CN106117076B - 一种新型二苯乙烯类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型二苯乙烯类衍生物，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；R代表的取代基为C1‑C5烷基、C2‑C4烯基、C2‑C4炔基、C3‑C6环烷基、5‑12元芳基、2‑5元杂烷基、3‑6元杂环烷基、5‑12元杂芳基、取代3‑6元环烷烃、取代3‑6元杂环烷烃、取代5‑12元芳基或取代5‑12元杂芳基，或所述R代表的取代基为C3‑C6环烷烃、3‑6元杂环烷烃、5‑12元芳基和5‑12元杂芳基中的任意一种与间隔基团形成的第一取代基，其中所述间隔基团包括‑CH2‑、‑(CH2)2‑、‑CH＝CH‑、‑CH2O‑、‑CH(OCH3)‑、‑CH2S‑。

Description

一种新型二苯乙烯类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种新型二苯乙烯类衍生物，以及一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法。
背景技术
阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统变性疾病，早期是隐匿性认知功能减退，在5-10年内发展成严重的记忆丧失、行为和人格改变、语言障碍、丧失独立生活能力。2015年全球登记的病例达到4680万，被列为心血管疾病、中风和肿瘤之后的第四大致死疾病，迄今临床无逆转或者中止病情发展的药物。
AD患者大脑基本的病理学改变有淀粉样蛋白斑块、神经纤维缠结以及神经元缺失。大量的动物实验证明正常成年哺乳动物的侧脑室下区(subventricular，SVZ)和海马齿状回亚颗粒区(subgranular zone,SGZ)，神经祖细胞具有增殖和分化成成熟神经元的独特能力，但该能力随着老龄化和神经退行性疾病加重而急剧减弱。由于海马区功能与学习记忆和认知能力紧密相关，因此发现新的小分子通过促进神经发生建立新的神经元替代受损或是凋亡神经元的功能，有望让老年痴呆症患者恢复生理机能，重新获得高质量的生活。现阶段对于海马区神经发生的研究，主要采用BrdU(5-溴脱氧尿嘧啶核苷)标记的方法。BrdU是一个胸腺嘧啶类似物，能整合到处于S期的分裂细胞DNA双链中，并可通过免疫组化荧光染色检测标记细胞在体内的变化，BrdU阳性细胞可被看作是具有增殖活性的细胞，是神经干细胞研究中最常用的标记物。
人们对已知药物进行随机筛选，发现了一些具有神经发生作用的化合物，例如多奈哌齐、美金刚、姜黄素、紫花前胡苷、白藜芦醇和氨丙基咔唑类等，还发现了一些中草药萃取物，例如银杏叶提取物等。动物行为学实验证明小分子促进神经发生确实能提高成年健康动物或者模型鼠的记忆、学习和认知能力。
但目前的神经发生研究还存在几个重要问题亟待解决：1)绝大多数研究是随机的试错筛选，构效关系研究的报道十分缺乏，不利于更强活性化合物的合理设计和筛选；2)大多数研究是在对具有其他药理活性化合物的新适应症筛选，因此这些药理上的副作用会限制其治疗痴呆的临床应用前景，例如白藜芦醇的其他药理活性反而损害成年健康鼠海马区的神经发生；3)血脑屏障是神经药物的重要障碍，许多药物结构上不满足突破亲脂性的血脑屏障的最优理化性质，例如过多的氢键供体会导致渗透性低，最终体现在给药剂量非常大(例如具有三个酚羟基的白藜芦醇腹腔注射给药剂量为40mg/Kg才能在老年鼠观察到促神经发生现象)，必然限制今后的临床应用，有必要进行结构改造。
综上所述，需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是：如何能够提供一类新型化合物，这类化合物不但有着共同的药效团，在较低剂量下就能促进哺乳动物海马区齿状回亚颗粒区的神经发生。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有促成体神经发生活性的新型二苯乙烯类衍生物，以及一种制备具有促成体神经发生活性的新型二苯乙烯类衍生物的制备方法。
为了解决上述问题，本发明公开了一种新型二苯乙烯类衍生物，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；
其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；
R代表的取代基为C1-C5烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、5-12元芳基；或者这些取代基中含有1-2个相同或者不同的氮、氧、硫杂原子的2-5元杂烷基、3-6元杂环烷基、5-12元杂芳基；或者这些(杂)环烷烃、(杂)芳基与含有-CH2-、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH(OCH3)-、-CH2S-间隔基团连接形成的取代基；以及以上这些被1-2个独立的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基酰基、腈基、硝基、氟、氯、溴、二甲基氨基、甲酰胺基所取代的3-6元(杂)环烷烃、5-12元(杂)芳基。
所述新型二苯乙烯类衍生物具有高神经发生活性和低神经细胞毒性，可用于治疗神经元损失的相关疾病，如阿尔兹海默病。
可选地，所述X代表的原子为氢原子或氟原子；
所述C1-C5烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或新戊基；
所述C2-C4烯基为乙烯基、丙烯基或丁烯基；
所述C2-C4炔基为乙炔基、丙炔基或丁炔基；
所述2-5元杂烷基为N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述取代C3-C6环烷基为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基或环丙基甲基；
所述3-6元杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
所述取代3-6元杂环烷基为N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基；
所述5-12元芳基为苯基或萘基；
所述取代5-12元芳基为取代苯基或取代萘基；
所述5-12元杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基吡啶基或吡啶基吡啶基；
所述取代5-12元杂芳基为取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
可选地，所述取代苯基为甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代氯代苯基、氟代溴代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基。
可选地，所述取代萘基为甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基、溴代萘基或氰基萘基。
可选地，所述取代5-12元杂芳基中的取代基团为甲基、叔氨基、氰基、甲氧基、氟原子、氯原子或溴原子。
可选地，所述取代呋喃基为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基；
所述取代噻吩基为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基；
所述取代吡咯基为甲氧基吡咯基、甲基吡咯基、氟代吡咯基、氯代吡咯基或氰基吡咯基；
所述取代吡啶基为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、溴代吡啶基、氰基吡啶基；
所述取代喹啉基为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基；
所述取代异喹啉基为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
可选地，所述第一取代基为(环己基)乙基、噻吩甲基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶乙烯基、(吡啶巯基)甲基、氯代吡啶基甲基、(R)-1-苯基-1-甲氧基甲基、(S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基苄基、甲基苄基、叔氨基苄基、氟代苄基、氯代苄基、氰基苄基或苯乙烯基。
可选地，具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的所述化合物由酰化试剂酰化E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯或者E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯得到。
可选地，所述酰化试剂为羧酸、酸酐或酰氯。
可选地，所述羧酸为2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、3-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸盐酸盐、3-吡啶乙酸盐酸盐、6-氯-3-吡啶乙酸、4-吡啶乙酸盐酸盐、2-吡啶丙酸、3-吡啶丙酸、4-吡啶巯基乙酸、3-(3-吡啶)丙烯酸、2-四氢呋喃甲酸、(R)-2-四氢呋喃甲酸、(S)-2-四氢呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、环丙基甲酸、1-甲基环丙基甲酸、2-甲基环丙基甲酸、1-氰基环丙基甲酸、环丙基乙酸、环丁基甲酸、2-吡啶磺酸、3-吡啶磺酸、4-吡啶磺酸或3-喹啉甲酸。
