SK1452003A3 - Tartrate salts of thiazolidinedione derivative - Google Patents

Tartrate salts of thiazolidinedione derivative Download PDF

Info

Publication number
SK1452003A3
SK1452003A3 SK145-2003A SK1452003A SK1452003A3 SK 1452003 A3 SK1452003 A3 SK 1452003A3 SK 1452003 A SK1452003 A SK 1452003A SK 1452003 A3 SK1452003 A3 SK 1452003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mesotartrate
solvate
compound
pyridyl
heat
Prior art date
Application number
SK145-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Craig
Tim Chien Ting Ho
Michael Millan
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK1452003A3 publication Critical patent/SK1452003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

DERIVÁT TIAZOLIDÍNDIÓNU VO FORME SOLI KYSELINY VÍNNEJ
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového liečiva, spôsobu výroby liečiva a použitia liečiva v lekárstve.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška, číslo publikácie 0 306 228, sa týka určitých derivátov tiazolidíndiónu, pri ktorých bola popísaná hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Zlúčenina z príkladu 30 z EP 0 306 228 je 5— [4 — [2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4dión (ďalej v tomto texte tiež nazývaný zlúčenina (I)).
Medzinárodná patentová prihláška, číslo publikácie WO94/05659, popisuje určité soli zlúčenín z EP 0 306 228, z ktorých jedna je sol kyseliny vínnej, tartrát. Výhodná sol z WO94/05659 je sol maleinovej kyseliny.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, tartrát (uvedený nižšie v mezotartrát).
Nový mezotartrát je s vysokou teplotou topenia, voľne sypaného materiálu a prístupný pre farmaceutické obzvlášť v spôsoboch výroby, že zlúčenina (I) tvorí nový tomto texte tiež nazývaný ako stabilná kryštalická látka a preto je vhodná na prípravu jeho prepravu. Mezotartrát je spracovanie vo veľkom meradle, ktoré vyžadujú alebo produkujú teplo, napríklad mletie, sušenie vo vírivej sušiarni, sušenie rozprášením, spracovanie mletím za tepla a sterilizácia v autokláve. Mezotartrát môže tiež byť pripravený účinným, ekonomickým a reprodukovateľným postupom obzvlášť vhodným pre prípravu vo veľkom meradle.
Nový mezotartrát má tiež užitočné farmaceutické vlastnosti a bolo preukázané, že je použiteľný na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
V súlade s tým predkladaný vynález poskytuje 5—[4—[2— (N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4dión vo forme mezotartrátu alebo jeho solvátu.
Výhodne, mezotartrát je monotartrát.
Monotartráty tiež voliteľne zahrnujú soli ďalších jednomocných iontov, ako je napríklad iont alkalických kovov alebo kationt amónny.
V jednom výhodnom aspekte mezotartrát infračervené spektrum v podstate podľa obrázku 1
V jednom výhodnom aspekte mezotartrát Ramanove spektrum v podstate podľa obrázku 2.
V jednom výhodnom aspekte mezotartrát práškový difraktogram (XRPD) v podstate podľa alebo obrázku 3.
poskytuj e poskytuj e poskytuj e tabulky 1
V jednom výhodnom aspekte mezotartrát poskytuje C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podľa obrázku 4.
V jednom výhodnom aspekte mezotartrát poskytuje teplotu topenia v rozsahu 147 až 157 °C, ako je napríklad
148 až 155 °C, napríklad 148 °C, 153 °C a 155 °C.
Vo výhodnom aspekte vynález poskytuje 5-[4-[2-(Nmetyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme mezotartrátu, pre ktorý je charakteristické, že poskytuj e:
(i) infračervené spektrum v podstate pódia obrázku 1 a (ii) Ramanove spektrum v podstate pódia obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstate pódia tabuľky 1 alebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podlá obrázku .
Predkladaný vynález zahrnuje mezotartrát alebo jeho solvát izolovaný v čisté forme alebo zmiešaný s ďalšími látkami. V jednom aspekte teda je poskytnutý mezotartrát alebo jeho solvát v izolovanej forme.
