CN106008487A - 一种新型二苯乙烯类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型二苯乙烯类衍生物，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；R代表的取代基为C1-C6烷基、1-6元杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、取代C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、取代3-6元杂环烷基、5-18元芳基、取代5-18元芳基、5-18元杂芳基、取代5-18元杂芳基；所述新型二苯乙烯类衍生物具有神经发生活性和低神经细胞毒性。

Description

一种新型二苯乙烯类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种新型二苯乙烯类衍生物，以及一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法。
背景技术
阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统变性疾病，早期是隐匿性认知功能减退，在5-10年内发展成严重的记忆丧失、行为和人格改变、语言障碍、丧失独立生活能力。2015年全球登记的病例达到4680万，被列为心血管疾病、中风和肿瘤之后的第四大致死疾病，临床无治愈药物。阿尔兹海默病的发病率与年龄密切相关，随着年龄的增长，AD的发病率呈指数增长的方式骤增，据统计，AD发病率在60岁左右为1％，之后平均每5-6年，发病率会翻一番。随着人口老龄化现象的加剧，阿尔兹海默病的发病率越来越高，进行性的记忆能力、学习能力、日常生活能力的下降，严重影响着老年人的生活质量，给家庭和社会带来了沉重的负担。
AD患者大脑基本的病理学改变有淀粉样蛋白斑块、神经纤维缠结以及神经元缺失。大量的动物实验证明正常成年哺乳动物的侧脑室下区(subventricular，SVZ)和海马齿状回亚颗粒区(subgranular zone,SGZ)在一定外界条件刺激下，神经祖细胞具有增殖和分化成成熟神经元的独特能力。现阶段对于海马区神经发生的研究，主要采用BrdU(5-溴脱氧尿嘧啶核苷)标记的方法。BrdU是一个胸腺嘧啶类似物，能整合到处于S期的分裂细胞DNA双链中，并可通过免疫组化荧光染色检测标记细胞在体内的变化，BrdU阳性细胞可被看作是具有增殖活性的细胞，是神经干细胞研究中最常用的标记物。随着个体衰老或是病变引起的脑神经元功能受损或是神经元死亡引发的机体功能丧失表现为：学习记忆能力减退，空间认知障碍和身体运动机能受损等。由于海马区功能与学习记忆和认知能力紧密相关，因此有望通过神经发生建立新的神经元替代受损或是凋亡神经元的功能，让老年痴呆症患者恢复生理机能，重新获得高质量的生活。
人们对已知药物进行随机筛选，发现了一些具有神经发生作用的化合物，例如姜黄素，紫花前胡苷，白藜芦醇和氨丙基咔唑类等，还发现了一些中草药萃取物，例如银杏叶提取物等。动物行为学实验证明神经发生确实能提高动物的记忆、学习和认知能力。
但目前的神经发生研究还存在几个重要问题亟待解决：1)绝大多数研究是随机的试错筛选，很少涉及具有共同基团(特别是药效团)的报道，不利于进一步更强活性化合物的设计和筛选；2)大多数研究是建立在对其他已知靶点或者具有其他药理活性化合物的筛选，因此这些药理上的副作用会限制其治疗痴呆的临床应用前景；3)血脑屏障是神经药物的重要障碍，许多药物结构上不满足突破血脑屏障的最优理化性质，例如含有过多的氢键供体-羟基或者氨基，导致渗透性低，无法有效通过亲脂性的血脑屏障，最终体现在给药剂量非常大(例如具有三个酚羟基的白藜芦醇腹腔注射给药剂量为40mg/Kg)，必然限制今后的临床应用，有必要进行结构改造。
综上所述，需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是：如何能够提供一类新型化合物，这类化合物不但有着共同的药效团，同时这类分子对神经细胞毒性低，且能有效通过血脑屏障，在较低剂量下就能促进海马齿状回亚颗粒区神经发生。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有神经发生活性的化合物，以及一种具有神经发生活性的新型二苯乙烯类衍生物化合物，的制备方法，还提供一种具有神经发生活性的新型二苯乙烯类衍生物，以及一种制备具有神经发生活性的新型二苯乙烯类衍生物的制备方法。
为了解决上述问题，本发明公开了一种新型二苯乙烯类衍生物，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；
其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；
R代表的取代基为C1-C6烷基、1-6元杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、取代C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、取代3-6元杂环烷基、5-18元芳基、取代5-18元芳基、5-18元杂芳基、取代5-18元杂芳基；
所述新型二苯乙烯类衍生物具有神经发生活性和低神经细胞毒性。
可选地，所述X代表的原子为氢原子或氟原子；
所述R代表的取代基为C1-C4烷基、3-5元杂烷基、C3-C6环烷基、取代C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、取代3-6元杂环烷基、6-10元芳基、取代6-10元芳基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基。
可选地，所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
所述3-5元杂烷基为N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述取代C3-C6环烷基为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基、环丙基甲基或(环己基)乙基；
所述3-6元杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
所述取代3-6元杂环烷基为N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基；
所述6-10元芳基为苯基或萘基；
所述取代6-10元芳基为取代苯基或取代萘基；
所述5-10元杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；
所述取代5-10元杂芳基为取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
可选地，所述取代苯基为甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基、(R)-1-苯基-1-甲氧基甲基或(S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基苄基、甲基苄基、叔氨基苄基、氟代苄基、氯代苄基或氰基苄基；
所述取代萘基为甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基或氰基萘基；
所述取代呋喃基为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基；
所述取代噻吩基为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基；
所述取代吡啶基为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、氰基吡啶基、吡啶基甲基、(吡啶基)乙基或(吡啶基巯基)甲基；
所述取代喹啉基为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基；
所述取代异喹啉基为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
可选地，具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的所述化合物由酰化试剂酰化E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯或者E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯得到。
可选地，所述酰化试剂为羧酸、酸酐或酰氯。
可选地，所述羧酸为2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、2-四氢呋喃甲酸、(R)-2-四氢呋喃甲酸、(S)-2-四氢呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、环丙基甲酸、1-甲基环丙基甲酸、2-甲基环丙基甲酸、1-氰基环丙基甲酸、环丙基乙酸或环丁甲酸；
所述酸酐为苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯；
所述酰氯为新戊酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、环丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、苄基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙酰基哌啶-4-酰氯、氯甲酸异丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯。
可选地，具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的所述新型二苯乙烯类衍生物或形成所述新型二苯乙烯类衍生物的化合物由所述酰化试剂酰化所述4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯得到；
当所述酰化试剂为2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、环丙基甲酸、环丁甲酸、2-四氢呋喃甲酸或1-甲基哌啶-4-甲酸时，所述化合物的结构式为以下i～vi任意一种：
当所述酰化试剂为乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯时，所述化合物的结构式为以下vii～xii任意一种：
当所述酰化试剂为对甲苯磺酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、新戊酰氯、环丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、苄基磺酰氯、氯甲酸异丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯时，所述化合物的结构式为以下xiii～xxvi任意一种：
可选地，所述具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物由酰化试剂酰化E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯得到；
当所述酰化试剂为乙酸酐时，所述新型二苯乙烯类衍生物的结构式为：
可选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或酒石酸。
本发明还提供了一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法，制备所述具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物的方法包括：
化合物粗品的制备：将反应基材溶解在二氯甲烷中，加入催化剂得到混合物，向所述混合物中滴加酰化试剂或处理后的酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品，所述反应基材为E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯或E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯；
化合物的制备：向所述化合物粗品中加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物。
可选地，当酰化试剂为酸酐或酰氯时，所述化合物粗品的制备方法包括：
将所述反应基材溶解在二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到混合物，冷水浴冷却所述混合物的温度至0℃以下，向始终低于0℃的所述混合物中滴加所述酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
可选地，当酰化试剂为酸时，所述化合物粗品的制备方法包括：
将酰化试剂溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺搅拌并溶解后，再加入新戊酰氯搅拌，待所述新戊酰氯溶解后，得到所述处理后的酰化试剂；
