CN104710424B - (r)‑(+)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤的制备方法 - Google Patents

(r)‑(+)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了替诺福韦酯关键中间体(R)‑(+)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)6‑氯嘌呤与溴丙酮反应，得到6‑氯‑9‑(丙酮基)‑嘌呤；(2)所得6‑氯‑9‑(丙酮基)‑嘌呤经过不对称还原氢化，得到(R)‑(+)‑6‑氯‑9‑(2‑羟丙基)嘌呤；(3)(R)‑(+)‑6‑氯‑9‑(2‑羟丙基)嘌呤经过氨解得到(R)‑(+)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤。该方法使用价廉易得的非手性化合物作为原料，反应步骤短，易于处理，产物对映体选择性高，收率高。具有工业化价值。

Description

(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的制备方法
技术领域
本发明属于化学与医药学领域，具体而言，涉及(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)是抗病毒药物，化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯，由美国吉利德公司研发，其结构式如式I A所示。富马酸替诺福韦酯是新型的无环核苷酸类似物，在体外能够显著抑制HBV，并显示出抗HIV-1和HIV-2的活性。在体内水解后得到药用成分替诺福韦(I B)，能够抑制逆转录酶的活性而抑制病毒的复制。目前已经被欧盟和美国FDA批准其用于治疗乙型肝炎，FDA还批准其作为治疗HIV的药物。
目前，富马酸替诺福韦酯已在我国上市，用于治疗慢性乙型肝炎。临床研究证实，其治疗慢性乙肝的效果明显高于阿德福伟。
(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤是合成替诺福韦关键中间体，因该化合物中有立体构型的因素，所需产物为单一的构型，因此其合成相对困难。目前，(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的方法主要为以下几种：
合成路线一
文献Collect Czech.Chem.Commun.，1995，60，1196报道了采用乳酸异丁酯为起始原料通过五步反应制备(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的方法。该方法需要经过五步反应，中间经历了保护和脱保护的的过程，且使用了特殊的红铝，导致工艺成本过高，工业化价值低。
合成路线一
合成路线二
专利US5935946A1保护了采用(R)-环丙醇为原料通过三步反应制备(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的方法，该方法反应步骤较短，但所用原料(R)-环丙醇价格昂贵，需要使用氢气还原，且最后产品光学纯度只有90-94％，需要进行手性富集才能满足临床需要，降低了其工业化价值。
合成路线二
CN102863445A，WO2008／56264，EP1243590，US2010／216822，J.Med.Chem.2006，49，7799；Org.Process Res.Dev.2010，14，1194；Tetrahedron Lett.1998，39，1853等报道了类似方法。如专利CN102863445A将R-(乳酸酯)还原得到R-1，2丙二醇，避免使用昂贵的(R)-环丙醇。
合成路线三
专利CN102863445A采用(R)-环丙醇为原料，通过四步制得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，反应条件温和，步骤也较短，适合工业化生产，但原料(R)-环丙醇价格昂贵，反应过程中有30％的副产物生成，降低了该路线的工业化价值。
合成路线三
合成路线四
J.Am.Chem.Soc.1996，118，7420报导了采用非手性的环氧丙烷为原料，通过五步制备得到(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的方法，在环氧丙烷与叠氮基团发生亲核取代时，配合使用自制的selen／Cr配体，得到了高达97％对映体选择性的手性氨基醇，该方法对映体选择性高，但关键步骤需要使用自制的selen/Cr试剂，限制了该路线的工业化价值。
合成路线四
发明内容
本专利提供了使用非手性原料合成(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的方法，该方法原料易得，反应步骤少，操作简单，反应条件温和，总产量高。
本方法的合成路线包括以下步骤
(1)6-氯嘌呤(III)与溴丙酮(Ⅳ)反应，得到6-氯-9-(丙酮基)-嘌呤(V)
(2)(V)经过不对称还原氢化，得到(R)-(+)-6-氯-9-(2-羟丙基)嘌呤(Ⅵ)
(3)(R)-(+)-6-氯-9-(2-羟丙基)嘌呤(Ⅵ)经过氨解得到(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤
本发明的特征在于，6-氯嘌呤与溴丙酮为通过亲核取代反应得到6-氯-9-(丙酮基)-嘌呤，6-氯-9-(丙酮基)-嘌呤在脯氨醇衍生物和钌催化剂协同作用下，经过还原氢化得到(R)-(+)-6-氯-9-(2-羟丙基)嘌呤。该方法不仅步骤较短，而且每步反应条件都很温和，产物对映体选择性高，具有工业化价值。
具体实施例
下面的例子是为更好理解本发明所述的内容，但不以此限制本发明的保护范围。
实施例1
向6mLDMF(二甲基甲酰胺，下同)中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL(2mmol)，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤。产率96％。
将5mol％脯氨醇配体和1mol％钌催化剂加入到0.5mL乙腈中，室温搅拌1小时，然后加入HCOONa·2H2O(1mmol)，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温反应24小时，柱层析分离纯化得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，产率12％，对映体选择性98％。
0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，收率76％。
实施例2
向6mL DMF中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL(2mmol)，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤。产率96％。
将5mol％脯氨醇配体和5mol％钌催化剂加入到0.5mL乙腈中，室温搅拌1小时，然后加入HCOONa·2H2O(1mmol)，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温24小时，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，产率99％，对映体选择性98％。
0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，收率76％。
实施例3
向6mL DMF中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL(2mmol)，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤。产率96％。
将2mol％脯氨醇配体和5mol％钌催化剂加入到0.5mL乙腈中，室温搅拌1小时，然后加入HCOONa·2H2O(1mmol)，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温24小时，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，产率95％，对映体选择性45％。
0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，收率76％。
实施例4
向6mL DMF中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL(2mmol)，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤。产率96％。
将8mol％脯氨醇配体和5mol％钌催化剂加入到0.5mL乙腈中，室温搅拌1小时，然后加入HCOONa·2H2O(1mmol)，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温24小时，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，产率95％，对映体选择性98％。
0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，收率76％。
实施例5
向6mL DMF中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL(2mmol)，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤。产率96％。
将8％mol脯氨醇配体和5mol％钌催化剂加入到0.5mLDMF中，室温搅拌1小时，然后加入HCOONa·2H2O(1mmol)，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温24小时，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，产率50％，对映体选择性97％。
0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，收率76％。
实施例6
向6mL DMF中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL(2mmol)，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤。产率96％。
将8mol％脯氨醇配体和5mol％钌催化剂加入到0.5mL四氢呋喃中，室温搅拌1小时，然后加入HCOONa·2H2O(1mmol)，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温24小时，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，产率35％，对映体选择性96％。
0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，收率76％。
以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种结构式如(II)所示的(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成方法，
该方法主要包含以下步骤
其具体步骤为：向6mL DMF中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤；
将5mol％脯氨醇配体和5mol％钌催化剂加入到0.5mL乙腈中，室温搅拌1小时，然后加入1mmol HCOONa·2H2O，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温24小时，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤；
0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤。
2.一种结构式如(II)所示的(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成方法，
该方法主要包含以下步骤
其具体步骤为：向6mL DMF中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤；
将8mol％脯氨醇配体和5mol％钌催化剂加入到0.5mL乙腈中，室温搅拌1小时，然后加入1mmol HCOONa·2H2O，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温24小时，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤；
0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤。
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