V ďalšom aspekte je poskytnutý mezotartrát alebo jeho solvát v purifikovanej forme.
V ešte ďalšom aspekte je poskytnutý mezotartrát alebo jeho solvát v kryštalickej forme.
Vynález tiež poskytuje mezotartrát alebo jeho solvát v tuhej farmaceutický prijateľnej forme, ako je napríklad pevná lieková forma, obzvlášť keď je upravená na perorálne podávanie.
Naviac, vynález tiež poskytuje mezotartrát alebo jeho solvát vo farmaceutický prijateľnej forme, obzvlášť vo volne sypanej forme, taká forma je obzvlášť vhodná pre farmaceutické spracovanie, obzvlášť v spôsoboch výroby, ktoré vyžadujú alebo produkujú teplo, napríklad mletie, napríklad sušenie teplom, obzvlášť sušenie vo vírivej sušiarni alebo sušenie rozprášením, napríklad spracovanie mletím za tepla, napríklad sterilizácia teplom, ako je napríklad sterilizácia v v autokláve.
Okrem toho vynález poskytuje mezotartrát alebo jeho solvát vo farmaceutický prijateľnej forme, obzvlášť vo voľne sypanej forme a obzvlášť vo forme spracovávanej výrobným spôsobom vyžadujúcim alebo produkujúcim teplo, napríklad v mletej forme, napríklad vo forme sušenej teplom, obzvlášť vo forme sušenej vo vírivej sušiarni alebo vo forme sušenej rozprášením, napríklad vo forme spracovanej mletím za tepla, napríklad vo forme sterilizovanej teplom, ako je napríklad sterilizáciou v autokláve.
Vhodný solvát je hydrát.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy mezotartrátu alebo jeho solvátu, pre ktorý je charakteristické, že 5-[4[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4dión (zlúčenina (I) ) alebo jeho sol, výhodne dispergovaná alebo rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle, sa reaguje so zdrojom mezotartrátového iontu a potom, ak je to žiadúce, je pripravený solvát výsledného mezotartrátu a je získán mezotartrát alebo jeho solvát.
Vhodné reakčné rozpúšťadlo je ketón, napríklad acetón, alebo éter, napríklad tetrahydrofurán, alkanol, ako je napríklad propán-2-ol, uhľovodík, ako je napríklad toluén, estér, ako je napríklad etylacetát, nitril, ako je napríklad acetonitril, alebo halogenovaný uhľovodík, ako je napríklad dichlórmetán, alebo voda alebo organická kyselina, ako je napríklad octová kyselina, alebo ich zmesi.
Obyčejne zdrojom mezotartrátového iontu je kyselina mezovínna. Kyselina mezovínna je výhodne pridávaná ako pevná látka alebo v roztoku, napríklad vo vode alebo nižšom alkohole, ako je napríklad metanol, etanol alebo propán-2ol alebo v zmesi rozpúšťadiel. Alternatívny zdroj mezotartrátového iontu je poskytnutý vhodnou rozpustnou bázickou soľou mezovínnej kyseliny, ako je napríklad mezotartrát amónny alebo soľou amínu mezovínnej kyseliny, ako je napríklad etylamín alebo dietylamín.
Koncentrácia zlúčeniny (I) je výhodne v rozsahu 2 až 25 % hmotnosť/objem, výhodnejšie v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrácia vínnej kyseliny roztokov je výhodne v rozsahu 5 až 125 % hmotnosť/objem.
Reakcia bola obvykle uskutočnená pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom rozpúšťadla, hoci môže byť použitá ktorákoľvek vhodná teplota, ktorá poskytne požadovaný produkt.
Solváty mezotartrátu, ako sú napríklad hydráty, sú pripravované podľa obvyklých postupov.
