KR20090037395A - 오리도닌을 포함하는 저항성 암의 치료를 위한 조성물 - Google Patents

오리도닌을 포함하는 저항성 암의 치료를 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료-저항성 종양의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 방법은 탁솔-저항성 인간 암, 특히 자궁 경부암(cervical cancer)과 유방암의 치료에 특히 유용하다. 본 발명 조성물의 성분들은 서로 서로와 강한 상승 효과를 보여주어, 이들로 하여금 전통적인 화학 치료제에 대해 저항성이 있게 된 IV 단계 또는 재발한 암의 치료를 위해 비교적 적은 양으로 사용될 수 있도록 한다. 이러한 조성물은 오리도닌을 포함한다.
저항성 종양, 오리도닌, 상승 효과

Description

오리도닌을 포함하는 저항성 암의 치료를 위한 조성물{Composition for the treatment of resistant cancers comprising oridonin}
본 발명은 치료-저항성 종양(therapy-resistant neoplasia)의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 제한되지는 않지만, 탁솔-저항성인 인간 암의 치료에 유용한, 활성 작용제의 배합 및 방법에 관한 것이다.
암은 전 세계에 걸쳐 고통과 죽음을 이끄는 원인이 되고 있고, 현대 기술이 생명 기대치를 연장시킴에 따라 암의 퍼짐은 증가할 것으로 예상된다. 가끔, 세포의 일생에 걸쳐, 돌연변이로 알려져 있는, DNA에 가해지는 약간의 변형이 있게 된다. '침묵 돌연변이(silent mutation)'로 알려져 있는, 이러한 돌연변이들 중 일부는 세포 기능에 대해 어떠한 물리적인 변화를 일으키지는 않지만, 다른 돌연변이들은 세포가 작동하는 방식을 변경시킬 수 있다.
돌연변이가 일어난 세포가 세포 주기상에서 계속하여 진행하는 것을 막기 위한 수 개의 작용 기작이 존재하고 있고, 만약 유전적인 잘못이 교정되지 않는다면, 이러한 세포는 아포토시스로 알려진 과정에서 "자체 사멸할 것이다". 그러나, 만약 돌연변이가 세포 주기 조절과 관련되는 단백질에서 일어난다면, 이것은 종양 형성으로 알려진 제어되지 않는 세포 증식에 이르게 할 수 있고, 차례로 이것은 암으로 진행할 수 있다.
암 세포는 통상적으로 신체에 대해 부정적인 영향을 갖고 있다. 암은 악성 종양 세포에 의한 인접 조직의 침입에 의해, 그리고 악성 세포가 종양 덩어리로부터 분리되어 멀리 떨어져 있는 부위로 퍼지는 전이(metastasis)로 알려진 과정에 의해 퍼질 수 있다. 암은 그 자체로 수 개의 다양한 형태의 조직에서 다양한 형태로 나타나고, 침입성과 공격성의 정도에 따라 특징을 나눌 수 있다.
암은 외과용 수술, 방사선 치료 및 화학 치료를 포함하는 수 개의 방법으로 치료될 수 있다. 사용되는 치료의 정확한 형태는 암이 이른 단계, 암이 퍼져있는지 여부 그리고 퍼져 있는 위치, 및 생활 양식에서 가능한 영향이 있을 수 있는지 여부와 같은, 하나 이상의 수 개의 인자에 의존할 것이다.
개선된 치료를 달성하기 위하여, 다양한 치료 방법이 동시에 사용될 수 있다. 예를 들면, 종양은 외과 수술로 제거될 수 있고, 그런 다음 남아있는 암 세포를 표적으로 하여 화학 치료 또는 방사선 치료가 사용될 수 있다. 그러나, 다양한 방법이 좋은 결과로 단독으로 사용될 수 있다.
화학 치료는 종종 빨리 분열하는 세포를 표적으로 하는 약물의 투여를 포함한다. 많은 화학 치료용 약물은 세포 분열 이전에 DNA 복제를 방해한다. 화학 치료제에 대한 많은 개선점이 있어 왔지만, 암 세포 특히 진행된 암 세포의 유전적인 불안정성은 약물 저항성 암의 높은 출현, 심지어는 복수 개의 약물 저항성(multi-drug resistance, MDR)에 이르게 한다.
2개의 선호되는 화학 치료제인 탁솔과 시스플라틴은 가장 진행된 단계인 IV 단계 및 재발한 질병을 치료하기 위해 배합하여 사용되고 있다. 이러한 제제들 중 어느 하나, 또는 2개 제제의 배합에 대한 반응의 실패는 종양학자들에게 제한된 치료적 선택을 남기게 한다.
만약 치료제 또는 치료제의 배합이 치료 저항성 암을 치료하는데 이용가능하다면 유용할 것이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 치료-저항성 암의 치료에 유용한 작용제를 제공하는 것이다.
