BRPI0611348A2 - composto, formulação farmacêutica, método para realizar diurese ou tratamento de um distúrbio, e, uso de um composto - Google Patents

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BRPI0611348A2
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Abstract

COMPOSTO, FóRMULAçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA REALIZAR DIURESE OU TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO, E, USO DE UM COMPOSTO. Piridinas, pirimidinas, pirazinas, piridinonas, pirimidinonas, pirazinonas e fenilacetamidas substituidas úteis no tratamento de depressão, estresse e outros distúrbios são divulgados. Os compostos são de fórmula (1):

Description

"COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARAREALIZAR DIURESE OU TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO, E, USODE UM COMPOSTO"
Campo da Invenção
A invenção se refere a uma classe química de piridinas,pirimidinas, pirazinas, piridinonas, pirimidinonas, pirazinonas efenilacetamidas substituídas úteis no tratamento de distúrbios de depressão,estresse e outros.
Antecedentes da Invenção
O eixo do hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) é o principaleixo do estresse em seres humanos e outros mamíferos. Uma variedade deestressantes (e múltiplas outras classes de estímulos) causam liberação dehormônio ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) da glândula pituitáriaanterior. ACTH entre na circulação sistêmica e atua sobre o córtex adrenalpara promover a síntese e liberação de hormônio glicocorticóide (o principalglicocorticóide endógeno sendo Cortisol em seres humanos e corticosteronaem roedores). Os glicocorticóides exercem um amplo espectro de efeitos, aprincipal finalidade do qual é mobilizar fontes de energia para responsividadecom sucesso e eventual adaptação ao estressante.
Atividade anormalmente elevada do eixo HPA no homem estáassociada ao desenvolvimento de uma variedade de perturbaçõespsiquiátricas, algumas das quais são estresse-relacionadas quanto à etiologia.Níveis elevados de Cortisol, os quais são indicativos de hiperatividade do eixoHPA e perda de processos regulatórios de feedback negativos normais, sãoum achado comum em distúrbios afetivos e várias outras perturbaçõespsiquiátricas e são amplamente utilizados como uma ferramenta diagnostica(Holsboer e colaboradores, Biol. Psych. 1986, 21, 601-611). Em geral,considera-se que a desregulação do eixo HPA é um reflexo de vulnerabilidadeintensificada e pobre adaptação ao estresse crônico e que o estresse crônico,portanto, exerce um papel principal no desenvolvimento de enfermidadeafetiva (Sperry e Carlson, DSM-IV diagnosis to treatment, 2a Edição, Taylor& Francis, 1996). Esse conceito central é suportado por evidênciaexperimental utilizando modelos animais de estresse crônico, onde funçãoanormal de HPA se assemelha intimamente àquela observada em ambientesclínicos (De Goeij e colaboradores, Neuroendocrinology, 1991, 53, 150-159;Plotsky e Meaney, Mol. Brain Res. 1993,18, 195-200).
Os principais secretagogos para ACTH em seres humanos eratos são CRH (hormônio de liberação de corticotropina) e AVP(vasopressina de arginina). Dentro do eixo HPA, esses hormônios peptídicossão sintetizados pelos neurônios parvocelulares do núcleo paraventricular(PVN) do hipotálamo. Os axônios desses neurônios se projetam para a zonaexterna da eminência mediana, de onde os produtos hormonais entram nosistema portal hipofisial para banhar as células corticotrópicas que fabricamACTH. CRH e AVP atuam sinergisticamente no corticotropo para regular asecreção de ACTH em ambos e no homem.
O eixo HPA é mais potencialmente ativado por estressantespsicológicos (isto é, aqueles os quais requerem uma avaliação cognitiva doestímulo). Os padrões de liberação de AVP e CRH variam como uma funçãodo tipo de estressante envolvido. Estresse agudo, quer físico ou psicológico,estimula liberação rápida e robusta de CRH. Para vários estressantespsicológicos, contudo, aplicação crônica estimula armazenamentointensificado de AVP na eminência mediana, síntese aumentada de mRNA eredução nos grânulos neuro-secretórios de AVP, enquanto que marcadoressimilares de síntese e liberação de CRH são relativamente inalterados. Essasdescobertas, quando consideradas junto com dados clínicos e experimentaisindicando que o estresse intensifica o número de neurônios no PVN que co-expressam CRH e AVP e que os níveis de AVP no cérebro são elevados empacientes sofrendo de distúrbios afetivos, mostram que a AVP exerce umpapel importante como um secretagogo de ACTH. Ainda, eles mostram queestresse psicológico crônico está associado a um desvio na ênfase de CRH àatividade do eixo HPA AVP-controlada. Assim, a AVP exerce um papelcentral na gênese da hiperatividade de HPA documentada em distúrbiosafetivos.
As ações da AVP no corticotropo da pituitária são medidaspelo receptor de vasopressina V3 (ou Vlb), o qual é conhecido e foi clonado(receptor humano: Sugimoto e colaboradores, J. Biol. Chem., 1994, 269,27088-27092). Um relato de estudos clínicos em pacientes deprimidos nosquais respostas de ACTH relacionadas ao CRH puderam ser restauradasatravés da concomitante administração de desmopressina (dDAVP, umagonista de AVP com afinidade pelo V3) confirma o envolvimento doreceptor V3 em depressão (Scott e Dinan, Life Sciences, 1998, 62, 1985-1988). Um estudo em roedores com antagonistas peptídicos não-seletivos deV3 indica que o receptor V3 exerce um papel funcional no controle deliberação de ACTH da pituitária (Bernardini e colaboradores,Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508). Antagonistas de vasopressina são,assim, utilizados para modular e normalizar a liberação de ACTH da pituitáriae subseqüente disfunção do eixo HPA em distúrbios do CNS os quais sãocaracterizados por mecanismos anormais de feedback negativo do eixo HPA.
Estudos têm indicado que antagonistas de V3 podem ser úteisno tratamento de comportamento agressivo [veja Wersinger e colaboradores,Mol. Psvchiatrv 7, 975- 984 (2002); Blanchard e colaboradores, Pharmcol.Biochem. Behav. 80, 189-194 (2005); e Wersinger e colaboradores, Horm.Behav. 46, 638-645 (2004)]; insônia em pacientes idosos [veja Kalamatianose colaboradores, J. Neuroendocrinol. 16, 493-501 (2004)]; câncer [veja Dahiae colaboradores, J. Clin. Endocrin. Metab. 81, 1768-1771 (1996)]; Doença deCushing [veja Perraudin e colaboradores, J. Clin. Endocrin. Metab. 80, 2661-2667 (1995)]; doença pancreática [veja Folny e colaboradores, Am. J.Physiol. 285, E566-576 (2003)]; e afetam a diurese [veja Chen ecolaboradores, J. Neurosci. Res. 60, 761-766 (2000)].
Além do receptor V3, a vasopressina também ativa receptoresperiféricos, isto é, o receptor Via, predominantemente encontrado no fígado etecido vascular, e o receptor V2, predominantemente encontrado no tecidorenal. Interação nesses receptores media as ações vasopressora e anti-diuréticada AVP.
Embora existam muitos antagonistas de baixo peso molecularnão-peptídicos os quais são seletivos para o receptor Vla ou V2 (para umarevisão recente veja Freidinger e Pettibone, Medicinal Research Reviews,1997, 17, 1-16), há apenas um pequeno número de ligantes não-peptídicosconhecidos com seletividade pelo receptor V3 (veja, por exemplo, WO01/55130 e WO 04/009585). Existe, portanto, uma necessidade por outrosantagonistas seletivos de V3 não-peptídicos os quais são seguros e eficazes.
Sumário da Invenção
São proporcionados, de acordo com uma modalidade dainvenção, compostos de fórmulas:
<formula>formula see original document page 5</formula>Em gêneros IeH, X4-X5 são escolhidos de CR4-CR5, N-CR5 eCR4-N; no gênero III, um de X6, X7 e X8 é N e os outros dois são CR4 e CR5.
R1 é escolhido de (Ci.io)alquila, (C3_i0)cicloalquila, [(C3.io)cicloalquila(Ci.2)alquila], as referidas (Ci_i0)alquila, (C3.i0)cicloalquila e[(C3.io)cicloalquila(Ci_2)alquila] sendo opcionalmente substituídas por um oumais halogênios, (Ci_6)alcóxi, (C2_6)alquenila, (C2_6)alquinila, fenila oubenzila;
Ar é escolhido de
(i) (C6-io)arila, opcionalmente substituída dentro de 1-3substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, ciano, COOR5, NR6R7,fenila, (C5.6)heteroarila, (Ci_6)alquila, (C3.6)cicloalquila, (Ci.6)alquilóxi e (C3.6)cicloalquilóxi, os referidos (Ci.6)alquila, (C3.6)cicloalquila, (Cr6)alquilóxi e(C3.6)cicloalquilóxi sendo opcionalmente substituídos por um ou maishalogênios;
(ii) (C5-10)heteroarila opcionalmente substituída por umsubstituinte selecionado de metila ou halogênio; e
(iii) (C4-7)cicloalquila;
R4 e R5 são independentemente escolhidos de H, (Ci.6)alquila,(C1-6)alquilóxi ou halogênio, os referidos (Ci.6)alquila e (Ci.6)alquilóxi sendoopcionalmente substituídos por um ou mais halogênios;
G é uma porção de ligação abrangendo 4 a 7 átomos entre ostérminos; e
R8 e R9 são resíduos que, em combinação, mantêm abasicidade de N.
Quando X4-X5 é CR4-N e G é alquileno, R deve ser escolhidode (1-6)alquila, (C3.6)cicloalquila e [(C3.6)cicloalquila(Ci.2)alquila]. QuandoR1 não está restrito a esse subconjunto de valores, G é uma porção de ligaçãoincorporando pelo menos um de (a) um carbono sp2 hibridizado; ou (b) umaestrutura cíclica. Alternativamente, quando R8 e R9 juntos formam umheterociclo nitrogenoso de 4 a 7 elementos, G pode ser, adicionalmente, -N(R10)-(C4.6)alquileno para todos os valores de R1. R10 é H ou (C1-6)alquila
<formula>formula see original document page 7</formula>
Um subgênero de compostos de acordo com modalidades dainvenção é o gênero I:
O gênero I pode ser dividido em três subgêneros:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em outra modalidade da invenção, são proporcionadasformulações farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamenteaceitável e um composto conforme descrito acima.