可选地，所述酸酐为苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯。
可选地，所述酰氯为新戊酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、环丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、丙烯酰氯、2-丁烯酰氯、3,3-二甲基丙烯酰氯、2-氟苯磺酰氯、3-氟苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、苯基乙酰氯、苄基磺酰氯、3-苯基丙烯酰氯、对甲苯磺酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙酰基哌啶-4-酰氯、氯甲酸异丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯。
可选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或酒石酸。
本发明还提供了一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法，制备所述具有所述通式I或所述通式II的化合物的方法包括：
将反应基材和溶解在二氯甲烷中，得到混合物，向所述混合物中加入酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到化合物粗品，所述反应基材为E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯或者E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯；
向所述化合物粗品中加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物。
可选地，所述方法还包括：
向得到的所述化合物中加入无机酸或有机酸，生成具有神经发生活性和低神经细胞毒性的可接受的新型二苯乙烯类衍生物。
可选地，所述酰化试剂为羧酸、酰氯或酸酐。
构效关系研究表明，改变本发明实施例中的通式(Ⅰ)或者通式(Ⅱ)的基团可能会使化合物的促神经发生活性发生显著的变化，以E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯为例，与不给药的空白组相比其具有较高的促神经发生活性。但若将3,5-二甲氧基变成3,4-二甲氧基或者4-甲氧基，其他结构不变，得到的E-4-乙酰氨基-3',4'-二甲氧基二苯乙烯和E-4-乙酰氨基-4'-甲氧基二苯乙烯则无显著的促神经发生活性。
若将E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯的乙酰胺基变成羟基或者乙酰氧基，其他不变，得到E-4-羟基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯和E-4-乙酰氧基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯细胞生存率不超过10％，而E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯则超过50％(药品浓度均为100μM)。
因此，本发明实施例的具有较好的神经发生活性和低细胞毒性的新型二苯乙烯类衍生物是经过大量劳动创造得到的。
附图说明
图1是本发明实施例1的一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法流程图；
图2是本发明一个示例的不给药的空白组的BrdU染色实验测试图；
图3是本发明示例2所合成的化合物E-4-异丁酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的BrdU染色实验测试图；
图4是本发明示例9所合成的化合物E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的BrdU染色实验测试图；
图5是本发明示例35所合成的化合物E-3-氟-4-苯甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的BrdU染色实验测试图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本发明提供了一种新型二苯乙烯类衍生物，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐，该盐作为前药(prodrug)在体内生理条件下释放出通式结构所示游离碱并作为活性成分起着药理作用。
其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；
R代表的取代基为C1-C5烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、5-12元芳基、2-5元杂烷基、3-6元杂环烷基、5-12元杂芳基、取代3-6元环烷烃、取代3-6元杂环烷烃、取代5-12元芳基或取代5-12元杂芳基，或所述R代表的取代基为C3-C6环烷烃、3-6元杂环烷烃、5-12元芳基和5-12元杂芳基中的任意一种与间隔基团形成的第一取代基，其中所述间隔基团包括-CH2-、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH(OCH3)-、-CH2S-；
所述新型二苯乙烯类衍生物具有神经发生活性和低神经细胞毒性。
本发明实施例中所用的术语“芳基”意指具有一个单环或两个或更多个稠合环的芳族碳环基。所述芳基优选具有5-18个、5-14个、5-12个、5-10个、5-8个、5-6个或6个碳原子。所述“芳基”的典型实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等等。所述“芳基”最优选为苯基，萘基。
本发明实施例中所用的术语“杂芳基”表示如本发明实施例中所定义的芳基，其中一个或两个或更多个碳原子被一个或两个或更多个独立地选自O、S或N的杂原子替代。所述杂芳基优选为5-18元、5-14元、5-12元、5-10元、5-8元、5-6元或5元或6元杂芳基。所述“杂芳基”的典型实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并吡嗪基、苯并哒嗪基，吡啶并吡啶基等。所述“杂芳基”最优选为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基吡啶基或吡啶基吡啶基。上述多种杂芳基仅用于举例，其他未列举出的杂芳基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明示例中使用的术语“Ca-Cb烷基”(a,b为数字)是指饱和的直链或支链烃基，具有a-b个碳原子，例如C1-C6烷基，C1-C4烷基。优选的C1-C5烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或新戊基。上述多种烷基仅用于举例，其他未列举出的烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“a-b元杂烷基”(a,b为数字)意指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的如本发明实施例中所定义的Ca-Cb烷基，例如1-6元杂烷基，2-5元杂烷基。优选的杂烷基为N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。上述多种杂烷基仅用于举例，其他未列举出的杂烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例实施例中使用的术语“C2-C4烯基”是指含有至少一个碳碳双键(-C＝C-)的烯属不饱和直链或支链烃基，具有2-4个碳原子。优选的烯基为乙烯基、丙烯基或丁烯基乙烯基，丙烯基。本发明实施例实施例中使用的术语“C2-C4炔基”是指含有至少一个碳碳三键(-C≡C-)的炔属不饱和直链或支链烃基，具有2-4个碳原子。优选的炔基为乙炔基、丙炔基或丁炔基乙炔基或丙炔基。上述多种烯基和炔基仅用于举例，其他未列举出的烯基和炔基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例实施例中使用的术语“C3-C6环烷基”意指具有3-6个碳原子的饱和环状烃基。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基环丙基、环丁基、环戊基或环己基。本发明实施例实施例中所用的术语“3-6元杂环烷基”意指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的如本发明实施例实施例中所定义的C3-C6环烷基。优选的杂环烷基为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基或环丙基甲基四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。上述多种环烷基仅用于举例，其他未列举出的环烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟和氯。
