JP2018520135A - ２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用 - Google Patents

２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2018520135A
JP2018520135A JP2017566096A JP2017566096A JP2018520135A JP 2018520135 A JP2018520135 A JP 2018520135A JP 2017566096 A JP2017566096 A JP 2017566096A JP 2017566096 A JP2017566096 A JP 2017566096A JP 2018520135 A JP2018520135 A JP 2018520135A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridine
carboxamide
tert
butyl
imidazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017566096A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6846363B2 (ja
Inventor
ヘナー，マリウス
ヴィッヒマン，ユルゲン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2018520135A publication Critical patent/JP2018520135A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6846363B2 publication Critical patent/JP6846363B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１’は、ＣＨ３であり；Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、若しくはシアノであるか、又はＲ１’及びＲ１は、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり；Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。式Ｉの化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などの精神障害の処置において用いることができる。

Description

本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2018520135
（式中、
Ｒ１’は、ＣＨ３であり、
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、若しくはシアノであるか、又は
Ｒ１’及びＲ１は、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。
式Ｉの化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などの精神障害の処置において用いることができる。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
ヒトの研究では溶質輸送体ファミリー１、メンバー１（体系的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）、そして、げっ歯類では興奮性アミノ酸輸送体１（ＥＡＡＣ１）とも称される興奮性アミノ酸トランスポータ３（ＥＡＡＴ３）は、皮質全体にわたるニューロン、ならびに海馬、基底核（線条体、視床）、及び嗅球においてみられる高親和性アニオン性アミノ酸トランスポータである。ＥＡＡＴ３は、例えば海馬において、興奮性シナプスにおける局所グルタミン酸濃度を緩衝し、そして、シナプス外部位におけるグルタミン酸受容体サブタイプの異なる動員を調節する機能を有する。更に、ＥＡＡＴ３は、ＧＡＢＡ及びグルタチオンの生合成の促進に関与していると考えられる。ＥＡＡＴ３は、哺乳類のＣＮＳの神経細胞及びグリア細胞へのグルタミン酸の取り込みを媒介するＥＡＡＴファミリーのメンバーである。グリアにおいて主に発現する２つのトランスポータ、ＥＡＡＴ１及びＥＡＡＴ２は、成体哺乳類の脳におけるグルタミン酸ホメオスタシス、及びシナプス間隙からのグルタミン酸の急速なクリアランスにとって不可欠である。３つのニューロントランスポータ（ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、及びＥＡＡＴ５）は、細胞の興奮性を制御及び処理する際に更なる機能を有すると考えられ、ＥＡＡＴ３は、ＣＮＳ全体にわたって大量に発現する（ＥＡＡＴ４は、小脳のプルキンエ細胞に特有であり、そして、ＥＡＡＴ５は、網膜の桿体光受容器及び双極細胞で発現する）。
ＥＡＡＴは、三量体として構築され、そして、複数のアイソフォームが存在することにより、特定のアイソフォームがヘテロオリゴマーを形成し得るかどうかという問題が提起される。哺乳類の脳では、興奮性シナプス伝達の特異性は、活性シナプスからのグルタミン酸の急速な拡散及び星状細胞におけるグルタミン酸トランスポータの強力な取り込み能に依存する。ニューロンのグルタミン酸トランスポータが細胞外空間におけるグルタミン酸の寿命に影響を与える程度は、依然として不明であるが、軽微であると考えられる。海馬領域ＣＡ１の興奮性シナプスにおける主なニューロングルタミン酸トランスポータであるＥＡＡＴ３は、シナプス事象中に放出されるグルタミン酸を緩衝し、そして、星状細胞によるそのクリアランスの時間経過を延長する。ＥＡＡＴ３は、シナプス間隙における受容体の活性化を著しく変化させはしない。その代わり、ＥＡＡＴ３は、シナプス周囲／シナプス外のＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲの動員を低減し、それによって、高頻度刺激の短いバーストによる長期増強の誘導を促進する。特異的ＥＡＡＴ３阻害剤は、特定のシナプスを局所的かつ特異的に強化する潜在性を有し得る。
強迫性障害（ＯＣＤ）は、最も一般的な精神障害（罹患率１〜３％）の１つであり、そして、少なくとも統合失調症及び双極性障害と同などに蔓延している。米国では、成人５０人に１人がＯＣＤに罹患している。ＯＣＤは、成人に加えて小児及び青年でも発症する。ＯＣＤである成人のおよそ３分の１から半分が、幼児期にこの障害を発症していると報告され、そして、この障害は、典型的には、事実上慢性である。処置は、主に、認知行動療法（ＣＢＴ）と組み合わせたセロトニン作動性ＴＣＡ（クロミプラミン）又はＳＳＲＩからなる。全体的に、これら介入に対する応答は、多少の効果はあるが、効果が依然として限定的であり（およそＭＤＤにおける抗うつ応答と同など）、そして、ＯＣＤの慢性化に鑑みて、満たされていない医学的必要性は依然として非常に高い。ＯＣＤは、セロトニン及びグルタミン酸の異常に関連している。ＯＣＤにおけるグルタミン酸シグナル伝達不全の仮説は、神経画像処理、動物モデル、ポジショナルクローニング、及び処置研究から得られた知見に基づいている。