제1 실시 형태에서, 본 발명은 하기 식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체(analogue), 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합과
Figure 112008085430697-PCT00001
;
하나 이상의, 하기 식 II의 구조를 가지며 식 중에서 R1은 수소, C1-C6 알킬이고; R2는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 아실이고; 및 R3 내지 R10은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 아실이고, R3 내지 R10 중 4개 이상은 수소인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합
Figure 112008085430697-PCT00002
; 및
하기 식 IV의 구조를 가지며 식 중에서 R11 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 및 R15 내지 R20은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 아실이고, R15 내지 R20중 3개 이상은 수소인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008085430697-PCT00003
치료대상 종양은 악성 또는 양성일 수 있고, 바람직한 구체예에서는 호르몬-의존성(hormone-dependent) 암의 군으로부터 선택될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 의약으로 치료될 수 있는 바람직한 종양은 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 결장암, 폐암, 방광암, 고환암, 난소암, 갑상선암 또는 골암(bone cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 종양일 수 있다. 바람직하게는, 치료되는 종양은 인간 암이다.
특히 바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 의약은 탁솔-저항성 난소암 또는 유방암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
식 II의 구조를 갖는 화합물은 바람직하게는, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, 및 R3 내지 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 프로피오닐이고, R3 내지 R10 중 5개 이상은 수소가 되도록 치환되어 있다.
식 II의 구조를 갖는 화합물은 가장 바람직하게는, 하기 식 III의 구조를 갖도록 치환되어 있다.
Figure 112008085430697-PCT00004
식 IV의 구조를 갖는 화합물은 바람직하게는, R11 내지 R14가 수소이고, R15 내지 R20이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 프로피오닐이고, R15 내지 R20 중 4개 이상은 수소가 되도록 치환되어 있다.
식 IV의 구조를 갖는 화합물은 가장 바람직하게는, 식 V의 구조를 갖도록 치환되어 있다.
Figure 112008085430697-PCT00005
본 발명에 따른 의약으로 치료되는 저항성 암은 탁솔-저항성 또는 시스플라틴-저항성 암일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 의약으로 치료되는 저항성 암은 탁솔-저항성 암이다.
또한, 본 발명은 식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합과, 하나 이상의
식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합; 및
식 IV의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합의 약제학적 유효량을 포함하는, 약물-저항성 암의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 조성물은 식 III의 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 식 V의 화합물을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 식 II의 화합물과 식 IV의 화합물 모두, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 이들의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 두 개 이상의 상기 화합물의 배합을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 의약은 식 III을 갖는 화합물과 식 V를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 의약은 임의의 개수의 추가적인 화학 치료제, 또는 이들의 효과를 높이기 위하여 화학 치료제와 동시에-투여될 수 있는 작용제, 예를 들면, TNFα와 같은 성장 인자, 카스파제 억제제(caspase inhibitor), 또는 본 발명의 의약으로부터 얻어지는 치료 효과를 높일 수 있는 임의의 다른 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 의약은 정제, 캡슐, 유도가능한 용액(indictable solution), 주입 가능한 서방출 매트릭스 또는 제품 또는 당업계에 알려진 그 밖의 다른 제형을 취할 수 있다.
본 발명에 따른 의약에서 활성 작용제로 사용하기 위한 화합물은 예를 들면, 위치-지정된 적용, 위장관 분해에 대한 저항성을 제공하고, 및/또는 약동력학 특징을 개선하도록 유도체화될 수 있다.
본 발명에 따른 의약은 직접 흡입을 위한 분말 제형, 좌제, 또는 경피 적용을 위해 적절할 수 있는 용액의 제형을 취할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 의약은 간단하게는, 디메틸 술폭시드에서의 활성 작용제(S)의 용액을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 의약은 당업계에서 알려진 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 타정(tableting) 전에 건식 밀링(milling)되고 혼합될 수 있고, 따라서, 조성물은 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 탈크 및 이들의 배합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제와 같은 그 밖의 다른 약제학적으로 예상가능한 부형제를 반드시 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 의약은 결합제, 충진제, 색소, 붕해제, 윤활제, 보습제, 완충제와 같은 임의의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학 분야 및 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 그 밖의 다른 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 의약에서 사용하기 위한 부형제의 일부 예는 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 콜로이드형 실리카, 탈크, 글리세롤 에스테르, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 산화티탄(titanium dioxide)이다.