本发明实施例中所用的术语“取代”环烷基，“取代”杂环烷基，“取代”芳基，“取代”杂芳基等，“取代”是指化合物或者基团被一个或两个或更多个独立选自下列的取代基取代：芳基(例如苯基、萘基)、杂芳基(例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基吡啶基或吡啶基吡啶基)、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C5烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、2-5元杂烷基、硝基、氰基、羟基、卤素、氨基等。
优选的“取代C3-C6环烷基”为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基或环丙基甲基。
优选的“取代3-6元杂环烷基”为N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基。
优选的“取代苯基”为甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代氯代苯基、氟代溴代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基。
优选的“取代萘基”为甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基、溴代萘基或氰基萘基。
优选的“取代噻吩基”为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基。
优选的“取代呋喃基”为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基。
优选的“取代吡咯基”为甲氧基吡咯基、甲基吡咯基、氟代吡咯基、氯代吡咯基或氰基吡咯基。
优选的“取代吡啶基”为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、溴代吡啶基、氰基吡啶基
优选的“取代喹啉基”为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基。
优选的“取代异喹啉基”为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
上述多种取代化合物仅用于举例，在同一分类中，其他未列举出的取代化合物也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明经过多次试验和理论研究，发现通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)化合物具有新型结构，依据所述新型结构使得所述新型二苯乙烯类衍生物具有较好的神经发生活性。
构效关系研究表明，改变本发明实施例中的通式(Ⅰ)或者通式(Ⅱ)的基团可能会使化合物的促神经发生活性发生显著的变化，以E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯为例，与不给药的空白组相比其具有较高的促神经发生活性。但若将3,5-二甲氧基变成3,4-二甲氧基或者4-甲氧基，其他结构不变，得到的E-4-乙酰氨基-3',4'-二甲氧基二苯乙烯和E-4-乙酰氨基-4'-甲氧基二苯乙烯则无显著的促神经发生活性。
若将E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯的乙酰胺基变成羟基或者乙酰氧基，其他不变，得到E-4-羟基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯和E-4-乙酰氧基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯细胞生存率不超过10％，而E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯则超过50％(药品浓度均为100μM)。
因此，本发明实施例的具有较好的神经发生活性和低细胞毒性的新型二苯乙烯类衍生物是经过大量劳动创造得到的。
本发明实施例中，优选地，所述X代表的原子为氢原子或氟原子；
所述C1-C5烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或新戊基；
所述C2-C4烯基为乙烯基、丙烯基或丁烯基；
所述C2-C4炔基为乙炔基、丙炔基或丁炔基；
所述2-5元杂烷基为N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述取代C3-C6环烷基为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基或环丙基甲基；
所述3-6元杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
所述取代3-6元杂环烷基为N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基；
所述5-12元芳基为苯基或萘基；
所述取代5-12元芳基为取代苯基或取代萘基；
所述5-12元杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基吡啶基或吡啶基吡啶基；
所述取代5-12元杂芳基为取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
本发明实施例中，优选地，所述取代苯基为甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代氯代苯基、氟代溴代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基、氰基苯基。
本发明实施例中，优选地，所述取代萘基为甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基、溴代萘基或氰基萘基。
本发明实施例中，优选地，所述取代5-12元杂芳基中的取代基团为甲基、叔氨基、氰基、甲氧基、氟原子、氯原子或溴原子。
本发明实施例中，优选地，所述取代呋喃基为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基；
所述取代噻吩基为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基；
所述取代吡咯基为甲氧基吡咯基、甲基吡咯基、氟代吡咯基、氯代吡咯基或氰基吡咯基；
所述取代吡啶基为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、溴代吡啶基、氰基吡啶基；
所述取代喹啉基为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基；
所述取代异喹啉基为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
本发明实施例中，优选地，所述第一取代基为(环己基)乙基、噻吩甲基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶乙烯基、(吡啶巯基)甲基、氯代吡啶基甲基、(R)-1-苯基-1-甲氧基甲基、(S)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基苄基、甲基苄基、叔氨基苄基、氟代苄基、氯代苄基、氰基苄基或苯乙烯基。
本发明实施例中，优选地，具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的所述化合物由酰化试剂酰化E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯或者E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯得到。
本发明实施例中，优选地，所述酰化试剂为羧酸、酸酐或酰氯。
本发明实施例中，优选地，所述羧酸为2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、3-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸盐酸盐、3-吡啶乙酸盐酸盐、6-氯-3-吡啶乙酸、4-吡啶乙酸盐酸盐、2-吡啶丙酸、3-吡啶丙酸、4-吡啶巯基乙酸、3-(3-吡啶)丙烯酸、2-四氢呋喃甲酸、(R)-2-四氢呋喃甲酸、(S)-2-四氢呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、环丙基甲酸、1-甲基环丙基甲酸、2-甲基环丙基甲酸、1-氰基环丙基甲酸、环丙基乙酸、环丁基甲酸、2-吡啶磺酸、3-吡啶磺酸、4-吡啶磺酸或3-喹啉甲酸。
本发明实施例中，优选地，所述酸酐为苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯。
本发明实施例中，优选地，所述酰氯为新戊酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、苯磺酰氯、环丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、丙烯酰氯、2-丁烯酰氯、3,3-二甲基丙烯酰氯、2-氟苯磺酰氯、3-氟苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、苯基乙酰氯、苄基磺酰氯、3-苯基丙烯酰氯、对甲苯磺酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙酰基哌啶-4-酰氯、氯甲酸异丙酯、二甲氨基磺酰氯或4-二甲氨基苯甲酰氯。
