lower alcohol such as methanol, ethanol or propan-2-ol, or in a mixture of solvents. An alternative source of the tartrate ion is a suitably soluble base salt of tartaric acid, such as ammonium tartrate, or a salt of tartaric acid and an amine, such as ethylamine or diethylamine. 65 The concentration of compound (I) is preferably from 2 to 2590 w/v, more preferably in the range of 5 to 20905. The concentration of the tartaric acid solution is preferably from 5 to 1309 w/v.
Звичайно реакцію здійснюють при температурі навколишнього середовища або при підвищеній температурі, наприклад, при температурі кипіння розчинника, хоча може бути використана будь-яка придатна температура, що забезпечує одержання необхідного продукту.Usually, the reaction is carried out at ambient temperature or at an elevated temperature, for example, at the boiling point of the solvent, although any suitable temperature that provides the desired product can be used.
Сольвати, такі як гідрати, І (У Тартрату одержують звичайними методами.Solvates, such as hydrates, and (U Tartrate) are obtained by conventional methods.
Виділення необхідної сполуки звичайно включає кристалізацію з придатного розчинника, звичайно розчинника реакції звичайно супроводжувану охолодженням. Наприклад, і/(ї) Тартрат може бути кристалізований зі спирту, такого як етанол або пропан-2-ол, або нітрилу, такого як ацетонітрил, або з їхньої суміші. Поліпшений вихід солі може бути отриманий випарюванням деякої кількості або всього розчинника або 7/0 кристалізацією при підвищеній температурі з наступним контрольованим охолодженням, переважно, постадійно.Isolation of the desired compound usually involves crystallization from a suitable solvent, usually the reaction solvent, usually accompanied by cooling. For example, i/(i) Tartrate can be crystallized from an alcohol, such as ethanol or propan-2-ol, or a nitrile, such as acetonitrile, or from a mixture thereof. Improved salt yield can be obtained by evaporation of some or all of the solvent or 7/0 crystallization at an elevated temperature followed by controlled cooling, preferably stepwise.
Для поліпшення відтворюваності форми продукту може бути використаний ретельний контроль температури осадження.Careful control of the deposition temperature can be used to improve product shape reproducibility.
Кристалізація також може бути ініційована внесенням кристалів Це) тартрату або його сольвату, але це не істотно.Crystallization can also be initiated by introducing crystals of Ce) tartrate or its solvate, but this is not essential.
Якщо монотартратна сіль містить інший одновалентний солетворний іон, такий як катіон лужного металу або амонію, вказаний іон може бути придатним чином утворений реакцією монотартратної солі з розчином обраного одновалентного солетворного іона, наприклад іона металу або амонію. Альтернативно, сполука (І) може бути оброблена монотартратною сіллю вказаного одновалентного солетворного іона.If the monotartrate salt contains another monovalent salt-forming ion, such as an alkali metal or ammonium cation, said ion may conveniently be formed by reacting the monotartrate salt with a solution of the selected monovalent salt-forming ion, such as a metal or ammonium ion. Alternatively, compound (I) can be treated with the monotartrate salt of the indicated monovalent salt-forming ion.
Сполуку (І) одержують відомими методами, такими, як методи, описані в (ЕРО306228 і М/094/05659). |ОписиCompound (I) is obtained by known methods, such as the methods described in (ЕРО306228 and M/094/05659). Descriptions
ЕРОЗО6228 і МУО94/056591 включені сюди в якості посилань.EROZO6228 and MUO94/056591 are incorporated herein by reference.
М(ю винна кислота є комерційно доступною сполукою.M(u tartaric acid is a commercially available compound.
У даному описі термін "Трочату звичайно визначається диференційною скануючою калориметрією, і має значення, звичайно прийняте в даній галузі техніки, наприклад, вказане в |"Рпагтасецііса! Тпегтаї! Апаїузів,In this description, the term "Trochatu" is usually determined by differential scanning calorimetry, and has a meaning generally accepted in this field of technology, for example, specified in |"Rpagtaseciisa! Tpegtai! Apayuziv,
Тесппідцчез апа Арріїсайопве", Бога апа Тіттіпв, 1989), як "температура, що відповідає точці перетинання сч базової лінії до переходу з екстрапольованою передньою гранню переходу".Tesppidczez apa Arriisayopwe", Boga apa Tittipv, 1989), as "the temperature corresponding to the point of intersection of the base line before the transition with the extrapolated front face of the transition".