ＯＣＤにおける強迫性の症候学は、主な自閉症スペクトラム障害基準：「行動、興味、又は活動の限局された反復的な様式」（提案されているＤＳＭ−５改訂版から）と現象学的、疫学的、そして恐らく（病因）病態生理学的にかなり重複している。この概念を支持して、ヒトの遺伝学研究によって、セロトニントランスポータ及びＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）の両遺伝子が自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）又はＡＳＤにおける強固な強迫性行動、及びＯＣＤと関連付けられた。
更に、統合失調症双極性障害の患者において抗精神病薬によって誘導される強迫性症状は、ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）遺伝子変異体と関連付けられている。死後脳の研究では、古典的及び非定型の抗精神病薬がいずれもＥＡＡＴ３を低減することが示されており、これは、ドーパミン及びセロトニンの調節を超える神経遮断性機序におけるこのトランスポータの関与を示唆する。更に、ヒト遺伝子ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）における遺伝的変異は、抗精神病薬の応答に関連している。
神経生物学的データ、ヒト遺伝学、イメージング試験、及び実験的処置から、ＥＡＡＴ３がＯＣＤならびに自閉症及び統合失調症における強固な強迫性行動の重要な病態生理学的要素であるという集中的なエビデンスが存在している。
− Curr. Opin. Pharmacol. 20, 116 - 123, 2015
− J. Neurosci., 32, 2552 - 2563, 2012
− J. Neurosci 29, 14581 - 14595, 2009
− Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408 - 416, 2009
− Pharmacol. Ther. 107, 271-285, 2005
− J. Neurochem. 98, 1007-1018, 2006
− Nat. Neurosci., 9, 119 - 126, 2006
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することにより識別される。式Ｉの化合物は、ＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防において用いることができる。
ＥＡＡＴ３阻害剤である化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などの精神障害である。
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などの精神障害の処置におけるその使用、薬学的活性物質としての式Ｉ、IA、IB、IC、ID、IE、IF、及びIGの化合物、これらの生産方法に加えて、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などのＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防におけるこれらの使用、並びに式IAの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の更なる目的は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害などの精神障害を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物をそれを必要としている哺乳類に投与することを含む方法である。
更に、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのこれらに対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素、若しくは窒素の同位体を含有するアナログを含む。
本発明の１つの目的は、式IAの新規化合物
Figure 2018520135
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物：
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
本発明の１つの更なる目的は、式IBの新規化合物
Figure 2018520135
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、化合物
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
本発明の１つの目的は、式ICの新規化合物
Figure 2018520135
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、化合物
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
本発明の１つの目的は、式IDの新規化合物
Figure 2018520135
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、化合物
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
本発明の１つの更なる目的は、式IEの新規化合物
Figure 2018520135
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、化合物
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
本発明の１つの更なる目的は、式IFの新規化合物
Figure 2018520135
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、化合物
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
本発明の１つの更なる目的は、式IGの新規化合物
Figure 2018520135
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、化合物
２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
