CN106279582A - 铜离子响应性的两亲性聚合物和作为抗肿瘤药物和载体的应用 - Google Patents

铜离子响应性的两亲性聚合物和作为抗肿瘤药物和载体的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种铜离子响应性的两亲性聚合物，是由含有8‑羟基喹啉的可聚合单体与含亲水基团的大分子引发剂通过聚合而成的。本发明还提供了上述聚合物应用。该两亲性聚合物在水中自组装形成胶束结构也可包埋阿霉素形成胶束，在肿瘤内部或者额外添加的铜离子催化下，能快速释放出8‑羟基喹啉铜络合物以及包埋的阿霉素，针对抗药性细胞系有很强的杀伤作用；并且，该前药纳米胶束可以有效利用肿瘤的EPR效应靶向癌症组织，有很强的体内抑瘤性能。

Description

铜离子响应性的两亲性聚合物和作为抗肿瘤药物和载体的 应用
技术领域
本发明涉及两亲性药物及其制备领域，具体涉及一种铜离子响应性的两亲性聚合物和作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
8-羟基喹啉，其分子式为C9H7NO，分子量为145.16，CAS.NO:148-24-3，结构式如下：
被广泛用于金属的测定和分离，与许多离子(如Cu2+；Zn2+；Ca2+；Fe3+等)均有络合作用。同时它也是卤化喹啉类抗阿米巴药物的中间体，包括喹碘仿、氯碘喹啉、双碘喹啉等，这类药物通过抑制肠内共生菌而发挥抗阿米巴作用，对阿米巴痢疾有效。Saverio Tardito等人(S.Tardito,A.Barilli,I.Bassanetti,M.Tegoni,O.Bussolati,R.Franchi-Gazzola,C.Mucchino,L.Marchio,J Med Chem 2012,55,10448.)的研究中得出，在与铜离子络合后，8-羟基喹啉强烈地抑制肿瘤细胞的生长，其抑瘤的机制为不依赖于caspase活性的细胞死亡。许多临床使用的药物(如阿霉素、顺铂等)都是通过诱导肿瘤细胞caspase依赖性的凋亡从而产生抑瘤效果，而某些细胞株会积累含有抑制细胞凋亡途径的突变从而获得抗药性，利用8-羟基喹啉铜作用于此类抗药性细胞系，可以提高对抗药性肿瘤的治疗效果。同时，肿瘤组织中的铜元素含量较正常组织中更高，且铜元素在肿瘤中的富集与肿瘤的发展与转移具有正相关性。因此，利用肿瘤内铜元素进行肿瘤的治疗也具有发展潜力。但是，8-羟基喹啉本身代谢速度非常快，其与铜的络合物的毒性很大，怎样高效将其输送到肿瘤部位是其作为抗肿瘤药物的关键。
纳米药物具有广阔的应用前景，其可以通过肿瘤的高通透性和滞留效应(即EPR效应)选择性地在癌症组织富集，达到有效杀死癌细胞而减少伤害正常组织的效果。目前，常用的制备纳米药物的方式包括通过脂质体、纳米胶束等对药物进行包埋以及通过键合物连接药物。同时利用两种方式来制备纳米药物可以给输送多种药物提供更简便的选择。
发明内容
本发明提供了一种铜离子响应性的两亲性聚合物及其制备方法。
本发明提供了一种铜离子响应性的两亲性聚合物在抗肿瘤中的应用。
本发明还提供了一种可自组装形成胶束的铜离子响应性的两亲性聚合物在包埋阿霉素后(PEG-PHQMA/DOX)对抗药性肿瘤的治疗。
本发明利用铜离子催化断裂的化学键连接8-羟基喹啉和可聚合双键，与亲水基团通过可控自由基聚合得到两亲性聚合物(PEG-PHQMA)。该聚合物形成的胶束在游离铜离子的催化作用下可以快速释放出8-羟基喹啉铜络合物，同时造成胶束的破裂，释放出包埋的阿霉素，同时发挥抗癌活性。
一种铜离子响应性的两亲性聚合物，是由含有8-羟基喹啉的可聚合单体与含亲水基团的大分子引发剂通过聚合而成的。
作为优选，所述8-羟基喹啉上8位的羟基通过可断裂化学键碳酸酯键与甲基丙烯酸羟乙酯的羟基连接而成。
作为优选，所述的铜离子响应性的两亲性聚合物为如下式Ⅰ所示结构的化合物：
式(I)中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为2000-10000；n＝10-300。
一种铜离子响应性的两亲性聚合物，所述两亲性聚合物结构如下：
