JP2017533932A - タンパク質キナーゼ阻害剤としての６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン誘導体 - Google Patents

タンパク質キナーゼ阻害剤としての６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、特定のＲＥＴファミリーキナーゼにおいて、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートし、従って調節不全のタンパク質キナーゼ活性により引き起こされる病気を治療する際に有用な６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用して病気を治療する方法も提供する。

Description

本発明は、タンパク質キナーゼの活性をモジュレートするある種の６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、調節不全のタンパク質キナーゼ活性により引き起こされる病気を治療する際に有用である。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用して病気を治療する方法も提供する。
ＲＥＴはチロシンキナーゼスーパーファミリーに属する一回膜貫通受容体である（Ａｒｉｇｈｉら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ、２００５、１６、４４１−６７に概説されている）。ＲＥＴタンパク質の細胞外部分は、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様反復およびＲＥＴ細胞外ドメインの正確なフォールディングに必要な膜近傍の高システイン領域を含有しており、一方この受容体の細胞質部分は２つのチロシンキナーゼサブドメインを含んでいる。ＲＥＴは多タンパク質複合体のシグナル伝達性構成成分であり、ＲＥＴがリガンド特異的なＧＤＮＦ−ファミリー受容体アルファ共受容体（ＧＦＲｏｃ１−４）を介してグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＤＮＦ、アルテミン、ニュールツリンおよびパーセフィン）へ結合すると、活性なＲＥＴ二量体の形成および細胞質ドメイン内の特定のチロシン残基の自己リン酸化が誘発される。これらのリン酸化されたチロシンは、後にＲａｓ／Ｒａｆ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲおよびＰＬＣ−ｙ／ＰＫＣを含む下流のシグナル伝達経路を活性化することになるＰＬＣ−γ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｈｅ、Ｇｒｂ２、Ｓｒｃ、Ｅｎｉｇｍａ、ＳＴＡＴ３のようなエフェクター／アダプタータンパク質に対するドッキング部位として機能する。胚発生中、ＲＥＴシグナル伝達は腸神経系の発達および腎臓器官形成のために重要である（Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４、３６７、３８０−３）。成人において、ＲＥＴは神経内分泌細胞（甲状腺傍濾胞細胞および副腎髄質細胞）、末梢神経節、尿生殖路細胞および精原細胞のような神経堤由来細胞型で発現される。
異常なＲＥＴ発現および／または活性はいろいろなヒト癌で立証されている。
ＲＥＴの発癌性の役割は、最初、濾胞性甲状腺細胞から生じ、最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である乳頭状甲状腺癌腫（ＰＴＣ）で記載された（Ｇｒｉｅｃｏら、Ｃｅｌｌ、１９９０、６０、５５７−６３）。およそ２０−３０％のＰＴＣは、構成的に発現される関連のない遺伝子のプロモーターおよび５’部分をＲＥＴチロシンキナーゼドメインに連結する体細胞染色体再配列（転座または逆位）を有しており（Ｇｒｅｃｏら、Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ、２００９、５３、４４０−５４に概説されている）、従って甲状腺細胞内における異所性の発現を推進する。今までに１２の異なる融合パートナーが同定されており、いずれもリガンド非依存性のＲＥＴ二量体化および構成的キナーゼ活性を誘発するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供する。ＰＴＣの発病におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再配列の役割はトランスジェニックマウスで確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９６、１２、１８２１−６）。最近、ＲＥＴ遺伝子が位置する第１０染色体において、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴのいろいろな変異体を発生させる０．６Ｍｂの挟動原体逆位が肺腺癌患者の約２％で同定された（Ｊｕら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．、２０１２、２２、４３６−４５；Ｋｏｈｎｏら、２０１２、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１８、３７５−７；Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、２０１２、１８、３７８−８１；Ｌｉｐｓｏｎら、２０１２、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１８、３８２−４）。融合転写体は高度に発現され、得られるキメラタンパク質はすべて、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ−末端部分、およびＲＥＴキナーゼドメイン全体を含有している。ＲＥＴ陽性患者はいずれも他の公知の発癌性変化（例えば、ＥＧＦＲまたはＫ−Ｒａｓ突然変異、ＡＬＫ転座）を持っておらず、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺癌のドライバー突然変異であり得る可能性を裏付けている。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発癌能は融合遺伝子を培養細胞株にトランスフェクトすることにより確認されており、ＲＥＴ−ＰＴＣ融合タンパク質で観察されたのと同様に、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは構成的にリン酸化され、ＮＩＨ−３Ｔ３形質転換およびＢＡ−Ｆ３細胞のＩＬ−３非依存性増殖を誘発する。しかしながら、ヒト肺腺癌細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖に重要な役割を果たすことが判明しているＣＣＤＣ６−ＲＥＴタンパク質のような他のＲＥＴ融合タンパク質が肺腺癌患者で同定されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１２、７（１２）：１８７２−１８７６）。
ＲＥＴ配列の再配列に加えて、傍濾胞カルシトニン産生細胞から生じる髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）で示されているように、ＲＥＴ癌原遺伝子の機能獲得型点突然変異も発癌事象を推進する（ｄｅ Ｇｒｏｏｔら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．、２００６、２７、５３５−６０；ＷｅｌｌｓおよびＳａｎｔｏｒｏ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００９、１５、７１１９−７１２２に概説されている）。ＭＴＣのおよそ２５％は、ＲＥＴの点突然変異を活性化する生殖細胞系列により引き起こされる、神経内分泌器官を冒す遺伝性癌症候群の一群である多発性内分泌腫瘍症２型（ＭＥＮ２）を伴う。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２ＢおよびＦａｍｉｌｉａｌ ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）において、ＲＥＴ遺伝子突然変異は、異なるＭＴＣ攻撃性および臨床兆候を規定する強い表現型−遺伝子型相関関係を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群において、突然変異は、高システイン細胞外領域に位置する６つのシステイン残基の１つ（主としてＣ６３４）を含み、リガンド非依存性ホモ二量体化および構成的なＲＥＴ活性化を引き起こす。患者は若くして（５−２５歳で発病）ＭＴＣを発症し、また褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症も発症する可能性がある。ＭＥＮ２Ｂは、主として、キナーゼドメイン内に位置するＭ９１８Ｔ突然変異により引き起こされる。この突然変異はその単量体状態でＲＥＴを構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期発症（＜１歳）ならびにＭＴＣ、褐色細胞腫（患者の５０％）および神経節細胞腫の非常に攻撃的な形態により特徴付けられる。ＦＭＴＣにおいて、唯一の病気の兆候は、通常成人年齢で生じるＭＴＣである。多くのいろいろな突然変異がＲＥＴ遺伝子全体にわたって検出されている。ＭＴＣの症例の残りの７５％は散発性であり、約５０％はＲＥＴ体細胞突然変異を持っており、最も頻繁な突然変異は、ＭＥＮ２Ｂと同様に最も攻撃的な表現型を伴うＭ９１８Ｔである。ＲＥＴの体細胞点突然変異はまた、結腸直腸癌（Ｗｏｏｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７、３１８、１１０８−１３）および小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９５、８６、１１２７−３０）のような他の腫瘍においても記載されている。
ＲＥＴシグナル伝達性構成成分は原発性乳房腫瘍で発現され、乳房腫瘍細胞株においてエストロゲン受容体−α経路と機能的に相互作用することが見出されており（Ｂｏｕｌａｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８、６８、３７４３−５１；Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１０、２９、４６４８−５７）、ＧＤＮＦファミリーリガンドによるＲＥＴ発現および活性化はいろいろな種類の癌細胞による神経周囲の浸潤において重要な役割を果たすことができよう（Ｉｔｏら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、２００５、１３８、７８８−９４；Ｇｉｌら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、２０１０、１０２、１０７−１８；Ｉｗａｈａｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ、２００２、９４、１６７−７４）。
つい最近になって、結腸直腸癌から確立された（患者由来の異種移植片）ＰＤＸのサブセットにおいてＲＥＴ再配列の同定が報告された。結腸直腸癌患者におけるかかる事象の頻度はいまだ明確にされていないが、これらのデータはこの兆候における標的としてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔら、ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１４）。
ヒト癌におけるＲＥＴの関連している役割を考えると、ＲＥＴチロシンキナーゼ阻害剤は高い治療的価値がある可能性があろう。癌の治療に有用な新規な７−置換−７−デアザアデノシンが、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＳＣＲ、Ｖ．Ｖ．Ｉ．名義の国際公開第２０１０／１２１５７６号に開示されている。
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が、Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ名義の国際公開第２００９／０８０６８２号に開示されている。
インドリン誘導体が、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ、ＬＬＣ名義の国際公開第２０１１／１１９６６３号においてＰＥＲＫの阻害剤として開示されている。
４−アミノピロロピリミジンが、Ｂａｓｆ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔの名称でキナーゼ阻害剤として開示されている（国際公開第００／１７２０２号）。
癌のような過剰増殖性疾患の治療に有用なピロロピリミジン誘導体がＰｆｉｚｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．名義の国際公開第２００４／０５６８３０号に開示されている。
新規な４−（置換アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．名義の米国特許出願公開第２０１４／０００５１８３号にＬＲＲＫ２阻害剤として開示されている。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の作用に対して腫瘍細胞を感受性にする作用剤と組み合わせたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＬＣ名義の米国特許第８５８６５４６号に開示されている。
一連のナフトアミドが、ＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としてＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、５９２−５９７に公表されている。
国際公開第２０１０／１２１５７６号 国際公開第２００９／０８０６８２号 国際公開第２０１１／１１９６６３号 国際公開第２０００／１７２０２号 国際公開第２００４／０５６８３０号 米国特許出願公開第２０１４／０００５１８３号明細書 米国特許第８５８６５４６号明細書
Ａｒｉｇｈｉら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ、２００５、１６、４４１−６７ Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４、３６７、３８０−３ Ｇｒｉｅｃｏら、Ｃｅｌｌ、１９９０、６０、５５７−６３ Ｇｒｅｃｏら、Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ、２００９、５３、４４０−５４ Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９６、１２、１８２１−６ Ｊｕら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．、２０１２、２２、４３６−４５ Ｋｏｈｎｏら、２０１２、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１８、３７５−７ Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、２０１２、１８、３７８−８１ Ｌｉｐｓｏｎら、２０１２、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１８、３８２−４ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１２、７（１２）：１８７２−１８７６ ｄｅ Ｇｒｏｏｔら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．、２００６、２７、５３５−６０ ＷｅｌｌｓおよびＳａｎｔｏｒｏ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００９、１５、７１１９−７１２２ Ｗｏｏｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７、３１８、１１０８−１３ Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９５、８６、１１２７−３０ Ｂｏｕｌａｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８、６８、３７４３−５１ Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１０、２９、４６４８−５７ Ｉｔｏら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、２００５、１３８、７８８−９４ Ｇｉｌら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、２０１０、１０２、１０７−１８ Ｉｗａｈａｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ、２００２、９４、１６７−７４ Ｇｏｚｇｉｔら、ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１４ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、５９２−５９７
これらの開発にも関わらず、癌のような病気の治療に有効な作用剤に対するニーズが相変わらず存在する。
本発明者は、この度、以下に記載される式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、従って抗腫瘍剤として治療に有用であることを発見した。
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）で表される置換された６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン化合物または医薬として許容されるその塩を提供することである。
Figure 2017533932
 式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびＣＯＲ’から選択される場合により置換されていてもよい基であり、ここでＲ’は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される場合により置換されていてもよい基であり、
Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてもよい基であり、
Ｒ４は、水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルから選択される場合により置換されていてもよい基であり、
Ａは、５もしくは６員のヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Ｂは、ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクリル環から選択される５もしくは６員の環またはフェニル環であり、ここで、環Ａおよび環Ｂは共に縮合して、６員の芳香族または５〜６員の複素芳香族、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環と縮合した６員の芳香族または５〜６員の複素芳香環を含む二環式系を形成しており、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルから選択される場合により置換されていてもよい基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合により置換されていてもよい基である。
本発明はまた、標準的な合成変換からなるプロセスによって製造される、式（Ｉ）で表される置換された６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン化合物を製造する方法も提供する。
本発明はまた、上で定義された式（Ｉ）により表される置換された６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン化合物を有効量で、それを必要とする哺乳動物、より特定的にはヒトに投与することを含む、調節不全のタンパク質キナーゼ活性、特にＲＥＴ、ＲＡＦファミリー、いろいろなアイソフォームのタンパク質キナーゼＣ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ，Ａｕｒｏｒａ Ｃ、ＥｐｈＡ、ＥｐｈＢ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＰＡＫ−４、Ｐ３８アルファ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＶＥＧＦＲ、より特定的にはＲＥＴファミリーのキナーゼにより引き起こされる、および／またはそれに関連する病気を治療する方法も提供する。
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染、免疫関連疾患および神経変性疾患からなる群から選択される、調節不全のタンパク質キナーゼ活性により引き起こされるか、および／またはそれに関連する病気を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、限定されることはないが：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、および扁平細胞癌を含む皮膚のような癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫 神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、乳頭状甲状腺癌腫および髄様甲状腺癌のような甲状腺癌、ならびにカポジ肉腫を含むその他の腫瘍を含む特定の種類の癌を治療することである。
本発明のもう１つ別の好ましい方法は、例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化を伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄のような特定の細胞増殖障害を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、ＨＩＶに感染した個体のＡＩＤＳ発症の予防を含むウイルス感染を治療することである。
本発明のもう１つ別の好ましい方法は、限定されることはないが、移植拒絶反応、乾癬のような皮膚疾患、アレルギー、喘息および自己免疫媒介疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病および筋萎縮性側索硬化症を含む免疫関連疾患を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、限定されることはないが、アルツハイマー病、神経変性疾患、脳炎、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ハンチントン病およびピック病を含む神経変性疾患を治療することである。
加えて、本発明の方法は、腫瘍の血管新生および転移の抑制ならびに臓器移植拒絶反応および宿主対移植片病の治療も提供する。
また、本発明の方法は、さらに、少なくとも１つの細胞増殖抑制または細胞毒性剤と組み合わせて放射線療法または化学療法レジメンを、それを必要とする哺乳動物に施すことを含む。
本発明はまた治療有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに、１種以上の化学療法剤、例えば細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、などをさらに含む式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物とＲＥＴファミリータンパク質を接触させることを含む、前記タンパク質の活性を抑制するインビトロの方法を提供する。
加えて、本発明は、上記定義の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の化学療法剤を含む、抗癌治療において同時に、別々に、または順次使用される組合せ製剤としての製品を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、医薬として使用される上記定義の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
また、本発明は、癌を治療する方法で使用される上記定義の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
最後に、本発明は、抗癌活性を有する医薬の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物自体ならびにそのあらゆる医薬組成物またはそれを含むあらゆる治療的処置に言及するとき、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび医薬として許容される塩をすべて包含する。
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（Ｉ）のこの同じ化合物が、インビボで、例えばそれを必要とする哺乳動物に投与された際に変換されるあらゆる化合物である。典型的には、しかしながら限定例を示すのではないが、式（Ｉ）の化合物の投与の際、この同じ誘導体は、例えば容易に排泄されるヒドロキシル化された誘導体のようなより可溶性の誘導体を含めて様々な化合物に変換され得る。従って、こうして起こる代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化された誘導体はいずれも式（Ｉ）の化合物の代謝産物と考えることができる。
プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）に従う活性な親薬剤を放出するあらゆる共有結合した化合物である。