Znovuzískanie požadovanej zlúčeniny všeobecne zahrnuje kryštalizáciu z vhodného rozpúšťadla alebo zo zmesi rozpúšťadiel, obyčajne reakčného rozpúšťadla, obvykle za prítomnosti chladenia. Napríklad mezotartrát môže byť kryštalizovaný z ketónu, ako je napríklad acetón alebo éteru, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo vody alebo ich zmesi. Lepší výťažok soli môže byť získaný evaporáciou niektorých alebo všetkých rozpúšťadiel alebo kryštalizáciou pri zvýšenej teplote nasledovanej riadeným ochladením, štádiách. Starostlivá kontrola teploty môže byť použitá pre zlepšenie výhodne po precipitácie reprodukovateľnosti formy produktu.
Kryštalizácia môže tiež byť iniciovaná naočkovaním kryštálmi mezotartrátu alebo jeho solvátu, ale to nie je esenciálne.
Keď monotartrát obsahuje soli ďalších jednomocných iontú, ako je napríklad iont alkalických kovov alebo kationt amónny, iont je obyčajne vytvorený reakciou monotartrátu s roztokom vybraného jednomocného iontu soli, napríklad kovového iontu alebo amónneho iontu. Alternatívne zlúčenina (I) môže byť podrobená pôsobeniu monotartrátu jednomocného iontu soli.
Zlúčenina (I) je pripravená podľa známych postupov, ako sú napríklad postupy popísané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Popisy z EP 0 306 228 a WO94/05659 sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu.
Mezovínna kyselina je komerčne dostupná zlúčenina.
Keď je v tomto texte použitý termín Tpočiatočná'\ je všeobecne určený diferenciálnou skenovacou kalorimetriou a má význam, ktorému sa v obore všeobecne rozumie, ako je napríklad vyjadrený v práci „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 ako teplota zodpovedajúca priesečníku východzej hodnoty pred prechodným štádiom s extrapólovanou prednou hranou prechodného štádia.
Keď je v tomto texte použitý termín „dobré tokové vlastnosti týkajúce sa niektorých zlúčenín, je primerane charakterizovaný tým, že zlúčenina má Hausnerov koeficient menší alebo rovný 1,5, najmä menší alebo rovný 1,25.
Hausnerov koeficient je v obore prijatý termín.
Keď je v tomto texte použitý termín „profylaxia chorobných stavov spojených s diabetes mellitus, zahrnuje liečbu ochorenia, ako je napríklad rezistencia na inzulín, zhoršená glukózová tolerancia, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.
Diabetes mellitus výhodne znamená diabetes mellitus typu II.
Chorobné stavy spojené s diabetes zahrnujú hyperglykémiu a rezistenciu na inzulín a obezitu. Ďalšie chorobné stavy spojené s diabetes zahrnujú hypertenziu, kardiovaskulárne ochorenie, obzvlášť aterosklerózu, niektoré poruchy príjmu potravy, obzvlášť regulácie chute na jedlo a príjmu potravy u pacientov trpiacich chorobnými stavmi spojenými s nedostatočným príjmom potravy, ako je napríklad anorexia nervosa a chorobnými stavmi spojenými s prejedaním, ako je napríklad obezita a anorexia bulímia. Ďalšie chorobné stavy spojené s diabetes zahrnujú syndróm polycystických vaječníkov a rezistenciu na inzulín indukovanú steroidmi.
Komplikácie chorobných stavov spojených s diabetes mellitus obsiahnuté týmto textom zahrnujú obličiek, obzvlášť ochorenie obličiek spojené vrátane diabetes typu II glomerulonefritidy, diabetickej ochorenia s rozvojom nefropatie, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a konečné štádium ochorenia obličiek.
Ako bolo uvedené vyššie, zlúčenina podía vynálezu má použiteľné terapeutické vlastnosti, predkladaný vynález v súlade s tým poskytuje mezotartrát alebo jeho solvát pre použitie ako účinná terapeutická látka.