上式中，R1为C10～18的长链烷烃；所述的聚乙二醇的链段的分子量为2000-10000，优选为2000-5000；n＝10-300。
作为优选，R1为-C12H25。作为进一步优选，所述R1为C12直链烷烃。
一种铜离子响应性的两亲性聚合物的制备方法，包括：
(a)利用三光气和甲基丙烯酸羟乙酯合成氯甲酸酯为端基的甲基丙烯酸羟乙酯；
(b)步骤(a)合成的产物与8-羟基喹啉反应，合成含8-羟基喹啉的可聚合单体；
(c)R1SH与二硫化碳和2-溴代异丁酸反应得到含长链硫醇的链转移剂；
(d)步骤(c)中合成的含长链硫醇的链转移剂和聚乙二醇单甲醚反应得到大分子链转移剂；
(e)步骤(d)合成的大分子链转移剂与步骤(b)中的含8-羟基喹啉的可聚合单体聚合得到所述的铜离子响应性的两亲性聚合物。
作为优选，以制备R1为-C12H25的铜离子响应性的两亲性聚合物为例，制备方法具体为：
(1)将甲基丙烯酸羟乙酯和三光气在三乙胺的催化作用下，室温搅拌3～5小时，经萃取、洗涤，制得式a所示结构的以氯甲酸酯为端基的甲基丙烯酸羟乙酯；
(2)将上述式a所示结构的以氯甲酸为端基的甲基丙烯酸羟乙酯和8-羟基喹啉加入到有机溶剂中反应，反应完成用水洗涤后倒入正己烷中沉淀，分离，得到式b所示结构的含8-羟基喹啉的可聚和单体；
(3)将2-溴异丁酸，二硫化碳和十二硫醇在丙酮中常温搅拌过夜，反应完成后经过过滤，洗涤，最后在正己烷中重结晶得到式c所示结构的含十二硫醇的链转移剂；
(4)将上述式c所示结构的含十二硫醇的链转移剂和聚乙二醇单甲醚在对甲苯磺酸催化下，在甲苯中回流反应10～15小时，反应完成后在乙酸乙酯中重结晶得到式d所示结构的大分子链转移剂；
(5)将上述式b所示结构的含8-羟基喹啉的可聚合单体和式d所示结构的大分子链转移剂在AIBN的引发下，在N，N-二甲基甲酰胺中60～80摄氏度聚合5～8小时，反应完成后在乙醚中沉淀得到式(I)所示结构的铜离子响应性的两亲性聚合物；
式a:以氯甲酸酯为端基的甲基丙烯酸羟乙酯
式b:含8-羟基喹啉的可聚合单体
式c:含十二硫醇的链转移剂
式d:大分子链转移剂
一种上述铜离子响应性的两亲性聚合物在抗肿瘤中的应用。
一种上述铜离子响应性的两亲性聚合物胶束制剂(或称纳米颗粒)。
一种上述铜离子响应性的两亲性聚合物胶束制剂的制备方法，包括：
(1)将所述两亲性聚合物溶解在有机溶剂中；
(2)将两亲性聚合物溶液滴加至去离子水中，形成纳米颗粒；
(3)通过水透析法除去多余的有机溶剂。
作为优选，所述的有机溶剂包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种。优选四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺。
一种如上述任一技术方案所述的铜离子响应性的两亲性聚合物，其胶束可以作为输送羟基喹啉类分子和抗肿瘤药物的载体。
一种阿霉素包埋药物，由上述铜离子响应性的两亲性聚合物包埋得到。
所述的纳米颗粒平均粒径约为50微米，可溶于注射用水、葡萄糖和生理盐水重制形成PH在5.0-7.0之间的可注射水溶液。
一种上述阿霉素包埋药物的制备方法，包括：
(1)将阿霉素盐酸盐溶于二甲亚砜，加入三乙胺脱盐；
(2)将两亲性聚合物以及脱盐后的阿霉素溶液溶解在有机溶剂中；
(3)将混合溶液滴加至去离子水中，形成纳米颗粒；
(4)通过水透析法除去多余的有机溶剂。
作为优选，所述的有机溶剂包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环中的一种或多种。优选N,N-二甲基甲酰胺。
所述的纳米颗粒平均粒径约为50微米，可溶于注射用水、葡萄糖和生理盐水重制形成PH在5.0-7.0之间的可注射水溶液。
本发明具有如下有益效果：