将所述反应基材溶解于二氯甲烷，并逐滴加入所述处理后的酰化试剂，置于室温至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
可选地，所述方法还包括：
可接受的盐的制备：向得到的所述化合物中加入无机酸或有机酸，生成具有神经发生活性和低神经细胞毒性的可接受的新型二苯乙烯类衍生物。
与现有技术相比，本发明包括以下优点：
本发明经过多次试验和理论研究，发现通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)化合物具有新型结构，依据所述新型结构使得所述新型二苯乙烯类衍生物具有较好的神经发生活性。
并且，在生物学毒性上，本发明中的新型二苯乙烯类衍生物对神经细胞的毒性较低，对神经细胞的损伤较小，具有重要的生物学意义。例如E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-4)体外测试具有较高的神经细胞毒性，在本发明实施例的测试条件下，高剂量、中剂量和低剂量下细胞生存率均不到50％，而酰化后的化合物神经毒性均有降低，特别是E-4'-乙酰氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-6)、E-4'-苯甲酰氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-70)、E-4'-环丙基甲酰氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-74)的神经毒性大大降低，所有剂量下细胞生存率都超过了80％。
此外，与已经报道的白藜芦醇相比，本发明中的新型二苯乙烯类衍生物可以在较低剂量下就表现出明显的神经发生活性，例如腹腔注射给药28天，2mg/kg或者4mg/kg。而白藜芦醇需要在40mg/kg的高剂量下才可以表现出神经发生活性。因此，本发明的新型二苯乙烯类衍生物的使用剂量较少。
实验研究表明，即使在相同使用剂量下，改变二苯乙烯类化合物的基团就会导致化合物的神经发生活性发生明显变化，因为选择的基团和化合物的神经发生活性之间没有已知规律可循，所以本发明中的具有神经活性新型二苯乙烯类衍生物无法从现有技术直接推导出来。另外，本发明已经突破已有的二苯乙烯结构构效关系知识，研究表明，包含特定取代基的二苯乙烯结构具有较低的神经毒性、较高的神经发生活性和能够穿越血脑屏障的结构优势，而现有技术中关于二苯乙烯结构及性质的报道中并未公开该结构优势。因此，本发明的具有通式I或通式II的二苯乙烯类衍生物具有新颖性和创造性。
附图说明
图1是本发明实施例1的一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法流程图；
图2是本发明实施例2的一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法流程图；
图3是本发明实施例的一个示例的新型二苯乙烯类衍生物的体外细胞毒性测试图；
图4(a)为对照化合物WS-77的BrdU标记图；
图4(b)为对照化合物WS-80的BrdU标记图；
图5(a)为WS-69的BrdU标记图；
图5(b)为WS-70的BrdU标记图；
图5(c)为WS-71的BrdU标记图；
图6(a)为WS-54的BrdU标记图；
图6(b)为WS-73的BrdU标记图；
图6(c)为WS-74的BrdU标记图；
图7是本发明实施例的一个示例的新型二苯乙烯类衍生物的BrdU和NeuN荧光双染实验测试图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本发明提供了一种新型二苯乙烯类衍生物，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐，该盐作为前药(prodrug)在体内生理条件下释放出通式结构所示游离碱并作为活性成分起着药理作用。
其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；
R代表的取代基为C1-C6烷基、1-6元杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、取代C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、取代3-6元杂环烷基、5-18元芳基、取代5-18元芳基、5-18元杂芳基、取代5-18元杂芳基；
所述新型二苯乙烯类衍生物具有神经发生活性和低神经细胞毒性。
本发明实施例中所用的术语“芳基”意指具有一个单环或两个或更多个稠合环的芳族碳环基。所述芳基优选具有5-18个、5-14个、5-10个、5-8个、5-6个或6个碳原子。所述“芳基”的典型实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等等。所述“芳基”最优选为苯基，萘基。
本发明实施例中所用的术语“杂芳基”表示如本发明实施例中所定义的芳基，其中一个或两个或更多个碳原子被一个或两个或更多个独立地选自O、S或N的杂原子替代。所述杂芳基优选为5-18元、5-14元、5-10元、5-8元、5-6元或5元或6元杂芳基。所述“杂芳基”的典型实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并吡嗪基、苯并哒嗪基，吡啶并吡啶基等。所述“杂芳基”最优选为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基。上述多种杂芳基仅用于举例，其他未列举出的杂芳基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“Ca-Cb烷基”(a,b为数字)是指饱和的直链或支链烃基，具有a-b个碳原子，例如C1-C6烷基，C1-C4烷基。优选的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、叔戊基或新戊基。上述多种烷基仅用于举例，其他未列举出的烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“a-b元杂烷基”(a,b为数字)意指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的如本发明实施例中所定义的Ca-Cb烷基，例如1-6元杂烷基，3-5元杂烷基。优选的杂烷基为N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。上述多种杂烷基仅用于举例，其他未列举出的杂烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“C2-C4烯基”是指含有至少一个碳碳双键(-C＝C-)的烯属不饱和直链或支链烃基，具有2-4个碳原子。优选的烯基为乙烯基，丙烯基。本发明实施例中使用的术语“C2-C4炔基”是指含有至少一个碳碳三键(-C≡C-)的炔属不饱和直链或支链烃基，具有2-4个碳原子。优选的炔基为乙炔基或丙炔基。上述多种烯基和炔基仅用于举例，其他未列举出的烯基和炔基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“C3-C6环烷基”意指具有3-6个碳原子的饱和环状烃基。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。本发明实施例中所用的术语“3-6元杂环烷基”意指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的如本发明实施例中所定义的C3-C6环烷基。优选的杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。上述多种环烷基仅用于举例，其他未列举出的环烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟和氯。
本发明实施例中所用的术语“取代”环烷基，“取代”杂环烷基，“取代”芳基，“取代”杂芳基等，“取代”是指化合物或者基团被一个或两个或更多个独立选自下列的取代基取代：芳基(例如苯基)、杂芳基(例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基)、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、1-6元杂烷基、硝基、氰基、羟基、卤素、氨基等。
优选的“取代C3-C6环烷基”为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基、环丙基甲基或(环己基)乙基。
优选的“取代3-6元杂环烷基”为N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基。
优选的“取代苯基”为甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基、(R)-1-苯基-1-甲氧基甲基、(S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、苄基、甲氧基苄基、甲基苄基、叔氨基苄基、氟代苄基、氯代苄基或氰基苄基。
优选的“取代萘基”为甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基或氰基萘基。
优选的“取代噻吩基”为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基。
优选的“取代呋喃基”为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基。
优选的“取代吡啶基”为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、氰基吡啶基、吡啶基甲基、(吡啶基)乙基或(吡啶基巯基)甲基。
优选的“取代喹啉基”为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基。
优选的“取代异喹啉基”为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
上述多种取代化合物仅用于举例，在同一分类中，其他未列举出的取代化合物也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明经过多次试验和理论研究，发现通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)化合物具有新型结构，依据所述新型结构使得所述新型二苯乙烯类衍生物具有较好的神经发生活性。
研究结构表明，在同一剂量下，改变本发明实施例中的通式(Ⅰ)或者通式(Ⅱ)的基团可能会使化合物的神经发生活性发生明显的变化，以E-4'-乙酰氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-6)为例，WS-6具有较好的神经发生活性。在本发明实施例的测试条件下，将4'-乙酰氨基变成羟基或者乙酰氧基或者叔氨基，其他结构不变，则分别对应得到化合物E-4'-羟基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-11)、E-4'-乙酰氧基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-10)、E-4'-叔氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-60)，其中WS-10和WS-11没有神经发生活性，WS-60神经发生活性较弱。将3,4-亚甲基二氧结构剖环，变成3,4-二甲氧基，其他结构不变，得到的E-4'-乙酰氨基-3,4-二甲氧基-二苯乙烯(WS-43)也无明显神经发生活性。将中间的链接基团即乙烯变成乙基或者乙炔基，分别得到E-4'-乙酰氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烷(WS-35)、E-4'-乙酰氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙炔(WS-77)，其中WS-35没有神经发生活性，WS-77神经发生活性较弱。WS-6的4'-乙酰氨基N上的氢被甲基取代，得到的E-4'-(N-乙酰-N-甲基氨基)-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-80)无明显活性。
因此，本发明实施例的具有较好的神经发生活性的新型二苯乙烯类衍生物是经过大量劳动创造得到的。
并且，在生物学毒性上，本发明中的新型二苯乙烯类衍生物对神经细胞的毒性较低，对神经细胞的损伤较小，具有重要的生物学意义。例如E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯(WS-4)体外测试具有较高的神经细胞毒性，在本发明实施例的测试条件下，高剂量、中剂量和低剂量下细胞生存率均不到50％，而酰化后化合物的神经毒性降低，部分化合物所有剂量下细胞生存率都超过了80％。