Konkrétnejšie, predkladaný vynález poskytuje mezotartrát alebo jeho solvát pre použitie v liečbe a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
Mezotartrát alebo jeho solvát môže byť podávaný per se alebo výhodne ako farmaceutický prípravok tiež obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič. Vhodné metódy pre formuláciu mezotartrátu alebo jeho solvátu sú všeobecne metódy popísané pre zlúčeninu publikáciách.
’I) vo vyššie uvedených
V súlade s tým predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci mezotartrát alebo jeho solvát a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
Mezotartrát alebo jeho solvát je normálne podávaný v jednotkovej liekovej forme.
Účinná zlúčenina môže byť podávaná akoukoľvek vhodnou cestou, ale obvykle perorálne alebo parenterálne. Pre také použitie je zlúčenina normálne použitá vo forme farmaceutického prípravku v spojení s farmaceutickým nosičom, riedidlom a/alebo excipientom, hoci presná forma prípravku bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.
Prípravky sú pripravované zmiešaním a sú vhodne prispôsobené na perorálne, parenterálne alebo topické podávanie, a ako také môžu byť vo forme tabliet, toboliek, perorálnych tekutých prípravkov, práškov, granulí, zdravotných bonbónov, pastiliek, rekonštitutovatelných práškov, roztokov alebo suspenzií pre injekcie a infúzie, čapíkov a transdermálnych zariadení. Prípravky pre perorálne podávanie sú výhodné, najmä tvarované perorálne prípravky, pretože sú pohodlnejšie pre všeobecné použitie.
Tablety a tobolky pre perorálne podávanie sú obvykle predkladané v liekovej jednotke a obsahujú obvyklé excipienty, ako sú napríklad väzobné činidlá, plnidlá, riedidlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, rozvolňovadlá, farbivá, aromatizačné činidlá a namáčadlá. Tablety môžu byť potiahnuté podlá metód v obore dobre známych.
Plnidlá vhodné pre použitie zahrnujú celulózu, mannitol, laktózu a ďalšie podobné činidlá. Vhodné rozvolňovadlá zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a deriváty škrobu, ako je napríklad sodná sol glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnujú napríklad stearát horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné namáčadlá zahrnujú laurylsulfát sodný.
Pevné perorálne prípravky môžu byť pripravené obvyklými metódami miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované procesy miešania môžu byť použité pre distribúciu účinnej látky všade v prípravkoch, ktoré používajú velké množstvá plnidiel. Také procesy sú však v obore obvyklé.
Perorálne tekuté prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejnatých suspenzií, roztokov, emulzí, sirupov alebo elixírov alebo môžu byť predkladané ako suchý produkt pre rekonštitúciu vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Také tekuté prípravky môžu obsahovať obvyklé aditíva, ako sú napríklad suspendujjúce činidlá,' napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gélovitý stearát hlinitý alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, napríklad lecitín, sorbitan monooleát alebo arabská guma, nevodné vehikuly (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estéry, ako sú napríklad estéry glycerínu, propylenglykol alebo etylalkohol, konzervačné činidlá, napríklad metyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová a, ak je to žiadúce, obvyklé aromatizačné činidlá alebo farbivá.
Pre parenterálne podávanie sú pripravené tekuté formy liekovej jednotky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu a sterilné vehikulum. Zlúčenina, v závislosti od vehikula a koncentrácie, môže byť alebo suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sú normálne pripravené rozpustením účinnej zlúčeniny vo vehikule a sterilizované filtráciou pred plnením do vhodných fľaštičiek alebo ampuliek a uzatvorením. Výhodne sú vo vehikule tiež rozpustené adjuvanciou, ako sú napríklad lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a pufrovacie činidlá. Aby sa zvýšila stabilita, prípravok môže byť zmrazený po naplnení do fľaštičiek a voda odstránená vo vákuu.