由于含有8-羟基喹啉的聚合物链段具有很强的疏水性，本发明通过引入PEG链段制作出双亲性的聚合物。该双亲性的聚合物在水中自组装形成胶束结构，一方面大大增加8-羟基喹啉在水中的溶解度；另一方面，具有高的载药量，在铜离子的催化作用下，能在细胞中快速释放出8-羟基喹啉铜的络合物以及传统抗癌药物阿霉素；并且，该双亲性聚合物纳米胶束可以更加有效地利用肿瘤的EPR效应靶向癌症组织。细胞实验证明，本发明含有8-羟基喹啉的聚合物组成的纳米胶束，在无铜离子的作用下，即便很高剂量也对细胞的生长没有影响，而在添加了铜离子以后，其细胞毒性大大提高，有效地抑制肿瘤细胞的生长，对抗药性的肿瘤细胞也有相似的作用。
本发明的铜离子响应性的两亲性聚合物制备方法操作简单，采用本领域常规的合成反应即可实现。
而且本发明得到的两亲性聚合物在水中自组装形成胶束结构也可包埋阿霉素形成胶束，在肿瘤内部或者额外添加的铜离子催化下，能快速释放出8-羟基喹啉铜络合物以及包埋的阿霉素，针对抗药性细胞系有很强的杀伤作用；并且，该前药纳米胶束可以有效利用肿瘤的EPR效应靶向癌症组织。
附图说明
图1为铜离子响应性的两亲性聚合物以及大分子链转移剂的凝胶渗透色谱法(GPC)表征谱图；
图2动态光散射测得的两亲性聚合物在水中形成的胶束及其包载阿霉素(DOX)后胶束的粒径分布图；
图3为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束在不同条件下的释放曲线。
图4为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束在添加铜离子前后作用于人乳腺癌抗药性细胞MCF-7/ADR，光学显微镜下观察细胞的形态变化；
图5为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束在添加铜离子前后作用于人乳腺癌细胞BCap37上的细胞毒性实验。
图6为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束在添加铜离子前后作用于人宫颈癌细胞Hela上的细胞毒性实验。
图7为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束在添加铜离子前后作用于人肺癌细胞A549上的细胞毒性实验。
图8为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束在添加铜离子前后作用于人肝癌细胞HepG2上的细胞毒性实验。
图9为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束包埋阿霉素在添加铜离子前后作用于人乳腺癌细胞MCF-7上的细胞毒性实验。
图10为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束包埋阿霉素在添加铜离子前后作用于人乳腺癌抗药性细胞MCF-7/ADR上的细胞毒性实验。
图11为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束包埋阿霉素在添加铜离子前后作用于人口腔上皮癌细胞KB上的细胞毒性实验。
图12为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束包埋阿霉素在添加铜离子前后作用于人口腔上皮癌抗药性细胞KBv200上的细胞毒性实验。
图13为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束包埋阿霉素的体外抗肿瘤活性实验的肿瘤体积-时间曲线以及实验结束后玻璃的老鼠肿瘤重量图。所用的肿瘤细胞系为人乳腺癌抗药性细胞MCF-7/ADR。
图14为铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束包埋阿霉素在添加铜离子前后的体外抗肿瘤活性实验的肿瘤体积-时间曲线以及实验结束后玻璃的老鼠肿瘤重量图。所用的肿瘤细胞系为人乳腺癌抗药性细胞MCF-7/ADR。
具体实施方式
本发明提供一些具体实施例，但本发明不受这些实施例的限制
实施例1铜离子响应性的两亲性聚合物的合成
(1)氯甲酸酯为端基的甲基丙烯酸羟乙酯的合成