Em outra modalidade da invenção, são proporcionadosmétodos para tratamento de depressão, distúrbios de estresse, comportamentoagressivo, insônia em pacientes idosos, câncer, doença de Cushing e doençapancreática e para obter diurese usando um composto conforme descritoacima.
Descrição Detalhada da Invenção
Em algumas modalidades da invenção, são proporcionadaspiridinas, pirimidinas, pirazinas, piridinonas, pirimidinonas, pirazinonas efenilacetamidas que caem dentro da fórmula geral:
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual B representa um heterociclo nitrogenoso plano oucarbociclo plano de seis elementos.
Conforme indicado acima, G é uma porção de ligaçãoabrangendo 4 a 7 átomos entre os términos. Em outras palavras, o -NR8R9deve ter 4 a 7 átomos removidos do anel B. Os constituintes precisos de G nãosão críticos. Tipicamente, G incorporará pelo menos um carbono sp2hibridizado ou uma estrutura cíclica. Quando R8 e R9 juntos formam umheterociclo nitrogenoso de 4 a 7 elementos, G pode ser -N(R10)-(C4-6)alquileno. Assim, por exemplo, G pode ser um (C4-C7)-alquileno no qual umou mais -CH2- podem ser substituídos por -S-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -NH-, CHF, CF2, -CH(0-alquila inferior)-, -CH(0-acila inferior)-, -CH(alquila inferior)- ou -C(alquila inferior)2-, contanto que (1) resíduos -CH2- adjacentes não sejam substituídos por -S-, -S(O)-, -SO2- ou -O-; e (2)resíduos de -S-, -S(O)-, - SO2-, -O- e -NH- não sejam separados apenas porum único carbono. G também pode ser um carbociclo ou heterocicloopcionalmente substituído, preso ao anel Bea -NR8R9 através de uma ligaçãodireta ou através de uma cadeia de CrC5 alquileno. G também pode ser umheterociclo nitrogenoso opcionalmente substituído, preso ao anel B através deuma ligação direta ou através de uma cadeia de CrC5 alquileno; nesse caso,um nitrogênio do heterociclo nitrogenoso pode corresponder a -NR8R9, demodo que R9 se torna formalmente parte de G. R8 e R9 podem também sertomados juntos e se prender a G de modo a formar um heterociclo contendonitrogênio, por exemplo, um anel de piridina preso, em um dos átomos decarbono do anel, ao ligante o qual liga o anel de piridina ao anel B. Em taiscasos, existirão pelo menos 4 a 7 átomos entre o anel Beo átomo de carbonodo heterociclo contendo nitrogênio.
Os resíduos ReR devem manter a basicidade de N. Porexemplo, resíduos alquila de vários tipos estão dentro da invenção; alquilenoe resíduos similares (por exemplo, alquileno com interrupção de heteroátomo)que prendem o nitrogênio em um anel estão dentro da invenção. Mesmoresíduos que introduzem aromaticidade são tolerados, na medida em que onitrogênio permaneça básico (por exemplo, piridina). Resíduos de acila (porexemplo, R = acetila) os quais destroem a basicidade do nitrogênio, estãofora da invenção. Sob determinadas circunstâncias, um ou ambos de R8 e R9podem ser hidrogênio. Esses conceitos são explicados mais completamente notexto e exemplos abaixo.
Um gênero de acordo com some modalidades da invençãocompreende piridinonas, pirimidinonas e pirazinonas que caem dentro dafórmula geral I acima:
Nesses compostos, X4-X5 é CR4-CR5, N-CR5 ou CR4-N.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Exemplos de subgêneros de acordo com modalidades dainvenção incluem o subgênero no qual -NR R é um heterociclo nitrogenososaturado de 3 a 10 carbonos em um ou dois anéis, de preferência umapiperidina ou morfolina, e G é uma cadeia de (C3_io)hidrocarboneto presa àpiridinona, pirimidinona ou pirazinona através de uma amida ou amina:<formula>formula see original document page 10</formula>
em que E é (C2-io)hidrocarboneto; e —y' é um heterociclonitrogenoso saturado de 3 a 10 carbonos em um ou dois anéis. O heterociclonitrogenoso pode ser substituído, por exemplo, 4-hidróxipiperidin-l-ila, 4-hidróxi-4-metilpiperidin-l-ila e 4,4-dimetilpiperidin-l-ila. O (C2.10)hidrocarboneto pode ser de cadeia reta, ramificado ou cíclico, na medidaem que o espaçamento de 4-7 átomos entre -NR8R9 e o anel de piridinona,pirimidinona ou pirazinona seja mantido. Exemplos de espécies dessesubgênero incluem:
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
Um outro exemplo de um subgênero de acordo commodalidades da invenção é o subgênero no qual -NR8R9 é preso via umaligação direta ou (Cl-6)hidrocarboneto, J, a um carbociclo ou heterociclo comum único anel de 4 a 7 átomos ou carbociclo ou heterociclo com dois anéis de9 a 13 átomos,. ^^^^ O carbociclo ou heterociclo é ^ diretamente presoà piridinona, pirimidinona ou pirazinona:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em algumas modalidades, é um heterociclo nitrogenoso deseis elementos (por exemplo, oxadiazolila, pirrolidinila e piperidinila) e J émetileno, etileno ou propileno e, em algumas modalidades, -NR8R9 éescolhido de piperidina, morfolina e -N[Ci_3alquila]2. Exemplos de espéciesdesse subgênero incluem:<formula>formula see original document page 12</formula>
Um outro exemplo de um subgênero de acordo commodalidades da invenção é o subgênero no qual R9 é alquileno ou um resíduosimilar (por exemplo, alquileno com interrupção de heteroátomo) "preso devolta" em um nitrogênio que é diretamente preso ao anel de piridinona,pirimidinona ou pirazinona:
<formula>formula see original document page 12</formula>
é um heterociclo nitrogenoso com um único anel de 6 a 8átomos ou um heterociclo com dois anéis de 9 a 13 átomos no qual o
<formula>formula see original document page 12</formula>
marcado b é o nitrogênio de acordo com a reivindicação 1e o nitrogênio marcado a é depreendido da definição de G. Em umamodalidade, é um anel de hexahidro-1,4-diazepina. Um exemplo é:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Um outro exemplo de um subgênero de acordo commodalidades da invenção é o subgênero no qual R9 é alquileno ou um resíduosimilar (por exemplo, alquileno com interrupção de heteroátomo) "preso devolta" em um nitrogênio que é diretamente preso ao anel de piridinona,pirimidinona ou pirazinona através de uma ligação de amina ou amida. Essescompostos podem ser considerados como um heterociclo de 3 a 10 carbonosem um ou dois anéis presos ao anel de piridinona, pirimidinona ou pirazinonaatravés de uma cadeia de alquileno, uma ligação de amina ou amida:<formula>formula see original document page 14</formula>
Em que ^^^ é um heterociclo nitrogenoso saturado de 3 acarbonos em um ou dois anéis; e
R8 é C1-10 hidrocarboneto. Em determinadas modalidades, é um anel de piperidina e R8 é metila. Umexemplo é:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esse subgênero particular também inclui compostos das fórmulas:
<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>
em que R1 é C3-C6 alquila. Um exemplo é:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Conforme explicado acima, R8 e R9 podem ser tomados juntose presos a G de modo a formar um heterociclo contendo nitrogênio. Existemtrês gêneros que, embora conceitualmente subgêneros do gênero I, podem nãoser sensu strictu dentro da estrutura precursora de Markush apresentada acimapara I. Esses são piridinonas, pirimidinonas e pirazinonas de fórmulas:
<formula>formula see original document page 15</formula>
nas quais Pyr representa imidazol, piridina presa através de umcarbono, imidazol substituída ou piridina substituída presa através de umcarbono. Um exemplo é:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Dentre os gêneros precedentes, R1 pode ser escolhido de C3-6alquila e cicloalquila e Ci_3 alquila substituída por fenila, metóxi ou alquinila.
Por exemplo, R1 pode ser t-butila, isopropila, ciclopentila, a-metilbenzila,metóxipropila ou propargila. Ar pode ser escolhido de fenila e fenilasubstituída por halogênio (por exemplo, cloro e flúor), Cl^alquila (porexemplo, metila), trifluorometila, C 1.3 alquilóxi (por exemplo, metóxi), Cmcicloalquilóxi ou trifluorometóxi. Em algumas modalidades, Ar é um anel defenila3-substituído, por exemplo, um anel de fenila substituído selecionado de3-clorofenila, 3- fluorofenila, 3-metóxifenila, 3-trifluorometóxifenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 4-fluoro-3-metóxifenila e 3,5-dimetóxifenila.
Uma vez que os compostos de acordo com modalidades dainvenção contêm todos um nitrogênio básico, eles podem ser apresentadoscomo sais. Nas reivindicações, referência ao composto inclui seus sais. Otermo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais cujo contra-íon derivade ácidos e bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição debase farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presenteinvenção incluem ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Exemplos incluemacetato, benzeno-sulfonato (besilato), benzoato, bicarbonato, bissulfato,carbonato, cânfor-sulfonato, citrato, etano-sulfonato, fumarato, gluconato,glutamato, glicolato, brometo, cloreto, isetionato, lactato, maleato, malato,mandelato, metano-sulfonato, mucato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato,succinato, sulfato, tartrato, trifluoroacetato, p-tolueno-sulfonato,acetamidobenzoato, adipato, alginato, amino-salicilato, anidrometilenocitrato,ascorbato, aspartato, edetato de cálcio, canforato, cansilato, caprato, caproato,caprilato, cinamato, ciclamato, dicloroacetato, edetato (EDTA), edisilato,embonato, estolato, esilato, fluoreto, formato, gentisato, gluceptato,glucuronato, glicerofosfato, glicolato, glicolilarsanilato, hexil-resorcinato,hipurato, hidróxinaftoato, iodeto, lactobionato, malonato, mesilato,napadisilato, napsilato, nicotinato, oleato, orotato, oxalato, oxoglutarato,palmitato, pectinato, polímero de pectinato, feniletilbarbiturato, picrato,pidolato, propionato, rodanida, salicilato, sebacato, estearato, tanato, teoclato,tosilato e semelhantes. Quando os compostos contêm um resíduo ácido, saisde adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostosda presente invenção incluem amônio, sais metálicos feitos de alumínio,cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos delisina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina,etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Outros sais deadição de base incluem aqueles feitos de: arecolina, arginina, bário,benetamina, benzatina, betaína, bismuto, clemizola, cobre, deanol,dietilamina, dietilaminoetanol, epolamina, etilenodiamina, férrico, ferroso,glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, imidazol, isopropilamina,mangânico, manganoso, metilglucamina, morfolina, morfolinaetanol, n-etilmorfolina, n-etilpiperidina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina,purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trolamina etrometamina.