방법
추가적인 실시 형태에서, 또한 본 발명은 치료 저항성 종양 치료의 필요가 있는 인간을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은
약 0.5% w/w 이상인, 하기 식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합과
Figure 112008085430697-PCT00006
하나 이상의,
하기 식 II의 구조를 가지며 식 중에서 R1은 수소, C1-C6 알킬이고; R2는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 아실이고; 및 R3 내지 R10은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 아실이고, R3 내지 R10 중 4개 이상은 수소인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합
Figure 112008085430697-PCT00007
; 및
하기 식 IV의 구조를 가지며 식 중에서 R11 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 및 R15 내지 R20은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 아실이고, R15 내지 R20중 3개 이상은 수소인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
Figure 112008085430697-PCT00008
본 발명의 방법에 의한 치료대상 종양은 악성 또는 양성일 수 있고, 바람직한 구체예에서는, 호르몬-의존성 암의 군으로부터 선택될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 방법으로 치료되는 바람직한 종양은 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 결장암, 폐암, 방광암, 고환암, 난소암, 갑상선암 또는 골암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종양일 수 있다. 바람직하게는, 치료되는 종양은 인간 암이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 탁솔-저항성 난소암과 유방암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
식 II의 구조를 갖는 화합물은 바람직하게는, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, 및 R3 내지 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 프로피오닐이고, R3 내지 R10 중 5개 이상은 수소가 되도록 치환되어 있다.
식 II의 구조를 갖는 화합물은 가장 바람직하게는, 하기 식 III의 구조를 갖도록 치환되어 있다.
Figure 112008085430697-PCT00009
식 IV의 구조를 갖는 화합물은 바람직하게는, R11 내지 R14가 수소이고, R15 내지 R20이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 프로피오닐이고, R15 내지 R20 중 4개 이상은 수소가 되도록 치환되어 있다.
식 IV의 구조를 갖는 화합물은 가장 바람직하게는, 하기 식 V의 구조를 갖도록 치환되어 있다.
Figure 112008085430697-PCT00010
본 발명의 방법으로 치료되는 치료 저항성 종양은 탁솔-저항성 또는 시스플라틴-저항성 암일 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 탁솔-저항성 난소암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 식 I, II 및 V에 따른 화합물의 투여를 포함한다.
조성물
또한, 본 발명은 조성물의 전체 중량에 대해 약 0.5% w/w 이상인, 하기 식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합과
Figure 112008085430697-PCT00011
하나 이상의,
조성물의 전체 중량에 대해 약 0.5% w/w 이상인, 하기 식 II의 구조를 가지며 식 중에서 R1은 수소, C1-C6 알킬이고; R2는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 아실이고; 및 R3 내지 R10은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 아실이고, R3 내지 R10 중 4개 이상은 수소인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합
Figure 112008085430697-PCT00012
; 및
전체 조성물에 대해 약 0.5% w/w 이상인, 하기 식 IV의 구조를 가지며 식 중에서 R11 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 및 R15 내지 R20은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 아실이고, R15 내지 R20중 3개 이상은 수소인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합을 포함하는 조성물을 제공한다.
Figure 112008085430697-PCT00013
식 II의 구조를 갖는 화합물은 바람직하게는, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, 및 R3 내지 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 프로피오닐이고, R3 내지 R10 중 5개 이상은 수소가 되도록 치환되어 있다.
식 II의 구조를 갖는 화합물은 가장 바람직하게는, 하기 식 III의 구조를 갖도록 치환되어 있다.
Figure 112008085430697-PCT00014
식 IV의 구조를 갖는 화합물은 바람직하게는, R11 내지 R14가 수소이고, R15 내지 R20이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 프로피오닐이고, R15 내지 R20 중 4개 이상은 수소가 되도록 치환되어 있다.
식 IV의 구조를 갖는 화합물은 가장 바람직하게는, 하기 식 V의 구조를 갖도록 치환되어 있다.
Figure 112008085430697-PCT00015
본 발명의 조성물은 유리하게는 호르몬-의존성 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히 본 발명에 따른 의약과 조성물로 치료되는 암은 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 결장암, 폐암, 방광암, 고환암, 난소암, 갑상선암 또는 골암으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 식 I, III, 및 V의 화합물을 포함한다.
본 발명의 용도, 방법 및 조성물에서, 화합물은 바람직하게는 상승 효과 유효량(synergistically effective amount)으로 존재한다. 이러한 2 성분 배합(binary combination)에서, 2개 성분은 서로 서로에 대하여 상승 효과 유효량으로 존재한다. 이러한 3개 이상의 활성 작용제의 배합에서, 활성 작용제는 서로 서로에 대하여 상승 효과 유효량으로 존재할 수 있고 및/또는 조성물은 전체적으로 상승 효과가 있을 수 있다.