При використанні в даному описі стосовно вказаних сполук термін "гарні властивості текучості" і) характеризує вказану сполуку як таку, що має співвідношення Хауснера менше за або рівне 1,5, переважно, менше за або рівне 1,25. "Співвідношення Хауснера" є терміном, прийнятим у даній галузі. Ге! зо В даному описі використовують термін "профілактика станів, пов'язаних із цукровим діабетом", який включає лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, погіршене сприйняття глюкози, гіперінсулінемія і -- діабет вагітних. ї-When used in this description in relation to the indicated compounds, the term "good flow properties" i) characterizes the indicated compound as having a Hausner ratio less than or equal to 1.5, preferably less than or equal to 1.25. "Hausner ratio" is a term accepted in the field. Gee! zo In this description, the term "prevention of conditions associated with diabetes" is used, which includes the treatment of conditions such as insulin resistance, impaired glucose uptake, hyperinsulinemia, and gestational diabetes. uh-
Цукровий діабет переважно є цукровим діабетом І! типу.Diabetes is mostly diabetes I! type
Стани, пов'язані з діабетом, включають гіперглікемію і резистентність до інсуліну й ожиріння. Інші стани, ре) пов'язані з діабетом, включають гіпертензію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, окремі ї- розлади харчування, зокрема регулювання апетиту й споживання їжі пацієнтами, що страждають розладами, пов'язаними з недоїданням, такими як нервова анорексія, і розладами, пов'язаними з переїданням, такими як ожиріння і кінорексія. Інші стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікістозу яєчників і резистентність до інсуліну, що викликається прийомом стероїдів. «Conditions associated with diabetes include hyperglycemia and insulin resistance and obesity. Other conditions re) associated with diabetes include hypertension, cardiovascular disease, especially atherosclerosis, and certain eating disorders, including regulation of appetite and food intake in patients with malnutrition-related disorders such as anorexia nervosa , and disorders related to overeating, such as obesity and kinerexia. Other conditions associated with diabetes include polycystic ovary syndrome and steroid-induced insulin resistance. "
Ускладнення станів, пов'язаних із цукровим діабетом, що входять до об'єму даного винаходу, включають з с захворювання нирок, особливо захворювання нирок, пов'язані з розвитком діабету ІІ типу, включаючи діабетичну . нефропатію, гломерулонефрит, гломеросклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз і кінцеву а стадію захворювання нирок.Complications of diabetes-related conditions included in the scope of this invention include kidney disease, especially kidney disease associated with the development of type II diabetes, including diabetic . nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis and end-stage kidney disease.
Як зазначено вище, сполука відповідно до даного винаходу має корисні терапевтичні властивості, отже, даний винахід представляє І(ї) Тартрат або його сольват для застосування в якості активної терапевтичної -І речовини.As stated above, the compound according to this invention has useful therapeutic properties, therefore, the present invention represents I(s) Tartrate or its solvate for use as an active therapeutic -I substance.
Більш конкретно, даний винахід представляє І (ж) Тартрат або його сольват для застосування для лікуванняMore specifically, the present invention provides I(g) Tartrate or a solvate thereof for therapeutic use
Ме, мМабо профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і вказаних ускладнень, -І пов'язаних з ним.Me, mMabo prevention of diabetes, conditions related to diabetes, and specified complications, -And related to it.
М Тартрат або його сольват можуть вводитися як такий або, переважно, у вигляді фармацевтичної - композиції, що також включає фармацевтично прийнятний носій. Придатні методи одержання композицій із І (ж)M Tartrate or its solvate can be administered as such or, preferably, in the form of a pharmaceutical composition, which also includes a pharmaceutically acceptable carrier. Suitable methods of obtaining compositions from I (f)
Ге) Тартратом або його сольватом звичайно включають ті, що описані для сполуки (І) у вказаних вище публікаціях.He) tartrate or its solvate usually includes those described for compound (I) in the above publications.
Отже, даний винахід також представляє фармацевтичну композицію, що включає І(ї) Тартрат або його сольват і фармацевтично прийнятний носій. 5Б М(ю Тартрат або його сольват звичайно вводять у стандартній лікарській формі.Therefore, the present invention also presents a pharmaceutical composition comprising I(s) Tartrate or its solvate and a pharmaceutically acceptable carrier. 5B M(u Tartrate or its solvate is usually administered in a standard dosage form.