本発明の式IA、IB、IC、ID、IE、IF、及びIGの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１〜５に示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書において既に与えられている意味を有する。
式IA、IB、IC、ID、IE、IF、及びIGの化合物は、以下に与える方法によって、実施例に与える方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応順序は、スキームに提示するものに限定されず、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与える方法に類似する方法によって、本明細書若しくは実施例で引用した参照文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
IA、IB、IC、ID、IE、IF、及びIGの本化合物ならびにこれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスの変形例によって調製することができ、該プロセスは、
ａ）以下の式の化合物
Figure 2018520135
を以下の式の化合物
Figure 2018520135
と反応させて式Ｉの化合物
Figure 2018520135
（式中、置換基は、上記の通りである）にするか、又は
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、
ｂ）以下の式の化合物
Figure 2018520135
を以下の式の化合物
Figure 2018520135
と反応させて式Ｉの化合物
Figure 2018520135
（式中、置換基は、上記の通りである）にするか、又は
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
式IA、IB、IC、ID、IE、IF、及びIGの化合物の調製については、更に、スキーム１〜５及び実施例１〜４０により詳細に記載する。
イミダゾール誘導体Ｉは、市販されているイミダゾールIIIとの置換反応によって中間体ブロモ誘導体IIから、
Figure 2018520135
又はブロモ誘導体IVと市販されているボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応によって、調製することができる。
Figure 2018520135
ブロモ誘導体IIは、市販されている２，６−ジブロモ−イソニコチン酸VIから出発して調製することができる。標準的な条件を用いて市販されているアミンVIIとアミド形成させることによってアミドVIIIが得られ、これを市販されているボロン酸誘導体Ｖとカップリングさせて最終構成単位IIを生成することができる。
Figure 2018520135
ブロモ誘導体IIを合成するための別の経路は、市販されているメチル２−ブロモ−イソニコチナートIXから出発することができ、これを市販されているボロン酸誘導体Ｖとカップリングさせて２−アリール−ピリジン誘導体Ｘを生成し、これを標準的な手順によってブロモ誘導体XIに転換することができる。鹸化及びその後の市販されているアミンVIIとのアミド形成によって、構成単位IIが生成される。
Figure 2018520135
ブロモ誘導体IVの合成は、上記アミドVIIIから出発して実施することができ、これを市販されているイミダゾールIIIと反応させて、得られた生成物混合物の逆相ＨＰＬＣ分離後に純粋な構成単位IVを生成することができる。
Figure 2018520135
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために用いられる工程の順序は、特定の場合、改変してもよい。
式Ｉの化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有益な薬学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害の処置において使用するためのＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
下記試験に従って化合物について調べた。
生物学的アッセイ及びデータ：
ＦＬＩＰＲ膜電位（ＦＭＰ）アッセイ
ヒトＥＡＡＴ３を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、底部が透明なポリ−Ｄ−リジンで処理した９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中の成長培地（ＤＭＥＭグルタミン酸不含（Invitrogen 11960-044）、１％ Pen Strep（１０mL／Ｌ GIBCO BRL N°15140-023)、１０％非透析熱不活化FCS、５mg／Ｌピューロマイシン）に５５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、成長培地を除去し、そして、１００μL／ウェルの Krebsバッファ（１４０mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１１mM ＨＥＰＥＳ、１０mM Ｄ−グルコース、pH＝７．４）を添加した。次いで、１００μL／ウェルのＦＭＰアッセイ色素(FLIPR膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices）を添加することによって細胞を負荷した。次いで、９６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素が細胞に入り、そこで、細胞内のタンパク質及び脂質に結合し、そして、蛍光シグナルを増加させる。最大応答の８０％を与える濃度でアゴニストとしてＬ−グルタミン酸を用いることによって、ヒトＥＡＡＴ３におけるアンタゴニスト能を決定した。アゴニストであるＬ−グルタミン酸を適用する１５分間前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、そして、蛍光イメージングプレートリーダ（FLIPR, Molecular Devices）及びフィルタ＃２を用いることによって測定を行った。蛍光−基底値（すなわち、Ｌ−グルタミン酸を添加しない蛍光）のピーク増加として応答を測定した。Cheng-Prusoff式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／［ｌ＋（Ａ／ＥＣ５０）］（式中、ＩＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり、Ａは、（ＥＣ８０において）ＩＣ５０を決定するアゴニストの濃度であり、そして、ＥＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアゴニストの濃度である）を用いてＫｂを決定した。
Figure 2018520135
Figure 2018520135