Definições
No decorrer da presente especificação, os termos esubstituintes retêm suas definições.
Alquila se destina a incluir estruturas de hidrocarboneto linear,ramificado ou cíclico e combinações dos mesmos. Quando não de outro modorestrito, o termo se refere à alquila de 20 ou menos carbonos. Alquila inferiorse refere a grupos alquila de 1-6 átomos de carbono. Exemplos de gruposalquila inferior incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, s- e t-butila esemelhantes. Cicloalquila é um subconjunto de alquila e inclui gruposhidrocarboneto cíclico de 3-8 átomos de carbono. Exemplos de gruposcicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila, norbornila, adamantila esemelhantes. De acordo com a nomenclatura padrão, o termo "alquileno" seaplica a resíduos de alquila tendo dois pontos de fixação. Por exemplo,propileno se refere a -CH2CH2CH2-.
O termo "hidrocarboneto" inclui alquila, cicloalquila,alquenila, alquinila, arila e combinações dos mesmos. Exemplos incluembenzila, fenetila, ciclohexilmetila, canforila e naftiletila.
Alcóxi ou alcoxila se refere a grupos de 1-8 átomos de carbonode uma configuração reta, ramificada, cíclica e combinações dos mesmospresos à estrutura precursora através de um oxigênio. Exemplos incluemmetóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, ciclohexilóxi esemelhantes. Alcóxi inferior se refere a grupos contendo um a quatrocarbonos.
Oxaalquila se refere a resíduos alquila nos quais um ou maiscarbonos (e seus hidrocarbonetos associados) foram substituídos poroxigênio. Exemplos incluem metóxipropóxi, 3,6,9-trioxadecila e semelhantes.O termo oxaalquila se destina a ser conforme ele é compreendido na técnica[veja Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts,publicado pela American Chemical Society, ^f 196, mas sem a restrição doTfl27(a)], isto é, ele se refere a compostos nos quais o oxigênio é ligado viauma única ligação a seus átomos adjacentes (formando ligações de éter).Similarmente, tiaalquila e azaalquila se referem a resíduos alquila nos quaisum ou mais carbonos foram substituídos por enxofre ou nitrogênio,respectivamente. Exemplos incluem etilaminoetila e metiltiopropila.
Acila se refere a grupos de 1-8 átomos de carbono de umaconfiguração reta, ramificada, cíclica, saturada, insaturada, aromática ecombinações dos mesmos, presos à estrutura precursora através de umafuncionalidade carbonila. Um ou mais carbonos no resíduo acila podem sersubstituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre, na medida em que o pontode fixação ao precursor permaneça na carbonila. Exemplos incluem formila,acetila, propionila, isobutirila, í-butóxicarbonila, benzoíla, benzilóxicarbonilae semelhantes. Acila inferior se refere a grupos contendo um a quatrocarbonos.
Arila e heteroarila se referem a anéis aromáticos ouheteroaromáticos, respectivamente, como substituintes. Heteroarila contémum, dois ou três heteroátomos selecionados de O, N ou S. Ambos se referem aanéis aromáticos ou heteroaromáticos de 5 ou 6 elementos monocíclicos,anéis aromáticos ou heteroaromáticos de 9 ou 10 elementos bicíclicos ouanéis aromáticos ou heteroaromáticos de 13 ou 14 elementos tricíclicos. Anéiscarbocíclicos de 6-14 elementos aromáticos incluem, por exemplo, benzeno,naftaleno, indano, tetralina e fluoreno e os anéis heterocíclicos aromáticos de5-10 elementos incluem, por exemplo, imidazol, piridina, indola, tiofeno,benzopiranona, tiazola, furano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina,quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazola e pirazola.
Arilalquila significa um resíduo alquila preso a um anel dearila. Exemplos são benzila, fenetila e semelhantes.
Alquila, arila, cicloalquila, heterociclila substituída, etc. sereferem à alquila, arila, cicloalquila ou heterociclila quando até três átomos deH em cada resíduo são substituídos por halogênio, haloalquila, hidróxi, alcóxiinferior, carbóxi, carboalcóxi (também referido como alcóxicarbonila),carboxamido (também referido como alquilaminocarbonila), ciano, carbonila,nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido,sulfona, acilamino, amidino, fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi ouheteroarilóxi.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.Na caracterização das variáveis, é mencionado que váriosgrupos R podem formar anéis ou heterociclos. Por exemplo, ReR juntosformam um heterociclo nitrogenoso de 4 a 7 elementos. Pretende-se que essesanéis possam exibir vários graus de insaturação, possam incluir heteroátomose possam ser substituídos por alquila ou alcóxi inferior.
Será reconhecido que os compostos da presente invençãopodem existir na forma radio-rotulada, isto é, os compostos podem conter umou mais átomos contendo uma massa atômica ou número de massa diferenteda massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza.Radioisótopos de hidrogênio, carbono, fósforo, flúor e cloro incluem 3H, 14C,35S, 18Fe 36Cl, respectivamente. Compostos que contêm esses radioisótopose/ou outros radioisótopos de outros átomos estão dentro do escopo demodalidades da invenção, radioisótopos tritiados, isto é, H, e carbono-14,isto é, 14C, são particularmente conhecidos por sua facilidade no preparo edetectabilidade. Compostos radio-rotulados da presente invenção podem, emgeral, ser preparados através de métodos bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica. Convenientemente, tais compostos radio-rotuladospodem ser preparados realizando-se os procedimentos divulgados nosExemplos e Esquemas através de substituição de um reagente radio-rotuladoprontamente disponível por um reagente não radio-rotulado. Compostosradio-rotulados são úteis em seleções de agonistas e antagonistas de V3.
Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centrosassimétricos e podem, assim, dar origem a enantiômeros, diastereômeros eoutras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral pode ser definido, emtermos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. Incluídos emmodalidades da presente invenção são todos de tais possíveis isômeros, bemcomo suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros (R)- e (S)-opticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentesquirais ou decompostos usando técnicas convencionais. Quando os compostosdescritos aqui contêm ligações duplas oleflnicas ou outros centros deassimetria geométrica e a menos que de outro modo especificado, pretende-seque os compostos incluam isômeros geométricos E e Z. Da mesma forma,todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
As representações gráficas de compostos racêmicos,ambiscalêmicos e escalêmicos ou enantiomericamente puros usadas aqui sãotomadas de Maehr L Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): bordas sólidas etracejadas são usadas para denotar a configuração absoluta de um elementoquiral; linhas onduladas e linhas finas simples indicam contradição dequalquer implicação estereoquímica a qual a ligação que elas representampossa gerar; linhas sólidas e tracejadas em negrito são descritores geométricosindicando a configuração relativa mostrada, mas denotando caráter racêmico;e linhas de borda e linhas pontilhadas ou tracejadas denotam compostosenantiomericamente puros de configuração absoluta indeterminada.
As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Ts e Ms representam metila,etila, fenila, trifluorometano-sulfonila, tolueno-sulfonila e metano-sulfonila,respectivamente. As abreviações e termos a seguir têm os significadosindicados por toda parte:
abs = absolutoAc = acetila
ACN = acetonitrilaBu = butilac- = ciclo
CDI = carbonildiimidazolconc. — concentrado
DCM = diclorometano = cloreto de metileno = CH2Cl2DIC = diisopropilcarbodiimidaDMAP = N,N-dimetilaminopiridinaDMF = N,N-dimetilformamidaDMSO = sulfóxido de dimetila
DPPA = azida de difenilfosforila
dppf = bisdifenilfosfinoferroceno
EDC, EDCI = l-etil-3 -(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et = etila
FCC = cromatografia em coluna rápida
GC = cromatografia gasosa
HOAc = ácido acético
HOBt = hidróxibenzotriazol
i- = iso-
IBCF = isobutilcloroformato
IPA = álcool isopropílico
Me = metila
MP = macroporoso
NMM = N-metilmorfolina
NMO = óxido de N-metilmorfolina
Ph = fenila
PhOH = fenol
ppt. = precipitado
PPTS = p-tolueno-sulfonato de piridínio
Pr = propila
PS = poliestireno
rt = temperatura ambiente
sat'd = saturado
s- = secundário
t- = terciário
TBDMS = t-butildimetil-silila
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacéticoTHF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografia em camada fina
TMS = trimetil-silila
tosila = p-tolueno-sulfonila
Uma lista compreensiva de abreviações utilizadas porquímicos orgânicos (isto é, pessoas de habilidade comum na técnica) aparecena primeira edição de cada volume do Journal of Organic Chemistrv. A lista,a qual é, tipicamente, apresentada em uma tabela intitulada "Standard List ofAbbreviations" é incorporada aqui por referência.
Embora possa ser possível, de acordo com algumasmodalidades da invenção, que os compostos sejam administrados como oproduto químico bruto, em outras modalidades, os compostos sãoapresentados em uma composição farmacêutica. De acordo com umamodalidade da invenção, é proporcionada uma composição farmacêuticacompreendendo um composto conforme descrito aqui ou um salfarmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, junto com um ou maisveículos farmaceuticamente aceitáveis para o mesmo e opcionalmente um oumais de outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser"aceitável(is)" no sentido de ser(em) compatível(is) com os outrosingredientes da fórmula e não prejudicial(is) ao recipiente do(s) mesmo(s).
As formulações incluem aquelas adequadas para administraçãooral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular,intravenosa e intra-articular), retal e tópica (incluindo dérmica, bucal,sublingual e intraocular). A via mais adequada pode depender da condição edistúrbio do recipiente. As formulações podem, convenientemente, serapresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas atravésde qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todosos métodos de tratamento de acordo com modalidades da invenção incluem aetapa de manter em associação um composto de acordo com modalidades dainvenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo("ingrediente ativo") com o veículo, o qual constitui um ou mais ingredientesacessórios. Em geral, as formulações são preparadas mantendo-se emassociação, uniforme e intimamente, o ingrediente ativo com veículoslíquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, então, senecessário, formatação do produto na formulação desejada.