本发明实施例中，优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或酒石酸。
本发明还可以提供具有神经发生活性和低神经细胞毒性的药物组合物，该组合物可以包括具有前述通式的化合物，或者由具有前述通式的化合物形成的药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。本发明还包括本发明化合物的前药，即以某种虽未公开的结构给药但是在人体内代谢或者转化成本发明中公开的化合物，并作为药效成分发挥药理作用。对于本发明，各种药用可接受的酸可以在通式I和通式II中R基团所包含的杂原子-氮上形成盐，如叔氨基苯基的氮原子上，甲基哌啶基的氮原子上，二甲氨基的氮原子上，吡啶基的氮原子上。前药的制备常规方法见《Design of Prodrugs》(H.Bundgaad,Elsevier,1985)。
本发明还提供一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法，具体地，制备具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物的方法包括：
将反应基材和溶解在二氯甲烷中，得到混合物，向所述混合物中加入酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到化合物粗品，所述反应基材为E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯或者E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯；
向所述化合物粗品中加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物。
本发明实施例中，优选地，所述方法还包括：
向得到的所述化合物中加入无机酸或有机酸，生成具有神经发生活性和低神经细胞毒性的可接受的新型二苯乙烯类衍生物。
本发明实施例中，优选地，所述酰化试剂为羧酸、酰氯或酸酐。
相应的，本发明还提供了对上述新型二苯乙烯类衍生物的制备方法，具体参见下述实施例。
参考图1，示出了本发明实施例的一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法流程图，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，制备所述新型二苯乙烯类衍生物的方法具体可以包括以下步骤：
步骤101、将反应基材和溶解在二氯甲烷中，得到混合物，冰水浴冷却所得混合物至0℃以下，向0℃以下的混合物中加入酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到化合物粗品，所述反应基材为E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯或者E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯。
步骤102、向所述化合物粗品中加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物。
其中，反应基材E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯或者E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯均为已知物质，两种物质的制备方法类似。
以E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯为例，至少可以包括三种制备方法，例如：
第一种方法，以4-硝基苯乙烯和1-碘3,5-二甲氧基苯经Heck反应后，还原(例如无水SnCl2)后得到。
第二种方法，以4-氨基苯乙烯和1-碘3,5-二甲氧基苯经Heck反应直接得到。
第三种方法，以3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，将醛基转化成乙烯(例如氨基钠和三苯基甲基溴化鏻)，得到3,5-二甲氧基苯乙烯，再与1-碘-4-硝基苯经Heck反应，还原硝基(例如无水SnCl2)后得到。
需要说明的是，还可以包括其他制备E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯的方法，此处不再赘述。
类似的，E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯也可使用上述几种方法合成得到。
依据本发明示例的方法制备的具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的新型二苯乙烯类衍生物具有新型结构，依据所述新型结构使得所述新型二苯乙烯类衍生物具有较好的神经发生活性和低神经细胞毒性，可以通过后续示例中的测试实验和实验数据，对所述新型二苯乙烯类衍生物的神经发生活性和低细胞毒性等性质进行进一步解释说明。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的示例来说明本发明中E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯或者E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯以及具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物的制备方法。
示例1：E-4-氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-2)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入甲基三苯基溴化磷(13.10mmol，4.650g)，氨基钠(13.10mmol，0.500g)，以无水乙醚(20ml)溶解，Ar2环境下，室温搅拌1.0h。将3，5-二甲氧基苯甲醛(6.50mmol，1.000g)溶于无水乙醚(10ml)，Ar2环境下，-10℃下逐滴加入上述反应溶液中，滴加完成转移至室温反应10min。反应毕，过滤反应溶液，将滤液旋蒸浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10：3)，得3,5-二甲氧基苯乙烯粗品。
向100ml压力瓶中加入上步产物(6.50mmol，0.960g)，对碘硝基苯(5.60mmol，1.400g)，四丁基溴化铵TBAB(8.85mmol，2.900g)，醋酸钾(9.50mmol，0.950g)，醋酸钯(0.30mmol，0.070g)，以无水DMF(50ml)溶解，Ar2保护，80℃搅拌。反应毕，加入50ml水洗，80ml乙酸乙酯萃取，再用50ml饱和食盐水洗，分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得E-4-硝基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯黄色固体。
向100ml圆底烧瓶中加入上步产物(6.50mmol，1.750g)，无水氯化亚锡(26.00mmol，4.930g)，以无水乙醇(40ml)溶解，回流搅拌2.0h。反应毕，蒸干溶剂，加入NaOH(1M，50ml)室温搅拌，50ml乙酸乙酯萃取，再用30ml饱和食盐水洗，分离有机层，旋蒸浓缩，干燥。经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)100％)得粗品LSS-2 0.310g，以上三步总收率20.0％。
示例2：E-4-异丁酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-21)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-2(0.78mmol，0.200g)，二甲基氨基吡啶DMAP(0.08mmol，0.010g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(2.34mmol，0.19ml)异丁酸酐(2.34mmol，0.38ml)，冰水浴下反应1.5h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状固体化合物LSS-21(0.105g，产率41.4％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 326.1746,calcd for C20H24NO3 326.1751.1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:9.90(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝16.5Hz,1H),7.07(d,J＝16.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,2H),6.41(t,J＝2.0Hz,1H),3.78(s,6H),2.58-2.64(m,1H),1.12(s,3H),1.11(s,3H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:175.2,160.6,139.3,139.0,131.6,128.6,126.9,126.9,119.2,104.2,99.6,55.1,34.9,19.5.