本発明の化合物に立体中心または別の形態の不斉中心が存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めてあらゆる形態の１種以上のかかる異性体が本発明に包含されることが意図されている。立体中心を含有する化合物はラセミ混合物、エナンチオマーとして富化された混合物として使用してもよく、または周知の技術を使用してラセミ混合物を分離してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内に入る。
化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性形態で存在し得る場合、平衡状態で存在しても主として一方の形態で存在しても各々の互変異性形態が本発明の範囲内に入るものと考えられる。
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機の酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との塩がある。
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機の塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、殊にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環式または環式のアミンとの塩もある。
用語「直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、などのような基を意味する。
用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、他に断らない限り、３〜６員のすべて炭素の単環式環を意味し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ−電子系はもたない。シクロアルキル基の例は、限定することなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンである。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環は場合によりさらに芳香族および非芳香族の炭素環式および複素環式の環に縮合または結合することができる。
用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上の炭素原子が窒素、酸素およびイオウのようなヘテロ原子により置き換えられている３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えば、ピラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。ヘテロシクリル環は場合によりさらに芳香族および非芳香族の炭素環式および複素環式の環に縮合または結合することができる。
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有しており、直鎖または分岐することができる脂肪族の（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖を意味する。代表的な例には、限定されることはないが、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−または２−ブテニル、などがある。
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有しており、直鎖または分岐することができる脂肪族の（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖を意味する。代表的な例には、限定されることはないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル、などがある。
用語「アリール」は、１〜４個の環系を有し、場合によりさらに縮合するかまたは単結合により互いに結合していてもよい単、二または多炭素環式炭化水素であって、炭素環式環の少なくとも１つは「芳香族」であるものを意味し、ここで用語「芳香族」とは完全に共役したπ−電子結合系を意味する。かかるアリール基の非限定例はフェニル、α−またはβ−ナフチル、α−またはβ−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル、およびインダニル基である。アリール環は場合によりさらに芳香族および非芳香族の炭素環式および複素環式の環に縮合または結合することができる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ芳香族の複素環式環、通例５〜７員の複素環を意味し、ヘテロアリール環は場合によりさらに芳香族および非芳香族の炭素環式および複素環式の環に縮合または結合することができる。かかるヘテロアリール基の非限定例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、シンノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。
本発明によると、他に断らない限り、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のいずれも、場合により、その自由位置のいずれかで、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、多フッ素化されたアルキル、多フッ素化されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリルアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ、ポリヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立して選択される１つ以上の基、例えば１〜６個の基により置換されていてもよい。次に、適当な場合は、上記置換基の各々がさらに上述の基の１つ以上により置換され得る。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
用語「多フッ素化されたアルキル」または「多フッ素化されたアルコキシ」は、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどのような、１より多くのフッ素原子により置換されている上記直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基のいずれかを意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどのような、ヒドロキシル基を有する上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのいずれかを意味する。
上記のすべてから当業者には明らかなように、その名称が例えば「アリールアミノ」のような複合の名称である基はいずれも、それが由来する部分によって、例えばアリールによりさらに置換されているアミノ基によって、従来通りに組み立てられていることが意図されており、ここでアリールは上記定義の通りである。
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどのような用語はいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記定義の通りである基を含む。
式（Ｉ）の化合物の好ましいものは、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素、メチル、シクロプロピルまたはＣＯＲ’であり、ここでＲ’はメチルであり、
Ｒ３が水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてもよい基であり、
Ｒ４が水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである
化合物である。
式（Ｉ）の化合物のより好ましいものは、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり、
Ｒ３が水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてもよい基であり、
Ｂが５もしくは６員のヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはフェニル環であり、
Ｘが水素、ハロゲン、シアノまたは場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５が水素である
化合物である。
式（Ｉ）の好ましい具体的な化合物（ｃｍｐｄ）または医薬として許容されるその塩は以下に挙げる化合物である。
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２）、
６−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸アミド（ｃｍｐｄ４）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（ｃｍｐｄ５）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルアミド（ｃｍｐｄ６）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（ｃｍｐｄ７）、
６−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ８）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロペンチルアミド（ｃｍｐｄ９）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（ｃｍｐｄ１０）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロブチルアミド（ｃｍｐｄ１１）、
６−（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１２）、
６−（４−アミノ−７−シクロプロピルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１３）、
６−（４−アミノ−７−シクロブチルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１４）、
６−［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１５）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１６）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１７）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド（ｃｍｐｄ１８）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロブチルアミド（ｃｍｐｄ１９）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロへキシルアミド（ｃｍｐｄ２０）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロへキシルメチル−アミド（ｃｍｐｄ２１）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロペンチルアミド（ｃｍｐｄ２２）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（ｃｍｐｄ２３）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ｃｍｐｄ２４）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（ｃｍｐｄ２５）、
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（ｃｍｐｄ２６）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２７）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−イソキノリン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２８）、
６−（４−アミノ−７−シクロへキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２９）、
６−［４−アミノ−７−（４，４−ジフルオロ−シクロへキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３０）、
６−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｄｐ３１）、
６−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３２）、
６−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３３）、
６−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３４）、
６−［４−アミノ−７−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３５）、
６−［４−アミノ−７−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３６）、
６−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３７）、
６−［４−アミノ−７−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３８）、
６−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３９）、
６−［７−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルメチル）−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４０）、
６−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４１）、
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４２）、
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４３）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４４）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４５）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４６）、
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４７）。
本発明はまた、当技術分野で利用可能な技術および容易に入手可能な出発材料を使用して、以下に記載される反応経路および合成スキームを使用することによって、上記定義の式（Ｉ）の化合物を製造する方法も提供する。本発明の幾つかの実施形態の製造例が後述の実施例に記載されているが、当業者には認識されるように、記載されている製造例は本発明の他の実施形態を製造するために容易に適応させることができる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな変更により、例えば、干渉する基を適当に保護することにより、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更することにより、または反応条件の日常的な変更を行うことにより、実行することができる。あるいは、本明細書で言及されるかまたは当技術分野で知られている他の反応が本発明の他の化合物を製造するための順応性を有すると認められる。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般的な方法および手順を使用して製造することができる。他に示さない限り、出発材料は、公知の化合物であるか、または周知の手順に従って公知の化合物から製造され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力）が与えられている場合、他に断らない限り、他のプロセス条件も使用することができることが了解されよう。最適な反応条件は特定の反応物質または使用する溶媒と共に変化し得るが、かかる条件は当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。さらに、当業者には明らかなように、ある種の官能基が望ましくない反応をするのを防ぐために慣用の保護基が必要なことがある。様々な官能基のための適切な保護基ならびに特定の官能基を保護し脱保護するための適切な条件は当技術分野で周知である。例えば、数多くの保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、およびそこで引用されている文献に記載されている。
実験セクションに記載されているように、いずれの一般式の化合物も、さらに、文献で周知の方法に従って同じ一般式の他の化合物に変換することができる。
以下のスキームに式（Ｉ）の化合物の一般的な製造を示す。ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは上記定義の通りである。
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物およびその塩の一般的な製造を次のスキーム１に示す。ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは上記定義の通りである。
スキーム１
Figure 2017533932
上記スキーム１によると、本発明の方法は、以下の工程を含む：
工程ａ）：式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、ただし、式（ＩＩ）で、Ｙは炭素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の通りであり、式（ＶＩ）で、Ｒ５およびＲ６は上記定義の通りであり、式（Ｉ）で、Ｙは炭素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
あるいは
工程ｂ）：式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、ただし、式（ＩＩＩ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の通りであり、式（ＶＩ）で、Ｒ５およびＲ６は上記定義の通りであり、式（Ｉ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
または
工程ｂ’）：式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、ただし、式（ＩＩＩ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の通りであり、式（ＶＩＩ）で、Ｒ６は上記定義の通りであり、式（Ｉ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ５は水素であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
あるいは
工程ｃ）：式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体とのクロスカップリング反応によって式（Ｉ）の化合物を得る工程、ただし、式（ＩＶ）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記定義の通りであり、Ｈａｌはヨウ素または臭素、好ましくはヨウ素であり、式（Ｖ）で、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、式（Ｉ）で、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは上記定義の通りである；
場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩に変換するかまたは塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換する。
本発明の工程ａ）によると、式（ＩＩ）の中間体を、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−シクロへキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンまたはＮ−シクロへキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンのようなカップリング剤の存在下で、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中、約−１０℃〜還流までの範囲の温度で適切な時間、例えば約３０分〜約９６時間、式（ＶＩ）の中間体と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は、場合により、適切な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなさらなるカップリング試薬の存在下で、またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）もしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような適切な塩基の存在下で行う。
本発明の工程ｂ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の中間体をトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート、Ｏ＝Ｃ（ＯＣＣｌ３）２）またはホスゲンと反応させ、続いて式（ＩＩＩ）の中間体を添加することによって製造することができる。この反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎａ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中、約−１０℃〜還流までの範囲の温度で、約３０分〜約９６時間の時間行うことができる。
あるいは、本発明の工程ｂ’）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の適当なイソシアネートと反応させることによって製造することができる。かかる反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、通常約−１０℃〜還流までの範囲の温度で、約３０分〜約９６時間の時間行われる。
本発明の工程ｃ）によると、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体との反応は、Ｐｄ系触媒（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）を、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）のような適切な塩基と共に使用するスズキカップリングの標準的な条件下、限定されることはないがトリフェニルホスフィン、３，３’，３”−ホスファントリイルトリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）のようなリガンドの存在下で、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、混合物水／１，４−ジオキサン、混合物水／１，２−ジメトキシエタン、混合物水／アセトニトリル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、トルエンなどのような適切な有機溶媒中、室温〜還流までの範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間行うことができる（Ｒｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、５９２−５９７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、５４９８−５５０７；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１３、８、８３２−８４６）。
Ｙが炭素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが上記定義の通りである式（ＩＩ）の中間体の製造は、次のスキーム２に記載されているように行うことができる。
スキーム２
Figure 2017533932
上記スキーム２によると、本発明の方法は以下の工程を含む：
工程ｃ）：式（ＩＶ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）の中間体とのクロスカップリング反応により式（ＩＸ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＩＶ）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記定義の通りであり、Ｈａｌはヨウ素または臭素、好ましくはヨウ素であり、式（ＶＩＩＩ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りであり、式（ＩＸ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の通りである。
工程ｄ）：得られた式（ＩＸ）の中間体を加水分解して式（ＩＩ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＩＩ）で、Ｙは炭素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の通りである。