Активна сполука може вводитися у будь-який придатний спосіб, але звичайно пероральним або (Ф, парентеральним способом. Для такого застосування, сполуку звичайно застосовують у вигляді фармацевтичної ка композиції в поєднанні з фармацевтичним носієм, розріджувачем і/або наповнювачем, хоча вказана форма композиції залежить від способу введення. во Композиції одержують змішуванням і адаптують для перорального, парентерального або місцевого введення, і, як такі, вони можуть мати форму таблеток, капсул, рідких пероральних препаративних форм, порошків, гранул, пастилок, жувальних пастилок, відновлюваних порошків, розчинів або суспензій для ін'єкцій і вливання, супозиторіїв і складів для черезшкірного введення. Найкращі композиції для перорального введення, зокрема формовані композиції для перорального введення, тому що вони зручніші у використанні. 65 Таблетки і капсули для перорального введення звичайно подані у вигляді стандартної лікарської форми і містять звичайні наповнювачі, такі як зв'язувальні агенти, наповнювачі, розріджувачі, таблетуючі агенти,The active compound may be administered by any suitable route, but usually by the oral or parenteral route. For such use, the compound is usually administered in the form of a pharmaceutical composition in combination with a pharmaceutical carrier, diluent and/or excipient, although the particular form of the composition depends depending on the route of administration. The compositions are prepared by mixing and adapted for oral, parenteral or topical administration and, as such, may be in the form of tablets, capsules, liquid oral preparations, powders, granules, pastilles, chewable lozenges, reconstituted powders, solutions or suspensions for injection and infusion, suppositories, and formulations for transdermal administration. Oral formulations are preferred, particularly molded oral formulations because they are more convenient to use. 65 Tablets and capsules for oral administration are usually presented in a standard dosage form and contain ordinary fillers, such as gelling agents, fillers, diluents, tableting agents,
змащувальні речовини, розпушувачі, барвники, смакові добавки і зволожуючі агенти. Таблетки можуть бути покриті оболонками з використанням звичайних методів, добре відомих у даній галузі.lubricants, leavening agents, dyes, flavors and wetting agents. The tablets may be coated using conventional methods well known in the art.
Придатні наповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу та інші подібні агенти. Придатні розпушувачіSuitable excipients include cellulose, mannitol, lactose and other similar agents. Suitable leavening agents
Включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як натрійгліколят крохмалю. Придатні змащувальні речовини, включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнятні зволожуючі агенти включають лаурилсульфат натрію.These include starch, polyvinylpyrrolidone, and starch derivatives such as sodium starch glycolate. Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate. Suitable pharmaceutically acceptable moisturizing agents include sodium lauryl sulfate.
Тверді композиції для перорального введення можуть бути отримані звичайними методами змішування, наповнення, таблетування або подібними до них. Повторювані операції змішування можуть бути використані для 7/0 розподілу активного інгредієнта в композиції, що включає великі кількості наповнювачів. Такі операції, певно, є звичайними в даній галузі.Solid compositions for oral administration can be prepared by conventional methods of mixing, filling, tableting, or the like. Repeated mixing operations can be used to 7/0 distribution of the active ingredient in a composition that includes large amounts of excipients. Such operations are probably common in this industry.
Рідкі препаративні форми для перорального введення можуть включати, наприклад, водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або еліксири, або можуть бути подані у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншими придатними розчинниками перед застосуванням. Такі рідкі препаративні форми /5 Можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксіегилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові жири, емульгуючі агенти, наприклад лецитин, моноолеат сорбіту або аравійську камедь; неводні носії (які можуть включати харчові олії), наприклад мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, масляні складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, такі як, наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбітову кислоту, і, на бажання, звичайні смакові добавки або барвники.Liquid formulations for oral administration may include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable solvents prior to use. Such liquid preparations /5 may contain conventional additives such as suspending agents such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated food fats, emulsifying agents such as lecithin, sorbitol monooleate or gum arabic; non-aqueous carriers (which may include edible oils) such as almond oil, fractionated coconut oil, fatty esters such as glycerol esters, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives such as, for example, methyl- or propyl-p-hydroxybenzoate or sorbic acid, and, if desired, conventional flavoring agents or coloring agents.
Для парентерального введення одержують рідкі стандартні лікарські форми, що містять сполуки відповідно до даного винаходу і стерильний розчинник. Сполука залежно від розчинника і концентрації, може бути або суспендована, або розчинена. Парентеральні розчини звичайно одержують розчиненням активної сполуки в розчиннику і стерилізацією фільтруванням до заповнення в придатні пляшечки або ампули, й запечатуванням. с ов Переважно, у розчиннику також можуть бути розчинені ад'юванти, такі як місцеві анестетики, консерванти і буферні агенти. Для поліпшення стабільності композиція може бути заморожена після заповнення в пляшечки і і) видалення води у вакуумі.For parenteral administration, liquid standard dosage forms containing compounds according to this invention and a sterile solvent are obtained. The compound, depending on the solvent and concentration, can be either suspended or dissolved. Parenteral solutions are usually obtained by dissolving the active compound in a solvent and sterilizing by filtering before filling into suitable bottles or ampoules and sealing. preferably, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffering agents can also be dissolved in the solvent. To improve stability, the composition can be frozen after filling into bottles and i) removing water in a vacuum.