实验研究表明，低神经细胞毒性与物质结构并不存在对应关系，虽然本发明中的具有所述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的新型二苯乙烯类衍生物具有低神经细胞毒性，但是与本发明中的化合物结构类似的物质并不具有低神经细胞毒性。如将E-4-乙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-6)分子中的乙酰氨基由4-位移至3-位，其他不变时，得到的分子E-3-乙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-49)具有较高的神经细胞毒性，所有剂量下细胞生存率都不超过20％左右。又如在二苯乙烯的两个苯环之间的烯烃上插入一个羰基，得到的4-乙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧查耳酮(WS-37)同样具有较高的神经细胞毒性，所有剂量下细胞生存率都不到10％。因此，本发明实施例的具有低神经细胞毒性的新型二苯乙烯类衍生物是经过大量劳动创造得到的。
本发明实施例中，优选地，所述X代表的原子为氢原子或氟原子；
所述R代表的取代基为C1-C4烷基、3-5元杂烷基、C3-C6环烷基、取代C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、取代3-6元杂环烷基、6-10元芳基、取代6-10元芳基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基。
本发明实施例中，优选地，所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
所述3-5元杂烷基为N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述取代C3-C6环烷基为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基、环丙基甲基或(环己基)乙基；
所述3-6元杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
所述取代3-6元杂环烷基为N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基；
所述6-10元芳基为苯基或萘基；
所述取代6-10元芳基为取代苯基或取代萘基；
所述5-10元杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；
所述取代5-10元杂芳基为取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
本发明实施例中，优选地，所述取代苯基为甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基、(R)-1-苯基-1-甲氧基甲基或(S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基苄基、甲基苄基、叔氨基苄基、氟代苄基、氯代苄基或氰基苄基；
所述取代萘基为甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基或氰基萘基；
所述取代呋喃基为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基；
所述取代噻吩基为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基；
所述取代吡啶基为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、氰基吡啶基、吡啶基甲基、(吡啶基)乙基或(吡啶基巯基)甲基；
所述取代喹啉基为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基；
所述取代异喹啉基为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
本发明实施例中，优选地，具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的所述化合物由酰化试剂酰化E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯或者E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯得到。
本发明实施例中，优选地，所述酰化试剂为羧酸、酸酐或酰氯。
本发明实施例中，优选地，所述羧酸为2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、2-四氢呋喃甲酸、(R)-2-四氢呋喃甲酸、(S)-2-四氢呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、环丙基甲酸、1-甲基环丙基甲酸、2-甲基环丙基甲酸、1-氰基环丙基甲酸、环丙基乙酸或环丁甲酸；
所述酸酐为苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯；
所述酰氯为新戊酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、环丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、苄基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙酰基哌啶-4-酰氯、氯甲酸异丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯。
本发明实施例中，优选地，具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的所述新型二苯乙烯类衍生物或形成所述新型二苯乙烯类衍生物的化合物由所述酰化试剂酰化所述4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯得到；
当所述酰化试剂为2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、环丙基甲酸、环丁甲酸、2-四氢呋喃甲酸或1-甲基哌啶-4-甲酸时，所述化合物的结构式为以下i～vi任意一种：
当所述酰化试剂为乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯时，所述化合物的结构式为以下vii～xii任意一种：
当所述酰化试剂为对甲苯磺酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、新戊酰氯、环丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、苄基磺酰氯、氯甲酸异丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯时，所述化合物的结构式为以下xiii～xxvi任意一种：
本发明实施例中，优选地，所述具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物由酰化试剂酰化E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯得到；
当所述酰化试剂为乙酸酐时，所述新型二苯乙烯类衍生物的结构式为：
本发明实施例中，优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或酒石酸。
本发明还可以提供具有神经发生活性和低神经细胞毒性的药物组合物，该组合物可以包括具有前述通式的化合物，或者由具有前述通式的化合物形成的药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。本发明还包括本发明化合物的前药，即以某种虽未公开的结构给药但是在人体内代谢或者转化成本发明中公开的化合物，并作为药效成分发挥药理作用。对于本发明，各种药用可接受的酸可以在通式I和通式II中R基团所包含的杂原子-氮上形成盐，如叔氨基苯基的氮原子上，甲基哌啶基的氮原子上，二甲氨基的氮原子上，吡啶基的氮原子上。前药的制备常规方法见《Design of Prodrugs》(H.Bundgaad,Elsevier,1985)。
本发明还提供一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法，具体地，制备具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物的方法包括：
化合物粗品的制备：将反应基材溶解在二氯甲烷中，加入催化剂得到混合物，向所述混合物中滴加酰化试剂或处理后的酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品，所述反应基材为E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯或E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯；
化合物的制备：向所述化合物粗品中加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物。
本发明实施例中，优选地，当酰化试剂为酸酐或酰氯时，所述化合物粗品的制备方法包括：
将所述反应基材溶解在二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到混合物，冷水浴冷却所述混合物的温度至0℃以下，向始终低于0℃的所述混合物中滴加所述酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
本发明实施例中，优选地，当酰化试剂为酸时，所述化合物粗品的制备方法包括：
将酰化试剂溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺搅拌并溶解后，再加入新戊酰氯搅拌，待所述新戊酰氯溶解后，得到所述处理后的酰化试剂；
将所述反应基材溶解于二氯甲烷，并逐滴加入所述处理后的酰化试剂，置于室温至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
本发明实施例中，优选地，所述方法还包括：
可接受的盐的制备：向得到的所述化合物中加入无机酸或有机酸，生成具有神经发生活性和低神经细胞毒性的可接受的新型二苯乙烯类衍生物。
相应的，本发明还提供了对上述新型二苯乙烯类衍生物的制备方法，具体参见下述实施例。
参考图1，示出了本发明实施例的一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法流程图，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，制备所述新型二苯乙烯类衍生物的方法具体可以包括以下步骤：
步骤101、将反应基材溶解在无水二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到混合物，冷水浴冷却所述混合物的温度至0℃以下，向始终低于0℃的混合物中滴加酰化试剂并搅拌，直至反应结束，所述反应基材为E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯或E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯。
步骤102、加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物。
其中，反应基材E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯和E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯均为已知物质，两种物质的制备方法类似。以E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯为例，至少可以包括三种制备方法，例如：
第一种方法，以4-硝基苯乙烯和1-碘3,4-亚甲基二氧苯经Heck反应后，还原(例如无水SnCl2)后得到，反应式如下：
第二种方法，以4-氨基苯乙烯和1-碘3,4-亚甲基二氧苯经Heck反应直接得到，反应式如下：
第三种方法，以胡椒醛为原料，将醛基转化成乙烯(例如氨基钠和三苯基甲基溴化鏻)，得到3,4-亚甲基二氧苯乙烯，再与1-碘-4-硝基苯经Heck反应得到，反应式如下：
需要说明的是，还可以包括其他制备E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯的方法，此处不再赘述。
类似的，E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯(WS-71b)也可使用上述几种方法合成得到。
依据本发明实施例的方法制备的具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的新型二苯乙烯类衍生物具有新型结构，依据所述新型结构使得所述新型二苯乙烯类衍生物具有较好的神经发生活性和低神经细胞毒性，可以通过后续示例中的测试实验和实验数据，对所述新型二苯乙烯类衍生物的神经发生活性和低细胞毒性等性质进行进一步解释说明。
参考图2，示出了本发明实施例2的一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法流程图，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐，制备所述新型二苯乙烯类衍生物的方法具体可以包括以下步骤：