スキーム２の工程ｃ）によると、反応はスキーム１の工程ｃ）に対して記載したように行われる。
本発明の工程ｄ）によると、式（ＩＸ）の中間体の加水分解は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨのような塩基またはＨＣＩ、ＴＦＡのような酸の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン／水混合物などのような適切な溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間行うことができる。
あるいは、Ｙが炭素であり、Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸが上記定義の通りである式（ＩＩ）の中間体、すなわち式（ＩＩａ）の中間体は、次のスキーム２ａに記載されているように製造することができる。
スキーム２ａ
Figure 2017533932
上記スキーム２ａによると、本発明の方法は以下の工程を含む：
工程ｅ）：Ｒ４が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ１０が直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸが上記定義の通りである式（ＩＸ）の中間体、すなわち式（ＩＸａ）の中間体をハロゲン化して式（Ｘ）の中間体を得る工程、ただし、式（Ｘ）で、Ｈａｌはヨウ素または臭素であり、Ｙは炭素であり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りである；
工程ｆ）：得られた式（Ｘ）の中間体を式Ｒ４−Ｑ（ＸＩ）の中間体と反応させて式（ＩＸｂ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＩ）で、Ｑはボロン酸もしくはボロン酸エステルまたはスタンナンであり、Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、またはＲ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであるとき、Ｑは水素であり、式（ＩＸｂ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りである；
工程ｄ’）：得られた式（ＩＸｂ）の中間体を加水分解して式（ＩＩａ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＩＩａ）Ｙは炭素であり、Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは上記定義の通りである。
本発明の工程ｅ）によると、式（ＩＸａ）の中間体のハロゲン化は、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドの存在下、ジクロロメタン、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中、室温で１時間〜４８時間の範囲の時間行って式（Ｘ）の中間体を得ることができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、２１７１−２１７４；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７、６９５−６９６参照）。ここで、Ｈａｌはヨウ素または臭素である。
本発明の工程ｆ）によると、Ｑがボロン酸またはボロン酸エステルであるとき、反応は、適正なアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルボロン酸誘導体を使用することにより、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）のような塩基の存在下、Ｐｄ系触媒（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）を使用して、塩化リチウムの存在下または不在下、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、混合物水／１，４−ジオキサン、混合物水／１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなどのような適切な溶媒中、７０℃〜１６０℃の温度範囲において、伝統的な熱的条件でまたはマイクロ波装置で行うことができる。
あるいは、Ｑがスタンナンであるとき、反応は、適正な（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスタンナン誘導体を使用することにより、テトラブチルアンモニウムの塩化物もしくは臭化物または塩化リチウムの存在下、かつＰｄ系触媒（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、トルエンのような適切な溶媒中、室温〜還流の温度範囲で１時間〜４８時間の範囲の時間行うことができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、２１７１−２１７４；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７、６９５−６９６参照）。
あるいは、Ｑが水素であり、Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであるとき、反応は、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムの臭化物または塩化物の存在下、トリフェニルホスフィンまたはトリス（ｏ−トリル）ホスフィンのようなホスフィンの存在下または不在下、かつＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のような触媒の存在下、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中、室温〜還流の温度範囲で１時間〜４８時間の範囲の時間行うことができる。
スキーム２ａの工程ｄ’）によると、反応はスキーム２の工程ｄ）について記載したようにして行われる。
Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが上記定義の通りである式（ＩＩＩ）の中間体の製造は、次のスキーム３に記載されているようにして行うことができる。
スキーム３
Figure 2017533932
上記スキーム３によると、本発明の方法は以下の工程を含む：
工程ｃ）：式（ＩＶ）の中間体を、ここでＨａｌはヨウ素または臭素、好ましくはヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りであり、
式（ＸＩＩａ）の中間体とクロスカップリング反応させて、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を得るか、ただし、式（ＸＩＩａ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、ＡおよびＸは上記定義の通りであり、式（ＸＩＩＩａ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロアリール環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＸは上記定義の通りであり；
または、
式（ＸＩＩｂ）の中間体とクロスカップリング反応させて、式（ＸＩＩｌｂ）の化合物を得る工程、ただし、式（ＸＩＩｂ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ８は適切な保護基ＣＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここでＲ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡおよびＸは上記定義の通りであり、式（ＸＩＩｌｂ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ８は適切な保護基ＣＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここでＲ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の通りである；
ついで、
工程ｇ）：得られた式（ＸＩＩＩａ）の中間体を還元して式（ＩＩＩ）の中間体を得る工程、ただし、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の通りである；
または
工程ｈ）：得られた式（ＸＩＩＩｂ）の中間体を脱保護して上記定義の式（ＩＩＩ）の中間体を得る工程。
あるいは、式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）の中間体は以下の工程に従って製造することができる：
工程ｃ’）：式（ＸＩＶ）の中間体と、上記定義の式（ＸＩＩａ）または上記定義の式（ＸＩＩｂ）の中間体とのクロスカップリング反応により、それぞれ式（ＸＶａ）の中間体または式（ＸＶｂ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＩＶ）で、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｈａｌはヨウ素または臭素、好ましくはヨウ素であり、Ｒ３は上記定義の通りであり、式（ＸＶａ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３、ＡおよびＸは上記定義の通りであり、式（ＸＶｂ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は適切な保護基ＣＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここでＲ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３、ＡおよびＸは上記定義の通りである；次いで、
工程ｉ）：得られた上記定義の式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と反応させて、それぞれ上記定義の式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＶＩ）で、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである。スキーム３の工程ｃ）およびｃ’）によると、式（ＩＶ）または（ＸＩＶ）の中間体と式（ＸＩＩａ）および（ＸＩＩｂ）の中間体とから、それぞれ式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）または（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の中間体を得る反応はスキーム１の工程ｃ）について記載したように行うことができる。
本発明の工程ｇ）によると、一般式（ＸＩＩＩａ）の中間体から式（ＩＩＩ）の中間体を得る還元は、ＮａＢＨ４、ＮＢｕ４ＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＢＨ３ΝΜｅ３のような還元剤の存在下、酢酸またはＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）のような酸を添加して、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどのような溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間行うことができる。
本発明の工程ｈ）によると、式（ＸＩＩＩｂ）の中間体から式（ＩＩＩ）の中間体を得る反応は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨのような塩基またはＨＣｌ、ＴＦＡのような酸の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、水などのような適切な溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間行うことができる。
本発明の工程ｉ）によると、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）の中間体と式（ＸＶＩ）の中間体とから式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の中間体を得る反応は、溶媒なしで、または１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミドもしくはジメチルスルホキシドのような溶媒中、６０℃〜１５０℃の範囲の温度において１〜２４時間の範囲の時間、伝統的な熱的条件またはマイクロ波装置で行うことができる。
あるいは、工程ｉ）は、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、リン酸カリウム（Ｋ３ＣＯ４）のような塩基の存在下、Ｐｄ系触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３）を用いて、かつＸａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３のようなリガンドの存在下で、還流の伝統的な熱的条件またはマイクロ波装置で、１〜２４時間の範囲の時間、５０℃〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸが上記定義の通りである式（ＩＩＩ）の中間体、すなわち式（ＩＩＩｂ）の中間体の製造は、次のスキーム３ａに記載されているようにして行うことができる。
スキーム３ａ
Figure 2017533932
 工程ｅ）は、Ｒ４が水素であり、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸが上記定義の通りである式（ＩＩＩ）の中間体、すなわち式（ＩＩＩａ）の中間体のハロゲン化により、式（ＸＶＩＩ）の中間体を得る工程であり、ただし、式（ＸＶＩＩ）で、Ｈａｌはヨウ素または臭素であり、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りである；
工程ｆ）は、得られた式（ＸＶＩＩ）の中間体を式Ｒ４−Ｑ（ＸＩ）の中間体と反応させて、式（ＩＩＩ）の中間体、すなわち式（ＩＩＩｂ）の中間体を得る工程であり、ただし、式（ＸＩ）で、Ｑはボロン酸もしくはボロン酸エステルまたはスタンナンであり、Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか、またはＲ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルのときＱは水素であり、式（ＩＩＩｂ）で、Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記定義の通りである。
スキーム３ａの工程ｅ）による、Ｒ４が水素である式（ＩＩＩａ）の中間体のハロゲン化は、スキーム２ａの工程ｅ）について記載したようにして行うことができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、２１７１−２１７４；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７、６９５−６９６参照）。
スキーム３ａの工程ｆ）による反応はスキーム２ａの工程ｆ）について記載したようにして行われる。
Ｒ４が水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｈａｌがヨウ素または臭素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義の通りである式（ＩＶ）の中間体、すなわち式（ＩＶａ）の中間体の製造は、次のスキーム４ａに記載されているようにして行うことができる。
スキーム４ａ
Figure 2017533932
スキーム４ａによると、式（ＩＶａ）の中間体は以下の反応によって製造することができる：
工程ｊ）：Ｒ４が水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである一般式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をハロゲン化して、Ｈａｌがヨウ素または臭素であり、Ｒ４が水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（ＸＩＸ）の中間体を得る工程；
工程ｋ）：得られた式（ＸＩＸ）の中間体を、式（ＸＸ）の中間体と反応させて、式（ＸＩＶ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＸ）で、Ｚはヨウ素、臭素、メシレート、トシレート、トリフレート、ヒドロキシル、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ３は上記定義の通りであり、式（ＸＩＶ）で、Ｈａｌはヨウ素または臭素であり、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は上記定義の通りである；
あるいは、
工程ｋ’）：式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＸＸ）の中間体と反応させて、式（ＸＸＩ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＶＩＩＩ）で、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、式（ＸＸ）で、Ｚはヨウ素、臭素、メシレート、トシレート、トリフレート、ヒドロキシル、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ３は上記定義の通りであり、式（ＸＸＩ）で、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は上記定義の通りである；
工程ｊ’）：得られた式（ＸＸＩ）の中間体をハロゲン化して式（ＸＩＶ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＩＶ）で、Ｈａｌはヨウ素または臭素であり、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は上記定義の通りである；
その後の
工程ｉ）：得られた式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と反応させて式（ＩＶａ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＩＶ）で、Ｈａｌはヨウ素または臭素であり、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は上記定義の通りであり、式（ＸＶＩ）で、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りあり、式（ＩＶａ）で、Ｈａｌはヨウ素または臭素であり、Ｒ４は水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記定義の通りである。
本発明の工程ｊ）およびｊ’）によると、中間体（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミドによるハロゲン化に供して、Ｈａｌがヨウ素である式（ＸＩＸ）および（ＸＩＶ）の中間体を得るか、またはＮ−ブロモスクシンイミドもしくはピリジンヒドロブロミドペルブロミドによるハロゲン化に供してＨａｌが臭素である式（ＸＩＸ）および（ＸＩＶ）の中間体を得る。この反応は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、室温〜７０℃の範囲の温度において、伝統的な熱的条件下またはマイクロ波装置で実施することができる。あるいは、Ｈａｌがヨウ素である式（ＸＩＸ）および（ＸＩＶ）の化合物を得るこの反応は、分子状ヨウ素を用い、カリウム水和物の存在下または不在下、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドまたは混合物水−メタノールのような適切な溶媒中、室温で実施することができるか、または分子状ヨウ素を用い、酢酸銀またはトリフルオロ酢酸銀の存在下、Ν，Ν’−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中、室温〜８０℃の範囲の温度で実施することができる。またこの反応は、一塩化ヨウ素を用い、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下または不在下、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中、室温〜還流の範囲の温度でも実施することができる。
本発明の工程ｋ）およびｋ’）による反応は、Ｚがヨウ素、臭素、塩素、メシレート、トシレートまたはトリフレートであるとき、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）のような適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、室温〜１００℃の範囲の温度において、伝統的な熱的条件下またはマイクロ波装置で行うことができる。あるいは、この反応は、Ｚがヒドロキシルであるとき、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、ジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中、０℃〜７０℃の範囲の温度で実施することができる。
さらに代わりの方法において、Ｚがボロン酸またはボロン酸エステルであるとき、反応は、酢酸銅、２，２’−ビピリジルおよび炭酸ナトリウムの存在下、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド中、７０℃〜１２０℃の範囲の温度で、または酸化第一銅を用いて還流メタノール中で行うことができる。
上述の工程ｋ）およびｋ’）で反応物質として使用されるアルキルヨウ化物、臭化物、塩化物、メシレート、トシレート、トリフレート、ヒドロキシルおよびアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルボロン酸誘導体は市販されている化合物であるか、または文献に記載されている方法に従って製造することができる。
スキーム４ａの工程ｉ）による反応はスキーム３の工程ｉ）に記載したようにして実施することができる。
Ｒ４が場合により置換されていてもよい直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は商業的に入手することができるか、または国際公開第９９０６５６０９号に記載されている手順に従って製造することができる。
Ｒ４が場合により置換されていてもよい直鎖または分岐した（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義の通りである式（ＩＶ）の中間体、すなわち式（ＩＶｂ）の中間体の製造は、次のスキーム４ｂに記載されているように実施することができる。
スキーム４ｂ
Figure 2017533932
スキーム４ｂによると、式（ＩＶｂ）の中間体は以下の反応によって製造することができる：
工程ｉ）：式（ＸＶＩＩＩａ）の中間体を、Ｒ１およびＲ２が上記定義の通りである式（ＸＶＩ）の中間体と反応させて、Ｒ１およびＲ２が上記定義の通りである式（ＸＸＶ）の中間体を得る工程；
工程ｋ）：得られた式（ＸＸＶ）の中間体を、Ｚがヨウ素、臭素、メシレート、トシレート、トリフレート、ヒドロキシル、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ３が上記定義の通りである式（ＸＸ）の中間体と反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義の通りである式（ＸＸＶＩ）の中間体を得る工程；
工程ｅ）：得られた式（ＸＸＶＩ）の中間体をハロゲン化して、Ｈａｌがヨウ素または臭素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を得る工程；
工程ｇ）：得られた式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、式（ＸＩ）の中間体と反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＩ）で、Ｑはボロン酸もしくはボロン酸エステルまたはスタンナンであり、Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか、またはＲ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであるときＱは水素であり、ただし、式（ＸＸＶＩＩＩ）で、Ｒ４は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである；
工程ｊ）：得られた式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体をハロゲン化して、Ｈａｌがヨウ素または臭素であり、Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである式（ＩＶｂ）の中間体、すなわち式（ＩＶｂ）の中間体を得る工程。
スキーム４ｂの工程ｉ）による反応はスキーム３の工程ｉ）について記載したようにして実施することができる。
スキーム４ｂの工程ｋ）による反応はスキーム４ａの工程ｋ）およびｋ’）について記載したようにして実施することができる。
スキーム４ｂの工程ｅ）によるハロゲン化はスキーム２ａの工程ｅ）について記載したようにして実施することができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、２１７１−２１７４；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７、６９５−６９６）。
スキーム４ｂの工程ｆ）による反応はスキーム２の工程ｆ）について記載したようにして行われる。
スキーム４ｂの工程ｊ）によるハロゲン化はスキーム４ａの工程ｊ）について記載したようにして行われる。