Parenterálne suspenzie sú pripravované v podstate rovnakým spôsobom okrem toho, že účinná zlúčenina je suspendovaná vo vehikule miesto toho, aby bola rozpustená, a sterilizované expozíciou etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne je v prípravku zahrnutý surfaktant alebo namáčadlo na uľahčenie rovnomernej distribúcie účinnej zlúčeniny.
Ako je bežná prax, prípravky budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými pokynmi pre použitie pri príslušnej medikamentóznej liečbe.
Ako sa v tomto texte používa, termín „farmaceutický prijateľný zahrnuje zlúčeniny, prípravky a ingrediencie ako pre humánne tak aj veterinárne použitie: napríklad termín „farmaceutický prijateľnú soľ zahrnuje veterinárne prijateľnú soľ.
Predkládaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo profylaxie diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií, u človeka alebo cicavca iného ako ľudského pôvodu, který zahrnuje podávanie účinného netoxického množstva mezotartrátu alebo jeho solvátu človeku alebo cicavcovi iného ako ludského pôvodu, ktorý túto liečbu potrebuj e.
Obyčajne môže byť účinná zložka podávaná ako farmaceutický prípravok definovaný vyššie v tomto texte a toto tvorí konkrétny aspekt predkladaného vynálezu.
V ďalšom aspekte predkládaný vynález poskytuje použitie mezotartrátu alebo jeho solvátu na výrobu lieku pre liečbu a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
V liečbe a/alebo profylaxii diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií mezotartrát alebo jeho solvát môže byť prijímaný v takom množstve, aby bola poskytnutá zlúčenina (I) vo vhodných dávkach, ako sú napríklad dávky popísané v EP 0 306 228, WO94/05659 alebo WO98/55122.
Zlúčeniny podlá vynálezu vo vyššie uvedenom liečení nepreukázali žiadne nepriaznivé toxikologické účinky.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale žiadnym spôsobom ho nelimitujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl] tiazolidín-2,4-dión vo forme mezotartrátu
Zmes 8,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a 160 ml tetrahydrofuránu bola miešaná a zahrievaná na 50 °C. Bol pridaný roztok 3,84 g mezovínnej kyseliny ve 20 ml vody a zmes bola miešaná v 50 °C po dobu 15 minút, filtrovaná a čirý filtrát bol ochladený na 21 ’C. Rozpúšťadlo bolo evaporované pri zníženom tlaku v 40 °C, bolo pridaných 40 ml acetónu a zmes bola miešaná v 21 °C za vzniku bielej suspenzie. Produkt bol zberaný filtráciou, premytý acetónom a usušený vo vákuu za vzniku 10,6 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu vo forme mezotartrátu ako bielej kryštalickej pevnej látky.
Príklad 2
5—[4 —[2 —(N-metyl-N-(2-pyridýl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2, 4-dión vo forme mezotartrátu
Zmes 3,0 g (8,4 mmol)5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, 40 ml acetónu a 5 ml tetrahydrofuránu bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 2,5 hodiny počas miešania. K tejto zmesi bol pridaný roztok 1,41 g (8,4 mmol) monohydrátu mezovinnej kyseliny v 2 ml vody. Reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas miešania po dobu 2,5 hodiny, potom bola ochladená na 21 °C a miešaná po dobu 16 hodín v 21 °C. Biela pevná látka bola zberaná filtráciou, 40 ml premytá v acetóne, a potom sušená pri zníženom tlaku po dobu 2,5 hodiny v 21 °C za vzniku 3,25 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu vo forme mezotartrátu ako bielej kryštalickej pevnej látky.
Príklad 3
5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme mezotartrátu
Zmes 10,0 g (28 mmol)5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, 120 ml acetónu a 15 ml tetrahydrofuránu bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 50 minút počas miešania. K tejto zmesi bol pridaný roztok 4,7 g (28 mmol) monohydrátu mezovinnej kyseliny v 6,0 ml vody. Reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas miešania po dobu 1 hodiny, potom bola ochladená na 21 °C a miešaná po dobu 16 hodín ve 21 ’C. Biela pevná látka bola zberaná filtráciou, premytá 50 ml, a potom sušená pri zníženom tlaku po dobu 3 hodin v 21 °C za vzniku 11,7 g 5—[4—[2-(Nmetyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu vo forme mezotartrátu ako bielej kryštalickej pevnej látky.