본 발명의 조성물과 의약은 공지된 항암제 및 면역 촉진제(immune stimulant)를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법, 조성물 및 의약에서 사용하기 위한 항암제는 인디루빈(indirubin), 탁솔, 시스플라틴, 캄포테칸(camptothecan), 빈크리스틴(vincristine), 모노크로탈린(monocrotaline), 메이탄신(Maytansine), 호모해링토닌(homoharringtonine), 콜히친(colchicine), 이리스퀴논(irisquinone) A, 이리스퀴논 B, 이리스퀴논 C, 크로니신(cronycine), 매트린(matrin), 옥시매트린(oxymatrin), 쿠르쿠민(curcumin), 파리신(paricine), 파리필린(pariphyllin), 또는 하나 이상의 상기 항암제를 포함하는 배합 및, 그 밖의 다른 공지된 항암제로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법, 조성물 및 의약에 사용하기 위한 면역 촉진제는 진세노시드(ginsenoside), 페룰린산(ferulic acid), 만난(mannan), 시난트린(synanthrin), 엘레우테로시드(eleutheroside) A, 엘레우테로시드 B, 엘레우테로시드 C, 엘레우테로시드 D, 엘레우테로시드 E, 지노시드(gynoside), 베타-파키만(beta-pachyman), 이눌린, 당 단백질(glycoprotein), 인터페론, γ-글로불린, 영지버섯(Ganoderma lucidum) 추출물, 운지버섯(Coriolus versicolor) 추출물, 복령(Poria cocos) 추출물, 또는 하나 이상의 상기 면역 촉진제를 포함하는 배합 및 그 밖의 다른 공지된 면역 촉진제로부터 선택될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 조성물 또는 의약은 임의의 비활성 희석제 또는 식용 가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 이들은 환자 식이의 일부분을 구성하는 음식 또는 음료수에 직접 넣어질 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 의약은 부형제와 함께 제제화될 수 있고, 소화가능한 정제, 구강 정제(buccal tablet), 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액 시럽, 웨이퍼(wafer), 및 그 등가물의 제형으로 사용될 수 있다.
정제, 트로키, 환약, 캡슐, 및 그 등가물은 이미 언급된 부형제들을 포함할 수 있고, 일부 경우에는 수크로스, 글루코스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제, 박하, 페퍼민트, 스피아민트의 정유와 같은 향미제 또는 임의의 그 밖의 적절한 향미제를 또한 포함할 수 있다. 투여 단위(dosage unit)가 캡슐일 때에는, 오일 또는 완충 수용액과 같은 액체형 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 의약과 조성물은 담체로서 포스포리피드 또는 지방산 또는 그 밖의 다른 합성 나노입자와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 의약과 조성물은 비경구 투여를 위한 제형을 취할 수 있고, 멸균 수성 용액 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 상기 용액 또는 분산액은 버퍼, 희석제, 및 조성물에서 활성 작용제의 세포 흡수를 촉진시키도록 할 수 있는 임의의 다른 적절한 첨가제, 예를 들면 리포좀을 포함할 수 있다.
국소 투여용 약제학적 제제는 특히 국소 치료를 위해 유용할 수 있다. 국소 치료를 위한 제제는 연고, 스프레이, 겔, 현탁액, 로션, 크림, 및 그 등가물을 포함한다. 국소 투여를 위한 제제는 이소프로판올, 글리세롤, 파라핀, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 그 등가물과 같은 공지된 담체 물질을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 담체는 공지된 화학 물질 흡수 촉진제(chemical absorption promoter)를 포함할 수 있고 또는 상기 제제는 특히 경피 적용을 촉진하도록 할 수 있다. 흡수 촉진제는 예를 들면, Meyer에 의한 GB 1,001,949 및 AstraLakemedel에 의한 GB 1,464,975에 따른 트리클로로에탄올, 트리플루오로에탄올, 및 임의의 알코올 및 이들의 혼합물을 포함한다.
직장 투여 또는 질 투여를 위해 적절한 본 발명의 의약과 조성물은 좌제로 제공될 수 있고, 상기 좌제는 실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체가 되어, 직장 또는 질강(vaginal cavity)에서는 녹아서 활성 화합물을 방출할 수 있는, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실산염(salicylate)을 포함하는 하나 이상의 적절한 비자극성 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
질 투여를 위해 적절한 본 발명의 제제는 또한, 적절하다고 당해 분야에서 알려진 담체를 포함하는, 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 포말(foam), 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 명세서에서는, 종양 및 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 종양 및 암을 치료하기 위한 의약, 조성물 및 방법이 개시되어 있다. "치료를 필요로 하는 인간"이 본 명세서에서 사용될 때, 이것은 암 진단받은 환자, 또는 암의 발생을 예방 또는 지연시키기를 원하는 환자, 예를 들면 암 가족력이 있는 임의의 인간이 될 수 있다. 상기 암은 호르몬-관련성 암이 될 수 있고, 예를 들면, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 결장암, 폐암, 방광암, 고환 암, 난소암, 갑상선암, 또는 골 암이 될 수 있다.
특히 바람직한 일 구체예에서, 치료되는 종양은 탁솔-저항성 난소암 또는 유방암일 수 있다.
식 IV 내지 V의 화합물이 에스테르화될 때, 이들의 에스테르는 바람직하게는 글리코시드이다. 글리코시드를 형성하기 위해 사용되는 모노사카리드 또는 폴리사카리드에 대한 특별한 제한은 없고, 적절한 모노사카리드는 예를 들면, 글루코스, 글루쿠론산, 만노스, 프룩토스, 갈락토스, 아라비노스, 갈락투론산, 크실로스(xylose), 루티노스(rutinose), 람노스(rhamnose), 및 그 등가물, 및 하나 이상의 상기 모노사카리드를 포함하는 배합을 포함한다. 적절한 폴리사카리드는 예를 들면, 이합체(dimer), 삼합체(trimer), 저중합체(oligomer), 및 임의의 모노사카리드 단위, 바람직하게는 상기 모노사카리드 중 하나 이상으로부터 형성된 중합체를 포함한다.