Парентеральні суспензії одержують практично тим самим методом, за винятком того, що активну сполуку суспендують у розчиннику замість розчинення, і стерилізують етиленоксидом до суспендування в стерильному б зо розчиннику. Переважно, для поліпшення однорідного розподілу активної сполуки, у композицію включають поверхнево-активну речовину або зволожуючий агент. -Parenteral suspensions are prepared by essentially the same method, except that the active compound is suspended in a solvent instead of dissolved, and sterilized with ethylene oxide before being suspended in a sterile solvent. Preferably, to improve the uniform distribution of the active compound, a surface-active substance or a wetting agent is included in the composition. -
Відповідно до звичайної практики, композиції звичайно супроводжуються письмовими або друкарськими М вказівками щодо використання для конкретного медичного лікування.According to common practice, the compositions are usually accompanied by written or printed instructions for use for a specific medical treatment.
У даному описі термін "Ббармацевтично прийнятний" охоплює сполуки, композиції та інгредієнти для ісе) зв Використання людиною й у ветеринарії: наприклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає ї- ветеринарно-прийнятні солі.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" includes compounds, compositions, and ingredients for human and veterinary use: for example, the term "pharmaceutically acceptable salt" includes veterinary-acceptable salts.
Даний винахід далі представляє спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і окремих ускладнень, пов'язаних з ним, у людини або тварин-ссавців, що включає введення ефективної нетоксично! кількості | (ї-) Тартрату або його сольвату людині або тварині-ссавцю, що « 70 потребує такого лікування. в с Активний інгредієнт може вводитися у вигляді фармацевтичної композиції, вказаної вище, і такі форми є окремим аспектом даного винаходу. ;» В іншому аспекті даний винахід представляє застосування І (ж) Тартрату або його сольвату для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і вказаних ускладнень, пов'язаних із ним. -І При лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і вказаних ускладнень, пов'язаних з ним, /(ї) Тартрат або його сольват можуть бути взяті в таких кількостях, щобThe present invention further provides a method for the treatment and/or prevention of diabetes mellitus, conditions associated with diabetes mellitus, and certain complications associated therewith in humans or mammals, which includes the administration of an effective non-toxic! quantity | (i-) Tartrate or its solvate to a human or mammal in need of such treatment. c c The active ingredient may be administered in the form of a pharmaceutical composition as indicated above, and such forms are a separate aspect of the present invention. ;" In another aspect, the present invention represents the use of I (g) Tartrate or its solvate for the preparation of a medicinal product for the treatment and/or prevention of diabetes mellitus, conditions associated with diabetes mellitus, and the specified complications associated with it. -I In the treatment and/or prevention of diabetes, conditions related to diabetes, and specified complications related to it, /(i) Tartrate or its solvate can be taken in such quantities that
Ме, забезпечити придатні дози Сполук (І), такі, як описані в (ЕР 0306228, УУМО94/05659 або МУО98/551221. -І При проведенні описаного вище лікування сполуками відповідно до даного винаходу жодних побічних 5ор токсикологічних ефектів виявлено не було. - Приведені нижче приклади ілюструють даний винахід, але не обмежують його.Me, to provide suitable doses of Compounds (I), such as described in EP 0306228, UUMO94/05659 or MUO98/551221. -I When carrying out the above-described treatment with compounds according to this invention, no adverse toxicological effects were detected. - The following the following examples illustrate the present invention, but do not limit it.
Ге) ПрикладиGe) Examples
Приклад 1. (ж) тартрат 5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діонуExample 1. (g) 5-I(4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl)/)hiazolidine-2,4-dione tartrate
Суміш //5-14-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (3,827) і денатурованого дв етанолу (120мл) перемішують і кип'ятять з оберненим холодильником з одержанням прозорого розчину. Розчин охолоджують до температури 709С і добавляють І(жї) винну(їагпагіс) кислоту (1,6г). Після кип'ятіння з іФ) оберненим холодильником протягом 10 хвилин суміш охолоджують до температури 212С протягом приблизно 1 ко години. Продукт збирають фільтрацією і сушать у вакуумі при температурі 2123 протягом З годин з одержаннямA mixture of //5-14-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione (3.827) and denatured ethanol (120 ml) is stirred and boiled heat with an inverted refrigerator to obtain a clear solution. The solution is cooled to a temperature of 709C and tartaric acid (1.6 g) is added. After boiling with an inverted refrigerator for 10 minutes, the mixture is cooled to a temperature of 212C for about 1 hour. The product is collected by filtration and dried in a vacuum at a temperature of 2123 for 3 hours to obtain
М тартрату 5-І4--2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|гіазолідин-2,4-діону, (4,93г) у вигляді білої 60 кристалічної твердої речовини.M tartrate of 5-I4-2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl|hiazolidine-2,4-dione, (4.93g) in the form of a white 60 crystalline solid.