Charakteristické dáta zaznamenané pre produkt z príkladu 1
Infračervené absorpční spektrum disperzie produktu v minerálnom oleji bolo získané s použitím spektrometra
Nicolet 710 FT-IR s rozlíšením 2 cm1 (obrázok 1) . Dáta
boli digitalizována v intervalech 1 „ -1 cm . Pásy boli
pozorované v: 3405, 1738, 1694, 1629, 1556, 1537, 1505,
1459, 1436, 1418, 1330, 1268, 1249, 1223 , 1182, 1167, 1143,
1104, 1074, 1057, 1033, 1000, 949, 916, 887, 853, 818, 771,
717, 668, 619, 568, 528, 515 cm-1.
Infračervené spektrum pevného produktu bolo zaznamenané s použitím spektrometra Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveným univerzálnym ATR príslušenstvom. Pásy boli pozorované v: 3407, 2937, 2750, 1739, 1693, 1628, 1555, 1535, 1504, 1476, 1459, 1412, 1388, 1358, 1330, 1261, 1248, 1222, 1182, 1167, 1143, 1101, 1074, 1056, 1033, 999, 948, 916, 887, 853, 818, 771, 744, 717, 667 cm1.
Ramanove spektrum produktu (obrázok 2) bolo zaznamenávané s vzorkou v NMR skúmavke s použitím Nicolet 960 E.S.P.FT-Ramanovho spektrometra pri rozlíšení 4 cm1 s excitáciou z Nd:V04 lasera (1064 nm) s výstupným výkonom 400mW. Pásma boli obserbed v: 3101, 3059, 2952, 2922, 2877, 1739, 1604, 1544, 1458, 1438, 1394, 1331, 1270, 1222, 1203, 979, 887, 827, 739, 668, 638, 605, 472, 344 cm1.
Práškový difraktogram produktu (obrázok 3) bol zaznamenávaný s použitím nasledujúcich podmienok zberu: Trubicová anóda: Cu, Generátorové napätie: 40 kV,
Generátorový prúd: 40 mA, štartovný uhol: 2,0 °2D, Konečný uhol: 35,0 °2D, Veľkosť kroku: 0,02 °2Q, Doba kroku: 2,5 sekundy. Charakteristické XRPD uhly a relatívne intenzity sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Uhol Rel. intenzita
20° O. o
4,9 11,4
9,3 12,4
9/9 3, 1
12,2 1, 9
14,3 3,3
14,9 7
15,2 19
15, 9 23,8
16, 2 13,9
17,0 CO
17,3 17,5
18,1 25,9
18,5 31,3
19,1 10,7
19, 9 18,4
20,4 100
21, 6 26
22,2 23,7
22,7 6,1
23, 6 23,1
24,5 5,7
25,2 23
25,8 9,2
26,2 17,8
26,8 11,5
27,4 14,7
28,1 6,8
28,4 8,7
29,7 5,7
30,2 9,7
30,6 9,3
31,1 23,6
31,4 13,4
32,2 14
32,6 19,7
32,9 15,2
33,6 11,4
33,8 12,4
34,4 8,7
34,7 9
NMR spektrum pevnej fázy produktu (obrázok 4) bolo zaznamenávané na prístroji Bruker AMX360, ktorý pracuje v 90,55 MHz: Pevná látka bola naložená do 4 mm zirkóniového MAS rotora opatreného Kel-F vrchnáčikom a rotor sa točil približne 10 kHz. 13C MAS spektrum bolo získané krížovou polarizáciou protónov podľa Hartmannovej-Hahnovej podmienky (CP kontaktný čas 3 ms, čas opakovania 15 s) a protóny boli dekaplované počas zberu s použitím modulovanej fázovej série dvoch kompozitných pulzov (TPPM). Chemické posuny boli externe vzťahované ku karboxylátovému signálu glycínu v 176,4 ppm relatívne k TMS a boli pozorované v: 183,0,
177.2, 175,4, 173,0, 160,0, 159,0, 151,8, 144,2, 138,9,
134.3, 130,8, 128,2, 123. 6, 113,7, 112,8, 77,4, 76,7,
74,5, 55,5, 53,5, 50,0, 42,4, 36,6, 33,8 ppm.