Figure 2018520135

Figure 2018520135
Figure 2018520135

Figure 2018520135
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類などである。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造プロセスも、本発明の目的である。
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述のすべての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
Figure 2018520135
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2018520135
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射剤を製造する：
Figure 2018520135
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
実験の部：
中間体
中間体１： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
工程Ａ
ＴＨＦ（７７ml）中の市販の２，６−ジブロモイソニコチン酸（３ｇ、１０．７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４５ｇ、４．６６ml、２６．７mmol）、市販の２−メチルプロパン−２−アミン（９５６mg、１．３７ml、１２．８mmol）及びＴＢＴＵ（４．４６ｇ、１３．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］により精製して、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（３．２８ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １４８℃。
工程Ｂ
メタノール（３９ml）中の２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（３．２８ｇ、９．７６mmol）、市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（１．３７ｇ、９．７６mmol）、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７６mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３９mg、２９３μmol）の混合物を、マイクロ波反応器中で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル ４：１］により精製して、オフホワイトの固体３．３２ｇを与え、これを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／ギ酸 ９８：２）によりさらに精製して、標記化合物（１．５９ｇ、４６％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２０９℃。
中間体２： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の固体（０．７４ｇ、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２０８℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（２．１８ｇ、６．４９mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（１．０１ｇ、６．４９mmol）から、調製した。
中間体３： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の固体（１．０２ｇ、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２３９℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（２．１５ｇ、６．４０mmol）及び市販の（４−トリフルオロメチルフェニル）−ボロン酸（１．２２ｇ、６．４０mmol）から、調製した。
中間体４： ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
工程Ａ
２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（白色の固体（２．４８ｇ、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １１９℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（２．０ｇ、７．１２mmol）及び市販の２−シクロプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩（１．１６ｇ、８．５４mmol）から、調製した。
工程Ｂ
標記化合物（白色の固体（０．７０ｇ、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １８５℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４、工程Ａ）（２．４８ｇ、６．８５mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（１．０７ｇ、６．８５mmol）から、調製した。
中間体５： ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
工程Ａ
メタノール（２７ml）中の市販のメチル ２−ブロモイソニコチナート（３．０ｇ、１３．９mmol）、市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（２．６１ｇ、１６．７mmol）、炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．７mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４０mg、４１７μmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル ４：１］により精製して、メチル ２−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（３．１６ｇ、９２％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ７４℃。
工程Ｂ
ジクロロメタン（３６ml）中のメチル ２−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（３．１５ｇ、１２．７mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で０℃に冷却し、ｍ−クロロ−過安息香酸（５．７ｇ、２５．４mmol）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。１N ＮａＯＨ（６０ml）を加え、混合物をジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、メチル ２−（４−クロロフェニル）−１−オキシド−１−ピリジニウム−４−カルボキシラート（３．１５ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １３５℃。
工程Ｃ
トルエン（６０ml）中のメチル ２−（４−クロロフェニル）−１−オキシド−１−ピリジニウム−４−カルボキシラート（３．１５ｇ、１１．９mmol）の撹拌した溶液を、８０℃に加熱し、オキシ臭化リン（１３．７ｇ、４７．８mmol）を加え、そして反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷／水（１００ml）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物（４．２５ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によりさらに精製して、メチル ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（１．４０ｇ、３６％）を、オフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １０１℃。
工程Ｄ
ＴＨＦ（７ml）、メタノール（７ml）及び水（７ml）中のメチル ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（１．４０ｇ、４．２９mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３４mg、５．５７mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１／３に濃縮し、２N ＨＣｌ溶液（５ml）を加え、沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（１．１８ｇ、８８％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １９１℃。
工程Ｅ
ＴＨＦ（１２．８ml）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（５００mg、１．６mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で０℃に冷却し、塩化オキサリル（４．６３ｇ、３．１９ml、３６．５mmol）及びＤＭＦ（６４．２μl）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして蒸発させた。ＴＨＦ（１３ml）、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（２４４mg、２２０μl、１．９２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２４mg、９５８μl、５．６mmol）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌し、そして蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］による精製は、標記化合物（０．５８ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝４２１．２［（Ｍ−Ｈ）−］、融点 １９２℃。
中間体６： ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の泡状物（３５２mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体５、工程Ｅの一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体５、工程Ｄ）（３１３mg、１．０mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（１２６mg、１．５mmol）から、調製した。
中間体７： ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
ＴＨＦ（７．２ml）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体５、工程Ｄ）（３１３mg、１．０mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３mg、４３７μl、２．５mmol）、市販の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１３４mg、１４４μl、１．５mmol）及びＴＢＴＵ（５１４mg、１．６mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜８０％）］により精製して、標記化合物（２８４mg、７４％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３８５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １７４℃。
中間体８： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の固体（１３９mg、３６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２１９℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（３５０mg、１．０４mmol）及び市販の（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸（１６４mg、１．０４mmol）から、調製した。
中間体９： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の固体（１２３mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２２０℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（３５０mg、１．０４mmol）及び市販の（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（１８２mg、１．０４mmol）から、調製した。
中間体１０： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの固体（１３４mg、％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １９４℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（３５０mg、１．０４mmol）及び市販の（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ボロン酸（１６０mg、１．０４mmol）から、調製した。