Formulações de acordo com modalidades da presente invençãoadequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidadesdistintas tais como cápsulas, pequenas cápsulas ou tabletes, cada um contendouma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ougrânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou emum líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou umaemulsão líquida água-em-óleo. O ingrediente ativo também pode serapresentado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um tablete pode ser feito através de compressão oumoldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletescomprimidos podem ser preparados através de compressão, em uma máquinaadequada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como um póou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante,diluente inerte, agente de lubrificação, tensoativo ou de dispersão. Tabletesmoldados podem ser feitos através de moldagem, em uma máquina adequada,de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquidoinerte. Os tabletes podem, opcionalmente, ser revestidos ou graduados epodem ser formulados de modo a proporcionar liberação sustentada, retardadaou controlada do ingrediente ativo dos mesmos.
As composições farmacêuticas podem incluir um "veículoinerte farmaceuticamente aceitável" e essa expressão se destina a incluir umou mais excipientes inertes, os quais incluem amidos, polióis, agentes degranulação, celulose macrocristalina, diluentes, lubrificantes, aglutinantes,agentes de desintegração e semelhantes. Se desejado, dosagens de tablete dascomposições divulgadas podem ser revestidas através de técnicas aquosas ounão aquosas padrões. "Veículo farmaceuticamente aceitável" também abrangemeios com liberação controlada.
As composições de acordo com modalidades da presenteinvenção também podem incluir, opcionalmente, outros ingredientesterapêuticos, agentes anti-formação de grumos, conservantes, agentesadoçantes, colorantes, flavorizantes, secantes, plastificantes, corantes esemelhantes. Qualquer um de tais ingredientes opcionais deve, naturalmente,ser compatível com o composto da invenção para assegurar a estabilidade daformulação.
A faixa de dose para seres humanos adultos é, geralmente, de0,005 mg a 10 g/dia oralmente. Tabletes ou outras formas de apresentaçãoproporcionadas em unidades distintas podem, convenientemente, conter umaquantidade de um composto ou mistura de compostos de acordo commodalidades da invenção a qual é eficaz em tal dosagem ou como ummúltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg,usualmente em torno de 10 mg a 200 mg. A quantidade precisa de compostoou compostos administrados a um paciente será de responsabilidade domédico. Contudo, a dose empregada dependerá de uma série de fatores,incluindo a idade e o sexo do paciente, o distúrbio preciso que está sendotratado e sua gravidade.
Compostos de acordo com modalidades da presente invençãopodem ser preparados através dos seguintes métodos:
Exemplo 1. Síntese de intermediário 1-4<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa 1:
3 -metóxiacetofenona (18,0 g, 120,0 mmoles) edimetilformamida dimetila acetal (37,5 g, 315 mmoles) foram combinadospuros em um vaso de reação com microondas e irradiados com energia demicroondas para 200°C durante 10 min. A mistura de reação foi concentradain vácuo e purificada através de cromatografia em coluna rápida (SiO2;eluição com hexano/EtOAc a 7:3, então, MeOH/EtOAc/hexano a 1:4,5:4,5)coletando para proporcionar 26,0 g (100%) da enaminona 1-1 como um óleovermelho-laranja escuro.
Dados para 1-1: 1H NMR (300 MHz, CDC13): ô 7,75 (d, 1H),7,41 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 5,64 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (brs, 3H), 2,87 (br s, 3H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição) 206,1(100, [M+H]+).
Etapa 2:
A uma solução de 1-1 (26,8 g, 130,5 mmoles) emdimetilformamida (250 mL) foram adicionados hidreto de sódio (60%, 6,27 g,261 mmoles) e cianoacetamida (11,0 g, 130,5 mmoles). A mistura foi, então,agitada a 105°C durante 2h. Essa foi, então, concentrada in vácuo e o resíduobruto captado em água (600 mL). O pH da solução foi ajustado com ácidoacético, então, aquecida para 70°C durante 15 min e o ppt. amarelo resultantecoletado através de filtração. Esse foi lavado com água quente (3 X 150 mL),seguido por metanol gelado (1 X 500 mL) e seco durante a noite em um fornoa vácuo para proporcionar 28,4 g (91%) de 1-2 como um sólido castanho.
Dados para 1-2: 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): ô 12,72 (br s,1H), 8,20 (d, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,80 (br d, 1H), 3,82 (s,3H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição) 227,2 (100, [M+H]+).
Etapa 3:
1-2 (28,4 g, 118,2 mmoles) e carbonato de potássio (49 g, 355mmoles) foram combinados em acetona anídrica (400 mL) e agitados. Àsolução agitada foi adicionado brometo de alila (20,5 mL; 236 mmoles) e amistura foi aquecida até refluxo com agitação durante 16 h. Essa foi conc. invácuo e dividida entre água e DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4,filtrada e conc. in vácuo para proporcionar 32 g (100%) de produto brutocomo uma mistura de l-3a (principal) e l-3b (menor). O resíduo bruto foiusado na próxima reação sem purificação adicional.
Dados para l-3a: 1H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7,92 (d, 1H),7,63-7,57 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,14 (ddt, 1H), 5,50 (d,1H), 5,32 (d, 1H), 5,07 (d, 2H), 3,89 (s, 3H); MS (ESI), m/z (intensidaderelativa, atribuição) 267,1 (100, [M+H]+).
Etapa 4:
A uma solução de l-3a e l-3b da etapa anterior (10,5 g, 36mmoles) em DCM (150 mL) foi adicionado cloreto de bis(acetonitrila)paládio(II) (2,0 g, 3,6 mmoles) e a mistura de reação agitada durante 4 h. Essafoi, então, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada in vácuo.O resíduo bruto foi purificado através de FCC (SÍO2; eluição comhexanos/EtOAc a 2:1) para proporcionar 5,0 g (52%) de 1-4 como um sólidoamarelo.
Dados para 1-4: 1H NMR (300 MHz5 CDCL3): 5 7,82 (d, 1H),7,39 (dd, 1H), 7,04 (ddd, 1H), 6,90 (ddd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H),5,85 (ddt, 1H) 5,19 (d, IH), 4,92 (d, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,83 (s, 3H); MS (ESI),m/z (intensidade relativa, atribuição) 267,1 (100, [M+H]+).
Exemplo 2. Preparo de 2-4
<formula>formula see original document page 28</formula>
Etapa 1:
A uma solução de 1-4 (1 g; 3,75 mmoles) em EtOH a 80%(aq) (10 mL) foi adicionado KOH (843 mg; 15,02 mmoles). A mistura dereação foi, então, aquecida até refluxo durante 16 h. A mistura foi esfriadapara a temperatura ambiente e dividida entre H2O (100 mL) e EtOAc (50mL). A fase aq. foi acidificada para um pH de 3 com HCl a 2N (aq) e extraídacom EtOAc (3 X 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas(MgSO4, filtradas e conc. in vácuo, proporcionando 990 mg (93%) de 2-1.
Dados para 2-1: 1H NMR (300 MHz, CDC13): ô 14,3 (br s,1H), 8,55 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (d, 1H),6,50 (d, 1H), 5,89 (ddt, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 3,82 (s,3H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição) 286,1 (79, [M+H]+).
Etapa 2:
A uma solução de 2-1 (223 mg; 0,78 mmoles) em THF (5 mL)foi adicionado CDI (253 mg; 1,56 mmoles). A mistura de reação foi aquecidapara 50°C com agitação durante 2 h. A mistura foi, então, esfriada para 23°C e3-(piperidin-l-il)propan-l-amina (0,7 mL; 3,9 mmoles) foi adicionada. Essafoi agitada a 23°C durante 3 h. A mistura foi, então, dividida entre NaHCC>3sat'd (aq) (50 mL) e EtOAc (3 X 30 mL). As fases orgânicas combinadasforam secas (Na2SO4), filtradas e conc. in vácuo. O resíduo bruto foipurificado através de FCC (SiO2; eluição com MeOH/DCM a 10% c/ NH4OHa 0,5% (aq)), proporcionando 97 mg (30%) de 2-2 semi-puro.
Dados para 2-2: MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição) 410,2 (100, [M+H]+).
Etapa 3:
A amina 2-2 semi-pura da etapa 2 (97 mg; 0,24 mmoles) foicaptada em DCM e tratada com TFA em excesso, então, conc. in vácuo paraproteger a amina como um sal de TFA. Esse foi, então, dissolvido em DCM(3 mL) e MeOH (1 mL) e esfriada para -78°C. O3 foi borbulhado até que umacor azulada persistisse durante 5 min. Uma corrente de ar foi, então, passadaatravés da solução para remover o O3 em excesso. Sulfeto de metila (0,1 mL;1,2 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante aquecida para 230C eagitada durante 16 h. A mistura foi conc. in vácuo e o aldeído resultante usadobruto na próxima reação.
Etapa 4:
O aldeído bruto da etapa anterior foi captado em t-BuOH (4mL) e H2O (1 mL). A esse foi adicionado NaH2PO4 (101 mg; 0,84 mmoles),2- metil-2-buteno (2,0 M em THF; 0,72 mL; 1,44 mmoles) e NaClO2 (80%;35 mg; 0,312 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 23 0C durante 1,5 h.A mistura foi, então, conc. in vácuo e o resíduo bruto captado em H2O (3mL). Esse foi acidificado para um pH de 2 com HCl a 2N (aq). A mistura foi,então, aplicada a uma coluna acondicionada com resina de troca de íons HfDowex 50WX4-400 (~ 10 g) e eluída com H20/ACN a 4:1 até que o eluentese tornasse neutro no papel de pH. Esse foi, então, eluído com H20/ACN a4:1 contendo NH4OH conc. a 10% (aq). As frações desejadas contendoproduto foram combinadas e conc. in vácuo, proporcionando 97 mg (94%para 2 etapas) de ácido carboxílico 2-3.
Dados para 2-3: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): ô 8,42 (d, 1H),7,40 (dd, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 4,45 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H),3,53 (t, 2H), 3,25 - 3,00 (m, 6H), 2,05 (penteto, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,65 (m,2H); LC/MS, m/z (intensidade relativa, atribuição) 428,1 (100, [MfH]+).