Ｒ７がボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹが上記定義の通りである式（Ｖ）の中間体の製造は、次のスキーム５に記載されているようにして実施することができる。
スキーム５
Figure 2017533932
スキーム５によると、式（Ｖ）の中間体は以下の反応によって製造することができる：
工程ｄ）、すなわち、式（ＶＩＩＩ）の中間体の反応により、式（ＸＸＩＸ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＶＩＩＩ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りであり、式（ＸＸＩＸ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りである；
工程ａ）、すなわち、得られた式（ＸＸＩＸ）の中間体を、Ｒ５およびＲ６が上記定義の通りである式（ＶＩ）の中間体と反応させて、式（Ｖ）の中間体を得る工程、ただし、式（Ｖ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
あるいは
工程ｂ）、すなわち、式（ＸＩＩａ）の中間体を、Ｒ５およびＲ６が上記定義の通りである式（ＶＩ）の中間体と反応させて、式（Ｖ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＩＩａ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、ＡおよびＸは上記定義の通りであり、式（Ｖ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
または、
工程ｂ’）、すなわち、式（ＸＩＩａ）の中間体を、Ｒ６が上記定義の通りである式（ＶＩＩ）の中間体と反応させて、式（Ｖ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＩＩａ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、ＡおよびＸは上記定義の通りであり、式（Ｖ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
あるいは
工程ｇ）、すなわち、式（ＸＩＩａ）の中間体の還元により、式（ＸＸＸ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＩＩａ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、ＡおよびＸは上記定義の通りであり、式（ＸＸＸ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、ＡおよびＸは上記定義の通りである；
または
工程ｈ）、すなわち、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ７がボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ８が適切な保護基ＣＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここでＲ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＩＩｂ）の中間体の反応により、上記定義の式（ＸＸＸ）の中間体を得る工程；
次に
工程ｂ）、すなわち、得られた式（ＸＸＸ）の中間体を、Ｒ５およびＲ６が上記定義の通りである式（ＶＩ）の中間体と反応させて、式（Ｖ）の中間体を得る工程、ただし、式（Ｖ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
または
工程ｂ’）、すなわち、得られた式（ＸＸＸ）の中間体を、Ｒ６が上記定義の通りである式（ＶＩＩ）の中間体と反応させて、式（Ｖ）の中間体を得る工程、ただし、式（Ｖ）で、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
あるいは
工程ｐ）、すなわち、式（ＸＸＸＩ）の中間体の反応により、式（Ｖ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＸＸＩ）で、Ｒ１１は水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＸは上記定義の通りであり、式（Ｖ）で、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＸは上記定義の通りである。
スキーム５の工程ｄ）による反応はスキーム２の工程ｄ）について記載したようにして行われる。
スキーム５の工程ａ）、ｂ）およびｂ’）による反応はスキーム１の工程ａ）、ｂ）およびｂ’）について記載したようにして行われる。
スキーム５の工程ｇ）およびｈ）による反応はスキーム３の工程ｇ）およびｈ）について記載したようにして行われる。
スキーム５の工程ｐ）に従う、式（ＸＸＸＩ）の中間体から式（Ｖ）の中間体を得るための反応は、Ｐｄ（０）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２のような触媒を、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、ビス（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノフェニル）エーテル、トリシクロへキシルホスフィン（ＰＣｙ３）、２−（ビフェニル）ジ−シクロペンチルホスフィン（ＰＣｙ２（ｏ−ｂｉｐｈ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）のようなリガンド、および酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような適切な塩基と共に使用し、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）、ピナコールボラン（ＨＢｐｉｎ）またはジボロン酸［Ｂ（ＯＨ）２］２の存在下、ジメチルスルホキシド、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、エタノール、トルエンなどのような適切な有機溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間行うことができる。
あるいは、Ｒ１１が水素であるとき、反応はまた、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）２］、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ２］のような触媒を、２，２’−ビピリジン（ｂｐｙ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（ｄｔｂｐｙ）のようなリガンドと共に使用し、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ヘキサン、オクタンなどのような溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間実施することもできる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２、４１、３０５６−３０５８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２、４３、５６４９−５６５１）。
Ｙが炭素であり、Ｒ７がボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ１０が直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、ＢおよびＸが上記定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の中間体の製造は、次のスキーム６に記載されているようにして実施することができる。中間体（ＶＩＩＩ）は商業的に入手することができるか、または文献により、当業者には周知の方法に従って製造することができる（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．．２０１４、５、５９２−５９７）。
スキーム６
Figure 2017533932
スキーム６によると、式（ＶＩＩＩ）の中間体は以下の反応によって製造することができる：
工程ｑ）：式（ＸＸＸＩＩ）の中間体の反応により、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＸＸＩＩ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ１１は水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りであり、式（ＸＸＸＩＩＩ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ１１は水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りである；
工程ｐ）：得られた式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体の反応により、式（ＶＩＩＩ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＶＩＩＩ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りである；
あるいは
工程ｒ）：式（ＸＸＸＩＶ）の中間体の反応により、式（ＸＸＸＶ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＸＸＸＩＶ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りであり、式（ＸＸＸＶ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りである；
工程ｐ’）：得られた式（ＸＸＸＶ）の中間体の反応により式（ＶＩＩＩ）の中間体を得る工程、ただし、式（ＶＩＩＩ）で、Ｙは炭素であり、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、ＢおよびＸは上記定義の通りである。
スキーム６の工程ｑ）によると、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体が、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール中、ｐ−トルエンスルホン酸、スルホン酸、メタンスルホン酸のような酸触媒の存在下、室温〜還流の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間エステル化に供される。
あるいは、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルの存在下、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、または用いないで、溶媒なし、またはジクロロメタン、トルエンのような溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で、対応するアシル塩化物に変換した後、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコールで処理することができる。
あるいは、反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカップリング試薬を用いて、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどのような溶媒中、ゼロ〜室温の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間実施することができる。
スキーム６の工程ｐ）およびｐ’）による反応はスキーム５の工程ｐ）について記載したようにして実施することができる。
スキーム６の工程ｒ）による反応は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の存在下、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基を使用し、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いるかまたは用いないで、ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃〜室温の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間実施することができる。
Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ７がボロン酸またはボロン酸エステルであり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＩＩａ）の中間体、またはＹが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ７がボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ８が適切な保護基ＣＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここでＲ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡおよびＸは上記定義の通りである式（ＸＩＩｂ）の中間体の製造は、次のスキーム７に記載されているようにして実施することができる。中間体（ＸＩＩａ）および（ＸＩＩｂ）は商業的に入手することができるか、または文献で、および当業者に周知の方法に従って製造することができる。
スキーム７
Figure 2017533932
スキーム７によると、式（ＸＩＩａ）の中間体は以下の反応によって製造することができる：
工程ｐ）：Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロアリール環であり、Ｈａｌがヨウ素または臭素であり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＶＩａ）の中間体の反応により、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ７がボロン酸またはボロン酸エステルであり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＩＩａ）の中間体を得る。
スキーム７によると、式（ＸＩＩｂ）の中間体は以下の反応によって製造することができる：
工程ｓ）：Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｈａｌがヨウ素または臭素であり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＶＩｂ）の中間体を保護して、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｈａｌがヨウ素または臭素であり、Ｒ８が適切な保護基ＣＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここでＲ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を得る；
工程ｐ’）：得られた式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体の反応により、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ７がボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｒ８が適切な保護基ＣＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここでＲ１０は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＩＩｂ）の中間体を得る。
スキーム７の工程ｐ）およびｐ’）による反応はスキーム５の工程ｐ）について記載したようにして実施することができる。
スキーム７の工程ｓ）に従う、式（ＸＸＸＶＩｂ）の中間体の保護による式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体の作成は、アシル塩化物、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、ジ−ｔｅｒｔブチルカーバメートまたはエチルクロロホルメートのような試薬を用い、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ピリジンのような塩基の存在下、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒を用いて、または用いないで、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンなどのような溶媒中、−７８℃〜室温の範囲の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間行うことができる。
Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩ）の中間体の製造は、次のスキーム８に記載されているようにして行うことができる。中間体（ＸＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＸＩＸ）は商業的に入手可能であるか、または文献で、および当業者に周知の方法に従って製造することができる。
スキーム８
Figure 2017533932
工程ａ）：Ｙが炭素であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素、または塩素であり、Ａ、ＢおよびＸ ａｒｅが上記定義の通りである式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体と、Ｒ５およびＲ６が上記定義の通りである式（ＶＩ）の中間体との反応により、Ｙが炭素であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩ）の中間体を得る；
あるいは
工程ｂ）：Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩＸａ）の中間体と、Ｒ５およびＲ６が上記定義の通りである式（ＶＩ）の中間体との反応により、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩ）の中間体を得る；
または
工程ｂ’）：Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩＸａ）の中間体と、Ｒ６が上記定義の通りである式（ＶＩＩ）の中間体との反応により、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロアリール環であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩ）の中間体を得る；
あるいは
工程ｂ）：Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩＸｂ）の中間体と、Ｒ５およびＲ６が上記定義の通りである式（ＶＩ）の中間体との反応により、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩ）の中間体を得る；
または
工程ｂ’）：Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩＸｂ）の中間体と、Ｒ６が上記定義の通りである式（ＶＩＩ）の中間体の反応により、Ｙが窒素であり、Ｂが５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ１１が水素、ヨウ素、臭素または塩素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６、ＡおよびＸが上記定義の通りである式（ＸＸＸＩ）の中間体を得る。
スキーム８の工程ａ）、ｂ）およびｂ’）による反応はスキーム１の工程ａ）、ｂ）およびｂ’）について記載したようにして行われる。
本発明の方法対象の出発材料は、あらゆる可能な変異体、ならびにそのあらゆる反応物質も含めて公知の化合物であり、それ自体が市販されていなくても、後記実験部分に記載されているような周知の方法に従って製造することができる。
薬理
インビトロ細胞増殖アッセイ
式（Ｉ）の化合物の抗増殖活性を評価するために、次のヒト細胞株を使用した：Ａ２７８０卵巣癌腫；突然変異したＲＥＴ−Ｃ６３４Ｗ受容体を持っているＴＴ髄様甲状腺癌；ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質を持っているＬＣ−２／ａｄヒト肺腺癌。指数関数的に増殖する細胞を播種し、１０％ウシ胎児血清を補充した適当な培地を使用して３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中でインキュベートした。細胞プレーティングの２４時間後、０．１％ＤＭＳＯに溶解した化合物のスカラー用量を培地に加え、細胞を、それらの異なる増殖速度に従って７２時間（Ａ２７８０）または１４４時間（ＴＴおよびＬＣ−２／ａｄ）薬剤に曝露した。処理の終了時、細胞増殖を、細胞内ＡＴＰモニタリングシステム（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ−Ｐｒｏｍｅｇａ）によって、製造業者の指示に従い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をリーダーとして使用することにより決定した。化合物対ビヒクル処理した細胞から得られたデータを、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（Ｓｙｍｙｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）ソフトウェアを使用して比較した。Ｓ字形補間曲線フィッティングを使用してＩＣ５０値を計算した。
次の表Ａに、上述の突然変異した形態のＲＥＴ（ＴＴ）を発現する１つの髄様甲状腺癌細胞株および上述の融合形態のＲＥＴ（ＬＣ−２／ａｄ）を持っている１つの肺腺癌細胞株に対する式（Ｉ）の代表的な化合物の抗増殖活性を報告する。対照として、同じ化合物の非関連の非ＲＥＴ依存性細胞株（Ａ２７８０）に対する抗増殖活性を報告する。これらの化合物はすべて、非関連のものに対するよりも顕著な活性をＲＥＴ駆動細胞モデルに対して示す。
表Ａ
Figure 2017533932
上記のすべてから、本発明の式（Ｉ）の新規な化合物は、調節不全のタンパク質キナーゼ活性により引き起こされる癌のような病気の治療に特に有利であるように思われる。
本発明の化合物は、単剤として、あるいは、例えば、抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬およびアロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチン系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤または挿入剤、抗新生物性代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管形成剤、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤と組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンのような公知の抗癌療法と併用して投与することができる。
固定用量として調剤される場合、かかる併用製品は、以下に記載される投与量範囲内の本発明の化合物および認可された投与量範囲内の他の医薬として活性な薬剤を使用する。
式（Ｉ）の化合物は、複合製剤が不適当な場合公知の抗癌剤と逐次使用することができる。
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は通常の経路で投与することができ、投与量レベルは患者の年齢、体重、および状態ならびに投与経路に依存する。
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与のために採用される適切な投与量は毎日１〜５回、用量当たり約１０ｍｇ〜約１ｇの範囲であり得る。本発明の化合物は様々な投与形態で、例えば錠剤、カプセル、糖もしくはフィルムコーティング錠、溶液または懸濁液の形態で経口的に、座薬の形態で直腸に、非経口的に、例えば筋肉内に、または静脈内および／または鞘内および／または髄腔内注射もしくは注入を介して投与することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を、担体または希釈剤であり得る医薬として許容される賦形剤と共に組む医薬組成物も包含する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常従来の方法に従って製造され、適切な医薬形態で投与される。
例えば、固体の経口形態は、活性な化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、ブドウ糖 ショ糖、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；沸騰混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート；ならびに、一般に、製剤処方に使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣、またはフィルムコーティングプロセスによって製造し得る。
経口投与用の液体分散液は、例えばシロップ、エマルションおよび懸濁液であり得る。
実施例として、シロップは、担体として、ショ糖またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールと共にショ糖を含有し得る。
懸濁液およびエマルションは、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性な化合物と共に、医薬として許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールおよび、所望であれば、適切な量の塩酸リドカインを含有し得る。