Приклад 2. І (ж) тартрат 5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діонуExample 2. I (g) tartrate of 5-I(4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl)/)hiazolidine-2,4-dione
Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)-етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (2,0г), (її винної кислоти (0,84г), ацетону (дОмл) і деіонізованої води (бмл) перемішують і кип'ятять з оберненим холодильником з одержанням прозорого розчину. Реакційну суміш охолоджують до температури 212 і розчинник випарюють при 65 зниженому тиску. Добавляють толуол (100Омл) і суміш перемішують, і розчинник випарюють при зниженому тиску.A mixture of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)-ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione (2.0g), (its tartaric acid (0.84g) , acetone (dOml) and deionized water (bml) are mixed and refluxed to give a clear solution. The reaction mixture is cooled to 212 and the solvent is evaporated at 65 under reduced pressure. Toluene (100Oml) is added and the mixture is stirred and the solvent is evaporated at reduced pressure.
До залишку добавляють денатурований спирт (2Омл) і ацетонітрил (2Омл), і суміш перемішують і нагрівають до температури 602С, і потім охолоджують до температури 212С. Продукт збирають фільтрацією і сушать у вакуумі з одержанням І (ж) тартрату 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону у вигляді білої кристалічної твердої речовини. "ІН ЯМР (а5-ДМСО): відповідає І (кю) Тартрату.Denatured alcohol (2Oml) and acetonitrile (2Oml) were added to the residue, and the mixture was stirred and heated to a temperature of 602C, and then cooled to a temperature of 212C. The product is collected by filtration and dried in a vacuum to obtain I (g) 5-(4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione tartrate in the form white crystalline solid. "IN NMR (a5-DMSO): corresponds to I (kyu) Tartrate.
Приклад 3. І (Кк) тартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діонуExample 3. I (Kk) tartrate of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino) ethoxy|benzyl)hiazolidine-2,4-dione
Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону (5,0г) і пропан-2-олу (100мл) перемішують при кип'ятінні з оберненим холодильником протягом десятьох хвилин, протягом яких розчин стає прозорим. До реакційної суміші добавляють розчин І (їх) винної кислоти (2,1г) у пропан-2-олі (ЗОмл) 70 при температурі 60-702С, перемішують і кип'ятять з оберненим холодильником протягом 5 хвилин. Суміш охолоджують до температури 212С протягом 90 хвилин. Продукт збирають фільтрацією, промивають пропан-2-олом (БОмл) і сушать у вакуумі з одержанням ДУ тартрату 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону у вигляді білої кристалічної твердої речовини (6,7г).A mixture of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl)hiazolidin-2,4-dione (5.0 g) and propan-2-ol (100 ml) is stirred at boiling invert the refrigerator for ten minutes, during which the solution becomes transparent. A solution of tartaric acid (2.1 g) in propan-2-ol (3 ml) 70 is added to the reaction mixture at a temperature of 60-702C, mixed and boiled with an inverted refrigerator for 5 minutes. The mixture is cooled to a temperature of 212C for 90 minutes. The product is collected by filtration, washed with propan-2-ol (BOml) and dried in a vacuum to obtain DU tartrate 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl/hiazolidin-2, 4-dione in the form of a white crystalline solid (6.7 g).
Приклад 4. І (ж) тартрат 5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діонуExample 4. I (g) tartrate of 5-I(4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl)/)hiazolidine-2,4-dione
Розчин (ж винної кислоти (8,4г) у пропан-2-олі (7/Омл) добавляють до перемішуваної суспензії 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону (20,0г) у пропан-2-олі (400мл) при кип'ятінні з оберненим холодильником. Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні з оберненим холодильником до одержання прозорого розчину, потім охолоджують до температури 2120. Білу тверду речовину збирають фільтрацією, промивають пропан-2-олом (100мл) і сушать у вакуумі протягом 2 годин при температурі 2190 з одержанням (ж) тартрату 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (27,0г, 95905) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.A solution of tartaric acid (8.4 g) in propan-2-ol (7 ml) is added to a stirred suspension of 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl)amino)ethoxy|benzyl/ of ihiazolidine-2,4-dione (20.0g) in propan-2-ol (400ml) under reflux.The reaction mixture was stirred under reflux until a clear solution was obtained, then cooled to 2120°C. The white solid was collected by filtration, washed with propan-2-ol (100 ml) and dried in a vacuum for 2 hours at a temperature of 2190 to obtain (g) 5-I4-(2-(M-methyl-M-(2-pyridyl) tartrate) amino)ethoxy|benzyl/)hiazolidine-2,4-dione (27.0 g, 95905) as a white crystalline solid.
