CN107108631A - 作为蛋白激酶抑制剂的6‑氨基‑7‑二环‑7‑脱氮‑嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及6‑氨基‑7‑二环‑7‑脱氮‑嘌呤衍生物，其调节蛋白激酶的活性，因此用于治疗由于蛋白激酶活性失调引起的疾病，特别是RET家族激酶。本发明还提供用于制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的6-氨基-7-二环-7-脱氮-嘌呤衍生物
本发明涉及一些调节蛋白激酶的活性的6-氨基-7-二环-7-deaza(脱氮)-嘌呤衍生物。因此，本发明的化合物用于治疗由于蛋白激酶活性失调引起的疾病。本发明还提供用于制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物，以及利用包括这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
RET是一种属于酪氨酸激酶超家族的单向(single-pass)跨膜受体(综述在Arighi等人,Cytokine Growth Factor Rev,2005,16,441-67)中。RET蛋白的胞外部分含有4个钙依赖性钙粘着蛋白样重复单元，其参与配体结合，以及RET胞外域正确折叠所必需的近膜富含半胱氨酸区域，而所述受体的胞质部分包括2个酪氨酸激酶子域。RET是多蛋白复合物的信号传导组分：RET经由配体特异性GDNF-家族受体α共受体(GFRα1-4)结合神经胶质衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GDNF、artemin、神经秩蛋白和persephin)，诱导活性RET二聚体的形成和胞质结构域中的特异性酪氨酸残基的自磷酸化。这些磷酸化酪氨酸作为效应物/适体蛋白比如PLC-γ、PI3K、Shc、Grb2、Src、Enigma、STAT3的停泊位点，转而活化下游信号传导途径，包括Ras/Raf/ERK、PI3K/Akt/mTOR和PLC-γ/PKC。在胚胎发生过程中，RET信号传导是肠道神经系统发育和肾器官发生的关键(Schuchardt等人,Nature,1994,367,380-3)。在成年人中，RET在神经嵴衍生的细胞类型，比如神经内分泌细胞(甲状腺滤泡旁细胞和肾上腺髓细胞)、周围神经节、泌尿生殖道细胞和精原细胞中表达。
已经在不同人类癌症中证实了异常RET表达和/或活性。RET的致癌作用首先描述在乳头状甲状腺癌(PTC)中(Grieco等人,Cell,1990,60,557-63)，其来源于滤泡甲状腺细胞，并且是最常见的甲状腺恶性肿瘤。约20-30％的PTC具有体细胞染色体重排(易位或倒位)，其使组成型表达的无关基因的启动子和5′部分连接至RET酪氨酸激酶结构域(综述在Greco等人,Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,53,440-54)，因此，驱动其在甲状腺细胞中的异位表达。迄今为止，已经鉴定了12种不同的融合配偶体，它们均提供诱导不依赖于配体的RET二聚化和组成型激酶活性的蛋白/蛋白相互作用结构域。已经在转基因小鼠中证实了RET-PTC重排在PTC发病机制中的作用(Santoro等人,Oncogene,1996,12,1821-6)。最近，已经在约2％的肺腺癌患者中鉴定了第10条染色体中的10.6Mb臂间倒位(其中有ret基因图谱)，产生了嵌合基因KIF5B-RET的不同变体(Ju等人,Genome Res.,2012,22,436-45；Kohno等人,2012,Nature Med.,18,375-7；Takeuchi等人,Nature Med.,2012,18,378-81；Lipson等人,2012,Nature Med.,18,382-4)。融合转录产物是高度表达的且所有得到的嵌合蛋白包含介导同源二聚化的KIF5B卷曲螺旋区域的N-末端部分和完整的RET激酶结构域。RET阳性患者中没有一个具有其它已知的致癌改变(例如EGFR或K-Ras突变、ALK易位)，支持了KIF5B-RET融合可以是肺腺癌的驱动突变的可能性。已经通过将融合基因转染到培养的细胞系证实了KIF5B-RET的致癌潜能：与使用RET-PTC融合蛋白观察到的类似，KIF5B-RET是组成型磷酸化的并且诱导NIH-3T3转变和BA-F3细胞的IL-3非依赖性的生长。然而，已经在肺腺癌患者中鉴定了其它RET融合蛋白，比如CCDC6-RET蛋白，已经发现该蛋白在人类肺腺癌细胞系LC-2/ad的增殖中起关键作用(Journal of Thoracic Oncology,2012,7(12):1872-1876)。
除了RET序列重排外，RET原癌基因的功能点突变的获得还驱动致癌事件，如在甲状腺髓样癌(MTC)中显示的，其来源于滤泡旁的产生降钙素的细胞(综述在de Groot等人,Endocrine Rev.,2006,27,535-60；Wells and Santoro,Clin.Cancer Res.,2009,15,7119-7122中)。约25％的MTC与2型多发性内分泌瘤病(MEN2)相关，MEN2是一组影响由RET的种系活化点突变导致的神经内分泌器官的遗传性癌综合征。在MEN2亚型(MEN2A、MEN2B和家族性MTC/FMTC)中，RET基因突变具有强表型-基因型相关性，其决定不同的MTC侵袭性和疾病的临床表现。在MEN2A综合征中，突变涉及位于富含半胱氨酸的胞外区域中的6个半胱氨酸残基之一(主要是C634)，导致配体非依赖性的同源二聚化和组成型RET活化。患者在年轻时发生MTC(在5-25岁发病)，并且还发生嗜铬细胞瘤(50％)和甲状旁腺功能亢进。MEN2B主要是由位于激酶结构域中的M918T突变导致。该突变组成性活化以其单体状态的RET，并且改变所述激酶的底物识别。MEN2B综合征的特征在于早期发作(<1岁)和MTC的极大侵袭性的形式、嗜铬细胞瘤(50％的患者)和神经节瘤。在FMTC中，仅有的疾病表现是MTC，通常发生在成年人年龄。已经检测到许多跨越整个RET基因的不同突变。其余75％的MTC病例是偶发性的，并且其中约50％具有RET体细胞突变：最频繁的突变是M918T，如在MEN2B中，其与最侵袭性的表型相关。还在其它肿瘤比如结肠直肠癌中描述了RET的体细胞点突变(Wood等人,Science,2007,318,1108-13)和小细胞肺癌(Jpn.J.Cancer Res.,1995,86,1127-30)。