식 IV와 식 V의 화합물의 유사체는 플로레틴(phloretin), 4,2,4'-트리히드록시챨콘(trihydroxychalcone), 또는 그 등가물, 또는 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 배합이 될 수 있다.
감초(Glycyrrhiza uralensis) 또는 감초(Glycyrrhiza glabra) 추출물이 식 IV와 식 V의 화합물의 공급원으로 사용될 수 있다.
식 IV과 식 V에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 그의 선택적으로 치환된 유사체를 합성하는 방법 또는 분리하는 방법은 당해 분야에서 알려져 있다. 예를 들면, S. K. Srivastava et al., Indian J. Chem., Sect. B (1981), 2OB (4): 347-8; and F. A. Macias et al., Phytochemistry (1998), 50(1) : 35-46을 참조한다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 심각성 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 기본적인 원인의 제거, 증상의 발생 및/또는 그의 기본적인 원인의 발생의 예방, 및 증상의 개선 또는 교정(remediation)을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 상기 용어가 본 명세서에서 사용될 때, 종양 또는 암을 "치료하는" 본 발명의 방법은 임상적으로 증상이 있는 개체에서, 질병의 예방과 질병의 치료 모두를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 생물학적이지 않거나 또는 바람직한 물질을 포함한다. 물질 상당량은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 또는 상기 물질이 포함되어 있는 약제학적 조성물 중 나머지 성분들 중 임의의 하나와 해로운 방식으로 상호 작용하지 않고, 선택된 활성 작용제와 함께 개체에 투여될 수 있다.
본 발명의 임의의 실시 형태가 이제 예시될 것이다. 하기에서 상술된 실험은 단지 실시예로 제공되었고, 첨부되는 청구범위에서 정해진 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
실시예
본 발명에서의 조사는 두 개 형태의 암 세포주 A2780과 PTX-10을 사용한다. A2780은 대부분의 인간 난소암에 대해 대표적이고, 약물-저항성이라고 알려져 있지 않다. PTX1O은 A2780의 탁솔-저항성 변이체이다. 이러한 두 개의 세포 형태는 탁솔이 유용한 치료제인 통상적인 인간 난소암 및 탁솔이 치료에 유용하지 않은 종양 주(tumour line)에 대한, 본 발명 조성물의 유효성을 비교하기 위한 모델을 제공한다.
3개의 모든 실험에서의 공통적인 실험 조건은 하기에서 설명되어 있다:
세포주: National Institute of Health, Bethesda, MD으로부터 나온 A2780과 PTX-10 세포주.
세포 배양: 2개의 세포주는 Halicka 등(Int. J. Oncology 1 :437-48, 1997)의 방법에 따라 10% 우 태아 혈청, L-글루타민 및 항생제를 보충한 RPMI 1640에서 배양시켰다. 모든 배지, 보충물, 및 항생제를 Life Technologies(Grand Island, NY)으로부터 구입하였다. 상기 배양을 미코플라즈마(Mycoplasma) 감염에 대해 주기적으로 테스트하였다.
비 동시적이고 기하급수적인 성장을 유지하기 위하여, 이러한 흡착된 세포들을 T-75 플라스크에서 3x105개로 정기적으로 시딩(seeding)하였고, 37℃에서 5% CO2 조건에서 5-6일 동안 배양하였고, 그런 다음 트립신 효소 전처 리(trypsinisation)(0.25% 트립신/1 mM EDTA)에 의해 1:10 희석으로 계대하였다. 대조군 및 처리된 암 세포의 형태학적 변화와 세포 계수(cell counts)를 광학 현미경으로 결정하였다. 기하급수적으로 비동시적으로 성장하는 세포들만을 모든 실험에서 사용하였다.
세포-성장 억제 및 생존력 분석: 생존하는 세포를 계수하기 위하여, MTT 시약 키트를 Boehringer Mannheim (Roche Diagnosis Corp, Indianapolis, Indiana)로부터 구입하였다. 테트라졸리윰 염료(MTT)는 대사상으로 활성이 있는 세포에 의해 쪼개져서 포르마잔을 형성하고, 550-618 nm에서 강한 붉은 흡수 밴드를 나타낸다. 세포 생존력 분석을 위한 프로토콜은 제조자에 의해 제공되었고, 하기에서 기술되는 바와 같이 본 실험에서 변경되었다.