Etapa 5:
Uma mistura do ácido 2-3 (19 mg; 0,044 mmoles), HOBt (7mg; 0,0503 mmoles) e resina de PS-carbodiimida (Argonaut; 1,2 mmoles/g;49 mg; 0,0592 mmoles) em DCM (1 mL) foi agitada durante 5 min. A essa,foi adicionado Z-PrNH2 (30 jiL; 0,0296 mmoles) e agitação continuadadurante 16 h. A essa foi, então, adicionada resina de MP-carbonato(Argonaut; 2,9 mmoles/g; 210 mg; 0,609 mmoles) e agitação continuadadurante 2 h. Essa foi, então, filtrada e conc. in vácuo, proporcionando 15,1 mg(100%) de 2-4.
Dados para 2-4: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8 9,63 (br t, 1H,amida NH), 8,57 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,41 (d, 1H), 5,65 (brd, 1H, amida NH), 4,45 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 2,38(m, 6H), 1,81 (penteto, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 1,16 (d, 6H); MS(ESI); m/z (intensidade relativa, atribuição) 469,2 (100, [M+H]+).
Exemplo 3. Preparo de 3-3<formula>formula see original document page 31</formula>
Etapa 1:
A uma solução de ácido 2-1 (442 mg; 1,55 mmoles) em THF(10 mL) foi adicionado CDI (0,51 g; 3,10 mmoles). A mistura de reação foiaquecida para 5O0C e agitada durante 1,5 h. A mistura foi esfriada, conc. invácuo e o resíduo bruto dividido entre EtOAc (100 mL) e H2O (50 mL). Afase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e conc. in vácuo.
NaH (60%; 65 mg; 1,63 mmoles) foi adicionado a uma misturade N'-hidróxi-3- (piperidin-l-il)propanamidina (319 mg; 1,86 mmoles) epeneiras moleculares de 4 Â (1 colher) em DMF (10 mL) e essa foi agitadadurante 30 min a 23°C. A essa, foi adicionada a imidazolida do acima viauma cânula como uma soln. em DMF (3 mL c/enxágüe de 2 mL). A misturade reação foi aquecida para 80°C durante 3 h. A mistura foi esfriada edividida entre H2O (100 mL) e DCM/z-PrOH a 3:1 (3 X 40 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 X 50 mL), secas(K2COs), filtradas e conc. in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através deFCC (SiO2; eluição com MeOH/DCM a 10% C/NH4OH conc. a 0,5% (aq)),proporcionando 159 mg (24% a partir de 2-1) de oxadiazola 3-1.
Dados para 3-1: LC/MS, m/z (intensidade relativa, atribuição)421,2 (100, [M+H]+).
Etapas 2 e 3:Acido carboxílico 3-2 foi preparado a partir do alceno 3-1 (159mg; 0,378 mmoles) usando os procedimentos gerais análogos àquelesdescritos no Exemplo 2, Etapas 3 e 4. Isso proporcionou 130 mg (78% para 2etapas a partir de 3-1) de ácido 3-2.
Dados para 3-2: MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição) 439,2 (100, [MB-H]+).
Etapa 4:
3-3 foi preparado a partir de ácido 3-2 (25 mg; 0,057 mmoles)e Z-PrNH2 (0,038 mmoles) usando o mesmo procedimento geral conformedescrito no Exemplo 2, etapa 5. O produto foi ainda purificado através deHPLC prep., proporcionando 6,8 mg (21%) de 3-3 como um sal de TFA.
Dados para 3-3 (sal de TFA): 1H NMR (300 MHz, CD3OD): ô8,58 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,62 (s,2H), 4,03 (t, 2H), 3,92 (m, 1H, sobreposição com pico a 3,90), 3,90 (t, 2H,sobreposição com pico a 3,92), 3,81 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,93(m, 2H), 1,76 (m, 2H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição)480,3(100, [M+H]+).
Exemplo 4. Preparo de 4-5<formula>formula see original document page 33</formula>
Etapa 1:
A uma solução de 1-4 (4,5 g; 16,9 mmoles) em THF (60 mL) eH2O (10 mL) foi adicionado NMO (2,57 g; 21,97 mmoles) e OsO4 (2,5% empeso em í-BuOH; 2,12 mL; 0,169 mmoles). A mistura de reação foi agitadadurante 16 h, então, Na2S2O3 a 10% (aq) (5 mL) foi adicionado e agitadodurante 5 min. Três colheres de Celite foram, então, adicionadas e a misturafiltrada através de um tampão de Celite e conc. in vácuo. O resíduo bruto foicaptado em EtOAc (200 mL) e lavado com Na2S2O3 a 10% (aq) (1 X 50 mL),HCl a 1 N (aq) (1 X 50 mL) e salmoura (1 X 50 mL). A fase orgânica foi seca(Na2SO4), filtrada e conc. in vácuo. O diol desejado foi usado sem purificaçãoadicional na próxima etapa.
Etapa 2:
O diol resultante da Etapa 1 foi captado em EtOH (60 mL) e aesse adicionado NaIO4 (6,51 g; 30,43 mmoles) dissolvido em H2O (15 mL). Amistura de reação foi agitada durante 1 h 40 min. Essa foi, então, filtradaatravés de uma almofada de Celite com enxágües de EtOH e conc. in vácuo.O resíduo bruto foi dividido entre EtOAc (200 mL) e H2O (100 mL). A faseorgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e conc. in vácuo. O aldeído 4-1 desejadofoi usado sem purificação adicional na próxima etapa.
Dados para 4-1: MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição) 269,1 (100, [M+H]+).
Etapa 3:
A uma solução do aldeído bruto da etapa 2 (-16,9 mmoles) emt-BuOH (120 mL) e H2O (30 mL) foram adicionados 2-metil-2-buteno (2,0 Mem THF; 55,0 mL; 110 mmoles), NaH2PO4 (7,4 g; 61,6 mmoles) e NaClO2(80%; 2,21 g; 19.53 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 230C durante1,5 h. A mistura foi, então, conc. in vácuo e o resíduo bruto captado emEtOAc (200 mL) e extraído com NaOH a 1 N (aq) (1 X 100 mL, então, 2 X50 mL). As fases aquosas combinadas foram, então, acidificadas com HClconc. (aq), proporcionando um precipitado branco turvo. Esse foi extraídocom DCM (3 X 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (1 X 100 mL), secas (Na2SO4), filtradas e conc. in vácuo,proporcionando 3,42 g (71% para 3 etapas a partir de 1-4) do ácido 4-2.
Dados para 4-2: 1H NMR (300 MHz, CDCl3 c/gotas deCD3OD): 5 7,89 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,90 (dd,1H), 6,30 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,82 (s, 3H); MS (ESI), m/z (intensidaderelativa, atribuição) 285,0 (100, [M+H]+).
Etapa 4:
A uma solução de 4-2 (1,7 g; 6,00 mmoles) e J-BuNH2 (0,75mL; 7,18 mmoles) em DCM (20 mL) foram adicionados EDCI (1,27 g; 6,6mmoles) e HOBt (892 mg; 6,6 mmoles). A mistura de reação foi agitadadurante 16 h. Essa foi, então, diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com HCla IN (aq) (1 X 50 mL), NaHCO3 sat. (aq) (1 X 50 mL) e salmoura (1 X 50mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e conc. in vácuo. O resíduobruto foi purificado através de FCC (SiO2; eluição com EtOAc/hexanos a 1:1)para proporcionar 1,62 g (79%) de amida 4-3.Dados para 4-3: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3): 6 7,83 (d, 1H),7,38 (dd, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 3H), 6,25 (d, 1H), 6,00 (br s, 1H, amida NH),4,42 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição) 339,8 (28, [M+H]+), 267,0 (100, [M-t-BuNH]+).
Etapa 5:
A uma suspensão de 4-3 (1,62 g; 4,77 mmoles) em MeOH (15mL) foi adicionado NH2OH*HCl (531 mg; 7,64 mmoles) e NaOMe (850 mg;15,74 mmoles). A mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 6 h. Essafoi, então, esfriada para a temperatura ambiente e resfriada rapidamente comNH4Cl sat. (aq) (50 mL). Extraída com DCM/z-PrOH a 3:1 (3 X 40 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 X 50 mL), secas(Na2SO4), filtradas e conc. in vácuo, proporcionando 1,6 g (90%) deamidoxima 4-4, a qual foi usada sem purificação adicional na próxima etapa.
Dados para 4-4: LC/MS, m/z (intensidade relativa, atribuição)373,0(100, [MH-H]+).
Etapa 6:
A uma solução de amidoxima 4-4 (1,5 g; 4,03 mmoles) emDMF (40 mL) foi adicionado NaH (60%; 145 mg; 4,83 mmoles). A misturaresultante foi agitada a 230C durante 30 min. A essa, foi adicionado 3-(piperidin-l-il)propanoato de etila (1,49 g; 8,06 mmoles) via uma cânulacomo uma solução em DMF (5 mL). A mistura resultante foi aquecida para80°C durante 1,5 h. A mistura foi, então, esfriada e dividida entre H2O (400mL) e EtOAc (3 X 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas(Na2SO4), filtradas e conc. in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através deFCC (SiO2; eluição com MeOH/DCM a 5%, então, MeOH/DCM a 10%),proporcionando 430 mg de produto semi-puro. Esse foi ainda purificadoatravés de HPLC prep., proporcionando o sal de TFA de 4-5. O sal de TFA de4-5 foi tratado com HCl/EtOH a 10% (excesso) e conc. in vácuo. Isso foirepetido mais duas vezes para converter o sal de TFA a um sal de HCl. Omaterial foi, então, triturado com Et2O, proporcionando um sólidoacinzentado, o qual foi seco in vácuo a 80°C durante 16 h. Isso proporcionou223 mg (11%) de 4-5 como um sal de HCl.
Dados para 4-5 (sal de HCl): 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 68,39 (d, 1H), 7,69 (br s, 1H) 7,41 (dd, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 3H), 6,48 (d, 1H),4,60 (br s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (t, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico a3,70), 3,70 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico a 3,75), 3,56 (t, 2H),3,10 (br t, 2H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,59 (m, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS, m/z(intensidade relativa, atribuição) 494,1 (100, [M+H]+).
Exemplo 5. Preparo de 5-8
<formula>formula see original document page 36</formula>
Etapa 1:
A uma solução de 3-clorobenzonitrila (50 g, 363 mmoles) emEtOH anídrico (500 mL), esfriada para O0C em um banho de gelo, foiborbulhado HCl (g) através de um tubo de dispersão de gás duranteaproximadamente 20 minutos, até que a solução estivesse saturada. A misturade reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Osvoláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi triturado com éter anídrico(-200 mL). O sólido branco foi coletado através de filtração e seco in vácuodurante a noite, proporcionando 80 g (100%) de 5-1.