Характеристичні дані, отримані для продукту приклада 2Characteristic data obtained for the product of example 2
Спектр поглинання інфрачервоних променів дисперсії продукту в мінеральній олії одержують за допомогою с 29 Місоівї 710 ЕТ-ІВ спектрометра при роздільній здатності 2см" (Фіг.1). Дані були отримані на інтервалах см". Ге)The absorption spectrum of infrared rays of the dispersion of the product in mineral oil was obtained using a 29 Misoivy 710 ET-IV spectrometer with a resolution of 2 cm" (Fig. 1). The data were obtained at intervals of cm". Gee)
Смуги спостерігають при: 3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 50бсм".Bands are observed at: 3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 39, 927, 39, 7, 7, 8 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 50bsm".
Інфрачервоний спектр твердого продукту реєструють за допомогою Регкіп-ЕІтег Зресігит Опе ЕТ-ІК спектрометра, обладнаного універсальним автоматичним пристроєм зчитування. Смуги спостерігають при: 3385, Ф 3133, 2935, 2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1210, й- 1167, 1153, 1141, 1074, 1058, 1032, 998, 926, 898, 830, 750, 714, 685, 658см". їмThe infrared spectrum of the solid product is recorded using a Regkip-EIteg Zresigit Ope ET-IR spectrometer equipped with a universal automatic reading device. Bands are observed at: 3385, F 3133, 2935, 2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1216, 113, 1417, 1417 , 1074, 1058, 1032, 998, 926, 898, 830, 750, 714, 685, 658 cm".
Спектр комбінаційного розсіювання продукту (Фіг.2) реєструють із використанням зразка в трубці ЯМР, використовуючи Місоієї 960 Е.5.Р. ЕТ-Катап спектрометр, при роздільній здатності 4см"! із подразненням ісе)The Raman spectrum of the product (Fig. 2) is recorded using the sample in an NMR tube, using Misoiei 960 E.5.R. ET-Katap spectrometer, with a resolution of 4cm"! with ise irritation)
Ма:уо4 лазером (106б4нм) із вихідною потужністю 400мВт. ї-Ma:uo4 laser (106b4nm) with an output power of 400mW. uh-
Смуги спостерігають при: 3101, 3065, 3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146, 1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506, 468, 431, 397, 348, 281, 99см7. «Bands are observed at: 3101, 3065, 3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146, 9, 10, 9, 10, 103 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506, 468, 431, 397, 348, 281, 99cm7. "
Порошкову рентгенограму продукту (Фіг.3) реєструють із використанням таких умов: анодна трубка-Си, 70 напруга генератора: 40кКВ, струк генератора: 40мА, початковий кут: 2,0226 , кінцевий кут: 35,0226, крок: 0,02226, - с час кроку: 2,5 секунди. Характеристичні кути ПР і відносна інтенсивність показані в таблиці. ї» в - о - - 5The powder X-ray pattern of the product (Fig. 3) is recorded using the following conditions: anode tube-Si, 70 generator voltage: 40 kV, generator current: 40 mA, initial angle: 2.0226, final angle: 35.0226, step: 0.02226, - s step time: 2.5 seconds. Characteristic PR angles and relative intensity are shown in the table. i" in - o - - 5
Фо о з бо бо 23,3 7,5 оFo o z bo bo 23.3 7.5 o
УЗН іUZN and
ЯМР спектр продукту у твердому стані (Фіг.4) реєструють на приладіThe NMR spectrum of the product in the solid state (Fig. 4) is recorded on the device
Вгикег АМХЗб6О, що працює при 90,55МГЦц: тверду речовину розміщують у 4мм цирконієвому МАЗ роторі, обладнаному кришкою Кеї-Е, і ротор обертають із частотою близько 1О0кГц. Сб МАЗ спектр одержують крос-поляризацією спареними протонами Хартманна-Хана (час контакту СРЗ мсек, час повтору 15сек.) і протони розпарюють під час захоплення, використовуючи модульовану двохімпульсну фазову (МДІФ) складну Ге послідовність. Хімічні зсуви приведені до зовнішнього стандарту карбоксилатного сигналу гліцину при о 176,4ч/млн щодо ТМ5 і спостерігаються при: 181,0, 179, 177,2, 174,7, 173,0, 158,2, 150,3, 144,7, 141,6, 139,2, 136,1, 131,7, 118,1, 113,8, 111, 110, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 55,8, 50,7, 40,5, 38,7, 36,7, 34,9ч/млн.Vgykeg АМХЗб6О operating at 90.55 MHz: the solid is placed in a 4 mm zirconium MAZ rotor equipped with a Kei-E cover, and the rotor is rotated at a frequency of about 100 kHz. The Sat MAZ spectrum is obtained by cross-polarization with paired Hartmann-Hahn protons (SRZ contact time msec, repetition time 15 sec.) and protons are decoupled during capture using a modulated two-pulse phase (MDIF) complex Ge sequence. Chemical shifts are adjusted to the external standard of glycine carboxylate signal at about 176.4 ppm relative to TM5 and are observed at: 181.0, 179, 177.2, 174.7, 173.0, 158.2, 150.3, 144, 7, 141.6, 139.2, 136.1, 131.7, 118.1, 113.8, 111, 110, 74.6, 73.7, 73.0, 64.6, 55.8, 50.7, 40.5, 38.7, 36.7, 34.9 ppm.