示例3：E-4-对甲苯磺酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-25)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-2(1.00mmol，0.255g)，DMAP(0.10mmol，0.013g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.00mmol，0.24ml)，加入对甲苯磺酰氯(3.00mmol，0.57ml)，冰水浴下反应1.0h后，转移室温反应3.0h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得白色粉末状固体化合物LSS-25(0.363g，产率88.6％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 410.1418,calcd for C23H24NO4S 410.1421.1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:10.36(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.15-7.18(m,3H),7.04(d,J＝16.0Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,2H),6.42(t,J＝2.0Hz,1H),3.76(s,6H),2.29(s,3H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:160.7,143.3,139.1,137.3,136.7,132.7,129.6,128.2,127.6,127.3,126.7,120.0,104.3,99.7,55.1,20.9.
示例4：E-4-异丙基磺酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-24)的制备。
采用示例3的方法，以LSS-2与异丙基磺酰氯反应得到上述目标化合物。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 362.1422,calcd for C19H24NO4S 362.1421.
示例5：E-4-二甲氨基甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-26)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-2(1.00mmol，0.255g)，DMAP(0.10mmol，0.013g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.00mmol，0.24ml)，二甲氨基甲酰氯(3.00mmol，0.28ml)，冰水浴下反应1h后，转移室温反应7天。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.3)得白色粉末状固体化合物LSS-26(0.167g，产率51.1％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 327.1710,calcd for C19H23N2O3 327.1703.1H NMR(DMSO-D6,500MHz)δ:8.37(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝16.5Hz,1H),7.04(d,J＝16.5Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,2H),6.40(t,J＝2.0Hz,1H),3.78(s,6H),2.94(s,6H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:160.6,155.6,140.5,139.5,130.3,128.8,126.6,126.1,119.6,104.2,99.4,55.1,36.2.
示例6：E-4-环丙基磺酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-27)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-2(1.00mmol，0.255g)，DMAP(0.10mmol，0.013g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.00mmol，0.24ml)，环丙基磺酰氯(3.00mmol，0.31ml)，冰水浴下反应1.0h后，转移室温反应4天。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)得白色粉末状固体化合物LSS-27(0.259g，产率72.0％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 360.1261,calcd for C19H22NO4S 360.1264.1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:9.83(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝16.5Hz,1H),7.09(d,J＝16.5Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,2H),6.42(t,J＝2.0Hz,1H),3.78(s,6H),2.61-2.66(m,1H),0.91-0.99(m,4H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:160.7,139.2,137.9,132.6,128.3,127.5,127.4,120.3,104.4,99.7,55.2,29.6,5.0.
示例7：E-4-环丙基甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-28)的制备。
将LSS-2(1.00mmol,0.255g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入环丙基甲酸(2.50mmol,0.20ml)，二环己基碳二亚胺DCC(2.50mmol，0.520g)，DMAP(2.50mmol,0.310g)，冰水浴下滴加吡啶(4.00mmol，0.33ml)，冰水浴下反应1.0h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。分离有机层旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.2)得白粉末状化合物LSS-28(0.206g，产率63.7％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 324.1596,calcd for C20H22NO3 324.1594.1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:10.26(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝16.0Hz,1H),7.07(d,J＝16.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,2H),6.40(t,J＝2.0Hz,1H),3.77(s,6H),1.77-1.82(m,1H),0.77-0.84(m,4H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:171.6,160.6,139.3,139.0,131.6,128.6,127.0,126.9,119.0,104.3,99.6,55.1,14.6,7.2.
示例8：E-4-丙酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例2的方法，以LSS-2与丙酸酐反应得到上述目标化合物。
示例9：E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例2的方法，以LSS-2与乙酸酐反应得到上述目标化合物。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 298.1436,calcd for C18H20NO3 298.1438.1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.67(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝16.0Hz,1H),6.94(d,J＝16.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,2H),6.38-6.37(m,1H),3.81(s,6H),2.15(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:168.4,160.9,139.4,137.5,133.2,128.4,127.8,127.1,120.0,104.5,99.9,55.3,24.5.
示例10：E-4-(2-噻吩甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与2-噻吩甲酸反应得到上述目标化合物。
示例11：E-4-环丁基甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与环丁基甲酸反应得到上述目标化合物。
示例12：E-4-新戊酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例3的方法，以LSS-2与新戊酰氯反应得到上述目标化合物。
示例13：E-4-(2-吡啶甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与2-吡啶甲酸反应得到上述目标化合物。
示例14：E-4-(3-吡啶甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-38)的制备。
将LSS-2(1.17mmol,0.300g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入3-吡啶甲酸(1.95mmol,0.360g)，DCC(2.93mmol，0.610g)，DMAP(2.93mmol,0.360g)，冰水浴下滴加吡啶(4.68mmol，0.38ml)，冰水浴下反应1.0h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。分离有机层旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.6)，得白粉末状化合物LSS-38。(0.2341g，产率83.27％)
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:10.52(s,1H),9.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.78(dd,J1＝1.5Hz,J2＝4.5Hz,1H),8.78(dt,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.57-7.60(m,1H),7.26(d,J＝16.5Hz,1H),7.14(d,J＝16.5Hz,1H),6,79(d,J＝2.0Hz,2H),6.43(t,J＝2.0Hz,1H),3.79(s,6H).