步骤201、将反应基材溶解在无水二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到混合物，冷水浴冷却所述混合物的温度至0℃以下，向始终低于0℃的混合物中滴加酰化试剂并搅拌，直至反应结束，所述反应基材为E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯或E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯。
步骤202、加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物；
步骤203、向得到的所述化合物中加入无机酸或有机酸，生成具有神经发生活性和低神经细胞毒性的新型二苯乙烯类衍生物。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的示例来说明本发明中E-4-氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯、E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯以及具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物的制备方法。
示例1：制备E-4-氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-4)的反应式为：
具体步骤可以包括：将3，4-亚甲基二氧-碘苯(6.63mmol,1.644g)溶于DMF(60mL)溶液中，加入四丁基溴化铵(3.33mmol,1.10g)，醋酸钠(3.57mmol,0.586g)，醋酸钯(0.11mmol,0.025g)与4-硝基-苯乙烯(2.44mmol,0.365g)。反应体系用氩气置换5次，在氩气保护下，于80℃搅拌5h。反应结束后，加入蒸馏水(60mL)终止反应，用乙酸乙酯(75mL)萃取，上层有机相用水(60mL)洗涤，再用饱和食盐水(75mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。将固体物溶于无水乙醇(45mL)中，加入氯化亚锡(33.15mmol,6.261g)，回流搅拌4h。反应结束后，蒸干乙醇，加入1mol/L的NaOH(60ml)，搅拌0.5h，用乙酸乙酯(75mL)萃取，上层有机相用水(60mL)洗涤，再用饱和食盐水(75mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-400目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状固体化合物WS-4(0.995g，产率62.7％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 240.10194,calcd for C15H14NO2240.10191.1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.29-7.23(m,2H),7.01(d,J＝1.5Hz,1H),6.88-6.75(m,4H),6.65-6.63(m,2H),5.93(s,2H),3.69(s,2H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:148.0,146.7,145.9,132.5,128.1,127.5,127.1,124.8,120.7,115.2,108.3,105.3,100.9。
示例2：制备E-4-乙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-6)的反应式为：
具体步骤可以包括：向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(2.22mmol,0.532g)，以无水二氯甲烷(20mL)搅拌溶解，加入吡啶(6.66mmol,0.518g),DMAP(0.22mmol,0.027g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加乙酸酐(6.66mmol,0.626ml)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加10mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-400目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状固体化合物WS-6(0.162g，产率26.0％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 282.11254,calcd for C17H16NO3282.11247.1H NMR(Acetone-D6,500MHz)δ:7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.49-7.48(m,2H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(d,J＝16.5Hz,1H),7.04(d,J＝16.0Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(s,2H),3.18(s,3H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:169.2,149.1,148.1,139.6,133.6,133.2,127.8,127.5,127.3,122.2,120.1,109.1,106.0,102.1,24.1。
示例3：制备E-4-丙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-40)的反应式为：
具体步骤可以包括：向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(2.00mmol,0.478g)，以无水二氯甲烷(20mL)搅拌溶解，加入吡啶(6.00mmol,0.475g),DMAP(0.20mmol,0.027g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加丙酸酐(6.00mmol,0.769ml)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加20mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-400目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状固体化合物WS-40(0.486g，产率82.3％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 296.1284,calcd for C18H18NO3296.1281.1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(s,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝16.5Hz,1H),6.92(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.88(d,J＝16.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(s,2H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:171.8,148.2,147.2,137.2,133.5,132.0,127.6,126.9,126.4,121.3,119.8,108.4,105.5,101.1,30.8,9.6。
示例4：制备E-4-正丁酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-50)的反应式为：
具体步骤可以包括：向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(2.48mmol,0.593g)，以无水二氯甲烷(20mL)搅拌溶解，加入吡啶(7.44mmol,0.579g),DMAP(0.25mmol,0.031g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加正丁酸酐(7.44mmol,0.699ml)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加10mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-400目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:3)得淡黄色粉末状固体化合物WS-50(0.390g，产率50.7％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 310.1435,calcd for C19H20NO3310.1438.1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(br,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝16.5Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.88(d,J＝16.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:171.0,148.1,147.2,137.2,133.4,132.0,127.6,126.9,126.4,121.3,119.8,108.4,105.5,101.1,39.7,19.0,13.7。
示例5：制备E-4-异丁酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-54)的反应式为：
具体步骤可以包括：向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(4.00mmol,0.956g)，以无水二氯甲烷(30mL)搅拌溶解，加入吡啶(12.00mmol,0.933g),DMAP(0.40mmol,0.049g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加异丁酸酐(12.00mmol,1.138ml)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(35mL)，搅拌0.5h。补加20mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(30mL)洗涤，再用饱和食盐水(35mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-400目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状粗产品WS-54(0.303g，产率24.4％)。再经柱层析(200-400目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得白色粉末状固体化合物WS-54(0.115g，产率9.3％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 310.1438,calcd for C19H20NO3310.1438.1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.44-7.42(m,2H),7.13(br,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝16.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.88(d,J＝16.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(s,2H),2.55-2.47(m,1H),1.27(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:175.0,148.2,147.2,137.2,133.5,132.0,127.6,126.9,126.4,121.3,119.8,108.4,105.5,101.1,36.8,19.6。
示例6：制备E-4-甲磺酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-69)的反应式为：
