CN102048827A - 五味子在制备抗肿瘤侵袭转移的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了五味子及联苯环辛二烯木脂素在制备抗肿瘤侵袭转移的药物中的应用。所述的联苯环辛二烯类木脂素应用于抗肿瘤侵袭和转移的药物的制备时，也可采用两种或两种以上化合物的混合物。本发明所述的五味子及联苯环辛二烯类木脂素在制备抗肿瘤侵袭和转移的应用的有益效果如下：五味子及联苯环辛二烯类木脂素可有效防治肿瘤侵袭和转移，具有很好的临床应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及五味子及联苯环辛二烯木脂素在制备抗肿瘤侵袭转移的药物中的应用。
(二)背景技术
肿瘤是引起人类的重大疾病之一，而肿瘤转移是是引起病人死亡的主要原因，但是临床上目前还没有有效抗肿瘤转移的药物。过去有报道指出，五味子及其有效成分联苯环辛二烯类木脂素与抗癌药联用可作为抗癌药的增敏剂，也可降低或预防抗癌药的毒副作用。目前还未有五味子及联苯环辛二烯木脂素具有抗肿瘤侵袭转移作用的报道。
(三)发明内容
本发明目的是提供五味子及联苯环辛二烯木脂素在制备抗肿瘤侵袭转移的药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
五味子在制备抗肿瘤侵袭和转移的药物中的应用。
五味子醇提取物在制备抗肿瘤侵袭和转移的药物中的应用。所述五味子的醇提取物是指以C1～C10的低碳醇为提取溶剂获得的五味子提取物。
优选的，所述五味子醇提取物为五味子的乙醇提取物。
本发明还涉及五味子有效成分联苯环辛二烯木脂素在制备抗肿瘤侵袭和转移的药物中的应用。
所述联苯环辛二烯木脂素结构如式(I)所示：
式(I)中：
R1、R2、R5、R6分别为羟基或甲氧基，或者，R1与R2、R5与R6各自不成环或者R1与R2、R5与R6各自组成烷氧环，所述的烷氧环含2个氧原子；
R3为下列之一：①-O-CH3；②-OH；
R4为下列之一：①-O-CH3；②-OH；
R7为下列之一：①-H； ②-OH；
R8、R9分别为下列之一： ①-H；②-OH；
R10为下列之一：①-H； ②-OH；
或者，R7与R10组成烷氧环，所述的烷氧环含1个氧原子，R1～R6、R8、R9定义如上所述；
或者，R3与R7组成酰氧环，R1、R2、R4～R6、R8～R10定义如上所述。
上述结构式根据各取代基定义，主要包括以下物质：
优选的，所述联苯环辛二烯类木脂素结构式(II)所示：
式(II)中：
R1、R2、R5、R6分别为羟基或甲氧基，或者，R1与R2、R5与R6各自不成环或者R1与R2、R5与R6各自组成烷氧环，所述的烷氧环含2个氧原子；
R7为下列之一：①-H ；②-OH；
R8、R9分别为下列之一：①-H；②-OH；
R10为下列之一：①-H；②-OH；
更为优选的，所述联苯环辛二烯类木脂素为下列之一：(1)五味子素A(schisandrin A)、(2)五味子素B(schisandrin B)、(3)五味子素C(schisandrin C)、(4)五味子酯A(schisantherin A)、(5)五味子醇A(schisandrolA)、(6)五味子醇B(schisandrol B)。
所述的药物还可含有药物赋形剂或载体，制成下列之一的剂型：
①针剂②片剂③胶囊剂④颗粒剂⑤缓释剂。
所述的联苯环辛二烯类木脂素应用于抗肿瘤侵袭和转移的药物的制备时，也可采用两种或两种以上化合物的混合物。
本发明所述的联苯环辛二烯类木脂素在制备抗肿瘤侵袭和转移的应用的有益效果如下：具有很好的临床应用前景，联苯环辛二烯类木脂素可有效抗肿瘤侵袭和转移。
(四)附图说明
图1为五味子乙素对肺转移灶数目的影响(n＝10)；
图2为五味子乙素对肺重量的影响(n＝10)；
图3为五味子乙素对实体瘤体积的影响(n＝10)；
图4为五味子乙素对实体瘤重量的影响(n＝10)；
图5为五味子乙素对小鼠体重的影响(n＝10)；
图6为10天手术后，五味子乙素对肺转移灶数目影响(n＝8)；
图7为14天手术后，五味子乙素对肺转移灶数目影响(n＝8)；
图8为16天手术后，五味子乙素对肺转移灶数目影响(n＝8)；
图9为10天手术后小鼠生存曲线(n＝8)；
图10为15天手术后小鼠生存曲线(n＝8)；
图11为20天手术后小鼠生存曲线(n＝8)；
图12为不同剂量五味子乙素对小鼠生存时间的影响(n＝8)。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
实验方法：