已经发现RET信号传导成分在原发性乳腺肿瘤中表达，并且在功能上与乳腺肿瘤细胞系中的雌激素受体-α途径发生相互作用(Boulay等人,Cancer Res.2008,68,3743-51；Plaza-Menacho等人,Oncogene,2010,29,4648-57)，而GDNF家族配体的RET表达和活化可能在不同类型的癌细胞的周围神经侵袭中起重要作用(Ito等人,Surgery,2005,138,788-94；Gil等人,J Natl Cancer Inst.,2010,102,107-18；Iwahashi等人,Cancer,2002,94,167-74)。
最近，已经报道了在建立自结肠直肠癌的(患者-来源的异种移植物)PDX的亚型中鉴定了RET重排。尽管在结肠直肠癌患者中这种事件的频率还有待定义，但是这些数据表明RET在该适应症中作为靶标的作用(Gozgit at al,AACR Annual Meeting 2014)。
考虑到RET在人类癌症中的相关作用，RET酪氨酸激酶抑制剂可能具有高治疗价值。申请人Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR,V.V.I在WO2010/121576中已经公开了用于治疗癌症的新的7-取代的-7-脱氮腺苷。
申请人Glaxo Group Limited在WO2009/080682中已经公开了作为CGRP受体拮抗剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。
申请人Glaxo Smithkline,LLC在WO2011/119663中已经公开了作为PERK抑制剂的二氢吲哚衍生物。
申请人Basf Aktiengesellschaft已经公开了作为激酶抑制剂的4-氨基吡咯并嘧啶(WO00/17202)。
申请人Pfizer Products Inc.在WO2004/056830中已经公开了吡咯并嘧啶衍生物，用于治疗过度增殖性疾病，比如癌症。
申请人Pfizer Inc在US2014/0005183中已经公开了作为LRRK2抑制剂的新的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
申请人OSI Pharmaceuticals,LLC在US8586546中已经公开了EGFR激酶抑制剂与使肿瘤细胞对EGFR激酶抑制剂的作用敏感的试剂的组合。
Med.Chem.Lett.2014,5,592-597中已经公开了作为VEGFR激酶抑制剂的一系列萘甲酰胺。尽管取得了这些进展，但是对于用于治疗疾病如癌症的有效药剂仍然存在需求。
本发明人现已发现，如下所述的式(I)的化合物为激酶抑制剂，因此作为抗肿瘤剂用于疗法中。
因此，本发明的第一个目的是提供式(I)表示的取代的6-氨基-7-二环-7-脱氮-嘌呤化合物：
其中
R1和R2独立地为氢或任选取代的选自直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和COR′的基团，其中R′为任选取代的选自直链或支链的(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基的基团；
R3为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和3-至7-元杂环基环；
R4为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
A为5-或6-元杂芳基环或苯基环；
B为5-或6-元环，选自：杂芳基、(C5-C6)环烷基和杂环基环或苯基环；
其中环A和环B稠合在一起形成二环体系，其包含稠合6-元芳香族的或5-至6-元杂芳香族的、(C5-C6)环烷基或杂环环的6-元芳香族的或5-至6-元杂芳香族的环；
Y为碳或氮；
X为氢、卤素、羟基、氰基或任选取代的选自直链或支链的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团；
R5和R6独立地为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或其可药用盐。
本发明还提供制备式(I)表示的取代的6-氨基-7-二环-7-脱氮-嘌呤化合物的方法，经由由标准合成转化组成的方法制备。本发明还提供用于治疗因蛋白激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病的方法，所述蛋白激酶特别是RET、RAF家族、不同亚型的蛋白激酶C、Abl、Aurora A、Aurora B、Aurora C、EphA、EphB、FLT3、KIT、LCK、LYN、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、PAK-4、P38α、TRKA、TRKB、VEGFR，更特别是RET家族激酶，该方法包括向需要其的哺乳动物，更特别地是人类，施用有效量的如上定义的式(I)表示的取代的6-氨基-7-二环-7-脱氮-嘌呤化合物。
本发明的优选方法在于治疗因蛋白激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病，所述疾病选自癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、免疫相关障碍和神经变性障碍。
本发明的另一个优选的方法是治疗特定类型的癌症，所述癌症包括但不限于∶癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴样谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺癌比如乳头状甲状腺癌和甲状腺髓样癌、以及卡波济氏肉瘤。
本发明的另一个优选的方法是治疗特异性细胞增殖性障碍，比如例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和手术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一个优选的方法是治疗病毒感染，包括在HIV感染的个体中预防AIDS发展。
本发明的另一个优选的方法是治疗免疫相关障碍，包括但不限于：移植排斥，皮肤障碍如银屑病、过敏症、哮喘和自身免疫介导的疾病，比如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、克隆病和肌萎缩侧索硬化。
本发明的另一个优选的方法是治疗神经变性障碍，包括，但不限于：阿尔茨海默病、变性神经疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)，亨廷顿病和匹克病。
另外，本发明的方法还提供肿瘤血管发生和转移抑制作用以及器官移植排斥和宿主抗移植物疾病的治疗。