Dados para 5-1: 1H NMR (300 MHz, ^-DMSO): ô 12,0-11,8(br s, 1 H), 8,22-8,17 (t, 1 H), 8,10-8,04 (dt, 1 H), 7,90-7,85 (dt, 1 H), 7,71-7,64 (t, 1 H), 4,66-4,50 (q, 2 H), 1,55-1,40 (t, 3 H).
Etapa 2:
A uma suspensão de 5-1 (18,84 g, 85,60 mmoles) em metanol(anídrico, 40 mL) a O0C foi adicionada alil amina (5,38 g, 94,2 mmoles), comsuave torvelinho, durante um período de 5 min, para proporcionar umasolução homogênea. O frasco de reação foi tampado e deixado descansar a 515 uC durante 3 d. A mistura foi concentrada in vácuo para proporcionar oproduto bruto como um óleo amarelo viscoso. O resíduo foi dividido entreNaOH a 1 N (100 mL) e DCM (4 x 100 mL). Os extratos de DCMcombinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre Na2S04 econcentrados para proporcionar 15,62 g (80,1 mmoles, 85%) 5-2 como umóleo amarelo claro.
Dados para 5-2: 1H NMR (CDCl3): ô 7,61 (br m, 1 H), 7,48 (brm, 1 H), 7,40-7,31 (m, 2 H), 6,00 (ddt, 1 H), 5,30 (d, 1 H), 5,21 (d, 1 H), 3,98(d, 2 H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição): 195 [100, (M+H)+].
Etapa 3:
A uma solução de 5-2 (15,6 g, 80,1 mmoles) em EtOH
(anídrico, 20 mL) foi adicionado etóximetilenomalonato de dietila (14,6 mL,72,9 mmoles) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 16 h. Amistura foi concentrada in vácuo e o resíduo foi captado em acetato de etila(225 mL) e lavado com NH4Cl sat. (2 x 100 mL), H2O (2 x 50 mL) esalmoura (50 mL). As camadas aquosas combinadas foram re-extraídas comacetato de etila (50 mL) e os orgânicos combinados foram secos sobreNa2SO4 e concentrados para proporcionar 23,39 g (73,4 mmoles, 92%) 5-3como um óleo viscoso vermelho-laranja.
Dados para 5-3: 1H NMR (CDCl3): 5 8,68 (s, 1 H), 7,56-7,52(m, 2 H), 7,48-7,39 (m, 2 H), 5,93 (ddt, 1 H), 5,27 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,58(d, 2 H), 4,41 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H); MS (ESI)j m/z (intensidade relativa,atribuição): 319 + 321 (100 + 33, [M+H]+), 658 + 660 (12 + 6, PM+Na]+).
Etapa 4:
A uma solução de 5-3 (512 mg, 1,61 mmoles) em piridina(anídrica, 2,3 mL) em um frasco de 5-dram foi adicionado iodeto de lítio (547mg, 4,09 mmoles). O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida a 115°Cdurante 7,5 h. O mistura escura resultante foi concentrada in vácuo, o resíduofoi tratado com HCl a 1 N (5 mL) e a suspensão resultante foi extraída comMeOH/DCM a 20% (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com HCl a 6 N (5 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados a fim deproporcionar um breu marrom escuro. Trituração com éter proporcionou 361mg (1,24 mmoles, 77%) de 5-4 como um sólido marrom.
Dados para 5-4: 1H NMR (/-DMSO): 5 13,19 (br s, 1 H), 8,67(s, 1 H),7,69-7,64 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 5,83 (ddt, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 4,92(d, 1 H), 4,48 (d, 2H).
Etapa 5:
Uma solução de 5-4 (252 mg, 0,867 mmoles) em THF(anídrico, 5 mL) foi esfriada para 0 0C e N-metil morfolina (105 jxL, 0,954mmoles) foi adicionado, seguido por cloroformato de isobutila (112 \iL, 0,867mmoles). A mistura foi agitada 2 min e N-aminopropilpiperidina (136 mg,0,954 mmoles) foi adicionada. O banho de resfriamento foi removido e amistura foi agitada 2 h em rt. A mistura de reação foi concentrada in vácuo eo resíduo foi dividido entre DCM (30 mL) e NaHCO3 sat. (30 mL). A camadaaquosa foi extraída com DCM (2x10 mL) e os orgânicos combinados foramlavados com salmoura (15 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados paraproporcionar produto bruto como um óleo amarelo viscoso. Cromatografiarápida (MeOH/DCM a 5% com NH4OH a 0,5%) proporcionou 275 mg (0,663mmoles, 76%) de 5-5 bruto como um óleo amarelo viscoso.
Dados para 5-5: MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição): 415 + 417 (100 + 30, [M+H]+).
Etapa 6:
Composto 5-5 foi convertido ao sal de TFA correspondenteatravés de tratamento com ácido trifluoroacético (5 mL). O sal foi dissolvidoem MeOH/DCM a 25% (10 mL) e a solução resultante foi esfriada para -780C. Ozônio foi passado através da mistura de reação (aproximadamente 10min) até que uma cor azul persistisse. Oxigênio foi borbulhado até que a corazul do ozônio tivesse desbotado e sulfeto de metila (0,24 mL, 3,32 mmoles)foi adicionado. A mistura foi agitada 15 h, então, lavada com NaOH a 1 N (5mL). A lavagem aquosa foi re-extraída com DCM e os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentradospara proporcionar 250 mg (0,600 mmoles, 90%) de 5-6 bruto como um óleovermelho viscoso.
Dados para 5-6: MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição): 417 + 419 (21 + 16, [M+H]+), 449 + 451 (100 + 30,[M+MeOH]+).
Etapa 7:
A uma solução de 5-6 em ^-BuOH-H2O (4:1, 10 mL) foiadicionado NaH2PO4 (252 mg, 2,10 mmoles), seguido por 2-metil-2-buteno(solução a 2,0 M em THF, 1,8 mL, 3,6 mmoles) e clorito de sódio (71 mg,0,78 mmoles). A mistura resultante foi agitada 19 h em rt, então, concentradain vácuo. O resíduo foi captado em HCl a 2N-MeCN (5 mL) e purificadaatravés de cromatografia de troca de íons, eluindo com MeCNzH2O 20% aténeutra, então, H2O-MeCN-NH4OH (4:1:0,5) para proporcionar 204 mg (0,471mmoles, 79%) de 5-7 como um sólido branco.
Dados para 5-7: 1H NMR (CDCl3): 5 9,51 (br t, 1 H, amidaNH), 8,96 (s, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,59 (ddd, 1 H), 7,49 (ddd, 1 H), 7,44-7,37(m, 1 H), 4,49 (br s, 2 H), 3,45-3,43 (br m, 4 H), 2,97-2,92 (br m, 4 H), 2,14-2,05 (br m, 2 H), 1,91 (br m, 6 H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição): 433 + 435 (100 + 36, [M+H]+).
Etapa 8:
A uma solução de 5-7 (25,3 mg, 0,0584 mmoles) em THF(anídrica, 0,50 mL) foi adicionada N-metilmorfolina (7,7 ^iL, 0,070 mmoles)e cloroformato de isobutila (7,6 |a,L, 0,058 mmoles). A mistura foi agitada 2min e terc-butilamina (7,3 jiL, 0,070 mmoles) foi adicionada. Agitação foicontinuada durante 3 d e a mistura foi concentrada in vácuo. O resíduo foipurificado através de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 9,3mg (0,016 mmoles, 27%) de 5-8 como o sal correspondente de TFA (sólidobranco).
Dados para 5-8 (sal de TFA): 1H NMR (</-MeOH): 5 9,55 (brt, 1 H, amida NH), 8,86 (s, 1 H), 7,85 (br s, 1 H, amida NH), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 3,58-3,52 (m, 4 H), 3,19-3,14 (t, 2 H),2,99-2,91 (td, 2 H), 2,12-1,96 (m, 4 H), 1,85-1,72 (m, 3 H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,31 (s, 9 H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição): 489 + 491(100 + 46, [M+H]+), 999 + 1001 (5 + 2, [2M+Na]+).
Exemplo 6. Preparo de 6-8<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa 1:
Composto 5-4 (820 mg, 2,82 mmoles) foi seco via remoçãoazeotrópica de água com tolueno (2 x 35 mL), então, captado em terc-butanol(anídrico, 8,5 mL). Trietilamina (0,39 mL, 2,8 mmoles) e azida dedifenilfosforila (0,61 mL, 2,8 mmoles) foram adicionadas e a mistura dereação foi aquecida em refluxo durante 28 h. A mistura foi concentrada invácuo e o resíduo foi captado em acetato de etila (40 mL), lavado comNaHCO3 sat. (2 x 40 mL), H2O (40 mL) e salmoura (40 mL). A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo paraproporcionar o produto bruto como um óleo amarelo-marrom. Cromatografiarápida (acetato de etila/hexanos a 10%) proporcionou 379 mg (1,05 mmoles,37%) de X-8 como um sólido branco.
Dados para 6-1: 1H NMR (CDCl3): S 8,68 (br s, 1 H), 7,49-7,46 (m, 2 H), 7,42- 7,34 (m, 3 H), 5,87 (ddt, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 4,95 (d, 1H), 4,55 (d, 2 H), 1,53 (s, 9 H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição): 306 + 308 (100 + 32, [MH - 56]+), 362 + 364 (58 + 13, [M +H]+).
Etapa 2:A uma solução agitada de 6-1 (253 mg, 0,699 mmoles) emTHF (6 mL) foi adicionada uma solução de óxido de N-metilmorfolina (119mg, 1,02 mmoles) em H2O (1 mL), seguido por uma solução a 2,5%(peso/peso, 263 ^iL, 0,021 mmoles, 3 moles %) de tetróxido de ósmio emterc-butanol. A mistura resultante foi agitada 20 h em rt. Na2S2O3 saturado(aq., 1,5 mL) e Celite foram adicionados e a agitação foi mantida durante 30min. A suspensão foi filtrada e o bolo no filtro foi lavado com acetato de etila(3 x 10 mL). Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foiredissolvido em IPATDCM a 25% (15 mL). A solução resultante foi lavadacom Na2S2O3 sat. (10 mL), NaHSO4 a 10% (10 mL) e salmoura (10 mL). Acamada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vácuo paraproporcionar 227 mg (0,573 mmoles, 82%) de 6-2 como uma espuma branca.