中間体１１： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の固体（１４７mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １７９℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（３５０mg、１．０４mmol）及び市販の（４−メチルフェニル）−ボロン酸（１４２mg、１．０４mmol）から、調製した。
中間体１２： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−シクロプロピルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の固体（１６０mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２０２℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（３５０mg、１．０４mmol）及び市販の（４−シクロプロピルフェニル）−ボロン酸（１６９mg、１．０４mmol）から、調製した。
中間体１３： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の固体（１５２mg、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １９２℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（３５０mg、１．０４mmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（１６０mg、１．０４mmol）から、調製した。
中間体１４： ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
マイクロ波管に、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（０．８４ｇ、２．５mmol）、２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール（３１０mg、２．５mmol）、リン酸カリウム（１．０６ｇ、５mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４０３mg、１．２５mmol）を入れ、そしてＤＭＳＯ（５ml）を加え、反応混合物を超音波浴中、アルゴンで５分間パージし、ヨウ化銅（Ｉ）（４７．６mg、２５０μmol）及び４，７−ジヒドロキシ−１，１０−フェナントロリン（１０６mg、５００μmol）を加え、管を密閉し、そして反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、水（１０ml）で希釈し、そして沈殿物を濾過により集めた。粗生成物（９５０mg）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜８０％）］により精製して、標記化合物（４９４mg、５２％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２１６℃。
中間体１５： Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−ヨードピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
１，４−ジオキサン（２ml）中の２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（３０４mg、８２７μmol）、ヨウ化ナトリウム（３７２mg、２．４８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．８７mg、４１．３μmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチレンジアミン（７．２９mg、８．９μl、８２．７μmol）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ溶液の冷混合物（３０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物（３９０mg、明黄色の泡状物）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製して、標記化合物（３２８mg、９６％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝４１５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １７７℃。
中間体１６： Ｎ−tert−ブチル−２−ヨード−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の固体（５１７mg、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２１３℃）を、中間体１５の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（４９５mg、１．２３mmol）から、調製した。
中間体１７： ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−６−ヨードピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の固体（１９５mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １５７℃）を、中間体１５の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（１８０mg、０．４６mmol）から、調製した。
中間体１８： ２−（４−クロロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの固体（１５３mg、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １７９℃）を、中間体１５の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５）（１４７mg、０．３５mmol）から、調製した。
中間体１９： ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−ヨードピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（３８０mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１５の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体６）（３８０mg、１．０mmol）から、調製した。
中間体２０： （ＲＳ）−２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
工程Ａ
（ＲＳ）−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（白色の泡状物（０．９７ｇ、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（０．７０ｇ、２．５０mmol）及び市販の（ＲＳ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロ−チオフェン １，１−ジオキシド塩酸塩（０．５６ｇ、３．０mmol）から、調製した。
工程Ｂ
標記化合物（白色の泡状物（４９８mg、５０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、（ＲＳ）−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．９６ｇ、２．３３mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（３２６mg、２．３３mmol）から、調製した。
中間体２１： ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
工程Ａ
２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（明褐色の固体（０．７９ｇ、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ９２℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（０．７０ｇ、２．５０mmol）及び市販の２−メチルブタン−２−アミン（０．２６ｇ、３．０mmol）から、調製した。
工程Ｂ
標記化合物（白色の固体（３０３mg、３７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １９３℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．７８ｇ、２．２３mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（３１２mg、２．２３mmol）から、調製した。
実施例１
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
ＤＭＳＯ（１．５ml）中の２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、２５０μmol）、市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、５００μmol）及び炭酸カリウム（６９．１mg、５００μmol）の混合物を、超音波浴中、アルゴンで５分間パージし、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１０．３mg、１００μmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（９．５２mg、５０μmol）を加え、管を密閉し、そして１１５℃で１７時間加熱した。反応混合物を水（１０ml）で希釈し、沈殿物を濾過により集め、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（５０〜１００％）］によりさらに精製して、標記化合物（５０mg、５０％）をオフホワイトの泡状物として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３９７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの固体（５５mg、５８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 １９９℃）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例３
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（６８mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例４
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明黄色の泡状物（６６mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例５
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（４４mg、４５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、２５０μmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例６
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（８１mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の１Ｈ−イミダゾール（３４．０mg、５００μmol）から、調製した。
実施例７
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（７５mg、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例８
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（８０mg、８７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（４８．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例９
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（８５mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、２５０μmol）及び市販の１Ｈ−イミダゾール（３４．０mg、５００μmol）から、調製した。
実施例１０
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（８１mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、２５０μmol）及び市販の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例１１
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の固体（８４mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、２５０μmol）及び市販の２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（４８．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例１２