而且，本发明的方法进一步包括向需要其的哺乳动物施用放疗或化疗方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的组合。
本发明还提供药物组合物，其包括治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂。
本发明进一步提供式(I)的化合物的药物组合物，其进一步包括一种或多种化疗剂-例如细胞抑制剂或细胞毒性剂、抗生素类试剂、烷化剂、抗代谢剂、激素试剂、免疫剂、干扰素类试剂、环氧合酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗-生长因子受体试剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗-血管生成剂(例如，血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他cdks抑制剂、微管蛋白粘合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
而且，本发明提供用于抑制RET家族蛋白活性的体外方法，其包括使所述蛋白质接触有效量的如上定义的式(I)的化合物。
另外，本发明提供一种产品，包括如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐和一种或多种化疗剂，作为用于抗癌疗法中同时、分开或连续使用的组合制备物。
在仍然另一个方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐，用作药物。
而且，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐，用于治疗癌症的方法中。
最后，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
除非另有说明，否则当提及式(I)的化合物自身及其任何药物组合物或包含它们的任何治疗性处理时，本发明包括本发明的化合物的所有水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前药、载体、N-氧化物和可药用盐。
式(I)的化合物的代谢物是例如在向需要其的哺乳动物施用时在体内转化成该相同式(I)的化合物的任何化合物。一般地，然而不代表限制性实例，当施用式(I)的化合物时，该相同衍生物可以被转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，其易于被排泄。因此，根据由此发生的代谢途径，任意这些羟基化衍生物都可以被视为式(I)的化合物的代谢物。
前药是任意共价键合的化合物，其在体内释放根据式(I)的活性母体药物。
如果本发明的化合物中存在手性中心或另一种形式的不对称中心，则本文预期涵盖这样的异构体，包括对映异构体和非对映异构体的所有形式。含有手性中心的化合物都可以以外消旋混合物、对映异构体富集的混合物的形式使用，或者可以使用熟知的技术分离外消旋混合物并且可以单独地使用单独的对映异构体。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况中，顺式(Z)和反式(E)异构体都在本发明的范围之内。
在其中化合物可以以互变异构形式比如酮-烯醇互变异构体存在的情况中，每种互变异构形式都预期包括在本发明的范围之内，其无论是以平衡状态还是主要以一种形式存在。
式(I)的化合物的可药用盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸或有机酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。
式(I)的化合物的可药用盐还包括与无机碱或有机碱形成的盐，所述无机碱或有机碱为例如碱金属或碱土金属，特别是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、非环胺或环胺。
术语“直链或支链的(C1-C6)烷基”指任意下述基团，比如例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
除非另有规定，否则术语“(C3-C6)环烷基”指3-至6-元全碳单环，其可以含有一个或多个双键，但是不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基基团的实例为，但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯。(C3-C6)环烷基环可以任选地进一步与芳香族和非芳香族碳环和杂环环稠合或连接。
术语“杂环基”指3元至7元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子比如氮、氧和硫替代。杂环基基团的非限制性实例为例如吡喃、四氢吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。杂环环可以任选地进一步与芳香族和非芳香族碳环和杂环稠合或连接。
术语“C2-C6烯基”指脂肪族(C2-C6)烃链，其含有至少一个碳-碳双键，并且其可以是直链或支链的。代表性的实例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基等。
术语“C2-C6炔基”指脂肪族(C2-C6)烃链，其含有至少一个碳-碳三键，并且其可以是直链或支链的。代表性的实例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基等。
术语“芳基”指具有1至4个环系的单碳环烃、双碳环烃或多碳环烃，其任选地进一步通过单键彼此稠合或连接，其中所述碳环的至少一个是“芳香族”，其中术语“芳香族”指完全共轭的π-电子键系统。这样的芳基基团的非限制性实例是苯基、α-萘基或β-萘基、α-四氢萘基或β-四氢萘基、联苯基和茚满基基团。所述芳基环可以任选地进一步与芳香族和非芳香族碳环和杂环稠合或连接。
术语“杂芳基”指芳香族杂环环，通常是具有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至7元杂环；杂芳基环可以任选地进一步与芳香族和非芳香族碳环和杂环稠合或连接。这样的杂芳基基团的非限制性实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吲唑基、噌啉基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二噁烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