Dados para 6-2: MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição): 340 + 342 (100, [MH - 56]+), 396 + 398 (23 + 9, [M+H]+), 418 +420 [23 + 6, [M+Na]+).
Etapa 3:
A uma solução agitada de 6-2 (227 mg, 0,573 mmoles) emEtOH abs. (2 mL) foi adicionada uma solução de periodato de sódio (245 mg,1,15 mmoles) em H2O (0,60 mL). A suspensão leitosa resultante foi agitada1,5 h em rt, então, filtrada através de Celite. O bolo no filtro foi lavado comIPA/DCM a 25% (3x10 mL) e os filtrados combinados foram concentradosin vácuo para proporcionar 302 mg (amostra + IPA residual) de 6-3 bruto, oqual foi imediatamente usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Dados para 6-3: 1H NMR (CDCl3) ô 9,62 (s, 1 H), 8,73 (br s, 1H), 7,50-7,37 (m, 5 H), 4,78 (s, 2 H), 1,53 (s, 9 H); MS (ESI), m/z(intensidade relativa, atribuição): 340 + 342 (55 + 14, [MH - 56]+), 396 + 398(100 + 35, [M + MeOH]+).
Etapa 4:
A uma solução agitada de 6-3 em terc-butanol (9 mL) foiadicionada uma solução de hidrogenofosfato de sódio (202 mg, 1,68 mmoles)em H2O (2 mL). A essa foram adicionados NaClO2 (1,3 eq) e 2-metil-2-buteno (6,0 eq). A solução resultante foi agitada 20 h em rt, então,concentrada in vácuo para proporcionar um sólido branco. O resíduo foidividido entre H2O (15 mL) e MeOH/DCM a 25% (20 mL). A camada aquosafoi extraída com MeOH/DCM a 25% (2 x 20 mL) e os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (15 mL), secos sobre Na2SO4 econcentrados in vácuo para proporcionar 184 mg de 6-4 bruto como umsólido branco.
Dados para 6-4: 1H NMR (CDCl3) 5 8,71 (br s, 1 H), 7,50-7,34(M, 5 H), 4,60 (s, 2 H), 1,53 (s, 9 H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição): 324 + 326 (51 + 24, [MH - 56]+), 380 + 382 (100 + 26, [MH-H]+).
Etapa 5:
A uma solução agitada de 6-4 em DMF (anídrico, 2,5 mL) foiadicionada terc- butilamina (56 ^L, 0,53 mmoles), seguido por EDCI (184mg, 0,96 mmoles) e hidrato de HOBt (195 mg, 1,4 mmoles). A mistura dereação foi agitada 16 h em rt, então, dividida entre NaHCO3 sat. (20 mL) eacetato de etila (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x25 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia rápida (acetato de etila/hexanos a 25%) paraproporcionar 93,9 mg (0,216 mmoles, 45% a partir de 6-2) de 6-5 como umaespuma branca.
Dados para 6-5: 1H NMR (CDCl3) 8 8,69 (br s, 1 H), 7,57 (dd,1 H), 7,49-7,36 (m, 3 H), 7,29 (s, 1 H), 5,53 (br s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 1,52 (s,9 H), 1,35 (s, 9 H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição): 379 +381 (22 + 5, [MH - 56]+, 435 + 437 (100 + 45, [M+H]+).
Etapa 6:
Ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi adicionado a uma soluçãode 6-5 (93,9 mg, 0,216 mmoles) em DCM (anídrico, 1,5 mL). A soluçãoamarela resultante foi agitada 40 min em rt e concentrada in vácuo paraproporcionar 125 mg de 6-6 bruto como uma espuma amarela-marrom.
Dados para 6-6: MS (ESI), m/z (intensidade relativa,atribuição): 335 + 337 (100, [M+H]+).
Etapa 7:
A uma solução agitada de 6-6 bruto (19,9 mg, 0,046 mmoles)em THF (anídrico, 0,5 mL) a 0 0C foi adicionado carbonato de sódio (22 mg,0,21 mmoles) e cloreto de 4-clorobutirila (7,0 |oL, 0,060 mmoles). A misturade reação foi agitada 1 h a 0 0C, entornada em NaHCO3 sat. (1 mL) e extraídacom acetato de etila (2x3 mL). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura (2 mL), secos sobre Na2S04 e concentrados in vácuopara proporcionar 11,5 mg (0,026 mmoles, 76%) de 6-7 como uma espumaacinzentada.
Dados para 6-7: 1H NMR (CDCl3) 5 9,07 (s, 1 H), 8,04 (br s, 1H), 7,58 (t, 1 H), 7,58-7,37 (m, 3 H), 5,48 (br s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 3,66 (t, 2H), 2,64 (t, 2 H), 2,20 (ap quint, 2 H), 1,36 (s, 9 H); MS (ESI), m/z(intensidade relativa, atribuição): 439 + 441 (100 + 58, [M+H]+), 461 + 463(26 + 19, [M+Na]+).
Etapa 8:
A uma solução agitada de 6-7 (11,5 mg, 0,026 mmoles) emMeCN (anídrico, 0,3 mL) foi adicionado K2CO3 (18 mg, 0,13 mmoles),piperidina (7,0 pL, 0,080 mmoles) e uma quantidade catalítica de iodeto desódio. A mistura resultante foi aquecida 8 h a 85 0C, então, entornada emacetato de etila (4 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foiextraída com acetato de etila (3x1 mL).
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vácuo. O resíduo foipurificado através de TLC preparativa (MeOH/DCM a 5% + NH4OH a 0,5%,500 (im) para proporcionar 2,5 mg (0,0051 mmoles, 20%) de 6-8 como umsólido vítreo amarelo claro.
Dados para 6-8: 1H NMR (CDCl3) ô 9,07 (s, 1 H), 8,28 (br s, 1H), 7,58 (t, 1 H), 7,50-7,45 (m, 3 H), 5,56 (br s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 2,55-2,50(m, 4 H), 2,04-1,96 (m, 4 H), 1,75-1,66 (br m, 4 H), 1,51-1,40 (br m, 4 H),1,36 (s, 9 H); MS (ESI), m/z (intensidade relativa, atribuição): 488 + 490 (100+ 34, [M+H]+).
Exemplo 7. Preparo de 7-4
<formula>formula see original document page 45</formula>
Etapa 1:
Composto 7-1 foi preparado a partir de procedimentos da
literatura (J. Med. Chem., 2003, 46, 4050-4062). A uma solução de composto7-1 (1,0 g, 2,4 mmoles) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado ácido l-(2-(pirrolidin-3-il)etil)piperidina trifluoroacético (666 mg, 2,4 mmoles) ecarbonato de potássio (660 mg, 2,4 mmoles). A mistura foi agitada em refluxodurante 16 h. Após esfriar para a rt, a mistura foi filtrada e o filtrado foiconcentrado. O filtrado foi, então, diluído com CH2Cl2 (30mL) e lavado comsolução saturada de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4,filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado através de cromatografiarápida para proporcionar 7-2 (770 mg, 1,36 mmoles, 57%).
Dados para 7-2: MS (ESI), m/z (atribuição): 565,3/567,3([M+H]+, 100/35).Etapa 2:
A uma solução de composto 7-2 (385 mg, 0,68 mmoles) emmetanol (2 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de Pd/C a 10%. Amistura de reação foi agitada a 50 0C sob 50 psi (0,35 MPa) de hidrogêniodurante 16 h. Após esfriar para a rt, a reação foi filtrada e o filtrado foievaporado para proporcionar composto 7-3 (300 mg, 0,68 mmoles,quantitativo).
Dados para 7-3: MS (ESI), m/z (atribuição): 441,2 ([M+H]+, 100).
Etapa 3:
A uma solução de composto 7-3 (100 mg, 0,23 mmoles) emacetonitrila (5 mL) foi adicionado propan-2-amina (100 uL, 5 equiv.), EDCI(1,15 mmoles) e HOBt (1,15 mmoles). A reação foi agitada em refluxodurante 2 h. Após esfriar para a rt, a mistura foi filtrada e o filtrado foiconcentrado. O filtrado foi, então, diluído com CH2Cl2 (5 mL) e lavado comNaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO^filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado através de HPLCpreparativa para proporcionar 7-4 (30 mg, 0,062 mmoles, 27%).
Dados para 7-4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5; 7,87 (br s,1H), 7,30 (t, 1H), 6,90-6,99 (s+d, 3H), 6,63 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,99(septeto, 1H), 3,85-3,77 (m+s, 7H), 3,55 (br m, 2H), 3,09 (br m, 2H), 2,69 (brm, 2H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,50-2,20 (m, 8H), 1,42 (br s, 1H), 1,08 (d, 6H);MS (ESI), m/z (atribuição): 482,2 ([M+H]+, 100).
Exemplo 8. Preparo de 8-3<formula>formula see original document page 47</formula>
Composto 8-1 foi preparado a partir de procedimentos similarao Exemplo 7. A uma solução de 8-1 (90 mg, 0,17 mmoles) em metanol (2mL) foi adicionado Pd/C a 10% (quantidade catalítica). A reação foi agitadasob 1 atm de hidrogênio durante 16 h. A mistura foi filtrada e evaporada paraproporcionar 8-2 (70 mg, 0,16 mmoles, 94%). Composto 8-2 foi acopladocom isopropilamina usando os mesmos procedimentos conforme no Exemplo7 para proporcionar 8-3.
Dados para 8-3: MS (ESI), m/z (atribuição): 490/492 ([M+H]+, 100/35).
Esquema para piridona, IV:
<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula>
Outros compostos podem ser preparados atraves demodificação da síntese do material de iniciação A, por exemplo, para preparar
<formula>formula see original document page 48</formula>
Como o material de iniciação. O artigo de Lin e colaboradores,J. Org. Chem., 2003, 68: 5688, é incorporado aqui por referência.<formula>formula see original document page 49</formula>
Bromação na primeira etapa, veja JACS, 123(15), 3434-3440; 2001
A Patente U.S. No. 6307047 e o artigo de J. Am. Chem. Soe,123(15): 3434- 3440 (2001) são incorporados aqui por referência.
Esquema para piridina VIII:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Os artigos de Org. Lett. 2000, 2, 2339-41 e Org. Lett. 6(17): 2837-2840 sãoincorporados aqui por referência.