将三光气(Mn＝296.75，7.42g)溶于干燥的四氢呋喃(80mL)用冰水浴冷却至0℃，甲基丙烯酸羟乙酯(Mn＝130.14，6.5g)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)后滴加到上述溶液中。混合液在冰浴下搅拌1小时。取三乙胺(Mn＝101.19，7.57g)溶于干燥的四氢呋喃(70mL)后再滴加到上述混合液中。反应溶液在室温搅拌反应3小时。反应完成后，除去析出的盐，旋蒸除去四氢呋喃后，用二氯甲烷溶解，有机相用冰水洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去二氯甲烷即得产物。产物直接用于下一步反应。
(2)含8-羟基喹啉的可聚合单体(HQMA)的合成
取8-羟基喹啉(Mn＝145.16，5g)与三乙胺(Mn＝101.19，3.5g)溶于干燥的四氢呋喃(100mL)用冰水浴冷却至0℃，将步骤(1)中的产物(Mn＝192.46，6.64g)溶于干燥的四氢呋喃(40mL)后滴加到上述溶液中。在室温反应过夜后，过滤除去沉淀，旋蒸除去四氢呋喃，产物溶于三氯甲烷后用水洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后在正己烷中沉淀2次得到产物。经检测产物的1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.93–7.43(m,6H,Ar H),6.17(s,1H),5.64–5.57(m,1H),4.60–4.53(m,2H,CH2),4.48–4.43(m,2H,CH2),1.96(s,3H,CH3)。表明得到式b所示结构的含8-羟基喹啉的可聚合单体。
(3)含十二硫醇的链转移剂的合成
取三水磷酸钾(Mn＝266.31，3.2g)和十二硫醇(Mn＝202.4，2.87mL)溶于丙酮(60mL)，在室温搅拌10分钟。二硫化碳(Mn＝76.14，2.3g)溶于丙酮(20mL)后滴加至上述溶液，室温搅拌20分钟后加入2-溴代异丁酸(Mn＝167，2g)，混合液室温反应过夜。反应结束后，过滤除去不溶的盐，旋蒸除去丙酮。粗产物用二氯甲烷溶解后，用1M的盐酸溶液洗2次，饱和食盐水洗3次，用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后在正己烷中重结晶2次得到产物。经检测产物的1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):3.31–3.24(m,2H,CH2),1.73(s,6H,CH3),1.71–1.61(m,2H,CH2),1.43–1.18(m,18H,CH2),0.88(t,J＝6.9Hz,3H；CH3)。
(4)大分子链转移剂的合成
取步骤(3)中合成的含十二硫醇的链转移剂(Mn＝365.38，4.75g)和聚乙二醇单甲醚(Mn＝5000，6.5g)溶于甲苯(150mL)，溶液中加入对甲苯磺酸(Mn＝172.2，0.58g)作为催化剂。溶液加热到回流反应12小时，反应中产生的水用分水器除去。反应完成后，旋蒸除去甲苯，产物在乙醚中沉淀2次而得。经检测产物的1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):4.29–4.20(m,2H,CH2),3.86–3.44(m,480H,CH2),3.38(s,3H,CH3),3.30–3.23(m,2H,CH2),1.73(s,6H,CH3),1.71–1.61(m,2H,CH2),1.42–1.16(m,18H,CH2),0.88(t,J＝6.9Hz,3H；CH3)。
(5)铜离子响应性的两亲性聚合物的合成