난소암 세포를 세포 배양 배지 100 ㎕의 부피에서 웰 당 6 x 103 개 세포의 농도로 96 웰 마이크로티터 플레이트에 시딩하였다. 24시간 후에, 흡착된 세포에,본 발명의 화합물 20 ㎕ 분량을 다양한 농도로 첨가하였다. 각각의 농도를 3개의 웰에 넣어, 평균값을 얻었다. 임의의 용매 효과를 제거하기 위하여, 최고 농도(DMSO 부피에 대해 최고 0.5 %)의 화합물의 제조에서 사용된 용매 20 ㎕를 각각의 웰에 있는 대조군 세포에 첨가하였다.
플레이트를 37℃에서 CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 3일이 끝날 즈음에, 세포를 흐트리지 않고 배양 배지를 조심스럽게 제거하였고, 새로운 세포 배지 100 ㎕로 교환하였다. MTT 시약 10 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 CO2 배양기에서 37℃에서 4시간 동안 다시 배양하였다. SDS 가용화 시약(solublising reagent)(Boehringer Mannheim) 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 CO2 배양기에서 밤새 두었고, 570 nm 파장에서 ELISA Reader (EL800, Bio-Tek Instruments, Inc.)에 의해 흡광도를 읽었다. 세포 생존율 퍼센트를 하기 식에 따라 계산하였다:
100% (대조군 세포의 흡광도 - 처리된 세포의 흡광도)/(대조군 세포의 흡광도)
정의에 따르면, 미처리된 배양 배지로부터의 대조군 세포의 생존율은 100%로 정의하였다.
3개의 서로 다른 조성물을 사용하여 2개의 세포 형태를 처리하였고, 이러한 실험의 결과를 하기에서 상세하게 나타낸다.
실험 1
하나(A2780)는 탁솔에 대해 민감성이고 다른 하나(PTX-1O)는 탁솔에 대해 저항성인 2개의 인간 난소암 세포 주에 대한 식 I의 화합물의 항증식 활성을 조사하였다. 투여량-반응 곡선은 A2780 세포주가 PTX-1O 보다 식 I의 화합물에 대해 더 민감함을 보여준다.
실험 2
탁솔에 대해 민감한 것(A2780)과 탁솔에 대해 저항성인 것(PTX-1O) 2개의 인간 난소암 세포주에 대한 식 V의 화합물의 항증식 활성을 연구하였다. 투여량-반응 곡선은 PTX-1O 세포주가 A2780보다 식 V의 화합물에 더 민감함을 보여준다.
실험 3
탁솔에 대해 민감한 것(A2780)과 탁솔에 대해 저항성인 것(PTX1O) 2개의 인간 난소암 세포주에 대한 식 III의 화합물의 항증식 활성을 연구하였다. 투여량-반응 곡선은 PTX-1O 세포주가 A2780보다 식 III의 화합물에 대해 약간 더 민감함을 보여준다.
실험 4
본 발명의 제제에서 화합물이 서로 서로에 대해 상승적으로 작용하는지를 보여주는 실험 두 번째 세트를 수행하였다. 실험 결과는 상기에서 기록된 것과 약간 다른데, 왜냐하면 실험 작업이 다른 실험에서 약간 다른 조건 하에서 수행되었기 때문이다. 실험 두 번째 세트에서는, 시간상 제약으로 인하여 MTT 시약 키트를 UK의 시그마-알드리치로부터 구입하였고, 세포를 약물로 처리하기 전에만 밤새 배양하였다. 또한, 세포주들은 다른 기원으로부터 유래되었고(두 번째 세트는 NIH, Bethesda Maryland, USA의 Dr Marianne Poruch로부터 직접 얻음), 보관하는 동안 다른 조건에 놓일 수 있었다.
표 1은 3개의 서로 다른 약물이 두 번째 세트의 실험에서의 조건 하에 새로운 시스템에서 테스트하였을 때 이들의 마이크로몰 단위의 IC50을 보여준다.
Figure 112008085430697-PCT00016
CalcuSyn 'software for dose effect analysis' Biosoftⓒ 2005를 사용하여 계산한 바와 같이, 화합물 간에 상승 효과가 입증되었다.
배합 지수법(combination index method)은 Chou and Talalay and the computer software of Chou and Chou and CalcuSynTM에 의해 기술된 것에 기초한다. CI의 범위와 그 상징하는 바는 Chou에 의해 이미 기술된 것으로부터 설명된다. CI <1, =1 및 >1은 각각 상승 효과, 부가 효과 및 길항 효과를 나타낸다.
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 서로 다른 배합으로 처리되었을 때 A2780 및 PTX-10 세포주의 ED90에서의 CI를 보여준다.
Figure 112008085430697-PCT00017
Figure 112008085430697-PCT00018
표 2에서 제공된 결과를 표 3에서 보여지는 배합 지수(combination index)의 범위로 분석하였을 때, 약 0.3의 점수가 '상승 효과'와 '강한 상승 효과'의 끝에 있음을 알 수 있다. 화합물 배합 I + V, I + III 및 III + V은 PTX-10 세포주에 함께 적용되었을 때 모두 강하게 상승 효과가 있거나 또는 상승 효과가 있었고, 이것은 모든 약물의 배합이 탁솔 저항성 세포주에 대해 상승 효과가 있음을 나타낸다.