静脈内の注射または注入用の溶液は担体として滅菌水を含有することができ、または好ましくは滅菌、水性、等張、生理食塩水溶液の形態であることができ、またはプロピレングリコールを担体として含有してもよい。
座薬は、活性な化合物と共に、医薬として許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
実験セクション
場合により医薬として許容される塩の形態にある、本発明の式（Ｉ）の特定の化合物に対する言及については、実験セクションおよび特許請求の範囲を参照されたい。以下に続く実施例を参照して、本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法、または当技術分野で周知である他の方法を使用して合成した。
本明細書で使用されている短縮形態および略語は次の意味を有する：
ｇ（グラム）
ｍｇ（ミリグラム）
ｍＬ（ミリリットル）
μＬ(マイクロリットル)
ｍＭ（ミリモル濃度）
ｍｍｏｌ（ミリモル）
μΜ（マイクロモル濃度）
Ｒｔ（保持時間）
ｈ（時間）
ＭＨｚ（メガ−ヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル）
Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル濃度）
ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）
ＤＭＥ（ジメトキシエタン）
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）
ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）
Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
ＤＭＦ（Ν，Ν−ジメチルホルムアミド）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）
Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）
ＯＴｆ（トリフレート基）
ＨＣｌ（塩酸溶液）
ＮＨ３（３３％水中水酸化アンモニウム溶液）
ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）
ＫＯＨ（水酸化カリウム）
ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）
ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム−テトラフルオロボレート）
ＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）。
ここで、本発明をさらに良好に例証するため、いかなる限定も課すことなく、以下の実施例を挙げる。
本明細書で使用される場合、諸方法、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。
他に断らない限り、すべての材料は商業的供給業者から最高グレードのものを得、さらに精製することなく使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭのような無水の溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得た。空気または湿気に感受性の化合物を含むすべての反応は窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５、６０Ａ）上で実施した。
ＨＰＬＣは、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２７９０ ＨＰＬＣ系およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｍｏｄ． ＺＱシングル四重極質量分析計を使用してＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラム上で実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（ｐＨ５．２、酢酸−アセトニトリル９５：５を含む）であり、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）であった。８ｍｉｎで１０〜９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２ｍｉｎ保持。ＵＶ検出は２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。流量１ｍＬ／ｍｉｎ。注射容量１０μＬ。フルスキャン、質量範囲１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶ；起源温度は１２０℃；コーンは１０Ｖであった。質量はｍ／ｚ比として示される。
必要な場合、化合物は、調製用ＨＰＬＣにより、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラム上で、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｍｏｄ． ＺＱ シングル四重極質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ調製用ＨＰＬＣ ６００を使用して、電子スプレーイオン化、ポジティブモードで精製した。移動相Ａは水／０．１％ＴＦＡであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８ｍｉｎで１０〜９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２ｍｉｎ保持。流量２０ｍＬ／ｍｉｎ。代わりに、移動相Ａは水／０．０５％ＮＨ３、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８ｍｉｎで１０〜１００％Ｂの勾配、１００％Ｂに２ｍｉｎ保持する。流量２０ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２８℃の一定の温度において、４００．５０ＭＨｚで作動し、５ｍｍのｚ−軸ＰＦＧ Ｉｎｄｉｒｅｃｔ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｂｅを備えたＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００分光計で記録した（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）。
化学シフトは残存溶媒シグナル（他に特定しない場合、１Ｈに対して、ＤＭＳＯ−ｄ６：２．５０ｐｐｍ）を基準とした。データは次のように報告される：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｂｒ．ｓ＝広幅一重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｑｄ＝二重項の四重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｍ＝多重項、ｓｐｔ＝七重項）、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ）およびプロトンの数。
以前報告されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ、Ｆ．Ｒ．Ｓｉｒｔｏｒｉ、Ｖ．Ｒｉｚｚｏ、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ ２００４、１８（４）、５１１−５１７）、ＥＳＩ（＋）高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）が、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００マイクロ−ＨＰＬＣ系（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＵＳ）に直接連結されたＱ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）質量分光計で得られた。
調製１
Figure 2017533932
スキーム４ａ、工程ｋ
４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
中間体は、国際公開第２００９１１４８７４号および国際公開第２０１１０４４１５７号に記載されている方法に従って調製することができる。
Ｙ＝９６％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ） ４．９２−５．１５（ｍ、１Ｈ） ８．１６（ｓ、１Ｈ） ８．６３（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ１０ＣｌＩＮ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３２１．９６０３；実測値：３２１．９６０５
この同じ方法に従って、しかし適切な市販の試薬を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｙ＝９２％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ） １．８１−２．０３（ｍ、４Ｈ） ２．０６−２．２２（ｍ、２Ｈ） ５．０４−５．２０ （ｍ、１Ｈ） ８．１０（ｓ、１Ｈ） ８．６３（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＩＮ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３４７．９７５９；実測値：３４７．９７５３
Figure 2017533932
４−クロロ−７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｙ＝４５％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＩＮ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３３３．９６０３；実測値：３３３．９６１５
Figure 2017533932
４−クロロ−５−ヨード−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｙ＝６８％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＩＮ３Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３６４．９７０８；実測値：３６４．９７０１
Figure 2017533932
４−クロロ−５−ヨード−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｙ＝９８％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ５．２３（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ） ８．０５（ｓ、１Ｈ） ８．７４（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ３ＩＮ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３６１．９１６４；実測値：３６１．９１７０
Figure 2017533932
４−クロロ−７−シクロプロピルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｙ＝８３％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．３９−０．４６（ｍ、２Ｈ） ０．４８−０．５５（ｍ、２Ｈ） １．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ） ４．１２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ） ８．０９（ｓ、１Ｈ） ８．６４（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＩＮ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３３３．９６０３；実測値：３３３．９６０４
Figure 2017533932
４−クロロ−７−シクロブチルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｙ＝９３％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６８−１．９９（ｍ、６Ｈ） ２．７３−２．８８（ｍ、１Ｈ） ４．２９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ） ８．０２（ｓ、１Ｈ） ８．６３（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＩＮ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３４７．９７５９；実測値：３４７．９７７０
Figure 2017533932
４−クロロ−７−（４，４−ジフルオロ−シクロへキシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｙ＝３５％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦ２ＩＮ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３９７．９７２７；実測値：３９７．９７１５
調製２
Figure 2017533932
スキーム４ａ、工程ｉ
５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．４７ｍＬ）および水性ＮＨ４ＯＨ（０．３５ｍＬ）中の溶液をマイクロ波装置内で１００℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ中に取り、蒸留水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。純粋な白色の固体が得られた。
Ｙ＝９５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、７Ｈ） ４．７６−４．９６（ｍ、１Ｈ） ６．５５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５７（ｓ、１Ｈ） ８．０８（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ１２ＩＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３０３．０１０１；実測値：３０３．０１０４
この同じ方法に従って、しかし適切な中間体を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
７−シクロペンチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝７３％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５２−１．７３（ｍ、２Ｈ） １．７５−１．９１（ｍ、４Ｈ） １．９８−２．１６（ｍ、２Ｈ） ４．９０−５．０６（ｍ、１Ｈ） ６．５５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５２（ｓ、１Ｈ） ８．０８（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３２９．０２５８；実測値：３２９．０２５４
Figure 2017533932
７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝７５％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１０Ｈ１２ＩＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３１５．０１０１；実測値：３１５．０１０４
Figure 2017533932
５−ヨード−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝６２％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３４５．０２０７；実測値：３４５．０２０３
Figure 2017533932
５−ヨード−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝９５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ５．０３（ｑ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ） ６．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．４９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ） ８．１５（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ８Ｈ７Ｆ３ＩＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３４２．９６６２；実測値：３４２．９６６３
Figure 2017533932
７−シクロプロピルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝７１％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．３５−０．４０（ｍ、２Ｈ） ０．４４−０．５４（ｍ、２Ｈ） １．１５−１．２９（ｍ、１Ｈ） ３．９５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ） ６．５７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５２（ｓ、１Ｈ） ８．０９（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１０Ｈ１２ＩＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３１５．０１０１；実測値：３１５．００９６
Figure 2017533932
７−シクロブチルメチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝９４％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５９−２．０２（ｍ、６Ｈ） ２．７３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ） ４．１２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ） ６．５７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．３９−７．４７（ｍ、１Ｈ） ８．０９（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３２９．０２５８；実測値：３２９．０２６９
Figure 2017533932
７−（４，４−ジフルオロ−シクロへキシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝４２％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２ＩＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３７９．０２２６；実測値：３７９．０２２９
調製３
Figure 2017533932
スキーム６、工程ｑ
６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
中間体は、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、５９２−５９７に記載されている方法に従って調製することができる。
Ｙ＝９５％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１１Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２０３．０７０３；実測値：２０３．０７０７
この同じ方法に従って、しかし適切な出発材料を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｙ＝９６％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ３．８８（ｓ、３Ｈ） ７．１２−７．２２（ｍ、２Ｈ） ７．７４−７．８０（ｍ、１Ｈ） ７．８４−７．８９（ｍ、１Ｈ） ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ） ８．４９（ｓ、１Ｈ） １０．１７（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１１Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２０３．０７０３；実測値：２０３．０６９９
調製４
Figure 2017533932
スキーム６、工程ｒ
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
中間体は、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、５９２−５９７に記載されている方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して（Ｙ＝９７％）、または国際公開第／２００７／１０４５３８号に記載されている方法に従い、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを使用して（Ｙ＝９３％）調製することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ３．９６（ｓ、３Ｈ） ７．７２−７．８２（ｍ、２Ｈ） ８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ） ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ） ８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ） ８．９４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｏ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３３５．０１９６；実測値：３３５．０１７７
これらの方法に従って、しかし適切な出発材料を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｙ＝９７％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｏ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３３５．０１９６；実測値：３３５．０１８５
調製５
Figure 2017533932
スキーム６、工程ｐ’
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
中間体は、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、５９２−５９７に記載されている方法に従って調製することができる。
Ｙ＝５４％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．３３−１．３８（ｍ、１２Ｈ） ３．９３−３．９７（ｍ、３Ｈ） ７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ） ７．８３−７．８７（ｍ、１Ｈ） ８．１７−８．２１（ｍ、１Ｈ） ８．２８−８．３３（ｍ、１Ｈ） ８．３９−８．４３（ｍ、１Ｈ） ８．７０−８．７６（ｍ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２２ＢＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３１２．１６４２；実測値：３１２．１６４７
この同じ方法に従って、しかし適切な出発材料を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｙ＝８４％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．３５（ｓ、１２Ｈ） ３．９３（ｓ、３Ｈ） ７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ） ７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ） ８．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．８Ｈｚ、２Ｈ） ８．３９（ｓ、１Ｈ） ８．６３（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２２ＢＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３１２．１６０６；実測値：３１２．１６００
調製６
Figure 2017533932
スキーム５、工程ｄ
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸
中間体は、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、５９２−５９７に記載されている方法に従って調製することができる。
Ｙ＝４８％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ２０ＢＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２９９．１４４９；実測値：２９９．１４５２
この同じ方法に従って、しかし適切な出発材料を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸
Ｙ＝９３％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ２０ＢＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２９９．１４４９；実測値：２９９．１４４７
Figure 2017533932
６−（ジヒドロキシボラニル）ナフタレン−１−カルボン酸
Ｙ＝４９％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ） ７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ） ８．２３（ｓ、２Ｈ） ８．４１（ｓ、１Ｈ） ８．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ） １３．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１０ＢＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２１７．０６６７；実測値：２１７．０６６１
調製７
Figure 2017533932
スキーム５、工程ａ
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．０４６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、酸水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。生成物を白色の固体として単離した。
Ｙ＝５３％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２５ＢＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３３８．１９２２；実測値：３３８．１９１７
この同じ方法に従って、しかし適切な出発材料を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
Ｙ＝６３％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２５ＢＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３３８．１９２２；実測値：３３８．１９２１
Figure 2017533932
［５−（シクロプロピルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ボロン酸
Ｙ＝９８％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．５５−０．６２（ｍ、２Ｈ） ０．６９−０．７７（ｍ、２Ｈ） ２．９０−２．９９（ｍ、１Ｈ） ７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ） ７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ） ７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ） ７．７１（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ） ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ） ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ） ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ） ８．２０（ｓ、２Ｈ） ８．３９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ） ８．５２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１４Ｈ１５ＢＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２５５．１１７６；実測値：２５５．１１７５
調製８
Figure 2017533932
スキーム２、工程ｃ
６−（４−アミノ−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２．４ｍＬ）と蒸留水（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（１１３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で反応媒体に加えた。混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、蒸留水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）で精製し、ジエチルエーテルで摩砕後、ｔｈｅ 標題化合物を得た。
Ｙ＝６６％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ） ３．９７（ｓ、３Ｈ） ５．０１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ） ６．１３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ） ７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ） ８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ） ８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ） ８．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３６１．１６５９；実測値：３６１．１６６５
この同じ方法に従って、しかし適切な出発材料を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝８５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ） ４．９７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ） ６．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、２．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ） ７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ） ７．３３−７．３６（ｍ、１Ｈ） ７．３９（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ） ７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ） ７．５９−７．６２（ｍ、１Ｈ） ８．１２（ｓ、１Ｈ） １１．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２９２．１５５７ 実測値：２９２．１５５０
Figure 2017533932
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝８３％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４６−１．５１（ｍ、６Ｈ） ４．９９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ） ６．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ） ７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ） ７．３８（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ） ７．４０（ｓ、１Ｈ） ７．４６（ｓ、１Ｈ） ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ） ８．１３（ｓ、１Ｈ） １１．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２９２．１５５７；実測値：２９２．１５４７
Figure 2017533932
１−［６−（４−アミノ−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン
Ｙ＝７８％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．３９−１．５０（ｍ、６Ｈ） １．９１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ２．２１（ｓ、３Ｈ） ２．７６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ） ３．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ） ４．９７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ） ６．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．１６−７．３２（ｍ、２Ｈ） ７．３４−７．７８（ｍ、３Ｈ） ８．１３（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３５０．１９７６；実測値：３５０．１９８０
Figure 2017533932
５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ３．７６（ｓ、３Ｈ） ６．１３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ） ７．３８（ｓ、１Ｈ） ７．５３（ｓ、１Ｈ） ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ） ８．０９（ｓ、１Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） １３．０８（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１４Ｈ１３Ｎ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２６５．１１９６；実測値：２６５．１２０５
調製９
Figure 2017533932
スキーム２、工程ｄ
６−（４−アミノ−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）および蒸留水（０．９ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、塩基性の水相を二回ＡｃＯＥｔで洗浄して有機の不純物を除去した。次に、水性層を２Ｎ ＨＣＩで酸性化して標題化合物を結晶性の沈殿として得た。
Ｙ＝９１％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ） ５．０８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ） ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ） ７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ） ７．９５（ｓ、１Ｈ） ８．１１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ） ８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ） ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ） ８．４７（ｓ、１Ｈ） ８．９８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ） １３．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３４７．１５０３；実測値：３４７．１５０６
調製１０
Figure 2017533932
スキーム３、工程ｇ
５−（２，３−ジヒドロ−１ Ｈ−インドール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体は、国際公開第２０１４／０７２２２０号に記載されている方法に従って調製することができる。
Ｙ＝７２％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４４（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ２．９６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ） ３．４６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、２Ｈ） ４．９４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ） ５．５７（ｓ、１Ｈ） ５．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ） ６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ） ７．１２（ｓ、１Ｈ） ７．１７−７．３６（ｍ、１Ｈ） ８．０９（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２９４．１７１３；実測値：２９４．１７１２
この同じ方法に従って、しかし適切な出発材料を使用して、次の中間体を調製した：
Figure 2017533932
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Ｙ＝６５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ） ２．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ） ３．４６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ） ４．９４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ） ５．６２（ｓ、１Ｈ） ６．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ） ６．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ） ７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ） ７．３１（ｓ、１Ｈ） ８．１１（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：２９４．１７１３；実測値：２９４．１７０９
調製１１
Figure 2017533932
スキーム３、工程ｈ
７−イソプロピル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）および蒸留水（４．８ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（３２１ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１９時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ中に取り、蒸留水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ ８／２−９／１）で精製して標題化合物（６３ｍｇ）を黄色の油として得た。
Ｙ＝６５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ） １．８２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ） ２．６８−２．７３（ｍ、２Ｈ） ３．１７−３．２４（ｍ、２Ｈ） ４．９３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ） ５．７４（ｓ、１Ｈ） ６．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．５１（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ） ６．８７−７．００（ｍ、２Ｈ） ７．２０（ｓ、１Ｈ） ７．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ） ８．０８（ｓ、１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３０８．１８７０；実測値：３０８．１８７３
［実施例１］
Figure 2017533932
スキーム１、工程ｃ
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１）
化合物は、調製８に記載した方法に従って調製することができる。
Ｙ＝６９％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．５８−０．６３（ｍ、２Ｈ） ０．７１−０．７８（ｍ、２Ｈ） １．５０（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ２．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．４８、３．７２Ｈｚ、１Ｈ） ５．０１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ） ６．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５１−７．５７（ｍ、２Ｈ） ７．６０（ｓ、１Ｈ） ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、１．７７Ｈｚ、１Ｈ） ７．９８−８．０７（ｍ、２Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ） ８．５６（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３８６．１９７６；実測値：３８６．１９７２
この同じ方法に従って、しかし適切な中間体を使用して、次の化合物を調製した：
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２）
Ｙ＝４９％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．５３−０．６４（ｍ、２Ｈ） ０．６７−０．７６（ｍ、２Ｈ） １．４７（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、６Ｈ） ２．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．４５、３．７８Ｈｚ、１Ｈ） ４．９８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ） ６．１１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．６１（ｓ、１Ｈ） ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３６、１．６５Ｈｚ、１Ｈ） ７．８５−７．９２（ｍ、１Ｈ） ７．９４−７．９８（ｍ、１Ｈ） ７．９９（ｓ、１Ｈ） ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ） ８．１４（ｓ、１Ｈ） ８．４１（ｓ、１Ｈ） ８．５６（ｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３８６．１９７６；実測値：３８６．１９７１
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３）
Ｙ＝２５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．５３−０．６５（ｍ、２Ｈ） ０．７０−０．７９（ｍ、２Ｈ） １．６１−１．７７（ｍ、２Ｈ） １．８０−２．０４（ｍ、４Ｈ） ２．０８−２．２４（ｍ、２Ｈ） ２．９６（ｔｄ、Ｊ＝１１．４７、３．９７、３．３６Ｈｚ、１Ｈ） ５．０２−５．２５（ｍ、１Ｈ） ６．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５１−７．６１（ｍ、３Ｈ） ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ７．９５−８．０８（ｍ、２Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ） ８．５６（ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４１２．２１３２；実測値：４１２．２１３３
Figure 2017533932
６−［４−アミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ８）
Ｙ＝２０％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．５９−０．６４（ｍ、２Ｈ） ０．７１−０．７８（ｍ、２Ｈ） １．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．１４、２．６２Ｈｚ、２Ｈ） ２．１５（ｑｄ、Ｊ＝１２．２５、４．３９Ｈｚ、２Ｈ） ２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ） ３．５１−３．５９（ｍ、２Ｈ） ４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１１、４．１５Ｈｚ、２Ｈ） ４．８７（ｔｔ、Ｊ＝１１．９５、４．０４Ｈｚ、１Ｈ） ６．１３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ） ７．６３（ｓ、１Ｈ） ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ７．９８−８．０６（ｍ、２Ｈ） ８．１８（ｓ、１Ｈ） ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ） ８．５７（ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４２８．２０８１；実測値：４２８．２０９１
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１２）
Ｙ＝１５％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３９８．１９７６；実測値：３９８．１９７９
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−シクロプロピルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１３）
Ｙ＝４７％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．４２−０．４８（ｍ、２Ｈ） ０．４８−０．５６（ｍ、２Ｈ） ０．５８−０．６４（ｍ、２Ｈ） ０．７１−０．７８（ｍ、２Ｈ） １．２６−１．３８（ｍ、１Ｈ） ２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ） ４．０７（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ） ６．１１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５４−７．５６（ｍ、２Ｈ） ７．５６（ｓ、１Ｈ） ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、１．８９Ｈｚ、１Ｈ） ７．９９−８．０７（ｍ、２Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ） ８．５７（ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３９８．１９７６；実測値：３９８．１９７４
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−シクロブチルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１４）
Ｙ＝４６％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．５８−０．６４（ｍ、２Ｈ） ０．７１−０．７８（ｍ、２Ｈ） １．７４−２．０６（ｍ、６Ｈ） ２．８４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ） ２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ） ４．２３（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、２Ｈ） ６．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．４７（ｓ、１Ｈ） ７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ） ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ８．００（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ８．０１−８．０６（ｍ、１Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ） ８．５６（ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４１２．２１３２；実測値：４１２．２１３４