Vlastnosti mezotartrátu
Stabilita pevnej fázy mezotartrátu zaznamenaná pre produkt z príkladu 1
Stabilita pevnej fázy liečivej látky bola určená uložením približne 1,0 g látky v sklenenej fľaštičke v i) 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti (RH), otvorenej, po dobu 1 mesiaca a b) v 50 °C, zatvorenej, po dobu 1 mesiaca.
V oboch prípadoch bola látka testovaná HPLC na stanovenie konečného obsahu a degradačných produktov.
a) 40 °C/75 % RH: nebola pozorovaná žiadna významná degradácia (HPLC test 97 % východzí).
b) 50 °C: nebyla pozorovaná žiadna významná degradácia (HPLC test 98 % východzí).
Teplota topenia mezotartrátu
Teplota topenia mezotartrátu bola určená podľa spôsobu popísaného v Liekopise Spojených štátov, USP 23, 1995, <741> Melting range or temperature, Procedúre for Class la, s použitím prístroja na meranie teploty topenia Buchi
545.
Produkt z príkladu 1,
Produkt z príkladu 2,
Produkt z príkladu 3,
Tpočiatočná mezotartrátu
teplota topenia: 149 °C
teplota topenia: 153 °C
teplota topenia: 155 °C
Tpočíatočná liečivej látky bola určená dif erenciálnou skenovacou kalorimetríou s použitím prístroja Perkin-Elmer DSC.
Produkt z príkladu 1, Tpočiatočná (10 °C/minúta, zatvorený bubon): 146 °C,
Produkt z príkladu 2, Tpočiatočná (10 °C/minúta, otvorený bubon): 153 °C
Produkt z príkladu 3, Tpočiatočná (10 °C/minúta, otvorený bubon: 154 °C

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme mezotartrátu alebo jeho solvátu.
  2. 2. Zlúčenina podía nároku 1, ktorá poskytuje:
    (i) infračervené spektrum v podstate podľa obrázku 1, (ii) Ramanove spektrum v podstate podía obrázku 2, (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstate podía tabuľky 1 alebo obrázku 3 alebo (iv) 13C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podía obrázku
    4 .
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá poskytuje dve alebo viac z nasledujúcich:
    (i) infračervené spektrum v podstate podľa obrázku 1 a (ii) Ramanove spektrum v podstate podľa obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstate podľa tabuľky 1 alebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podía obrázku
  4. 4 .
    4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 v purifikovanéj forme.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 v pevnej liekovej forme.
  6. 6. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 ve forme vhodnej pre farmaceutické spracovanie v spôsobe výroby, ktorý vyžaduje alebo produkuje teplo, napríklad mletie, napríklad sušenie teplom, obzvlášť sušenie vo vírivej sušiarni alebo sušenie rozprášením, napríklad spracovanie mletím za tepla, napríklad sterilizácia teplom, ako je napríklad sterilizácia v autokláve.
  7. 7. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo forme vhodnej na farmaceutické spracovanie v spôsobe výroby, ktorý vyžaduje alebo produkuje teplo, napríklad v mletej forme, napríklad vo forme sušenej teplom, obzvlášť vo forme sušenej vo vírivej sušiarni alebo vo forme sušenej rozprášením, napríklad vo forme spracovanej mletím za tepla, napríklad vo forme sterilizovanej teplom, ako je napríklad sterilizáciou v autokláve.
  8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo farmaceutický prijateľnej forme majúcej dobré tokové vlastnosti.