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の泡状物（３１mg、３０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、２５０μmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３７．３mg、３００μmol）から、調製した。
実施例１３
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（２２mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３７．３mg、３００μmol）から、調製した。
実施例１４
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの固体（４８mg、５２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２１２℃）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（４９．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例１５
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（４９mg、４６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９８．４mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例１６
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（７８mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９８．４mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例１７
２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（９mg、８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９８．４mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３７．３mg、３００μmol）から、調製した。
実施例１８
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（１１mg、１１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール（３７．８mg、３００μmol）から、調製した。
実施例１９
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の泡状物（４９mg、４４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３７．３mg、３００μmol）から、調製した。
実施例２０
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（７７mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２１
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（８３mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２２
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（６６mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、２５０μmol）及び市販の（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（４９．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２３
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（６３mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５）（１０５mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２４
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（７７mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５）（１０５mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２５
２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の固体（７０mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２２５℃）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５）（１０５mg、０．２５mmol）（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（６２．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２６
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の固体（４５mg、４４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２４４℃）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体８）（９２．３mg、０．２５mmol）（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（６２．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２７
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明黄色の固体（５９mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２３２℃）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１１）（８６．８mg、０．２５mmol）（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（６２．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２８
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の固体（５９mg、５７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２２６℃）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１２）（９３．３mg、０．２５mmol）（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（６２．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例２９
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（５０mg、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１３）（９１．３mg、０．２５mmol）（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（６２．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例３０
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（４２mg、５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体７）（７７．０mg、０．２０mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（４４．２mg、４００μmol）から、調製した。
実施例３１
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の固体（９７mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２３５℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メトキシ−フェニル）−ボロン酸（４５．６mg、３００μmol）から、調製した。
実施例３２
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（明褐色の固体（９９mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点 ２４５℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シアノ−フェニル）−ボロン酸（４４．１mg、３００μmol）から、調製した。
実施例３３
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（２５mg、２４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−ヨードピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（１０４mg、０．２５mmol）及び市販の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール（３７．８mg、３００μmol）から、調製した。
実施例３４
Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（２０mg、１８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−２−ヨード−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１６）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール（３７．８mg、３００μmol）から、調製した。
実施例３５
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（４５mg、２４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−６−ヨードピリジン−４−カルボキサミド（中間体１７）（１９０mg、０．４３mmol）及び市販の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール（６５．１mg、５１７μmol）から、調製した。
実施例３６
２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（３２mg、２１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１８）（１５０mg、０．３２mmol）及び市販の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール（４８．４mg、３８４μmol）から、調製した。
実施例３７
２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（４mg、４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１４の一般的な方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−ヨードピリジン−４−カルボキサミド（中間体１９）（９１．３mg、０．２５mmol）（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（６２．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例３８
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（５７mg、５０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、（ＲＳ）−２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２０）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例３９
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（白色の泡状物（６２mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２１）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、５００μmol）から、調製した。
実施例４０
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2018520135
標記化合物（オフホワイトの泡状物（１０．５mg、７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、実施例１の一般的な方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−ヨードピリジン−４−カルボキサミド（中間体１９）（１５９mg、３７４μmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（８２．３mg、７４７μmol）から、調製した。