이러한 결과는 이러한 화합물의 배합이 탁솔 민감성 암의 치료보다는 탁솔 저항성 종양의 치료를 위해 더 효과가 있음을 보여준다. 실제로, 상기 배합중 일부에 대해, 탁솔 민감성 암 세포주는 상승 효과보다는 오히려 길항 효과를 보여주었다.
화합물들이 IC50에 대해 약 1:1로 존재하도록 많은 양의 작업을 수행하였다. 1 : 1 비율을 사용한 결과는 강한 상승 효과를 보여주었고, 그래서 바람직한 조성물은 약 1:1:1 비율의 식 I, V, 및 III의 화합물을 갖는다. 실험 작업 동안에, 일부 다른 비율의 성분들이 특히 효과가 있음이 주목되었다. 4:4:1 및 9:1:2 비율의식 I, V 및 III의 화합물의 배합은 특히 좋다.
본 발명의 바람직한 조성물은 상기에서 제공된 특정 비율로 존재하는 성분들을 갖고 있다. 치료 방법에서, 활성 작용제는 바람직하게는 상기 비율에 따른 함량으로 환자에게 투여된다. 본 발명 조성물의 성분들은 같은 시간에 동시에 투여될 수 있고, 또는 성분의 혈장 수준이 상기에서 제공된 것과 유사한 비율로 되도록 연속적으로 투여될 수 있다.
조성물 실시예
경구용 시럽
식 I의 화합물 25 mg, 식 III의 화합물 2.5 mg, 및 식 V의 화합물 25 mg을 시트르산 일수화물(105 mg), 소듐 히드록시드(18 mg), 스피아민트 향미제와 혼합하였고, 증류수로 10OmL를 만들어, 경구 투여를 위해 적절한 시럽을 얻었다.
주사용 제제
식 I의 화합물 25 mg, 식 III의 화합물 2.5 mg, 및 식 V의 화합물 25 mg을 등장성으로 만들기 위한 덱스트로스 일수화물, 시트르산 일수화물(10.5 mg), 소듐 히드록시드(1.8 mg) 및 10.0 mL까지의 주사용 물과 혼합하여, 주사에 적절한 제제를 얻었다.
정제 A
식 I의 화합물 25 mg, 식 III의 화합물 2.5 mg, 및 식 V의 화합물 25 mg을 락토오스(55 mg), 옥수수 전분(30 mg), 미세결정형 셀룰로오스(35 mg), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)(15 mg)과 혼합하였다. 얻은 혼합물을 스크리닝(screening)하였고, 추가로 옥수수 전분(60mg) 및 물과 함께 작업하여 과립을 형성하였고 이것은 건조 되었고 스크리닝되었다. 소듐-카르복시메틸 스타치(23 mg)와 마그네슘 스테아레이트(2 mg)를 첨가하여 혼합하였고, 얻은 혼합물을 압착하여 정제를 형성하였다.
정제 B
식 I의 화합물 25 mg과 식 V의 화합물 25 mg을 락토오스(52.5 mg), 옥수수 전분(30 mg), 미세결정형 셀룰로오스(35 mg), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)(15 mg)과 혼합하였다. 얻은 혼합물을 스크리닝하였고, 추가로 옥수수 전분(60mg) 및 물과 함께 작업하여 과립을 형성하였고 이것은 건조되었고 스크리닝되었다. 소듐-카르복시메틸 스타치(23 mg)와 마그네슘 스테아레이트(2 mg)를 첨가하여 혼합하였고, 얻은 혼합물을 압착하여 정제를 형성하였다.
정제 C
식 I의 화합물 25 mg과 식 III의 화합물 2.5 mg을 락토오스(40 mg), 옥수수 전분(20 mg), 미세결정형 셀룰로오스(35 mg), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)(15 mg)과 혼합하였다. 얻은 혼합물을 스크리닝하였고, 추가로 콘 스타치(60mg) 및 물과 함께 작업하여 과립을 형성하였고 이것은 건조되었고 스크리닝되었다. 소듐-카르복시메틸 스타치(23 mg)와 마그네슘 스테아레이트(2 mg)를 첨가하여 혼합하였고, 얻은 혼합물을 압착하여 정제를 형성하였다.
난소 종양 또는 유방 종양의 수술에 의한 제거 이후에 남아있는 강(cavity) 내부로 주입하는데 유용한 추가적인 제제들이 또한 고려된다. 당업자는 당해 분야에서 이미 이용가능한 지식과 그 자신의 발명에 대한 기여 없이도 그러한 제제들을 제조할 수 있다.
인지
본 발명자와 출원인은 실험 부분에서 사용된 일부 세포주를 제공한 메릴렌드NIH의 Dr Marianne Poruch에게 감사 드린다.