  9. 9. Spôsob prípravy mezotartrátu alebo jeho solvátu vyznačujúco sa tým, že 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (zlúčenina (1)) alebo jeho soľ sa reaguje so zdrojom mezotartrátového iontu a potom, ak je to žiadúce, je pripravený solvát výsledného mezotartrátu a je získaný mezotartrát alebo jeho solvát.
  10. 10. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme mezotartrátu alebo jeho solvátu a farmaceutický prijateľný nosič.
  11. 11. Zlúčenina 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme mezotartrátu alebo jeho solvátu pre použitie ako účinná terapeutická látka.
  12. 12. Použitie 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu vo forme mesotartrátu alebo jeho solvátu pre výrobu lieku pre liečbu a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
SK145-2003A 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salts of thiazolidinedione derivative SK1452003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0019226.0A GB0019226D0 (en) 2000-08-04 2000-08-04 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/003514 WO2002012233A1 (en) 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salts of thiazolidinedione derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1452003A3 true SK1452003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=9897028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK145-2003A SK1452003A3 (en) 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salts of thiazolidinedione derivative

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1307448A1 (sk)
JP (1) JP2004505971A (sk)
KR (1) KR20030022356A (sk)
CN (1) CN1458930A (sk)
AP (1) AP2003002737A0 (sk)
AU (1) AU2001276508A1 (sk)
BG (1) BG107605A (sk)
BR (1) BR0112984A (sk)
CA (1) CA2417828A1 (sk)
CZ (1) CZ2003314A3 (sk)
EA (1) EA200300231A1 (sk)
EC (1) ECSP034468A (sk)
GB (1) GB0019226D0 (sk)
HU (1) HUP0300770A2 (sk)
IL (1) IL154277A0 (sk)
MA (1) MA25830A1 (sk)
MX (1) MXPA03001086A (sk)
NO (1) NO20030508L (sk)
OA (1) OA12355A (sk)
PL (1) PL360702A1 (sk)
SK (1) SK1452003A3 (sk)
WO (1) WO2002012233A1 (sk)
ZA (1) ZA200300962B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
FR2845602B1 (fr) * 2002-10-11 2005-07-08 Servier Lab Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7264813B2 (en) 2003-09-24 2007-09-04 Nikken Sohonsha Corporation Therapeutic uses of Dunaliella powder
CN102532122B (zh) * 2010-12-29 2015-12-02 开封制药(集团)有限公司 酒石酸罗格列酮的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AP2003002737A0 (en) 2003-03-31
MXPA03001086A (es) 2003-05-27
NO20030508D0 (no) 2003-01-31
PL360702A1 (en) 2004-09-20
IL154277A0 (en) 2003-09-17
ZA200300962B (en) 2003-10-29
BR0112984A (pt) 2003-06-10
HUP0300770A2 (hu) 2003-11-28
CA2417828A1 (en) 2002-02-14
EA200300231A1 (ru) 2003-06-26
JP2004505971A (ja) 2004-02-26
ECSP034468A (es) 2003-03-31
WO2002012233A1 (en) 2002-02-14
AU2001276508A1 (en) 2002-02-18
OA12355A (en) 2004-03-19
GB0019226D0 (en) 2000-09-27
NO20030508L (no) 2003-03-20
BG107605A (bg) 2003-09-30
CN1458930A (zh) 2003-11-26
CZ2003314A3 (cs) 2004-02-18
KR20030022356A (ko) 2003-03-15
MA25830A1 (fr) 2003-07-01
EP1307448A1 (en) 2003-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286399B6 (sk) V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
SK1442003A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
SK1452003A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
US20070185167A1 (en) Sodium salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
SK1462003A3 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
SK2632003A3 (en) The hydrochloride salt of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
SK1432003A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
AU2001292028A1 (en) Sodium salts of 5-&#39;4-&#39;2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione
BG107678A (bg) Тиазолидиндионово производно и използването му като антидиабетично средство