Balb/c小鼠(购自中国科学院上海实验动物中心)20只，随机分为2组，每组10只，均于右腋下接种等量小鼠乳腺癌4T1细胞(来自浙江大学肿瘤研究所)5×104/只。五味子素B(又称五味子乙素，Schisandrin B，SchB，购自上海融禾医药科技发展有限公司)溶于0.5％的普洛沙姆(Poloxamer，购自美国Sigma公司)溶剂中。对照组(Control)以0.5％的普洛沙姆溶剂灌胃200ul/只/次。五味子素组(SchB)以100mg/kg剂量五味子乙素灌胃方式给药。以上给药均为接种肿瘤细胞的第2天开始，给药方式为隔天给药，累计给药7次后结束。接种肿瘤细胞30天后，脱颈处死小鼠。称量小鼠重量后，剥离实体瘤，解剖，计数肺转移灶数目、肺重、实体瘤体积、实体瘤重量。
实验结果：
五味子乙素组肺转移灶数目明显少于对照组，二者有极显著差异(p＜0.01)(图1)。两组小鼠处死时的肺重量(图2)、实体瘤体积(图3)和实体瘤重量(图4)均无显著差异(p＞0.05)。与对照组相比，五味子乙素组小鼠体重较高，且有极显著差异(p＜0.01)，反映该组小鼠整体状况优于对照组(图5)。以上实验结果说明，五味子乙素可以抑制原位的乳腺癌到肺的转移，而对体重的影响较轻，一定程度上说明了五味子乙素具有较低毒性。
实施例2：
实验方法：
Balb/c小鼠48只，随机分为6组，每组8只，均于右腋下接种等量4T1细胞(5×104/只)。对照组(Control)以0.5％的普洛沙姆(Poloxamer)溶剂灌胃200ul/只/次。五味子乙素组(SchB)以100mg/kg五味子乙素灌胃方式给药。以上给药均为接种肿瘤细胞第2天开始，隔天给药，累计给药7次后结束。在接种肿瘤细胞后10天、14天、16天后，分别行外科手术，切除腋下实体瘤，缝合切口。在接种肿瘤细胞的35天后，统一脱颈处死小鼠，解剖，观察肺部肿瘤的转移情况。
实验结果：
与对照组相比，10天手术切除实体瘤，35天处死小鼠，五味子乙素组小鼠的肺转移灶数目明显减少，二者有极显著差异(p＜0.01)(图6)；14天手术切除实体瘤，35天处死小鼠，五味子乙素组小鼠肺转移灶数目减少，二者有显著差异(p＜0.05)(图7)；16天手术切除实体瘤，35天处死小鼠，五味子乙素组小鼠肺转移灶数目减少，二者有显著差异(p＜0.05)(图8)。该实验证明，不同时间切除实体瘤，五味子乙素均能减少肺转移灶数目。
实施例3：
实验方法：
Balb/c小鼠48只，随机分为6组，每组8只，均于右腋下接种等量4T1细胞(5×104/只)。10天组在接种10天后行外科手术切除实体瘤。15天组在接种15天后行外科手术切除实体瘤。20天组在接种20天后行外科手术切除实体瘤。以上3种处理方式均同时设对照组(Control)和五味子乙素组(SchB)。在接种肿瘤细胞的第2天开始，五味子乙素组以100mg/kg剂量的五味子乙素灌胃方式给药，对照组以0.5％的普洛沙姆(Poloxamer)溶液200ul/只/次灌胃给药。均隔天给药，累计给药7次后结束。观察生存情况。小鼠死亡时，解剖，观察各器官肿瘤的转移情况。实验结果：
与对照组相比，各不同手术时间点，五味子乙素组小鼠生存期均延长(图9、图10、图11)，而且切除时间越早，生存期越长。接种10天后进行手术，五味子乙素组小鼠的生存期显著延长，与对照组有极显著差异(p＜0.01)(图9)，接种15天或20天后进行手术，与对照组相比，五味子乙素组小鼠的生存期也有明显的延长(p＜0.05)。该实验说明，相比晚期手术，五味子乙素在早期的乳腺癌手术治疗中效果更好。
实施例4：
实验方法：
Balb/c小鼠32只，随机分为4组，每组8只，均于右腋下接种等量4T1细胞(5×104/只)。对照组(Control)以0.5％的普洛沙姆(Poloxamer)溶剂灌胃200ul/只/次。100mg组(SchB100mg)以五味子乙素100mg/kg剂量灌胃方式给药。30mg组(SchB30mg)以五味子乙素30mg/kg灌胃方式给药。10mg组(SchB10mg)以五味子乙素10mg/kg灌胃方式给药。以上给药均为接种第2天开始，隔天给药，累计给药7次后结束。接种第10天后，外科手术切除腋下实体瘤，缝合，观察生存情况。小鼠死亡时，解剖，观察各器官肿瘤的转移情况。
实验结果：
该剂量效应实验中，与对照组相比，SchB 100mg组小鼠生存期显著延长(p＜0.05)，而SchB 30mg组和SchB 10mg组生存期延长不明显(p＞0.05)。(图12)。该实验说明，100mg/kg的给药量对小鼠生存期的延长效果最好。
实施例5：
实验方法：