根据本发明且除非另有规定，否则上述任意R1、R2、R3、R4、R5、R6都可以在任意其游离位置上任选地被一个或多个基团，例如1至6个基团取代，所述基团独立地选自∶卤素、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、(C1-C6)烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烷基杂环基烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、聚羟基烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、亚甲基二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、氨基、杂环基烷氧基羰基氨基、脲基、烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯和烷基膦酸酯。因此，如果适合时，上述取代基各自可以进一步被一个或多个前述基团取代。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
术语“多氟化烷基”或“多氟化烷氧基”指上述直链或支链(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基中的任意基团，其被超过一个的氟原子取代，比如例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”指具有羟基的上述(C1-C6)烷基中的任意基团，比如例如羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
从所有上述中，对本领域技术人员来说显而易见的是，名称是复合名称的任意基团，比如例如“芳基氨基”必须预期以常规解释为从其中衍生的部分，例如进一步被芳基取代的氨基，其中芳基为如上文中所定义的。
同样，所述术语中的任意术语，比如例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷氧基羰基等，包括其中烷基、烷氧基、芳基、(C3-C6)环烷基和杂环基部分为如上述定义基团的基团。
一类优选的式(I)的化合物是如下化合物，其中：
R1为氢；
R2为氢、甲基、环丙基或COR'，其中R'为甲基；
R3为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和3-至7-元杂环基环；和
R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基。
一类更优选的式(I)的化合物是如下化合物，其中：
R1、R2和R4为氢；
R3为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和3-至7-元杂环基环；
B为5-或6-元杂芳基、杂环基环或苯基环；
X为氢、卤素、氰基或任选取代的直链或支链的(C1-C3)烷基；和
R5为氢。
优选的具体的式(I)的化合物或其可药用盐为下述化合物：
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙酰胺(化合物1),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-2-羧酸环丙酰胺(化合物2)
6-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙酰胺(化合物3),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸酰胺(化合物4),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸异丙酰胺(化合物5),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酰胺(化合物6),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(2,2,2-三氟乙基)-酰胺(化合物7),
6-[4-氨基-7-(四氢吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物8),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环戊基酰胺(化合物9),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物10),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丁基酰胺(化合物11),
6-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物12),
6-(4-氨基-7-环丙基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物13),
6-(4-氨基-7-环丁基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物14),
6-[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物15),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基酰胺(化合物16),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基酰胺(化合物17),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基甲基-酰胺(化合物18),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丁基酰胺(化合物19),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环己基酰胺(化合物20),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环己基甲基-酰胺(化合物21),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环戊基酰胺(化合物22),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺(化合物23),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(化合物24),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸异丙酰胺(化合物25),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(化合物26),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸环丙基酰胺(化合物27),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-异喹啉-1-羧酸环丙基酰胺(化合物28),