取步骤(4)的大分子链转移剂(Mn＝5300，0.2g)，步骤(2)中的含8-羟基喹啉的可聚合单体(Mn＝301.3，0.287g)以及AIBN(偶氮二异丁腈，Mn＝164.2，3.28mg)置于聚合瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解。聚合瓶用N2鼓泡法除去内部残余空气，然后在70℃下聚合反应6小时。将聚合瓶打开接触空气即可终止反应，溶液在无水乙醚中沉淀3次即得产物。经检测产物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,22H,ArH),8.15(s,22H,Ar H),7.75–7.31(m,88H,Ar H),4.57–4.00(m,88H,CH2),3.75–3.51(m,450H,CH2),3.38(s,3H,CH3),1.91(m,44H,CH2),0.99(m,66H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ153.53,150.54,147.04,140.81,135.95,129.38,126.30,121.90,121.05,70.53,40.94。表明得到式Ⅰ(PEG-PHQMA)所示结构的铜离子响应性的两亲性聚合物。图1所示聚合物以及PEG大分子链转移剂的凝胶渗透色谱法(GPC)谱图测定了其PHQMA段分子量为5000左右。
性能测试1：铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束的铜离子响应性能
本例中，取一定量的实施例1制备的两亲性聚合物PEG-PHQMA溶于水，即得到其胶束。图2为动态光散射测得的两亲性聚合物在水中形成的胶束及其包载阿霉素(DOX)后胶束的粒径分布图，说明其粒径在40纳米左右。
取一定量胶束于透析袋中，分别置于：(1)pH 5.0；(2)pH 7.0；(3)pH 5.0+3mM铜；(4)pH 7.0+3mM铜的Tris-HCl缓冲溶液中，在37℃下释放，释放出的8-羟基喹啉铜通过高效液相色谱HPLC检测。释放的曲线见图3。
从图3中可以看出，在未加铜离子之前，胶束非常稳定，在整个过程中几乎没有8-羟基喹啉的释放，而在添加了铜离子之后，胶束迅速释放出8-羟基喹啉铜络合物。而且，随着pH的下降，释放速率也随之降低。
性能测试2：体外对癌细胞的细胞毒性实验
本例中，采用的药物为实施例1制备的铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束。首先用显微镜观察胶束在加入铜离子前后对细胞状态的影响(图4)，可以发现，胶束本身和铜离子对细胞没有影响，但一旦将其一起加入到细胞中，肿瘤细胞很快变圆，表明开始死亡。利用常用的MTT细胞毒性实验测定方法测定了添加铜离子后胶束对人乳腺癌BCap37细胞(图5)、人宫颈癌Hela细胞(图6)、人肺癌A549细胞(图7)以及人肝癌HepG2细胞(图8)48小时抗癌细胞增殖的效果。附图5～8中右侧的小图为单独的30μM铜离子对细胞活力的影响。
图5～8中，PEG-PHQMA为本发明按照实施例1方法制备得到的铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束，其浓度换算为含有的8-羟基喹啉的浓度；PEG-PHQMA+Cu为添加了铜离子的PEG-PHQMA；铜离子添加的浓度为30μM。
从图5～8中可以看出，在添加铜离子之前，胶束对细胞几乎没用杀伤作用，而在添加了铜离子之后，胶束的细胞毒性大大增强，说明铜离子催化了碳酸酯键断裂，从而释放出高毒性的8-羟基喹啉铜络合物，这种现象在许多不同的肿瘤细胞系中都可以观察到。单独的铜离子对细胞活力没有影响。
性能测试3：胶束及负载阿霉素胶束对耐药性癌细胞的细胞毒性实验
本例中，采用的药物为实施例1制备的铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束以及用此聚合物包载阿霉素(DOX含量8％)后形成的胶束(PEG-PHQMA/DOX)。利用常用的MTT细胞代谢测定方法，测定了胶束添加30μmol/L铜(II)离子前后胶束对人乳腺癌MCF-7(图9)以及其对应的抗药性MCF-7/ADR细胞(图10)、人口腔上皮癌KB(图11)以及其对应的抗药性KBv200细胞(图12)48小时抗癌细胞增殖效果。附图柱状小图为单独的铜离子对细胞活力的影响。