Balb/c小鼠(购自中国科学院上海实验动物中心)60只，随机分为10组，每组10只，均于右腋下接种等量小鼠乳腺癌4T1细胞(来自浙江大学肿瘤研究所)5×104/只。五味子甲素、五味子丙素、五味子酯甲、五味子醇甲、或五味子醇乙溶于0.5％的普洛沙姆(Poloxamer，购自美国Sigma公司)溶剂中。对照组(Control)以0.5％的普洛沙姆溶剂灌胃200ul/只/次。五味子甲素、五味子丙素、五味子酯甲、五味子醇甲、或五味子醇组以100mg/kg剂量灌胃方式给药。以上给药均为接种肿瘤细胞的第2天开始，给药方式为隔天给药，累计给药7次后结束。接种肿瘤细胞30天后，脱颈处死小鼠，计数肺转移灶数目，结果见下表：
| 肺转移灶 | |
| 溶剂组 | 42±9 |
| 五味子甲素 | 22±8 |
| 五味子丙素 | 29±6 |
| 五味子酯甲 | 22±7 |
| 五味子醇甲 | 19±10 |
| 五味子醇乙 | 17±12 |
实验结果：
五味子甲素、五味子丙素、五味子酯甲、五味子醇甲、或五味子醇乙组肺转移灶数目明显少于对照组，二者有显著差异(p＜0.01)。
实施例6：
五味子乙醇提取物的制备：
渗漉法：取5000g五味子粉末用6倍量95％乙醇渗漉，渗漉速度15ml/min。回收乙醇沥出液，减压回收乙醇至无乙醇味，浓缩得比重为1.15g/ml的浸膏，备用。以上的乙醇也可用甲醇、丙醇等各种醇代替。
Balb/c小鼠(购自中国科学院上海实验动物中心)20只，随机分为2组，每组10只，均于右腋下接种等量4T1细胞(来自浙江大学肿瘤研究所)5×104/只。五味子乙醇提取物溶于0.5％的普洛沙姆(Poloxamer，购自美国Sigma公司)溶剂中。对照组(Control)以0.5％的普洛沙姆溶剂灌胃200ul/只/次。五味子乙醇提取物以1g/kg剂量灌胃方式给药。以上给药均为接种肿瘤细胞的第2天开始，给药方式为隔天给药，累计给药10次后结束。接种肿瘤细胞30天后，脱颈处死小鼠。称量小鼠重量后，计数肺转移灶数目，结果见下表：
结果证明五味子乙醇提取物也可以显著降低4T1肿瘤的转移。
Claims (9)
1.五味子在制备抗肿瘤侵袭和转移的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于五味子醇提取物在制备抗肿瘤侵袭和转移的药物中的应用。
3.如权利要2所述的应用，其特征在于所述五味子醇提取物为五味子的乙醇提取物。
4.五味子有效成分联苯环辛二烯木脂素在制备抗肿瘤侵袭和转移的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述联苯环辛二烯木脂素结构如式(I)所示：
式(I)中：
R1、R2、R5、R6分别为羟基或甲氧基，或者，R1与R2、R5与R6各自不成环或者R1与R2、R5与R6各自组成烷氧环，所述的烷氧环含2个氧原子；
R3为下列之一：①-O-CH3；②-OH；
如R4为下列之一：①-O-CH3；②-OH；
如R7为下列之一：①-H； ②-OH；
如R8、R9分别为下列之一：①-H；②-OH；
如R10为下列之一：①-H；②-OH；
或者，R7与R10组成烷氧环，所述的烷氧环含1个氧原子，R1～R6、R8、R9定义如上所述；
或者，R3与R7组成酰氧环，R1、R2、R4～R6、R8～R10定义如上所述。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述联苯环辛二烯类木脂素结构式(II)所示：
式(II)中：
R1、R2、R5、R6分别为羟基或甲氧基，或者，R1与R2、R5与R6各自不成环或者R1与R2、R5与R6各自组成烷氧环，所述的烷氧环含2个氧原子；
如R7为下列之一：①-H ；②-OH；
如R8、R9分别为下列之一：①-H；②-OH；
如R10为下列之一：①-H；②-OH；
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述联苯环辛二烯类木脂素为下列之一：(1)五味子素A、(2)五味子素B、(3)五味子素C、(4)五味子酯A、(5)五味子醇A、(6)五味子醇B。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于：两种或两种以上所述联苯环辛二烯木脂素联用于制备抗肿瘤侵袭和转移的药物。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤侵袭和转移的药物制成下列之一的剂型：
①注射液②片剂③胶囊剂④颗粒剂⑤汤剂。
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