6-(4-氨基-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物29),
6-[4-氨基-7-(4,4-二氟-环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物30),
6-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物31),
6-[4-氨基-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物32),
6-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物33),
6-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物34),
6-[4-氨基-7-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物35),
6-[4-氨基-7-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物36),
6-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物37),
6-[4-氨基-7-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物38),
6-[4-氨基-7-(1-环丙基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物39),
6-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物40),
6-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物41),
2-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙基酰胺(化合物42),
2-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-羧酸环丙基酰胺(化合物43),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸环丙基酰胺(化合物44),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺(化合物45),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺(化合物46),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-羧酸环丙基酰胺(化合物47)。
本发明还提供通过使用如下所述反应路线和合成方案，采用本领域可利用的技术和易于得到的起始材料，制备如上定义的式(I)的化合物的方法。本发明一些实施方案的制备描述在如下实施例中，但本领域普通技术人员将会认识到所述的制备可容易地调整以制备本发明的其它实施方案。例如，根据本发明的非示例性化合物的合成可以通过对于本领域技术人员显而易见的修饰来进行，例如通过合适地保护干扰基团，通过改变成本领域已知的其它合适的试剂，或通过进行反应条件的常规修饰。可选地，本文提及的或本领域已知的其它反应会被认为能够适于制备本发明的其它化合物。
可以使用如下一般方法和过程由容易得到的起始材料制备本发明的化合物。除非另有说明，否则起始材料是已知的化合物或可以由已知化合物根据熟知的方法制备。应当理解，当给出一般或优选的制备条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)时，除非另有描述，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以根据使用的具体反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员根据常规的优化过程确定。另外，如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基可能是保护一些官能团以防止其发生不期望的反应所必需的。用于不同官能团的合适的保护基和用于保护和脱保护具体官能团的合适的条件是本领域熟知的。例如，大量保护基描述在T.W.GreenecP.G.M.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991和其中引用的参考文献中。
可以根据文献中熟知的方法，将每个通式的化合物进一步转化成相同通式的其它化合物，如试验部分中报道的。在下述方案中，显示式(I)的化合物的一般制备，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y为如上定义的。
本发明的目的，式(I)的化合物和其盐的一般制备显示在下述方案1中，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y为如上定义的。
方案1
根据上述方案1，本发明的方法包括下述步骤∶
步骤a)：使式(II)的中间体，其中Y为碳，且A、B、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的，与其中R5和R6为如上定义的式(VI)的中间体反应，得到式(I)的化合物，其中Y为碳，A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X为如上定义的；
可选地，