具体步骤可以包括：向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(1.60mmol,0.383g)，以无水二氯甲烷(30mL)搅拌溶解，加入吡啶(4.80mmol,0.379g),DMAP(0.16mmol,0.019g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加甲基磺酰氯(4.80mmol,0.371ml)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.5)得黄色粉末状固体化合物WS-69(0.215g，产率42.4％)。
HRMS(ESI)(M-H)-m/z 316.0661,calcd for C16H14NO4S 316.0649.1H NMR(Acetone-D6,500MHz)δ:8.57(s,1H),7.57-7.35(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(d,J＝16.5Hz,1H),7.08(d,J＝16.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(s,2H),3.00(s,3H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:149.3,148.3,138.6,134.9,133.0,128.7,128.2,127.0,122.4,121.4,109.1,106.2,102.2,39.4。
示例7：制备E-4-苯甲酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-70)的反应式为：
具体步骤可以包括：向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(0.89mmol,0.213g)，以无水二氯甲烷(20mL)搅拌溶解，加入吡啶(2.67mmol,0.211g),DMAP(0.089mmol,0.011g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢加入苯甲酸酐(2.67mmol,0.604g)，加入过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加20mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状化合物粗品(0.206g，产率67.5％)。将化合物粗品用二氯甲烷重结晶，得白色粉末状固体化合物WS-70(0.120g，产率39.2％)
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 344.1274,calcd for C22H18NO3344.1281.1H NMR(DMSO-D6,500MHz)δ:10.31(s,1H),7.97-7.96(m,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.62-7.59(m,1H),7.56-7.53(m,4H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(d,J＝16.0Hz,1H),7.08(d,J＝16.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(s,2H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:165.4,147.9,146.8,138.4,134.9,132.7,131.8,131.6,128.4,127.6,127.0,126.5,126.3,121.4,120.4,108.4,105.2,101.0。
示例8：制备E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯(WS-71b)的反应式为：
具体步骤可以包括：将甲基三苯基溴化磷(15.72mmol,5.58g)与氨基钠(15.72mmol,0.60g)在氩气环境下溶于无水乙醚(50mL)中，在25℃下搅拌7h后，转移至-10℃，15min后，逐滴加入溶于无水乙醚(20mL)的胡椒醛(7.80mmol,1.20g)，待胡椒醛全部滴加完10min之后，转移至25℃，15h后，蒸干乙醚，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:3)得无色油状粘稠液体WS-71a。
将2-氟-4-碘苯胺(7.05mmol,1.670g)溶于DMF(40mL)溶液中，加入四丁基溴化铵(10.65mmol,3.519g)，醋酸钾(11.40mmol,1.119g)，醋酸钯(0.36mmol,0.075g)与WS-71a。反应体系用氩气置换5次，在氩气保护下，于80℃搅拌5h。反应结束后，加入蒸馏水(30mL)中止反应，用乙酸乙酯(35mL)萃取，上层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(100-200目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:3)得棕黄粉末固体WS-71b。
示例9：制备E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-乙酰氨基-二苯基乙烯(WS-71)的反应式为：
具体步骤可以包括：向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-71b，以无水二氯甲烷(30mL)搅拌溶解，加入吡啶(21.15mmol,1.645g),DMAP(0.705mmol,0.099g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加乙酸酐(21.15mmol,2.05ml)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(30mL)，搅拌0.5h。补加35mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得棕黄色粉末状固体化合物WS-71(0.511g，产率24.2％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 300.1028,calcd for C17H15FNO3300.1030.1H NMR(Acetone-D6,500MHz)δ:8.90(s,1H),8.24-8.22(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.15(d,J＝16.0Hz,1H),7.05(d,J＝16.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(s,2H),2.17(s,3H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:169.2,149.3,148.5,135.3,132.8,129.5,127.1,127.0,126.3,126.3,123.4,123.4,122.6,112.9,112.8,109.2,106.2,102.2,24.1。
示例10：制备E-4-(2-噻吩基)甲酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-73)的反应式为：
具体步骤可以包括：将2-噻吩甲酸(1.65mmol,0.211g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(1.65mmol,0.23mL)，-15℃搅拌15min之后，滴加新戊酰氯(1.65mmol,0.21mL)，-15℃搅拌0.5h。将WS-4(0.5mmol,0.120g)溶于二氯甲烷(20mL)，逐滴加入反应体系，滴加完毕后加入DMAP(0.5mmol,0.061g)，移至室温，反应4.5h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加20mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为二氯甲烷)得淡黄色粉末状化合物粗品(0.160g，产率91.7％)。再经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1)得淡黄色粉末状化合物WS-73(0.118g，产率67.6％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 350.0844,calcd for C20H16NO3S 350.0773.1H NMR(DMSO-D6,500MHz)δ:10.26(s,1H),8.03-8.02(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),7.12(d,J＝16.5Hz,1H),7.07(d,J＝16.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.03(s,2H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:159.8,147.9,146.8,140.4,137.9,132.8,131.9,131.8,129.1,128.1,127.1,126.6,126.2,121.4,120.4,108.4,105.2,101.0。
示例11：制备E-4-环丙基甲酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-74)的反应式为：
具体步骤可以包括：将环丙基甲酸(1.65mmol,0.13mL)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(1.65mmol,0.23mL)，-15℃搅拌15min之后，滴加新戊酰氯(1.65mmol,0.21mL)，-15℃搅拌0.5h。将WS-4(0.5mmol,0.120g)溶于二氯甲烷(20mL)，逐滴加入反应体系，滴加完毕后加入DMAP(0.5mmol,0.061g)，移至室温，反应3h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加20mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状化合物WS-74(0.112g，产率73.0％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 308.1282,calcd for C19H18NO3308.1281.1H NMR(DMSO-D6,500MHz)δ:7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.06(d,J＝16.5Hz,1H),7.02(d,J＝16.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.02(s,2H),2.08-1.76(m,1H),0.83-0.79(m,4H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:171.5,147.8,146.7,138.6,132.0,131.8,126.7,126.6,126.3,121.3,119.0,108.4,105.1,101.0,14.6,7.2。
示例12：制备E-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-81)的反应式为：
具体步骤可以包括：向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(1.06mmol,0.254g)，以无水二氯甲烷(10mL)搅拌溶解，加入吡啶(3.18mmol,0.252mL),DMAP(0.11mmol,0.013g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(3.18mmol,0.606g)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.5)得淡黄色粉末状固体化合物WS-81(0.115g，产率27.6％)。
1H NMR(Acetone-D6,500MHz)δ:8.96(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.06(d,J＝16.5Hz,1H),6.99(d,J＝17.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,2H),2.35(s,3H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:149.2,148.3,144.4,138.1,138.0,134.9,133.0,130.4,128.7,128.0,127.9,126.9,122.3,121.8,109.1,106.1,102.1,21.4。
示例13：E-4-环丁甲酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-83)的制备。