图9～12中，HQ-Cu为直接将8-羟基喹啉和铜离子混合的体系；PEG-PHQMA为本发明按照实施例1方法制备得到的铜离子响应性的两亲性聚合物形成的胶束；PEG-PHQMA+Cu为添加了铜离子的PEG-PHQMA；PEG-PHQMA/DOX为用PEG-PHQMA包载阿霉素后形成的胶束；PEG-PHQMA/DOX+Cu为添加了铜离子的PEG-PHQMA/DOX；DOX为阿霉素溶液。铜离子添加的浓度为30μM。DOX在胶束中含量为8％。
从图9～12中可以看出，在添加铜离子之前，胶束以及包载阿霉素的胶束都对细胞几乎没用杀伤作用，而在添加了铜离子之后，胶束的细胞毒性大大增强，说明铜离子催化了碳酸酯键断裂，从而释放出高毒性的8-羟基喹啉铜络合物以及包埋的阿霉素，这种细胞毒性效果在抗药肿瘤细胞系中与不抗药的细胞系中表现一致，证明8-羟基喹啉的抗肿瘤效果与这些细胞的抗药性机理无关。从图9～12右侧的小图可以看出，单独的铜离子对细胞活力没有影响。
性能测试4：抗肿瘤活性试验
考察上述几种制剂对MCF-7/ADR乳腺癌细胞荷瘤裸鼠肿瘤的抑制作用。BALB/c-nu/nu裸鼠腋下移植1×107个MCF-7/ADR肿瘤细胞，待肿瘤长至约100mm3后开始给药，每隔两天或者三天进行尾静脉注射药物，小鼠给药后，通过腹腔注射氯化铜溶液。图13中的5组裸鼠分别为磷酸盐缓冲液阴性对照组(PBS)；小分子阿霉素对照组(DOX，4mg/kg)；小分子8-羟基喹啉对照组(HQ，15mg/kg)；铜离子响应性聚合物胶束(PEG-PHQMA，含HQ 15mg/kg)和铜离子响应性聚合物胶束包埋阿霉素(PEG-PHQMA/DOX，含HQ 15mg/kg；DOX，4mg/kg)。图14中七组裸鼠分别为磷酸盐缓冲液阴性对照组(PBS)；小分子阿霉素对照组(DOX，4mg/kg)；氯化铜对照组(CuCl2，0.5mg/kg)；传统胶束包埋阿霉素对照组(PEG-PCL/DOX，4mg/kg)；铜离子响应性聚合物胶束加氯化铜(PEG-PHQMA+Cu，含HQ 15mg/kg；CuCl2，0.5mg/kg)；铜离子响应性聚合物胶束包埋阿霉素(PEG-PHQMA/DOX，含HQ 15mg/kg；DOX，4mg/kg)和铜离子响应性聚合物胶束包埋阿霉素加氯化铜(PEG-PHQMA/DOX，含HQ 15mg/kg；DOX，4mg/kg；CuCl2，0.5mg/kg)。每次给药时记录肿瘤的长短径和裸鼠体重，计算肿瘤体积V(V＝[Length×(Width)2]/2)，绘制肿瘤体积-时间变化曲线。于开始给药后的第21天处死老鼠，剥离肿瘤。实验结果如图13和图14所示。
从图13中可以看出，包埋了阿霉素的铜离子响应性聚合物胶束对抗药性肿瘤MCF-7/ADR具有较好的治疗效果，但是肿瘤抑制效果集中在前几次给药时间内，之后会有所反弹；而铜离子响应性聚合物胶束加氯化铜组，能够长时间抑制肿瘤体积的增加。从图14中可以看出，在添加了铜离子之后，两亲性聚合物胶束完全抑制了肿瘤的生长(PEG-PHQMA+Cu组)，而传统的载药胶束包载阿霉素系统(PEG-PCL/DOX)和单纯小分子化疗药物对肿瘤生长没有影响。其中两亲性聚合物胶束包载阿霉素(PEG-PHQMA/DOX+Cu组)的效果没有单独的两亲性聚合物胶束(PEG-PHQMA+Cu组)效果好，原因是因为阿霉素诱导细胞caspase依赖性的凋亡，而8-羟基喹啉铜诱导细胞caspase非依赖型的细胞死亡，这两种细胞死亡途径相互拮抗，造成了治疗效果的下降。

Claims (4)

1.一种铜离子响应性的两亲性聚合物，其特征在于，所述两亲性聚合物结构如下：
上式中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为2000-10000；n＝10-300。
2.一种权利要求1所述的铜离子响应性的两亲性聚合物在抗肿瘤中的应用。
3.一种权利要求1所述的铜离子响应性的两亲性聚合物胶束制剂。
4.一种阿霉素包埋药物，其特征在于，由权利要求1所述的铜离子响应性的两亲性聚合物包埋得到。
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