Claims (22)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2018520135
    （式中、
    Ｒ１’は、ＣＨ３であり、
    Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、若しくはシアノであるか、又は
    Ｒ１’及びＲ１は、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
    あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
  2. 請求項１記載の式Ｉに係る式IAの化合物
    Figure 2018520135
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
    あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
  3. Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−イミダゾール−１−イル）−６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
    Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    である、請求項１又は２記載の式IAの化合物。
  4. 請求項１記載の式IBの化合物
    Figure 2018520135
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
    あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
  5. ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    である、請求項１又は４記載の式IBの化合物。
  6. 請求項１記載の式IC記載の化合物
    Figure 2018520135
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
    あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
  7. ２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    ２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    ２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    ２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    である、請求項１又は６記載の式ICの化合物。
  8. 請求項１記載の式ID記載の化合物
    Figure 2018520135
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
    あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
  9. ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    ２−（４−クロロフェニル）−６−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    ２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
    ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
    である、請求項１又は８記載の式IDの化合物。
  10. 請求項１記載の式IE記載の化合物
    Figure 2018520135
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
    あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
  11. （ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    である、請求項１又は１０記載の式IEの化合物。
  12. 請求項１記載の式IF記載の化合物
    Figure 2018520135
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
    あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
  13. ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    である、請求項１又は１２記載の式IFの化合物。
  14. 請求項１記載の式IG記載の化合物
    Figure 2018520135
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、又は２−プロピル−２−オールであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、イソプロピル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ、又はＣｌである）
    あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
  15. ２−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
    ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
    である、請求項１又は１４記載の式IGの化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に定義される通りの式Ｉの化合物を製造するプロセスであって、
    ａ）以下の式の化合物：
    Figure 2018520135
    を以下の式の化合物：
    Figure 2018520135
    と反応させて式Ｉの化合物：
    Figure 2018520135
    （式中、置換基は、上記の通りである）にするか、若しくは
    必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
    ｂ）以下の式の化合物：
    Figure 2018520135
    を以下の式の化合物：
    Figure 2018520135
    と反応させて式Ｉの化合物：
    Figure 2018520135
    （式中、置換基は、上記の通りである）にするか、若しくは
    必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含むプロセス。
  17. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  18. 統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害の処置において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  19. 請求項１〜１５のいずれか一項に請求される通りの式Ｉの化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
  20. 統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
  21. 統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に請求される通りの式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
  22. 本明細書に記載される通りの発明。
JP2017566096A 2015-07-14 2016-07-11 ２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用 Active JP6846363B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15176652 2015-07-14
EP15176652.4 2015-07-14
PCT/EP2016/066388 WO2017009274A1 (en) 2015-07-14 2016-07-11 2-phenyl-6-imidazolyl-pyridine-4-carboxamide derivatives and their use as eaat3 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018520135A true JP2018520135A (ja) 2018-07-26
JP6846363B2 JP6846363B2 (ja) 2021-03-24