示例15：E-4-(3-吡啶乙酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-39)的制备。
将LSS-2(0.78mmol,0.200g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入3-吡啶乙酸(1.95mmol,0.340g)，DCC(1.95mmol，0.410g)，DMAP(1.95mmol,0.240g)，冰水浴下滴加吡啶(3.12mmol，0.26ml)，冰水浴下反应1.0h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，搅拌0.5h。分离有机层旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.4)，得白粉末状化合物LSS-39。(0.1647g，产率56.43％)。
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:10.37(s,1H),8.59(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.34-7.37(m,1H),7.23(d,J＝16.5Hz,1H),7.10(d,J＝16.5Hz,1H),6,78(d,J＝2.0Hz,2H),6.43(t,J＝2.0Hz,1H),3.78(s,6H),3.74(s,2H)..
示例16：E-4-(4-吡啶乙酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与4-吡啶乙酸反应得到上述目标化合物。
示例17：E-4-(3-(3-吡啶)丙烯酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与3-(3-吡啶)丙烯酸反应得到上述目标化合物。
示例18：E-4-叔丁氧基甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例2的方法，以LSS-2与Boc酸酐反应得到上述目标化合物。
示例19：E-4-对甲氧基苯甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与对甲氧基苯甲酸反应得到上述目标化合物。
示例20：E-4-(4-氯苯磺酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例3的方法，以LSS-2与4-氯苯磺酰氯反应得到上述目标化合物。
示例21：E-4-苯基乙酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例3的方法，以LSS-2与苯乙酰氯反应得到上述目标化合物。
示例22：E-4-苄基磺酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例3的方法，以LSS-2与苄基磺酰氯反应得到上述目标化合物。
示例23：E-4-(N,N-二甲氨基磺酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例3的方法，以LSS-2与二甲氨基磺酰氯反应得到上述目标化合物。
示例24：E-4-(4-氰基苯甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-41)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-2(1.18mmol，0.300g)，DMAP(0.12mmol，0.015g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.54mmol，0.29ml)，加入4-氰基苯甲酰氯(3.54mmol，0.59ml)，冰水浴下反应1.0h。反应结束后，抽滤的反应固体，用水和二氯甲烷淋洗得白色粉末状固体化合物LSS-41(0.291g，产率64.2％)。
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:10.58(br,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝16.5Hz,1H),7.14(d,J＝16.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,2H),6.42(t,J＝2.0Hz,1H),3.79(s,6H).
示例25：E-4-(4-N,N-二甲氨基苯甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例3的方法，以LSS-2与4-N,N-二甲氨基苯甲酰氯反应得到上述目标化合物。
示例26：E-4-(1-氰基环丙基甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与1-氰基环丙基甲酸反应得到上述目标化合物。
示例27：E-4-(6-甲氧基-2-萘甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与6-甲氧基-2-萘甲酸反应得到上述目标化合物。
示例28：E-4-(5-甲基-2-噻吩甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与5-甲基-2-噻吩甲酸反应得到上述目标化合物。
示例29：E-4-(6-氟吡啶-2-甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与6-氟吡啶-2-甲酸反应得到上述目标化合物。
示例30：E-4-(2-甲基喹啉-6-甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与2-甲基喹啉-6-甲酸反应得到上述目标化合物。
示例31：E-4-(2-四氢呋喃甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与2-四氢呋喃甲酸反应得到上述目标化合物。
示例32：E-4-(N-甲基哌啶-4-甲酰氨基)-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例7的方法，以LSS-2与N-甲基哌啶-4-甲酸反应得到上述目标化合物。
示例33：E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-4)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入甲基三苯基溴化磷(13.10mmol，4.650g)，氨基钠(13.10mmol，0.500g)，以无水乙醚(20ml)溶解，Ar2环境下，室温搅拌1.0h。将3，5-二甲氧基苯甲醛(6.50mmol，1.000g)溶于无水乙醚(10ml)，Ar2环境下，-10℃下逐滴加入上述反应溶液中，滴加完成转移至室温反应10min。反应毕，过滤反应溶液，将滤液旋蒸浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10：3)，得3,5-二甲氧基苯乙烯粗品。
向100ml压力瓶中加入上步产物(9.70mmol，1.600g)，2-氟-4-碘-苯胺(8.40mmol，2.000g)，四丁基溴化铵(13.12mmol，4.300g)，醋酸钾(14.00mmol，1.400g)，醋酸钯(0.42mmol，0.100g)，以无水DMF(50ml)溶解，Ar2保护，80℃搅拌。反应毕，加入50ml水洗，80ml乙酸乙酯萃取，再用50ml饱和食盐水洗，分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得黄色固体LSS-41.890g，以上两步总收率49.2％。
示例34：E-3-氟-4-异丁酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-30)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-4(1.03mmol，0.283g)，DMAP(0.10mmol，0.013g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.09mmol，0.25ml)，异丁酸酐(3.09mmol，0.50ml)，冰水浴下反应1h后，转移室温反应3天。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.06)得白色粉末状固体化合物LSS-30(0.255g，产率72.2％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 344.1659,calcd for C20H23FNO3 344.1656.1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:9.65(s,1H),7.91-7.94(m,1H),7.50(d,J＝12.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝16.5Hz,1H),7.17(d,J＝16.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,2H),6.43(t,J＝2.0Hz,1H),3.78(s,6H),2.76-2.81(m,1H),1.12(s,3H),1.11(s,3H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:175.7,160.7,154.8,152.8,138.9,134.3,134.2,128.9,127.5,125.7,125.6,124.1,122.7,122.6,112.7,112.6,104.5,99.9,55.1,34.3,19.5.