将环丁基甲酸(3.3mmol,0.30mL)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(3.3mmol,0.46mL)，-15℃搅拌15min之后，滴加新戊酰氯(3.3mmol,0.42mL)，-15℃搅拌0.5h。将WS-4(1.0mmol,0.240g)溶于二氯甲烷(20mL)，逐滴加入反应体系，滴加完毕后加入DMAP(1.0mmol,0.122g)，移至室温，反应3h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加20mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得白色粉末状化合物WS-83(0.068g，产率21.2％)。
1H NMR(Acetone-D6,500MHz)δ:8.91(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.49-7.47(m,2H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.06-7.00(m,3H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(s,2H),3.28-3.25(m,1H),2.94-2.32(m,2H),2.16-2.14(m,2H),2.09-2.04(m,1H),1.98-1.96(m,1H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:173.6,149.2,148.2,139.9,133.5,133.3,127.8,127.5,127.4,122.2,120.2,120.1,109.1,106.1,102.1,41.4,25.7,18.7。
示例14：E-4-(N,N-二甲氨基)甲酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(WS-82)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(1.00mmol,0.254g)，以无水二氯甲烷(30mL)搅拌溶解，加入吡啶(3.30mmol,0.3mL),DMAP(0.10mmol,0.012g)，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加二甲氨基甲酰氯(3.3mmol,0.30mL)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应0.5h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.5)得白粉末状固体化合物WS-82(0.213g，产率68.9％)。
1H NMR(Acetone-D6,500MHz)δ:7.73(s,1H),7.56-7.54(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.03-6.98(m,3H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(s,2H),3.00(s,6H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:156.4,149.2,148.0,141.3,133.4,132.2,127.7,127.3,127.0,122.0,120.3,120.2,109.1,106.0,102.1,36.6。
示例15：E-4-苯磺酰胺基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-12)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(1.2mmol，0.29g)，DMAP(0.12mmol，0.015g)，以无水二氯甲烷(20mL)搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.6mmol，0.3mL)，苯磺酰氯(3.6mmol，0.46mL)，滴加过程中始终保持温度低于0℃，冰水浴搅拌反应1h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL),搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-12(0.197g，产率43.30％)。
1H NMR(DMSO-D6,500MHz)δ:10.30(s,1H),7.77(d,J＝7.0Hz,2H),7.52-7.76(m,3H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝16.0Hz,1H),6.97(d,J＝16.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(s,2H).13CNMR(DMSO-D6,125MHz)δ:149.2,148.2,140.9,137.7,135.1,133.6,132.9,129.9,128.7,127.9,126.8,122.3,122.0,109.1,106.1,102.1。
示例16：E-4-新戊酰胺基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-8)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(1.2mmol，0.29g)，DMAP(0.12mmol，0.015g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.6mmol，0.3mL)，新戊酰氯(3.6mmol，0.45mL)，冰水浴反应1h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(石油醚)：V(丙酮)＝10:3)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-8(0.159g，产率40.97％)。
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:9.21(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(d,J＝9.0Hz,2H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(d,J＝16.5Hz,1H),7.03(d,J＝16.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(s,2H),1.24(s,9H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:176.3,147.8,146.7,138.6,132.1,131.8,126.7,126.3,126.3,121.2,120.3,108.3,105.1,100.9,39.1,27.1。
示例17：E-4-环丙基磺酰胺基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-13)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(0.84mmol，0.20g)，DMAP(0.08mmol，0.01g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，室温下滴加吡啶(2.52mmol，0.20mL)，环丙基磺酰氯(2.52mmol，0.25mL)，室温下反应0.5h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-13(0.2436g，产率84.88％)。
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:9.74(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(dd,J＝1.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(d,J＝16.5Hz,1H),7.05(d,J＝16.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(s,2H),2.60-2.64(m,1H),0.92-0.94(m,4H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:147.8,146.8,137.4,133.0,131.7,127.3,127.0,126.0,121.4,120.4,108.3,105.2,101.0,29.6,4.9。
示例18：E-4-异丙基磺酰胺基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-14)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(1.25mmol，0.30g)，DMAP(0.125mmol，0.015g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，室温下滴加吡啶(3.75mmol，0.30mL)，异丙基磺酰氯(3.75mmol，0.45mL)，室温下反应6天。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.03)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-14(0.185g，产率42.73％)。
1H NMR(Acetone-D6，500MHz)δ:7.51-7.54(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝16.5Hz,1H),7.05(d,J＝16.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(s,2H),3.27-3.33(m,1H),1.34(d,3H),1.31(d,3H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:149.2,148.2,138.7,134.4,133.0,128.4,128.1,126.9,122.3,120.7,109.0,106.1,102.1,52.8,16.7。
示例19：E-4-(2-吡啶甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-20)的制备。
将2-吡啶甲酸(3.3mmol,0.4g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(3.3mmol,0.46mL)，-15℃搅拌15min之后，滴加新戊酰氯(3.3mmol,0.4mL)，-15℃搅拌3h。将WS-4(1mmol,0.24g)溶于二氯甲烷(20mL)，逐滴加入反应体系，滴加完毕后加入DMAP(1mmol,0.13g)，移至室温，反应1h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。补加20mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为二氯甲烷)得淡黄色粉末状化合物粗品。再经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:3)得淡黄色粉末状化合物LSS-20(0.157g，产率45.71％)。
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:10.55(s,1H),8.64(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.96-7.99(m,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.57-7.59(m,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(s,1H),7.03(d,J＝16.0Hz,1H),6.98(d,J＝17.0Hz,1H),6.91(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),5.93(s,2H)。
示例20：E-4-(叔丁氧基甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-19)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(0.83mmol，0.20g)，DMAP(0.083mmol，0.01g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(2.49mmol，0.2ml)，BOC酸酐(2.49mmol，0.57ml)，室温下反应0.5h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL),搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-19(0.1995g，产率71.25％)。