Властивості І (т) Тартрату, визначені для продукту приклада 4 (о)Properties I (t) Tartrate, determined for the product of example 4 (o)
Стабільність І (ї Тартрату у твердому стані «-Stability of I(th Tartrate in the solid state "-
Стабільність у твердому стані лікарської речовини визначають при збереженні приблизно 1,0г матеріалу в скляній пляшечці ї) при температурі 40 2«С/7590 відносної вологості (ВВ), відкритій, протягом 1 місяця, і 5) при - температурі 502С, закритій, протягом 1 місяця. Матеріал тестують за допомогою ВЕРХ для визначення кінцевого со вмісту і продуктів розкладання в обох випадках.Stability in the solid state of the medicinal substance is determined by storing approximately 1.0 g of the material in a glass bottle i) at a temperature of 40 2С/7590 relative humidity (RH), open, for 1 month, and 5) at a temperature of 502С, closed, for 1 month. The material is tested by HPLC to determine the final CO content and decomposition products in both cases.
Зо а) 402С/75905 ВВ: істотного розкладання не виявлено (ВЕРХ 9795 від вихідного). ї- б) 502С: істотного розкладання не виявлено (ВЕРХ 98595 від вихідного).Zo a) 402С/75905 BB: no significant decomposition was detected (HPLC 9795 from the original). i-b) 502C: no significant decomposition was detected (HPLC 98595 from the original).
Характеристики текучості І (ку) ТартратуFlow characteristics of I (ku) Tartrate
Співвідношення між об'ємною щільністю й об'ємною щільністю ущільненої постукуванням речовини « (співвідношення Хауснера) І (т) Тартрату визначають стандартними методами ("РПпагтасеціїсв - Те Зсіепсе ої 70 Бозаде Рогт Оезідп", видавець М. Ашоп, 1988, опублікований: Спигоепії! І іміпдвіопе). 8 с Співвідношення Хауснера: 1,2 з» Температура плавлення | (т) ТартратThe ratio between the volume density and the volume density of the substance compacted by tapping " (Hausner's ratio) and (t) Tartrate is determined by standard methods ("Рпагтасециисв - Te Zsiepse oi 70 Bozade Rogt Oezidp", publisher M. Ashop, 1988, published: Spigoepii ! And imipdviope). 8 s Hausner ratio: 1.2 s» Melting point | (t) Tartrate
Температуру плавлення /(ї-) Тартрату визначають методом, описаним у Фармакопеї США, (ОБР 23, 1995, «741» "Мецпд гапде ог (етрегайшге. Ргоседиге Тог Сіазв Та"|), використовуючи прилад для визначення температури плавлення Виспі 545. і Температура плавлення: 182,12 ме) Тпочатку Кк) Тартрату -1 Тпочатку лікарської речовини визначають диференційною скануючою калориметрією з використанням апаратаThe melting point of /(i-) Tartrate is determined by the method described in the Pharmacopoeia of the United States, (OBR 23, 1995, "741" "Metspd hapde og (etregaishge. Rgosedige Tog Siazv Ta"|), using a device for determining the melting point of Vispi 545. and Melting point: 182.12 me) Tpochatku Kk) Tartrate -1 Tpochatku drug substance is determined by differential scanning calorimetry using the apparatus
Регкіп-ЕІтег ОС. - 70 Тпочатку (102С/хвилину, закрита чашка): 18720, 3е)Regkeep-EITeg OS. - 70 Tpochatku (102C/minute, closed cup): 18720, 3e)
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019223.7A GB0019223D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/003506 WO2002012231A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76719C2 true UA76719C2 (en) | 2006-09-15 |
Family
ID=9897025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003020937A UA76719C2 (en) | 2000-08-04 | 2001-03-08 | Thiazolidinedione derivative tartrate salts |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040087629A1 (en) |
| EP (1) | EP1305310B1 (en) |
| JP (1) | JP2004505969A (en) |
| KR (1) | KR100754701B1 (en) |
| CN (2) | CN101712678A (en) |
| AP (1) | AP1813A (en) |
| AT (1) | ATE386739T1 (en) |
| AU (1) | AU2001276502A1 (en) |
| BG (1) | BG107603A (en) |
| BR (1) | BR0112983A (en) |
| CA (1) | CA2417818A1 (en) |
| CY (1) | CY1107421T1 (en) |
| CZ (1) | CZ301281B6 (en) |
| DE (1) | DE60132897T2 (en) |
| DK (1) | DK1305310T3 (en) |
| DZ (1) | DZ3417A1 (en) |
| EA (1) | EA005295B1 (en) |
| EC (1) | ECSP034466A (en) |
| ES (1) | ES2299498T3 (en) |