Family

ID=53757994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017566096A Active JP6846363B2 (ja) 2015-07-14 2016-07-11 ２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10092546B2 (ja)
EP (1) EP3322699B1 (ja)
JP (1) JP6846363B2 (ja)
CN (1) CN107709311B (ja)
AR (1) AR105327A1 (ja)
HK (1) HK1250028A1 (ja)
TW (1) TW201713639A (ja)
WO (1) WO2017009274A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6518789B2 (ja) 2015-04-23 2019-05-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 精神障害の処置において使用するためのテトラゾール誘導体
JP6846363B2 (ja) * 2015-07-14 2021-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用
EP3411365B1 (en) * 2016-02-02 2019-11-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Pyrazol-pyridine derivatives as eaat3 inhibitors
EP3526201B1 (en) 2016-10-14 2020-11-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag Imidazole compounds as eaat3 inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011530483A (ja) * 2008-08-12 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
JP2012502986A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 エヴォテック アーゲー Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
JP2012507533A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
JP2013116901A (ja) * 2006-03-17 2013-06-13 Usa Government 脊髄性筋萎縮症の治療およびその他用途のための化合物
WO2014078377A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Agenebio, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2658362A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
JP6846363B2 (ja) * 2015-07-14 2021-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013116901A (ja) * 2006-03-17 2013-06-13 Usa Government 脊髄性筋萎縮症の治療およびその他用途のための化合物
JP2011530483A (ja) * 2008-08-12 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
JP2012502986A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 エヴォテック アーゲー Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
JP2012507533A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
WO2014078377A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Agenebio, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia

Also Published As

Publication number Publication date
HK1250028A1 (zh) 2018-11-23
US10092546B2 (en) 2018-10-09
CN107709311A (zh) 2018-02-16
TW201713639A (zh) 2017-04-16
US20180125823A1 (en) 2018-05-10
WO2017009274A1 (en) 2017-01-19
CN107709311B (zh) 2020-09-25
AR105327A1 (es) 2017-09-27
JP6846363B2 (ja) 2021-03-24
EP3322699A1 (en) 2018-05-23
EP3322699B1 (en) 2019-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3334727B1 (en) Pyridine and pyrimidine derivatives
JP6518789B2 (ja) 精神障害の処置において使用するためのテトラゾール誘導体
US10029989B2 (en) Imidazole derivatives
JP6846363B2 (ja) ２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用
US10155741B2 (en) Pyridine or pyrimidine derivatives
JP6831376B2 (ja) トリアゾール誘導体
JP6905988B2 (ja) Ｅａａｔ３阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体
JP2018531253A6 (ja) トリアゾール誘導体
JP6936257B2 (ja) Ｅａａｔ３阻害剤としてのピラゾール化合物
JP2019532050A (ja) Ｅａａｔ３阻害剤としてのイミダゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190704

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200625

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200707

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200930

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210202

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210301

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6846363

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150