Figure 2017533932
６−［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１５）
Ｙ＝５６％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．５８−０．６５（ｍ、２Ｈ） ０．７１−０．７７（ｍ、２Ｈ） ２．９７（ｔｄ、Ｊ＝７．２９、４．０９Ｈｚ、１Ｈ） ５．１４（ｑ、Ｊ＝９．２８Ｈｚ、２Ｈ） ６．２８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．４９−７．５２（ｍ、１Ｈ） ７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ） ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、１．８９Ｈｚ、１Ｈ） ８．０２−８．１０（ｍ、２Ｈ） ８．２４（ｓ、１Ｈ） ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ） ８．５８（ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４２６．１５３６；実測値：４２６．１５３７
Figure 2017533932
６−［４−アミノ−７−（４，４−ジフルオロ−シクロへキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３０）
Ｙ＝３０％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．５６−０．６２（ｍ、２Ｈ） ０．７１−０．７７（ｍ、２Ｈ） ２．０２−２．２１（ｍ、８Ｈ） ２．９５（ｔｄ、Ｊ＝７．２９、４．０９Ｈｚ、１Ｈ） ４．８３（ｍ、１Ｈ） ６．１６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５４−７．５５（ｍ、２Ｈ） ７．６４（ｓ、１Ｈ） ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ） ８．０１−８．０３（ｍ、２Ｈ） ８．１８（ｓ、１Ｈ） ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ） ８．６０（ｄ、Ｊ＝４．１２Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４６２．２１；実測値：４６２．２１１２
［実施例２］
Figure 2017533932
スキーム１、工程ａ
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸アミド（ｃｍｐｄ４）
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールアンモニウム塩（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌ０．５Ｍおよびブラインの飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９５／５）で精製し、ジエチルエーテルで摩砕後標題化合物を得た。
Ｙ＝５７％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ５．０１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ） ６．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．１８、７．０８Ｈｚ、１Ｈ） ７．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ） ７．６１（ｓ、１Ｈ） ７．６３−７．６６（ｍ、１Ｈ） ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ７．９５−８．０８（ｍ、３Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．４１（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２０Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３４６．１６６３；実測値：３４６．１６６９
［実施例３］
Figure 2017533932
スキーム１、工程ａ
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（ｃｍｐｄ５）
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、ＮａＨＣＯ３、水およびブラインの飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９９／１）で精製し、ジエチルエーテルで摩砕後標題化合物を得た。
Ｙ＝７６％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．２２（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、６Ｈ） １．５０（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、６Ｈ） ４．１４−４．２５（ｍ、１Ｈ） ４．９３−５．０９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、１Ｈ） ６．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ） ７．６０（ｓ、１Ｈ） ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ７．９７−８．０６（ｍ、２Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ） ８．３９（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３８８．２１３２；実測値：３８８．２１３０
この同じ方法に従って、しかし適切な中間体を使用して、次の化合物を調製した：
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルアミド（ｃｍｐｄ６）
Ｙ＝６５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、６Ｈ） ２．８７（ｄ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、３Ｈ） ５．０１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ） ６．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５３−７．５７（ｍ、１Ｈ） ７．５８−７．６０（ｍ、１Ｈ） ７．６０（ｓ、１Ｈ） ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ７．９７−８．０６（ｍ、２Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ） ８．４６（ｑ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３６０．１８１９；実測値：３６０．１８３１
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（ｃｍｐｄ７）
Ｙ＝４５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ４．１８（ｑｄ、Ｊ＝９．７０、６．４１Ｈｚ、２Ｈ） ５．０１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ） ６．１１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５７−７．６４（ｍ、３Ｈ） ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、１．９５Ｈｚ、１Ｈ） ８．０６（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ） ８．０８−８．１２（ｍ、１Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ） ９．２４（ｔ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４２８．１６９３；実測値：４２８．１６９８
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロペンチルアミド（ｃｍｐｄ９）
Ｙ＝５３％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、６Ｈ） １．５２−１．７６（ｍ、６Ｈ） １．８７−２．０３（ｍ、２Ｈ） ４．２８−４．３９（ｍ、１Ｈ） ４．９７−５．０６（ｍ、１Ｈ） ６．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５２−７．５９（ｍ、２Ｈ） ７．６１（ｓ、１Ｈ） ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、１．８９Ｈｚ、１Ｈ） ７．９８−８．０７（ｍ、２Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ） ８．４８（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４１４．２２８９；実測値：４１４．２２９７
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（ｃｍｐｄ１０）
Ｙ＝２５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４７（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ２．１４（ｓ、３Ｈ） ２．２４−２．４５（ｍ、８Ｈ） ３．５６（ｓ、２Ｈ） ４．８８−５．１４（ｍ、１Ｈ） ６．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５５−７．６６（ｍ、２Ｈ） ７．６８−７．７９（ｍ、３Ｈ） ８．００（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ） ８．０６（ｄ、Ｊ＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ） ８．１５（ｓ、１Ｈ） ８．２１−８．３３（ｍ、２Ｈ） １０．８２（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３３Ｈ３５Ｆ３Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：６０２．２８５０；実測値：６０２．２８６７
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロブチルアミド（ｃｍｐｄ１１）
Ｙ＝３０％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） １．６５−１．７７（ｍ、２Ｈ） １．９８−２．１６（ｍ、２Ｈ） ２．２３−２．３７（ｍ、２Ｈ） ４．４４−４．６２（ｍ、１Ｈ） ４．９４−５．０８（ｍ、１Ｈ） ６．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．５２−７．６４（ｍ、３Ｈ） ７．６８−７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、２．２Ｈｚ、１Ｈ） ７．９９−８．０７（ｍ、２Ｈ） ８．１７（ｓ、１Ｈ） ８．２４−８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ） ８．７２−８．８３（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４００．２１３２；実測値：４００．２１２８
［実施例４］
Figure 2017533932
スキーム１、工程ｂ
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１６）
アルゴン下０℃に保たれたＤＣＭ（２０ｍＬ）中トリホスゲン（１２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロプロピルアミン（０．０８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応はＨＰＬＣでモニターした（反応混合物のサンプルを３−メチルアニリンで処理することによって１−シクロプロピル−３−（３−メチルフェニル）尿素を形成した後）。１ｈ後、５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを０℃で加え、撹拌しながら２．５ｈ室温で反応させた。混合物をＤＣＭで希釈し、水（３×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製して黄色の固体として生成物を得た。
Ｙ＝６６％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．４４−０．５４（ｍ、２Ｈ） ０．６０−０．６６（ｍ、２Ｈ） １．４５（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、７Ｈ） ２．５７−２．６６（ｍ、１Ｈ） ３．１４（ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、３Ｈ） ３．８７（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ） ４．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、１Ｈ） ６．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．７２（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ） ７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．８９Ｈｚ、１Ｈ） ７．２３（ｄ、Ｊ＝１．３４Ｈｚ、１Ｈ） ７．３５（ｓ、１Ｈ） ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３７７．２０８５；実測値：３７７．２０９３
この同じ方法に従って、しかし適切な中間体（ＩＩＩおよびＶＩ）を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１７）
Ｙ＝４３％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．４５−０．５１（ｍ、２Ｈ） ０．５９−０．６４（ｍ、２Ｈ） １．４６（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ２．５７−２．６４（ｍ、１Ｈ） ３．１２（ｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ） ３．８８（ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ） ４．９７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ） ６．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ） ６．７４（ｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ） ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．５１、１．６５Ｈｚ、１Ｈ） ７．２２（ｄ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ） ７．３５（ｓ、１Ｈ） ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ） ８．１２（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３７７．２０８５；実測値：３７７．２０８６
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド（ｃｍｐｄ１８）
Ｙ＝４４％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．２０−０．２４（ｍ、２Ｈ） ０．３６−０．４４（ｍ、２Ｈ） ０．９６−１．０６（ｍ、１Ｈ） １．４２−１．４８（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ３．０２（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ） ３．１７（ｔ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ） ３．９３（ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ） ４．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、１Ｈ） ５．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．７２（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ） ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ７．２４（ｓ、１Ｈ） ７．３４（ｓ、１Ｈ） ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３９１．２２４１；実測値：３９１．２２４９
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロブチルアミド（ｃｍｐｄ１９）
Ｙ＝４０％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４５（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、６Ｈ） １．５３−１．７０（ｍ、２Ｈ） １．９９−２．１１（ｍ、２Ｈ） ２．１３−２．２３（ｍ、２Ｈ） ３．１５（ｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ） ３．９４（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ） ４．１４−４．２８（ｍ、１Ｈ） ４．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ） ６．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ） ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．８９Ｈｚ、１Ｈ） ７．２４（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ） ７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ） ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ） ８．１０−８．１３（ｍ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３９１．２２４１；実測値：３９１．２２５２
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロへキシルアミド（ｃｍｐｄ２０）
Ｙ＝６５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．１０（ｄ、Ｊ＝１２．０８Ｈｚ、１Ｈ） １．２１−１．３４（ｍ、４Ｈ） １．３９−１．４９（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） １．６０（ｄ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、１Ｈ） １．６６−１．９５（ｍ、４Ｈ） ３．１５（ｔ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ） ３．４７−３．６２（ｍ、１Ｈ） ３．９２（ｔ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ） ４．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、１Ｈ） ５．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．２５（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ） ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．８９Ｈｚ、１Ｈ） ７．２３（ｓ、１Ｈ） ７．３４（ｓ、１Ｈ） ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４１９．２５５４；実測値：４１９．２５５５
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロへキシルメチル−アミド（ｃｍｐｄ２１）
Ｙ＝１８％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．７９−０．９５（ｍ、２Ｈ） １．０９−１．２６（ｍ、３Ｈ） １．４５（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、６Ｈ） １．４３−１．５５（ｍ、１Ｈ） １．５６−１．７７（ｍ、４Ｈ） ２．９８（ｔ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ） ３．１６（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ） ３．９３（ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ） ４．９６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ） ６．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．６１（ｔ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ） ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．３６、１．７７Ｈｚ、１Ｈ） ７．２３（ｓ、１Ｈ） ７．３６（ｓ、１Ｈ） ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ） ８．１３（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４３３．２７１１；実測値：４３３．２７１８
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロペンチルアミド（ｃｍｐｄ２２）
Ｙ＝２９％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４１−１．４７（ｍ、７Ｈ） １．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．３５、４．０９Ｈｚ、４Ｈ） １．５９−１．７６（ｍ、３Ｈ） １．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ） ３．１５（ｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ） ３．９３（ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ） ３．９８−４．１０（ｍ、１Ｈ） ４．９６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ） ６．０４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．３３（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ） ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．３０、１．８３Ｈｚ、１Ｈ） ７．２３（ｓ、１Ｈ） ７．３５（ｓ、１Ｈ） ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ） ８．１２（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４０５．２３９８；実測値：４０５．２３９７
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（ｃｍｐｄ２３）