步骤b)：使式(III)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的，与其中R5和R6为如上定义的式(VI)的中间体反应，得到式(I)的化合物，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X为如上定义的；
或
步骤b′)：使式(III)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的，与其中R6为如上定义的式(VII)的中间体反应，得到式(I)的化合物，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R5为氢，且A、R1、R2、R3、R4、R6和X为如上定义的；
可选地
步骤c)∶使式(IV)的中间体，其中R1、R2、R3、R4为如上定义的，且Hal为碘或溴，优选碘，与式(V)的中间体进行交叉偶合反应，其中R7为硼酸或硼酸酯，且A、B、R5、R6、X和Y为如上定义的，得到式(I)的化合物，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y为如上定义的；
任选地将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物，并且如果期望，将式(I)的化合物转化成其可药用盐，或将该盐转化成游离化合物(I)。
根据本发明的步骤a)，在约-10℃至回流的温度范围下，在合适的溶剂，比如例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中，在偶联剂比如例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N-环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯或N-环己基碳二亚胺-N′-甲基聚苯乙烯的存在下，使式(II)的中间体与式(VI)的中间体反应合适的时间，例如约30分钟到约96小时，得到式(I)的化合物。任选地在合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，或在其它偶联剂比如N-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，或在合适的碱比如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基-N-乙胺(DIPEA)的存在下进行所述反应。
根据本发明的步骤b)，式(I)的化合物可以通过如下制备：使式(VI)的中间体与三光气(双(三氯甲基)碳酸酯，O＝C(OCCl3)2)或光气反应，接着加入式(III)的中间体。该反应可以在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在约-10℃至回流的温度范围下，在碱如二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、Na2CO3的存在下，进行约30分钟至约96小时不等的时间。
可选地，根据本发明的步骤b′)，式(I)的化合物可以通过使式(III)的中间体与合适的式(VII)的异氰酸酯反应制备。这样的反应在合适的溶剂比如二氯甲烷或四氢呋喃中，通常在约-10℃至回流的温度范围下，进行约30分钟到约96小时不等的时间。
根据本发明的步骤c)，式(IV)的中间体与式(V)的中间体的反应可以在标准条件下进行，如对于Suzuki偶联，在合适的有机溶剂比如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、水/1,4-二噁烷混合物、水/1,2-二甲氧基乙烷混合物、水/乙腈混合物、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等中，在配体比如但不限于三苯基膦、3,3′,3″-膦烷三基三(phosphanetriyltris)(苯磺酸)三钠盐(TPPTS)、二苯基膦基二茂铁(diphenylphosphinoferrocene)(dppf)的存在下，使用Pd-基催化剂(PdCl2dppf、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2)与合适的碱比如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸钾(K3PO4)，在室温至回流的温度下，进行反应1小时至48小时的时间段(参考Med.Chem.Lett.2014,5,592-597；J.Med.Chem.2011,54,5498-5507；ChemMedChem 2013,8,832-846)。
可以如下述方案2中描述的进行式(II)的中间体的制备，其中Y为碳，且A、B、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的。
方案2
根据上述方案2，本发明的方法包括下述步骤∶
步骤c)：使式(IV)的中间体，其中R1、R2、R3、R4为如上定义的，且Hal为碘或溴，优选碘，与式(VIII)的中间体进行交叉偶合反应，其中Y为碳，R7为硼酸或硼酸酯，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B和X为如上定义的，得到式(IX)的中间体，其中Y为碳，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的。
步骤d)∶水解得到的式(IX)的中间体，得到式(II)的中间体，其中Y为碳，且A、B、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的。
根据方案2的步骤c)，如方案1的步骤c)所述进行该反应。
根据本发明的步骤d)，式(IX)的中间体的水解可以在从室温至回流的温度范围下，在合适的溶剂比如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、四氢呋喃/水混合物等中，在碱比如LiOH、NaOH、KOH或酸比如HCl、TFA的存在下，进行1小时至48小时的时间段。
可选地，可以如下述方案2a中所述进行如下式(II)的中间体，即式(IIa)的中间体，其中Y为碳，R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，且A、B、R1、R2、R3和X为如上定义的。
方案2a
根据上述方案2a，本发明的方法包括下述步骤∶
步骤e)∶卤化下式(IX)的中间体，其中R4为氢，Y为碳，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B、R1、R2、R3和X为如上定义的，即式(IXa)的中间体，得到式(X)的中间体，其中Hal为碘或溴，Y为碳，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B、R1、R2、R3和X为如上定义的；