Claims (20)

  1. 치료-저항성 종양(therapy-resistant neoplasia)의 치료를 위한 의약의 제조에서, 하기 식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합;
    Figure 112008085430697-PCT00019
    하나 이상의, 하기 식 II의 구조를 가지며 식 중에서 R1은 수소, C1-C6 알킬이고; R2는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 아실이고; 및 R3 내지 R10은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 아실이고, R3 내지 R10 중 4개 이상은 수소인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합
    Figure 112008085430697-PCT00020
    ; 및
    하기 식 IV의 구조를 가지며 식 중에서 R11 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 및 R15 내지 R20은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 아실이고, R15 내지 R20중 3개 이상은 수소인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합의 상승 효과 유효량(synergistically effective amount)의 용도.
    Figure 112008085430697-PCT00021
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료대상 종양은 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 결장암, 폐암, 방광암, 고환암, 난소암, 갑상선암 또는 골암(bone cancer)으로 이루어 진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치료대상 종양은 탁솔-저항성 난소암 또는 유방암인 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 II의 구조를 갖는 화합물은 R1이 메틸이고, R2가 수소이고, 및 R3 내지 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 프로피오닐이고, R3 내지 R10 중 5개 이상은 수소가 되도록 치환된 것인 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 식 II의 구조를 갖는 화합물은 하기 식 III의 구조를 갖도록 치환된 것인 용도:
    Figure 112008085430697-PCT00022
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 IV의 구조를 갖는 화합물은 R11 내지 R14가 수소이고, R15 내지 R20이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡 시, 에톡시, 아세틸 또는 프로피오닐이고, R15 내지 R20 중 4개 이상은 수소가 되도록 치환된 것인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 식 IV의 구조를 갖는 화합물은 하기 식 V의 구조를 갖도록 치환된 것인 용도:
    Figure 112008085430697-PCT00023
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 III과 식 V의 화합물은 모두 상기 의약에 존재하는 것인 용도.
  9. 식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합의 약 0.5% w/w보다 더 큰 함량; 및 하나 이상의,
    본 명세서에서 정의된 치환기를 갖는 식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 약 0.5% w/w보다 더 큰 함량; 및
    본 명세서에서 정의된 치환기를 갖는 식 IV의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합의 약 0.5% w/w보다 더 큰 함량을 포함하고,
    상기 화합물들은 상승 효과 유효량으로 존재하는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 식 III의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합인 것인 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 식 IV의 화합물은 식 V의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합인 것인 조성물.
  12. 제9항, 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 III과 식 V의 화합물은 모두 의약에서 존재하는 것인 조성물.
  13. 식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합의 약 0.5% w/w 이상인 함량; 및 하나 이상의,
    본 명세서에서 정의된 치환기를 갖는 식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허 용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합의 약 0.5% w/w보다 더 큰 함량; 및
    본 명세서에서 정의된 치환기를 갖는 식 IV의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합의 약 0.5% w/w보다 더 큰 함량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물들은 상승 효과 유효량으로 투여되는 것인 치료 저항성 종양 치료의 필요가 있는 인간을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 치료대상 종양은 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 결장암, 폐암, 방광암, 고환암, 난소암, 갑상선암 또는 골암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 치료대상 종양은 탁솔-저항성 난소암인 것인 방법.
  16. 제13항, 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 식 III의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합인 것인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 IV의 화합물은 식 V의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 선택적으로 치환된 유사체, 또는 하나 이상의 상기 화합물의 배합인 것인 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항 또는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 인디루빈(indirubin), 탁솔, 시스플라틴, 캄포테칸(camptothecan), 빈크리스틴(vincristine), 모노크로탈린(monocrotaline), 메이탄신(Maytansine), 호모해링토닌(homoharringtonine), 콜히친(colchicine), 이리스퀴논(irisquinone) A, 이리스퀴논 B, 이리스퀴논 C, 크로니신(cronycine), 매트린(matrin), 옥시매트린(oxymatrin), 쿠르쿠민(curcumin), 파리신(paricine), 및 파리필린(pariphyllin)으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제를 더 포함하는 것인 방법 또는 용도.
  19. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항 또는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 진세노시드(ginsenoside), 페룰린산(ferulic acid), 만난(mannan), 시난트린(synanthrin), 엘레우테로시드(eleutheroside) A, 엘레우테로시드 B, 엘레우테로시드 C, 엘레우테로시드 D, 엘레우테로시드 E, 지노시드(gynoside), 베타-파키만(beta-pachyman), 이눌린, 당 단백질(glycoprotein), 인터페론, γ-글로불린, 영지버섯(Ganoderma lucidum) 추출물, 운지버섯(Coriolus versicolor) 추출물, 및 복령(Poria cocos) 추출물로부터 선택되는 하나 이상의 면역 촉진제(immune stimulant)를 더 포함하는 것인 방법 또는 용도.
  20. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 페서리(pessary), 좌제 또는 경피용 패치로 제제화되는 것인 조성물.
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