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４５（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） １．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ） １．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５１、２．２６Ｈｚ、２Ｈ） ３．１６（ｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ） ３．３５−３．４０（ｍ、２Ｈ） ３．７１−３．８２（ｍ、１Ｈ） ３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５３、２．７５Ｈｚ、２Ｈ） ３．９４（ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ） ４．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、１Ｈ） ５．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．４０（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ） ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．３０、１．７１Ｈｚ、１Ｈ） ７．２４（ｓ、１Ｈ） ７．３４（ｓ、１Ｈ） ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４２１．２３４７；実測値：４２１．２３５７
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ｃｍｐｄ２４）
Ｙ＝４７％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４６（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ３．２２−３．２９（ｍ、２Ｈ） ４．２１（ｔ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ） ４．９７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ） ６．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．３６、１．７７Ｈｚ、１Ｈ） ７．３２（ｓ、１Ｈ） ７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ） ７．３９（ｓ、１Ｈ） ７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ、１Ｈ） ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ） ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ） ８．０５（ｓ、１Ｈ） ８．１２（ｓ、１Ｈ） ８．８７（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４８１．１９５８；実測値：４８１．１９６５
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（ｃｍｐｄ２５）
Ｙ＝６２％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．１２（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、６Ｈ） １．４２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） ３．１２（ｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ） ３．８０−３．９３（ｍ、３Ｈ） ４．９２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ） ５．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．２５（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ） ７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．７７Ｈｚ、１Ｈ） ７．２０（ｓ、１Ｈ） ７．３１（ｓ、１Ｈ） ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ） ８．０８（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３７９．２２４１；実測値：３７９．２２５７
Figure 2017533932
５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（ｃｍｐｄ２６）
Ｙ＝２５％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４５（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） １．５５（ｑｄ、Ｊ＝１２．００、３．７８Ｈｚ、２Ｈ） １．７４（ｄ、Ｊ＝９．７６Ｈｚ、２Ｈ） １．８７−１．９６（ｍ、２Ｈ） ２．１５（ｓ、３Ｈ） ２．７５（ｄ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、２Ｈ） ３．１５（ｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ） ３．４３−３．５９（ｍ、１Ｈ） ３．９３（ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ） ４．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、１Ｈ） ５．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．３１（ｄ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ） ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．７７Ｈｚ、１Ｈ） ７．２３（ｓ、１Ｈ） ７．３４（ｓ、１Ｈ） ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ３２Ｎ７Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：４３４．２６６３；実測値：４３４．２６６０
Figure 2017533932
６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２７）
Ｙ＝２０％
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．４４−０．５１（ｍ、２Ｈ） ０．５６−０．６３（ｍ、２Ｈ） １．４５（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ） １．８４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ） ２．５６−２．６４（ｍ、１Ｈ） ２．７３（ｔ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、２Ｈ） ３．５７（ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、２Ｈ） ４．９６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ） ６．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ） ６．８４（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ） ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．２０Ｈｚ、１Ｈ） ７．１９（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ） ７．３７（ｓ、１Ｈ） ７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１（ｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対する計算値：３９１．２２４１；実測値：３９１．２２４１

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 2017533932
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびＣＯＲ’から選択される場合により置換されていてもよい基であり、ここで、Ｒ’は直鎖または分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される場合により置換されていてもよい基であり；
    Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてもよい基であり；
    Ｒ４は、水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルから選択される場合により置換されていてもよい基であり；
    Ａは、５もしくは６員のヘテロアリール環またはフェニル環であり；
    Ｂは、ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される５または６員の環であり；ここで、環Ａおよび環Ｂは、互いに縮合して、６員の芳香族または５〜６員の複素芳香族、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルまたはヘテロシクリル環と縮合した６員の芳香族または５〜６員の複素芳香環を含む二環式系を形成しており；
    Ｙは、炭素または窒素であり；
    Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルから選択される場合により置換されていてもよい基であり；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合により置換されていてもよい基である。］
  2. Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２が水素、メチル、シクロプロピルまたはＣＯＲ’であり、ここで、Ｒ’はメチルであり；
    Ｒ３が水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてもよい基であり；および
    Ｒ４が水素または場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
    請求項１に記載の式(I)の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり；
    Ｒ３が水素または直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される場合により置換されていてもよい基であり；
    Ｂが５もしくは６員のヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはフェニル環であり；
    Ｘが水素、ハロゲン、シアノまたは場合により置換されていてもよい直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ５が水素である、
    請求項１または２に記載の式(I)の化合物。
  4. ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２）、
    ６−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸アミド（ｃｍｐｄ４）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（ｃｍｐｄ５）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルアミド（ｃｍｐｄ６）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（ｃｍｐｄ７）、
    ６−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ８）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロペンチルアミド（ｃｍｐｄ９）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（ｃｍｐｄ１０）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロブチルアミド（ｃｍｐｄ１１）、
    ６−（４−アミノ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１２）、
    ６−（４−アミノ−７−シクロプロピルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１３）、
    ６−（４−アミノ−７−シクロブチルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１４）、
    ６−［４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１５）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１６）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ１７）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド（ｃｍｐｄ１８）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロブチルアミド（ｃｍｐｄ１９）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロへキシルアミド（ｃｍｐｄ２０）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロへキシルメチル−アミド（ｃｍｐｄ２１）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸シクロペンチルアミド（ｃｍｐｄ２２）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（ｃｍｐｄ２３）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ｃｍｐｄ２４）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（ｃｍｐｄ２５）、
    ５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（ｃｍｐｄ２６）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２７）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−イソキノリン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２８）、
    ６−（４−アミノ−７−シクロへキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ２９）、
    ６−［４−アミノ−７−（４，４−ジフルオロ−シクロへキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３０）、
    ６−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｄｐ３１）、
    ６−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３２）、
    ６−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３３）、
    ６−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３４）、
    ６−［４−アミノ−７−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３５）、
    ６−［４−アミノ−７−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３６）、
    ６−［４−アミノ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３７）、
    ６−［４−アミノ−７−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３８）、
    ６−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ３９）、
    ６−［７−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルメチル）−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４０）、
    ６−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ナフタレン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４１）、
    ２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４２）、
    ２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４３）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４４）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４５）、
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４６）、および
    ６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（ｃｍｐｄ４７）
    からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
  5. 以下の工程を含む、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を製造する方法：
    工程ａ）：式（ＩＩ）の中間体と、式（ＶＩ）の中間体との反応により、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    Figure 2017533932
     式中、Ｙは炭素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１に定義されている通りであり、
    ＨＮＲ５Ｒ６ （ＶＩ）
    式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義されている通りであり、
    式（Ｉ）中、Ｙは炭素であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
    代わりに
    工程ｂ）：式（ＩＩＩ）の中間体と、式（ＶＩ）の中間体との反応により、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    Figure 2017533932
     式中、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１に定義されている通りであり、
    ＨＮＲ５Ｒ６ （ＶＩ）
    式中、Ｒ５およびＲ６は上記定義の通りであり、
    式（Ｉ）中、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
    または
    工程ｂ’）：式（ＩＩＩ）の中間体と、式（ＶＩＩ）の中間体との反応により、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    式（ＩＩＩ）中、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の通りであり、
    Ｒ６ＮＣＯ （ＶＩＩ）
    式中、Ｒ６は上記定義の通りであり、
    式（Ｉ）中、Ｙは窒素であり、Ｂは５または６員のヘテロシクリル環であり、Ｒ５は水素であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＸは上記定義の通りである；
    代わりに
    工程ｃ）：式（ＩＶ）の中間体と、式（Ｖ）の中間体とのクロスカップリング反応により、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    Figure 2017533932
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記定義の通りであり、Ｈａｌはヨウ素または臭素であり、
    Figure 2017533932
     式中、Ｒ７はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、
    式（Ｉ）中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは上記定義の通りである；
    場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩に変換するかまたは塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換する。
  6. 有効量の請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、調節不全のタンパク質キナーゼ活性により引き起こされる、および／またはそれに関連する病気を治療する方法。
  7. 調節不全のＲＥＴファミリーキナーゼ活性により引き起こされる、および／またはそれに関連する病気を治療するための、請求項６に記載の方法。
  8. それを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の方法。
  9. 病気が、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染、免疫関連疾患および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
  10. 癌が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、および扁平細胞癌を含む皮膚を含む癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、乳頭状甲状腺癌腫および髄様甲状腺癌を含む甲状腺癌、ならびにカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 細胞増殖障害が、良性前立腺肥大、家族性大腸腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化を伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  12. ウイルス感染が、ＨＩＶに感染した個体のＡＩＤＳ発症の予防を含む、請求項９に記載の方法。
  13. 免疫関連疾患が、移植拒絶反応、乾癬を含む皮膚疾患、アレルギー、喘息ならびに関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病および筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫媒介疾患からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  14. 神経変性疾患が、アルツハイマー病、神経変性疾患、脳炎、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ハンチントン病およびピック病からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  15. 腫瘍血管新生および転移抑制を提供する、請求項６に記載の方法。
  16. さらに、それを必要とする哺乳動物に、少なくとも１種の細胞増殖抑制または細胞毒性剤と組み合わせて放射線療法または化学療法レジメンを施すことを含む、請求項６に記載の方法。
  17. 治療有効量の請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
  18. さらに、１種以上の化学療法剤を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. ＲＥＴファミリータンパク質の活性を抑制するインビトロ方法であって、前記タンパク質を有効量の請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
  20. 抗癌治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤として、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の化学療法剤を含む製品。
  21. 医薬として使用するための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
  22. 癌を治療する方法において使用するための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
  23. 請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の、抗癌活性を有する医薬の製造における使用。
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