步骤f)∶得到的式(X)的中间体与式R4-Q(XI)的中间体反应，其中Q为硼酸或硼酸酯或锡烷，且R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，或当R4为(C2-C6)烯基时Q为氢，得到式(IXb)的中间体，其中Y为碳，R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B、R1、R2、R3和X为如上定义的；
步骤d′)∶水解得到的式(IXb)的中间体，得到式(IIa)的中间体，其中Y为碳，R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，且A、B、R1、R2、R3和X为如上定义的。根据本发明的步骤e)，式(IXa)的中间体的卤化可以在室温下，在合适的溶剂比如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中，在N-碘代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺的存在下进行1小时至48小时的时间段，得到式(X)的中间体，其中Hal为碘或溴(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,2171-2174；Chem.Commun.1997,695-696)。
根据本发明的步骤f)，当Q为硼酸或硼酸酯时，可以在典型的热条件或在微波装置中，在70℃至160℃的温度范围下，在合适的溶剂比如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、水/1,4-二噁烷混合物、水/1,2-二甲氧基乙烷混合物、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等中，在存在或不存在氯化锂下，在Pd-基催化剂(PdCl2dppf,PdCl2(PPh3)2,Pd(PPh3)4,Pd(OAc)2)，在碱比如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、乙酸钾(KOAc)的存在下，通过应用合适的芳基、杂芳基或杂环基硼酸衍生物进行该反应。
可选地，当Q为锡烷时，可以在从室温至回流的温度范围下，在合适的溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲苯中，在四丁基氯化胺或四丁基溴化胺或氯化锂的存在下和在Pd-基催化剂(PdCl2dppf,PdCl2(PPh3)2,Pd(PPh3)4,Pd(OAc)2)的存在下，通过应用合适的(C2-C6)烯基锡烷衍生物进行该反应1小时至48小时的时间段(参考Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,2171-2174；Chem.Commun.1997,695-696)。
可选地，当Q为氢且R4为(C2-C6)烯基时，可以在室温至回流的温度范围下，在合适的溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在乙酸钾、碳酸钠、三乙胺、四丁基溴化胺或四丁基氯化胺的存在下，在存在或不存在膦比如三苯基膦或三(邻-甲苯基)膦下，和在催化剂比如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3的存在下，进行该反应1小时到48小时的时间段。
根据方案2a的步骤d′)，如方案2的步骤d)进行该反应。
式(III)的中间体的制备，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的，可以如下述方案3中描述的进行。
方案3
根据上述方案3，本发明的方法包括下述步骤∶
步骤c)∶使式(IV)的中间体，其中Hal为碘或溴，优选碘，且R1、R2、R3和R4为如上定义的，可选地：
与式(XIIa)的中间体进行交叉偶合反应，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R7为硼酸或硼酸酯，且A和X为如上定义的，得到式(XIIIa)的化合物，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，且A、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的；
或者
与式(XIIb)的中间体反应，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R7为硼酸或硼酸酯，R8为合适的保护基COR10或COOR10，其中R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A和X为如上定义的，得到式(XIIIb)的化合物，其中Y为氮、B为5-或6-元杂环基环，R8为合适的保护基COR10或COOR10，其中R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的；
然后
步骤g)∶还原得到的式(XIIIa)的中间体，得到式(III)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的；
或
步骤h)∶使得到的式(XIIIb)的中间体脱保护，得到如上定义的式(III)的中间体。
可选地，可以根据下述步骤制备式(XIIIa)和(XIIIb)的中间体∶
步骤c′)∶使式(XIV)的中间体，其中R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，Hal为碘或溴，优选碘，且R3为如上定义的，与如上定义的式(XIIa)的中间体或如上定义的式(XIIb)的中间体分别反应，得到式(XVa)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，且R3、A和X为如上定义的，或得到式(XVb)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，R8为合适的保护基COR10或COOR10，其中R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且R3、A和X为如上定义的；
然后