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:7.59-7.62(m,2H),7.28-7.30(m,2H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.22(d,J＝16.5Hz,1H),7.14(d,J＝16.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.03(s,2H),1.47(s,9H)。
示例21：E-4-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子6的方法，以WS-4与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到上述目标化合物。
示例22：E-4-(4-氰基苯甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子6的方法，以WS-4与4-氰基苯甲酰氯反应得到上述目标化合物。
示例23：E-4-(4-氯苯磺酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子6的方法，以WS-4与4-氯苯磺酰氯反应得到上述目标化合物。
示例24：E-4-苯基乙酰胺基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-16)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(1.17mmol，0.28g)，DMAP(0.012mmol，0.014g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，室温下滴加吡啶(3.51mmol，0.28mL)，苯乙酰氯(3.51mmol，0.46mL)，室温下反应1h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-16(0.2782g，产率66.56％)。
1H NMR(Acetone-D6，500MHz)δ:9.29(s,1H),7.64-7.66(m,2H),7.47-7.49(m,2H),7.38-7.39(m,2H),7.30-7.33(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(d,J＝16.5Hz,1H),7.04(d,J＝16.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(s,2H),3.70(s,2H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:169.7,149.3,148.2,139.7,136.9,133.2,130.1,129.2,128.0,127.6,127.5,127.4,122.2,120.3,120.2,109.1,106.1,102.1,44.8。
示例25：E-4-苄基磺酰胺基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-15)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(1.25mmol，0.30g)，DMAP(0.125mmol，0.015g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，室温下滴加吡啶(3.75mmol，0.30mL)，苄基磺酰氯(3.75mmol，0.72g)，室温下反应3h。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.03)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-15(0.2869g，产率58.55％)。
1H NMR(Acetone-D6，500MHz)δ:8.63(s,1H),7.35-7.55(m,2H),7.31-7.34(m,7H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.14(d,J＝16.5Hz,1H),7.09(d,J＝16.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(s,2H),4.45(s,2H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:149.3,148.3,138.6,134.4,133.1,131.9,130.7,129.3,129.2,128.5,128.1,127.1,122.4,120.6,120.5,109.2,106.1,102.2,57.9。
示例26：E-4-(N,N-二甲氨基-磺酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯(LSS-17)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物WS-4(0.83mmol，0.20g)，DMAP(0.083mmol，0.01g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，室温下滴加吡啶(2.49mmol，0.2ml)，二甲氨磺酰氯(2.49mmol，0.27ml)，室温下反应6天。反应结束后，蒸干二氯甲烷，加入饱和NaHCO3溶液(25mL),搅拌0.5h。补加30mL二氯甲烷进行萃取，下层有机相用水(20mL)洗涤，再用饱和食盐水(25mL)洗涤，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-17(0.020g，产率6.93％)。
1H NMR(Acetone-D6，500MHz)δ:8.77(s,1H),7.51-7.54(m,2H),7.33-7.35(m,2H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(d,J＝16.5Hz,1H),7.06(d,J＝16.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(s,2H),2.79(s,6H).13C NMR(Acetone-D6,125MHz)δ:149.2,148.2,138.9,134.2,133.1,128.3,127.9,127.1,122.3,120.9,109.1,106.1,102.1,38.4。
示例27：E-4-((4-N,N-二甲氨基)-苯甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子6的方法，以WS-4与4-N,N-二甲氨基苯甲酰氯反应得到上述目标化合物。
示例28：E-4-(1-氰基环丙基甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子10的方法，以WS-4与1-氰基-环丙基甲酸反应得到上述目标化合物。
示例29：E-4-(6-甲氧基-2-萘甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子10的方法，以WS-4与6-甲氧基-2-萘甲酸反应得到上述目标化合物。
示例30：E-4-(5-甲基-2-噻吩甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子10的方法，以WS-4与5-甲基-2-噻吩甲酸反应得到上述目标化合物。
示例31：E-4-(6-氟吡啶-2-甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子10的方法，以WS-4与6-氟吡啶-2-甲酸反应得到上述目标化合物。
示例32：E-4-(2-甲基喹啉-6-甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子10的方法，以WS-4与2-甲基喹啉-6-甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例33：E-4-(2-四氢呋喃甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯的制备。
采用实施例子10的方法，以WS-4与2-四氢呋喃甲酸反应得到上述目标化合物。
示例34：E-4-(N-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯盐酸盐的制备。
采用实施例子10的方法，以WS-4与1-甲基哌啶-4-甲酸反应得到化合物E-4-(N-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯。将化合物溶解在氯仿中，滴加HCl的甲醇溶液，过滤析出的沉淀即得到上述目标化合物。
示例35：体外细胞毒性实验。实验细胞系为HEK293。
实验方法：使用96孔板培养细胞，细胞浓度为5000/孔。细胞培养24小时后进行药物处理，实验分为两组：对照组加入与实验组相同浓度的DMSO；实验组，每个化合物检测低中高3个剂量(100μM；500μM；1000μM)，每个剂量检测5个平行；空白组，完全培养基加入与实验组相同浓度的待测化合物。CO2孵育箱恒温培养24小时后加入终浓度为0.5mg/mL的MTT，4小时后加入200μL DMSO溶液，在490nm处检测吸光值。根据吸光值计算细胞存活率Survival％＝(Average浓度-Blank浓度)/(Average对照浓度-Blank浓度)*100％。
参照图3，示出了本发明实施例的一个示例的新型二苯乙烯类衍生物的体外细胞毒性测试图。由图3可知不同化合物对细胞存活率的影响，WS-27化合物即紫檀芪(E-4-羟基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯)、WS-56(E-4-乙酰氧基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯)转化成酰胺基得到WS-61(E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯)可以降低神经毒性，而通式I和通式II所包含的化合物如WS-6(E-4-乙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯)比WS-61毒性进一步降低。其他通式I和II的化合物如WS-54(E-4-异丁酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯)，WS-69(E-4-甲磺酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯)，WS-70(E-4-苯甲酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯)，WS-71(E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-乙酰氨基-二苯基乙烯)，WS-73(E-4-(2-噻吩基)甲酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯)，WS-74(E-4-环丙基甲酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯)普遍具有低毒性。
示例36：通过BrdU(5-Bromo-2-deoxyUridine，5-溴脱氧尿嘧啶核苷)标记检测大鼠海马中的神经发生。
实验动物：购买10周龄SD雄性大鼠，体重300g左右。大鼠在动物房适应环境一周后开始实验。实验分组：对照组，药剂组。每组2-3只。实验试剂：使用注射用油溶解待测化合物。对照组注射相同剂量的溶解油。
试验方式：腹腔注射28天，注射量每次0.5ml-1ml。给药量:4mg/Kg。
实验步骤：1)注射标记物:通过腹腔注射向大鼠体内注射BrdU(使用无菌生理盐水溶解，浓度为10mg/mL)溶液。(针对大鼠的不同体重，BrdU的注射剂量为50mg·kg-1，间隔2小时注射2次；为麻醉前24小时腹腔注射结束。
2)麻醉：通过腹腔注射向大鼠体内注射戊巴比妥钠溶液对其进行麻醉。(针对大鼠的不同体重，戊巴比妥钠的注射剂量通常为70mg·kg-1。)
3)心脏灌流:使用生理盐水采取心脏灌流的一般方法灌流。
4)取脑组织:用手术钳和剪刀将大鼠的头部与身体分离，接着除去颅骨上方的肌肉和膜组织，温和地将大脑从颅骨中剥离出来。将分离的大脑浸泡在4％的多聚甲醛中24-48小时。
5)脑组织脱水:采用浓度20％蔗糖PBS溶液浸泡固定好的组织72小时以上，再采用浓度30％蔗糖PBS溶液浸泡脑组织72小时以上。
6)冰冻切片:使用一般的冠状切片步骤，将脑组织切成30nm厚的薄片。
7)DAB免疫组织化学步骤:DNA变性,将切片转移到灌注有0.1M的PBS的24孔板中(pH7.4)。首先脑片在1％H2O2孵育30分钟，去除辣根过氧化物酶；再在室温下用2M的HCl溶液处理切片30分钟以使其变性。变性完成后，将脑片寖入0.1M硼酸钠(PH8.5)溶液中5分钟两次漂洗；室温下将脑品放入0.5％的PBST中孵育1小时，随后室温下在摇床上用与二抗来源相同的血清封闭液将脑片组织封闭1小时；在4℃下摇床上用被封闭液稀释过的BrdU一抗将样品处理过夜；常温下生物素化二抗IgG孵育2小时；常温下孵育C(ABC试剂盒)溶液2小时；最后在DAB试剂盒中显色3至5分钟后，使用PVP封片剂封片，干燥后上显微镜检测实验结果。