示例35：E-3-氟-4-苯甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-31)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-4(1.00mmol，0.273g)，DMAP(0.10mmol，0.013g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.00mmol，0.24ml)，苯甲酸酐(3.00mmol，0.680g)，冰水浴下反应1.0h后，转移室温反应3天。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)100％)，得白色粉末状固体化合物LSS-31(0.153g，产率40.4％)。
HRMS(ESI)(M+H)+m/z 378.1503,calcd for C23H21FNO3 378.1500.1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:10.17(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.63(m,4H),7.48(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝16.5Hz,1H),7.26(d,J＝16.5Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,2H),6.47(t,J＝2.0Hz,1H),3.80(s,6H).13C NMR(DMSO-D6,125MHz)δ:165.4,160.7,156.7,154.8,138.8,136.1,136.0,134.0,131.8,129.5,128.4,127.8,127.5,126.8,126.8,125.1,125.0,122.6,122.6,113.1,113.0,104.6,100.1,55.2.
示例36：E-3-氟-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的制备。
采用示例2的方法，以LSS-4与乙酸酐反应得到上述目标化合物。
示例37：E-3-氟-4-甲基磺酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-36)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-4(1.18mmol，0.300g)，DMAP(0.12mmol，0.015g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.54mmol，0.29ml)，甲基磺酰氯(3.54mmol，0.28ml)，冰水浴下反应1.0h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)100％)，得白色粉末状固体化合物LSS-36。(0.2322g，产率56.0％)。
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:9.70(s,1H),7.53(d,J＝11.5Hz,1H),7.39-7.45(m,2H),7.25(d,J＝16.5Hz,1H),7.20(d,J＝16.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,2H),6.45(t,J＝2.0Hz,1H),3.79(s,6H),3.08(s,3H).
示例38：E-3-氟-4-苯磺酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯(LSS-37)的制备。
向100mL圆底烧瓶中加入化合物LSS-2(1.18mmol，0.300g)，DMAP(0.12mmol，0.014g)，以无水二氯甲烷(20mL)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(3.54mmol，0.20ml)，加入苯磺酰氯(3.54mmol，0.31ml)，冰水浴下反应1.0h后，转移室温反应3.0h。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液(25mL)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩，干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:0.1)，得白色粉末状固体化合物LSS-37(0.1543g，产率46.7％)。
1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ:10.25(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.62-7.65(m,1H),7.55-7.58(m,2H),7.41(dd,J1＝12.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.33(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.18(d,J＝16.5Hz,1H),7.16(d,J＝16.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,2H),6.44(t,J＝2.0Hz,1H),3.77(s,6H).
示例39：体外细胞毒性实验。实验细胞系为HEK293。
实验方法：使用96孔板培养细胞，细胞浓度为5000/孔。细胞培养24小时后进行药物处理，实验分为两组：对照组加入与实验组相同浓度的DMSO；实验组，每个化合物检测低中高3个剂量(100μM；500μM；1000μM)，每个剂量检测5个平行；空白组，完全培养基加入与实验组相同浓度的待测化合物。CO2孵育箱恒温培养24小时后加入终浓度为0.5mg/mL的MTT，4小时后加入200μL DMSO溶液，在490nm处检测吸光值。根据吸光值计算细胞存活率Survival％＝(Average浓度-Blank浓度)/(Average对照浓度-Blank浓度)*100％。
例如示例2中的LSS-21(E-4-异丁酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯)在低中高三个剂量下细胞的生存率分别超过了80％，70％，60％。LSS-21的体外毒性低于此前201511032690.X的具有促神经发生活性的类似物WS-54(E-4-异丁酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯)，后者的对应的细胞生存率为51％，48％，42％。
示例40：通过BrdU(5-Bromo-2-deoxyUridine，5-溴脱氧尿嘧啶核苷)标记检测大鼠海马中的神经发生。
实验动物：购买10周龄SD雄性大鼠，体重300g左右。大鼠在动物房适应环境一周后开始实验。实验分组：对照组，药剂组。每组2-3只。实验试剂：使用注射用油溶解待测化合物。对照组注射相同剂量的溶解油。
试验方式：腹腔注射28天，注射量每次0.5ml-1ml。给药量:4mg/Kg。
实验步骤：1)注射标记物:通过腹腔注射向大鼠体内注射BrdU(使用无菌生理盐水溶解，浓度为10mg/mL)溶液。(针对大鼠的不同体重，BrdU的注射剂量为50mg·kg-1，间隔2小时注射2次；为麻醉前24小时腹腔注射结束。
2)麻醉：通过腹腔注射向大鼠体内注射戊巴比妥钠溶液对其进行麻醉。(针对大鼠的不同体重，戊巴比妥钠的注射剂量通常为70mg·kg-1。)
3)心脏灌流:使用生理盐水采取心脏灌流的一般方法灌流。
4)取脑组织:用手术钳和剪刀将大鼠的头部与身体分离，接着除去颅骨上方的肌肉和膜组织，温和地将大脑从颅骨中剥离出来。将分离的大脑浸泡在4％的多聚甲醛中24-48小时。
5)脑组织脱水:采用浓度20％蔗糖PBS溶液浸泡固定好的组织72小时以上，再采用浓度30％蔗糖PBS溶液浸泡脑组织72小时以上。
6)冰冻切片:使用一般的冠状切片步骤，将脑组织切成30nm厚的薄片。
7)DAB免疫组织化学步骤:DNA变性,将切片转移到灌注有0.1M的PBS的24孔板中(pH7.4)。首先脑片在1％H2O2孵育30分钟，去除辣根过氧化物酶；再在室温下用2M的HCl溶液处理切片30分钟以使其变性。变性完成后，将脑片寖入0.1M硼酸钠(PH8.5)溶液中5分钟两次漂洗；室温下将脑品放入0.5％的PBST中孵育1小时，随后室温下在摇床上用与二抗来源相同的血清封闭液将脑片组织封闭1小时；在4℃下摇床上用被封闭液稀释过的BrdU一抗将样品处理过夜；常温下生物素化二抗IgG孵育2小时；常温下孵育C(ABC试剂盒)溶液2小时；最后在DAB试剂盒中显色3至5分钟后，使用PVP封片剂封片，干燥后上显微镜检测实验结果。
图2是本发明一个示例的不给药的空白组的BrdU染色实验测试图。图3是本发明示例2所合成的化合物E-4-异丁酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的BrdU染色实验测试图。图4是本发明示例9所合成的化合物E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的BrdU染色实验测试图。图5是本发明示例35所合成的化合物E-3-氟-4-苯甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的BrdU染色实验测试图。
对比图2-图5可知，示例2所合成的化合物E-4-异丁酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯，示例9所合成的化合物E-4-乙酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯和示例35所合成的化合物E-3-氟-4-苯甲酰氨基-3',5'-二甲氧基-二苯基乙烯的促神经发生作用均得到了不同程度的提高。