Esquema para pirimidina IX:<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema para pirazina X:<formula>formula see original document page 52</formula>
Composto A reportado em Miesel e colaboradores, US 4.160.834
Transformação análoga a A em B e C em D reportada emThompson e colaboradores, J. Org. Chem. 1988, 53, 2052-2055
Pat. U.S. No. 4.160.834 e o artigo de Thompson ecolaboradores, J. Org. Chem. 1988, 2052-2055 são incorporados aqui porreferência.
Ensaio:
Células de Ovário de Hâmster Chinês (CHO) expressandoestavelmente o receptor V3 humano foram incubadas até equilíbrio com ocomposto de teste (em uma concentração final de IO"10 moles.L"1 a IO"4moles.L"1) e [3HJAVP (em uma concentração final de ensaio de 5 χ IO"9moles.L"1). No total, a concentração de sulfóxido de dimetila (DMSO) nãoexcedia a 1% (v/v). Após lavagem com solução salina tamponada com fosfato(PBS) em temperatura ambiente, fluido de cintilação foi adicionado e asplacas contadas sobre um contador MicroBeta Trilux. Uma curva de dose-resposta sigmoidal (regressão não-linear, declínio variável) foi plotada como aconcentração de composto de teste (mol.L"1) contra a ligação específicapercentual de [ H]AVP e um valor de IC50 foi calculado.
A Tabela 1 mostra compostos que exibiram IC5Q de menos de 10 μΜ:
<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula>

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula: <formula>formula see original document page 57</formula> em que:X4-X5 são escolhidos de CR4-CR5, N-CR5 e CR4-N;um de X65 X7 e X8 ser N e os outros dois serem CR4 e CR5;R1 é escolhido de (Ci_i0)alquila, (C3.i0)cicloalquila,[(C3.io)cicloalquila(Ci_2)alquila], as referidas (CM0)alquila, (C3_i0)cicloalquilae [(C3_io)cicloalquila(Ci_2)alquila] sendo opcionalmente substituídas por umou mais halogênios, (Ci_6)alcóxi, (C2_6)alquenila, (C2.6)alquinila, fenila oubenzila;Ar é escolhido de(i) (C6-io)arila, opcionalmente substituída dentro de 1-3substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, ciano, COOR5, NR6R7,fenila, (C5^)Iieteroarila, (Ci_6)alquila, (C3_6)cicloalquila, (Ci_6)alquilóxi e(C3.6)cicloalquilóxi, os referidos (Ci_6)alquila, (C3.6)cicloalquila,(Ci-6)alquilóxi e (C3.6)cicloalquilóxi sendo opcionalmente substituídos por umou mais halogênios;(ii) (C5_io)heteroarila opcionalmente substituída por umsubstituinte selecionado de metila ou halogênio; e(iii) (C4_7)cicloalquila;R4 e R5 serem independentemente escolhidos de H,(Ci.6)alquila, (Ci_6)alquilóxi ou halogênio, os referidos (Ci„6)alquila e(Ci_6)alquilóxi sendo opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios;G é uma porção de ligação abrangendo 4 a 7 átomos entre ostérminos; eR e R é resíduos que, em combinação, mantêm a basicidadede N,contanto que, quando X4-X5 é CR4-N e G é alquileno, R1 éescolhido de (Ci.6)alquila, (C3_6)cicloalquila e [(C3.6)cicloalquila(Ci_2)alquila].
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de G ser uma porção de ligação abrangendo 4 a 7 átomos entre ostérminos, a referida porção de ligação incorporando pelo menos um de:(a) um carbono sp2 hibridizado,(b) uma estrutura cíclica e(c) quando o nitrogênio portando R8 e R9 é parte de umheterociclo nitrogenoso de 4 a 7 elementos, G pode ser, adicionalmente,-(C4_7)alquileno ou -N(R10)-CC3.6)alquileno; eR10 é H ou (Ci.6)alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de pelo menos um de R e R ser outro que não hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado<formula>formula see original document page 59</formula>em queR1 é C3-C6 alquila;R10 é H ou (Ci.6)alquila; eé um heterociclo nitrogenoso ínsaturado de 3 a 10 carbonos,em um ou dois anéis.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ambos de R8 e R9 serem outro que não hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser de fórmula:<formula>formula see original document page 60</formula> em queX4-X5 é escolhido de CR4-CR5, N-CR5 e CR4-N;R1 é escolhido de (CM0)alquila, (C3-i0)cicloalquila, asreferidas (CM0)alquila, (C3.i0)cicloalquila, e [(C3.i0)cicloalquila(Ci.2)alquila]sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios, (Ci_6)alcóxi,(C2-6)alquenila, (C2_6)alquinila, fenila ou benzila;Ar é (C6_i0)arila opcionalmente substituída dentro de 1-3substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, ciano, COOR5, NR6R7,fenila, (C5.6)heteroarila, (Ci-6)alquila, (C3.6)cicloalquila, (Ci.6)alquilóxi e(C3.6)cicloalquilóxi, os referidos (Ci_6)alquila, (C3.6)cicloalquila,(Ci_6)alquilóxi e (C3.6)cicloalquilóxi sendo opcionalmente substituídos por umou mais halogênios ou Ar é uma (C5-i0)heteroarila opcionalmente substituídapor um substituinte selecionado de metila, (Ci.6)alquilóxi ou halogênio ou R2é (C4.7)cicloalquila;R^eR3 são independentemente escolhidos de H, (Ci_6)alquila,(Ci_6)alquilóxi ou halogênio, Os referidos (Ci.6)alquila, (Ci.6)alquilóxi sendoopcionalmente substituídos por um ou mais halogênios;G é uma porção de ligação abrangendo 4 a 7 átomos entre ostérminos, a referida porção de ligação incorporando pelo menos um de:(a) um carbono sp2 hibridizado,(b) uma estrutura cíclica e(c) quando o nitrogênio portando R8 e R9 é parte de umheterociclo nitrogenoso de 4 a 7 elementos, G pode ser, adicionalmente, -(C4.7)alquileno ou -N(R10)-(C3_ 6)alquileno;ReR são resíduos de não-hidrogênio que, em combinação,mantêm a basicidade de N; eR10 ser H ou (Ci_6)alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de ter a fórmula: <formula>formula see original document page 61</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de ter a fórmula: <formula>formula see original document page 61</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de ter a fórmula: <formula>formula see original document page 61</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de ser escolhido das fórmulas:<formula>formula see original document page 62</formula>em que:E é (C2-io)hidrocarboneto; eser um heterociclo nitrogenoso saturado de 3 a 10 carbonos emum ou dois anéis.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de ser um anel de piperidina ou morfolina.
12. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de ser de fórmula:<formula>formula see original document page 62</formula>e:J ser uma ligação direta ou (Ci.6)hidrocarboneto; eé um carbociclo ou heterociclo com um único anel de 4 a 7 átomosou um carbociclo ou heterociclo com dois anéis de 9 a 13 átomos.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de ser um heterociclo nitrogenoso com cinco ou seiselementos e J ser metileno, etileno ou propileno.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de -NR R ser escolhido de <formula>formula see original document page 63</formula> e -N[Ci.3alquila]2.
15. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de ser de fórmula: <formula>formula see original document page 63</formula> em que é um heterociclo nitrogenoso com um únicoanel de 6 a 8 átomos ou um heterociclo com dois anéis de 9 a 13 átomos noqual o nitrogênio marcado b é o nitrogênio de acordo com a reivindicação 1 eo nitrogênio marcado a é depreendido da definição de G na reivindicação 1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de N-—é um anel de hexahidro-l,4-diazepina.
17. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de ser escolhido das fórmulas: <formula>formula see original document page 64</formula> e que:é um heterociclo nitrogenoso saturado de 3 a 10 carbonos em umou dois anéis y eR ser escolhido de hidrogênio e Cmo hidrocarboneto.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de <formula>formula see original document page 64</formula> ser um anel de piperidina e R ser metila.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser escolhido dasfórmulas:<formula>formula see original document page 65</formula>em que:X4-X5 ser escolhido de CR4-CR5, N-CR5 e CR4-N;R1 é escolhido de (CM0)alquila, (C3.6)cicloalquila,(C3-6)cicloalquila (Ci_2)alquila, os referidos (Cno)alquila, (C3.6)cicloalquila, e(C3-6)cicloalquila (Ci.2)alquila sendo opcionalmente substituídas por um oumais halogênios, (C2-6)alquenila, (C2. 6)alquinila, fenila ou benzila;Ar é opcionalmente substituído dentro de 1-3 substituintesselecionados de halogênio, hidróxi, ciano, COOR5, NR6R7, fenila,(C5-6)heteroarila, (C1-6)alquila, (C3-6)cicloalquila, (C1-6)alquilóxi e(C3-6)cicloalquilóxi, os referidos (C1-6)alquila, (C3-6)cicloalquila,(C1-6)alquilóxi e (C3.6)cicloalquilóxi sendo opcionalmente substituídos por umou mais halogênios ou Ar é uma (C5-10)Iieteroarila opcionalmente substituídapor um substituinte selecionado de metila, (Ci_6)alquilóxi ou halogênio ou R2ser (C4-7)cicloalquila;R e R são independentemente escolhidos de H, (C-6)alquilaou halogênio, os referidos (Ci_6)alquila, (Ci.6)alquilóxi sendo opcionalmentesubstituídos por um ou mais halogênios;R10 ser H ou (C1-6)alquila; ePyr é escolhido de imidazol e piridina opcionalmentesubstituída presa através de um carbono.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3 e 5 a 19, caracterizado pelo fato de R1 ser escolhido de C4.6alquila,cicloalquila e C^alquila substituída por fenila, metóxi ou alquinila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de R1 ser escolhido de t-butila, isopropila, ciclopentila, a-metilbenzila, metóxipropila e propargila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, caracterizado pelo fato de Ar ser escolhido de fenila e fenilasubstituída por halogênio, metila ou metóxi.
23. Formulação farmacêutica, caracterizado pelo fato decompreender um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
24. Método para realizar diurese ou tratamento de umdistúrbio, escolhido dentre depressão, distúrbios de estresse, comportamentoagressivo, insônia em pacientes idosos, câncer, doença de Cushing e doençapancreática, caracterizado pelo fato de compreender administração de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
25. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelofato de o referido medicamento ser para realizar diurese ou tratamento de umdistúrbio, escolhido de depressão, distúrbios de estresse, comportamentoagressivo, insônia em pacientes idosos, câncer, doença de Cushing e doençapancreática.
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