| GB (1) | GB0019223D0 (en) |
| HK (1) | HK1057360A1 (en) |
| HR (1) | HRP20030067A2 (en) |
| HU (1) | HUP0300724A3 (en) |
| IL (2) | IL154274A0 (en) |
| MA (1) | MA25831A1 (en) |
| MX (1) | MXPA03001083A (en) |
| NO (1) | NO324598B1 (en) |
| NZ (1) | NZ524029A (en) |
| PL (1) | PL360693A1 (en) |
| PT (1) | PT1305310E (en) |
| SK (1) | SK287243B6 (en) |
| UA (1) | UA76719C2 (en) |
| WO (1) | WO2002012231A1 (en) |
| YU (1) | YU14503A (en) |
| ZA (1) | ZA200300960B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| JPH09512249A (en) * | 1994-02-10 | 1997-12-09 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | Use of insulin sensitizer to treat kidney disease |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019223.7A patent/GB0019223D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020937A patent/UA76719C2/en unknown
- 2001-08-03 CA CA002417818A patent/CA2417818A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 PL PL36069301A patent/PL360693A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 SK SK143-2003A patent/SK287243B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BR BR0112983-0A patent/BR0112983A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 CN CN200910225949A patent/CN101712678A/en active Pending
- 2001-08-03 MX MXPA03001083A patent/MXPA03001083A/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 HU HU0300724A patent/HUP0300724A3/en unknown
- 2001-08-03 EP EP01954155A patent/EP1305310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DK DK01954155T patent/DK1305310T3/en active
- 2001-08-03 ES ES01954155T patent/ES2299498T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002735A patent/AP1813A/en active
- 2001-08-03 IL IL15427401A patent/IL154274A0/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 YU YU14503A patent/YU14503A/en unknown
- 2001-08-03 PT PT01954155T patent/PT1305310E/en unknown
- 2001-08-03 CN CN01815599A patent/CN1455777A/en active Pending
- 2001-08-03 AU AU2001276502A patent/AU2001276502A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003506 patent/WO2002012231A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 DE DE60132897T patent/DE60132897T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EA EA200300232A patent/EA005295B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CZ CZ20030315A patent/CZ301281B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 US US10/343,871 patent/US20040087629A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 AT AT01954155T patent/ATE386739T1/en active
- 2001-08-03 JP JP2002518206A patent/JP2004505969A/en active Pending
- 2001-08-03 NZ NZ524029A patent/NZ524029A/en unknown
- 2001-08-03 KR KR1020037001603A patent/KR100754701B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 DZ DZ013417A patent/DZ3417A1/en active
-
2003
- 2003-02-03 HR HR20030067A patent/HRP20030067A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 IL IL154274A patent/IL154274A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 MA MA27023A patent/MA25831A1/en unknown
- 2003-02-03 NO NO20030531A patent/NO324598B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 ZA ZA200300960A patent/ZA200300960B/en unknown
- 2003-02-04 EC EC2003004466A patent/ECSP034466A/en unknown
- 2003-02-28 BG BG107603A patent/BG107603A/en unknown
- 2003-10-24 HK HK03107711A patent/HK1057360A1/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-23 CY CY20081100450T patent/CY1107421T1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA76721C2 (en) | Thiazolidinedione derivative tartrate salts | |
| UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
| UA76719C2 (en) | Thiazolidinedione derivative tartrate salts | |
| UA76720C2 (en) | Tartrate salt of thiazolidine derivative | |
| KR100822135B1 (en) | A Thiazolidinedione Derivative and Its Use as Antidiabetic | |
| BG107605A (en) | Tartarate salts of thiazolidinedione derivative | |
| EA004298B1 (en) | 5-(4-(n-methyl-n-(2pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione hydriodide as pharmaceutical | |
| UA74842C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) |