参照图4-图6，示出了本发明实施例的一个示例的新型二苯乙烯类衍生物的显微镜视图。
图4为与本发明实施例结构相类似化合物的促大鼠海马区神经发生BrdU标记的显微镜视图，其中，图4(a)为对照化合物WS-77的BrdU标记图，图4(b)为对照化合物WS-80的BrdU标记图。
与对照组相比，化合物BrdU标记结果如下：
WS-77的BrdU标记呈阳性，说明WS-6的二苯乙炔类似物仍保留一定的神经发生活性，而WS-80的BrdU标记呈阴性，说明通式I和II酰胺上未取代的氢原子对于神经发生活性具有重要意义。
图5为本发明实施例的一个示例的新型二苯乙烯类衍生物促大鼠海马区神经发生BrdU标记的显微镜视图，其中，图5(a)为WS-69的BrdU标记图，图5(b)为WS-70的BrdU标记图，图5(c)为WS-71的BrdU标记图。
化合物WS-69，WS-70，WS-71的BrdU标记呈阳性。
图6为本发明实施例的一个示例的新型二苯乙烯类衍生物促大鼠海马区神经发生BrdU标记的显微镜视图，其中，图6(a)为WS-54的BrdU标记图，图6(b)为WS-73的BrdU标记图，图6(c)为WS-74的BrdU标记图。
化合物WS-54，WS-73，WS-74的BrdU标记呈阳性。
示例37：BrdU和NeuN荧光双染实验步骤:样品获得方法同实例34，首先DNA变性,将切片转移到灌注有2N的HCl溶液，37℃处理切片60分钟，以使其变性。变性完成后，将脑片寖入0.1M硼酸钠(PH8.5)溶液中5分钟两次漂洗；随后室温下在摇床上用与二抗来源相同的血清封闭液将脑片组织封闭1小时；在4℃下摇床上用被封闭液稀释过的BrdU(1:500，Millipore)和NeuN(1:500，Abcam)一抗将样品处理过夜；常温下荧光二抗山羊抗小鼠和山羊抗兔(1:50，中杉金桥)避光孵育2小时；使用荧光抗淬灭PVP封片剂封片，干燥后显微镜检测实验结果。对照组(control)和药剂组(低剂量L，2mg/kg；中剂量M，4mg/kg)。
参照图7，示出了本发明实施例的一个示例的新型二苯乙烯类衍生物WS-6(E-4-乙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯)的BrdU和NeuN双染实验测试图。由图7可知，化合物WS-6促进增殖的细胞(BrdU阳性)是神经细胞(NeuN阳性)，也就是说WS-6可以促进神经发生；并且WS-6存在剂量构效关系，这表明加大给药量可以进一步增强神经发生的效果。
对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的操作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的操作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的操作和实验条件并不一定是本发明所必须的。
以上对本发明所提供的一种新型二苯乙烯类衍生物以及一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (14)

1.一种新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；
其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；
R代表的取代基为C1-C6烷基、1-6元杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、取代C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、取代3-6元杂环烷基、5-18元芳基、取代5-18元芳基、5-18元杂芳基、取代5-18元杂芳基；
所述新型二苯乙烯类衍生物具有神经发生活性和低神经细胞毒性。
2.如权利要求1所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述X代表的原子为氢原子或氟原子；
所述R代表的取代基为C1-C4烷基、3-5元杂烷基、C3-C6环烷基、取代C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、取代3-6元杂环烷基、6-10元芳基、取代6-10元芳基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基。
3.如权利要求2所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于：
所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
所述3-5元杂烷基为N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述取代C3-C6环烷基为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基、环丙基甲基或(环己基)乙基；
所述3-6元杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
所述取代3-6元杂环烷基为N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基；
所述6-10元芳基为苯基或萘基；
所述取代6-10元芳基为取代苯基或取代萘基；
所述5-10元杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；
所述取代5-10元杂芳基为取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
4.如权利要求3所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于：
所述取代苯基为甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基、(R)-1-苯基-1-甲氧基甲基或(S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基苄基、甲基苄基、叔氨基苄基、氟代苄基、氯代苄基或氰基苄基；
所述取代萘基为甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基或氰基萘基；
所述取代呋喃基为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基；
所述取代噻吩基为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基；
所述取代吡啶基为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、氰基吡啶基、吡啶基甲基、(吡啶基)乙基或(吡啶基巯基)甲基；
所述取代喹啉基为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基；
所述取代异喹啉基为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
5.如权利要求1任一项所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的所述化合物由酰化试剂酰化E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯或者E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯得到。
6.如权利要求5所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述酰化试剂为羧酸、酸酐或酰氯。
7.如权利要求6所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于：
所述羧酸为2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、2-四氢呋喃甲酸、(R)-2-四氢呋喃甲酸、(S)-2-四氢呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、环丙基甲酸、1-甲基环丙基甲酸、2-甲基环丙基甲酸、1-氰基环丙基甲酸、环丙基乙酸或环丁基甲酸；
所述酸酐为苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯；
所述酰氯为新戊酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、环丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、苄基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙酰基哌啶-4-酰氯、氯甲酸异丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯。
8.如权利要求7所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的所述新型二苯乙烯类衍生物或形成所述新型二苯乙烯类衍生物的化合物由所述酰化试剂酰化所述4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯得到；
当所述酰化试剂为2-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、环丙基甲酸、环丁基甲酸、2-四氢呋喃甲酸或1-甲基哌啶-4-甲酸时，所述化合物的结构式为以下i～vi任意一种：
当所述酰化试剂为乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯时，所述化合物的结构式为以下vii～xii任意一种：
当所述酰化试剂为对甲苯磺酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、新戊酰氯、环丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、苯基乙酰氯、苄基磺酰氯、氯甲酸异丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯时，所述化合物的结构式为以下xiii～xxvi任意一种：
9.如权利要求7所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物由酰化试剂酰化E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯得到；
当所述酰化试剂为乙酸酐时，所述新型二苯乙烯类衍生物的结构式为：
10.如权利要求1所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于：
所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或酒石酸。
11.一种如权利要求1-10任一项所述的新型二苯乙烯类衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物的方法包括：
化合物粗品的制备：将反应基材溶解在二氯甲烷中，加入催化剂得到混合物，向所述混合物中滴加酰化试剂或处理后的酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品，所述反应基材为E-4'-氨基-3,4-亚甲基二氧-二苯乙烯或E-3,4-亚甲基二氧-3'-氟-4'-氨基-二苯基乙烯；
化合物的制备：向所述化合物粗品中加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，当酰化试剂为酸酐或酰氯时，所述化合物粗品的制备方法包括：
将所述反应基材溶解在二氯甲烷中，加入吡啶和4-二甲氨基吡啶，得到混合物，冷水浴冷却所述混合物的温度至0℃以下，向始终低于0℃的所述混合物中滴加所述酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，当酰化试剂为酸时，所述化合物粗品的制备方法包括：
将酰化试剂溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺搅拌并溶解后，再加入新戊酰氯搅拌，待所述新戊酰氯溶解后，得到所述处理后的酰化试剂；
将所述反应基材溶解于二氯甲烷，并逐滴加入所述处理后的酰化试剂，置于室温至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到所述化合物粗品。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：
可接受的盐的制备：向得到的所述化合物中加入无机酸或有机酸，生成具有神经发生活性和低神经细胞毒性的可接受的新型二苯乙烯类衍生物。
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