对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的操作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的操作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的操作和实验条件并不一定是本发明所必须的。
以上对本发明所提供的一种新型二苯乙烯类衍生物以及一种新型二苯乙烯类衍生物的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (13)

1.一种新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述新型二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；
其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；
R代表的取代基为C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、不含氧的2-5元杂烷基、3-6元杂环烷基、5-12元杂芳基、取代3-6元环烷基、取代3-6元杂环烷基或取代5-12元杂芳基，或所述R代表的取代基为C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基和5-12元杂芳基中的任意一种与间隔基团形成的第一取代基，其中所述间隔基团为-CH2-、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CH(OCH3)-或-CH2S-；
所述R代表的取代基中的取代为1-2个独立选自5-12元杂芳基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C5烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、2-5元杂烷基、硝基、氰基、羟基、卤素和氨基；
所述新型二苯乙烯类衍生物具有促成体神经发生活性和低神经细胞毒性。
2.如权利要求1所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述X代表的原子为氢原子或氟原子；所述R代表的取代基中：
所述C2-C4烯基为乙烯基、丙烯基或丁烯基；
所述C2-C4炔基为乙炔基、丙炔基或丁炔基；
所述不含氧的2-5元杂烷基为N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基；
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述取代C3-C6环烷基为甲基环丙基、氟代环丙基、氰基环丙基或环丙基甲基；
所述3-6元杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
所述取代3-6元杂环烷基为N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、N-乙酰基哌啶基或(N-甲基哌啶基)哌啶基；
所述5-12元杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基吡啶基或吡啶基吡啶基；
所述取代5-12元杂芳基为取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
3.如权利要求2所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述取代5-12元杂芳基中的取代基团为甲基、叔氨基、氰基、甲氧基、氟原子、氯原子或溴原子。
4.如权利要求3所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述取代呋喃基为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基；
所述取代噻吩基为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基；
所述取代吡咯基为甲氧基吡咯基、甲基吡咯基、氟代吡咯基、氯代吡咯基或氰基吡咯基；
所述取代吡啶基为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、溴代吡啶基、氰基吡啶基；
所述取代喹啉基为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基；
所述取代异喹啉基为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
5.如权利要求1所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述第一取代基为(环己基)乙基、噻吩甲基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶乙烯基、(吡啶巯基)甲基或氯代吡啶基甲基。
6.如权利要求1所述的新型二苯乙烯类衍生物，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸；
所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或酒石酸。
7.一种二苯乙烯类衍生物在制备药物中的用途，其特征在于，所述二苯乙烯类衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述二苯乙烯类衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；
其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，X代表的原子为氢原子或卤原子；
R代表的取代基为C1-C5烷基或含氧的2-5元杂烷基，或所述R代表的取代基为C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基和5-12元杂芳基中的任意一种与间隔基团形成的第一取代基，其中所述间隔基团为-CH2O-；
所述二苯乙烯类衍生物具有促成体神经发生活性和低神经细胞毒性。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述X代表的原子为氢原子或氟原子；
所述C1-C5烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或新戊基；
所述含氧的2-5元杂烷基为甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述3-6元杂环烷基为四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
所述5-12元杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基吡啶基或吡啶基吡啶基。
9.一种如权利要求1-6任一项所述的新型二苯乙烯类衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述具有所述通式I或所述通式II的化合物的方法包括：
将反应基材溶解在二氯甲烷中，得到混合物，向所述混合物中加入酰化试剂并搅拌，直至反应结束，蒸干所述二氯甲烷，得到化合物粗品，所述反应基材为E-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯或者E-3-氟-4-氨基-3',5'-二甲氧基二苯乙烯；
向所述化合物粗品中加入饱和NaHCO3溶液，另加入二氯甲烷进行萃取，获取下层的有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤所述有机相，对洗涤后的有机相进行旋蒸浓缩和干燥，得到固体物质，再对得到的固体物质进行柱层析处理，得到具有神经发生活性和低神经细胞毒性的化合物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：
向得到的所述化合物中加入无机酸或有机酸，生成具有神经发生活性和低神经细胞毒性的可接受的新型二苯乙烯类衍生物。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂为羧酸、酰氯或酸酐。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述羧酸为2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、3-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸盐酸盐、3-吡啶乙酸盐酸盐、6-氯-3-吡啶乙酸、4-吡啶乙酸盐酸盐、2-吡啶丙酸、3-吡啶丙酸、4-吡啶巯基乙酸、3-(3-吡啶)丙烯酸、2-四氢呋喃甲酸、(R)-2-四氢呋喃甲酸、(S)-2-四氢呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、环丙基甲酸、1-甲基环丙基甲酸、2-甲基环丙基甲酸、1-氰基环丙基甲酸、环丙基乙酸、环丁基甲酸、2-吡啶磺酸、3-吡啶磺酸、4-吡啶磺酸或3-喹啉甲酸。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯为N,N-二甲基甲酰氯、环丙基磺酰氯、丙烯酰氯、2-丁烯酰氯、3,3-二甲基丙烯酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、N-乙酰基哌啶-4-酰氯或二甲氨基磺酰氯。
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