步骤i)∶使得到的如上定义的式(XVa)或(XVb)的中间体与其中R1和R2为如上定义的式(XVI)的中间体反应，分别得到如上定义的式(XIIIa)或(XIIIb)的中间体。根据方案3的步骤c)和c′)，式(IV)或(XIV)的中间体与式(XIIa)和(XIIb)的中间体反应，分别得到式(XIIIa)和(XIIIb)的中间体，或(XVa)和(XVb)可以如方案1的步骤c)所述进行。
根据本发明的步骤g)，还原通式(XIIIa)的中间体得到式(III)的中间体可以在室温至回流的温度范围下，在溶剂比如甲醇、乙醇、二氯甲烷等中，在还原剂比如NaBH4、NBu4BH4、NaCNBH3、Et3SiH、BH3·NMe3的存在下，加入酸如乙酸或TFA(三氟乙酸)进行1小时到48小时的时间段。
根据本发明的步骤h)，式(XIIIb)的中间体的反应得到式(III)的中间体可以在室温至回流的温度范围下，在合适的溶剂比如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、水等中，在碱比如LiOH、NaOH、KOH或酸比如HCl、TFA的存在下进行1小时至48小时的时间段。
根据本发明的步骤i)，式(XVa)或(XVb)的中间体与式(XVI)的中间体反应获得式(XIIIa)或(XIIIb)的中间体可以在典型的热条件或在微波装置中，在60℃至150℃的温度范围下，在不存在溶剂或在溶剂比如1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜中进行1小时至24小时的时间段。
可选地，步骤i)可以在在典型的热条件回流下或在微波装置中，在50℃至100℃的温度范围下，在合适的溶剂比如四氢呋喃或1,4-二噁烷中，在碱比如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸钾(K3CO4)与Pd-基催化剂(Pd(OAc)2、Pd2dba3)的存在下，且在配体比如Xantphos(4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨)、BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)、P(o-Tol)3的存在下，进行1小时至24小时。
可以如下述方案3a中描述的进行如下式(III)的中间体，即式(IIIb)的中间体的制备，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，且A、R1、R2、R3和X为如上定义的。
方案3a
步骤e)卤化如下式(III)的中间体，即式(IIIa)的中间体，其中R4为氢，Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，A、R1、R2、R3和X为如上定义的，得到式(XVII)的中间体，其中Hal为碘或溴，Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3和X为如上定义的；
步骤f)∶得到的式(XVII)的中间体与式R4-Q(XI)的中间体反应，其中Q为硼酸或硼酸酯或锡烷，且R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，或当R4为(C2-C6)烯基时Q为氢，得到如下式(III)的中间体，即式(IIIb)的中间体，其中R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3和X为如上定义的。
根据方案3a的步骤e)，可以如对于方案2a的步骤e)描述的进行式(IIIa)的中间体的卤化，其中R4为氢(参考Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,2171-2174；Chem.Commun.1997,695-696)。
根据方案3a的步骤f)，如方案2a的步骤f)所述进行该反应。
可以如下述方案4a中描述的进行如下式(IV)的中间体，即式(IVa)的中间体的制备，其中R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，Hal为碘或溴，R1、R2和R3为如上定义的。
方案4a
根据方案4a，可以通过下述反应制备式(IVa)的中间体∶
步骤j)∶卤化通式(XVIII)的中间体，其中R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，得到式(XIX)的中间体，其中Hal为碘或溴，且R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；
步骤k)∶得到的式(XIX)的中间体与式(XX)的中间体反应，其中Z为碘、溴、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、羟基、硼酸或硼酸酯基，且R3为如上定义的，得到式(XIV)的中间体，其中Hal为碘或溴，R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，且R3为如上定义的。
可选地
步骤k′)式(XVIII)的中间体，其中R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，与式(XX)的中间体反应，其中Z为碘、溴、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、羟基、硼酸或硼酸酯基，且R3为如上定义的，得到式(XXI)的中间体，其中R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，且R3为如上定义的；
步骤j′)卤化得到的式(XXI)的中间体，得到式(XIV)的中间体，其中Hal为碘或溴，R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，且R3为如上定义的；
然后
步骤i)得到的式(XIV)的中间体，其中Hal为碘或溴，R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，且R3为如上定义的，与其中R1和R2为如上定义的式(XVI)的中间体反应，得到式(IVa)的中间体，其中Hal为碘或溴，R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，且R1、R2和R3为如上定义的。
根据本发明的步骤j和j′)，使中间体(XVIII)和(XXI)进行采用N-碘琥珀酰亚胺的卤化，得到式(XIX)和(XIV)的中间体，其中Hal为碘，或采用N-溴代琥珀酰亚胺或吡啶氢溴化物过溴化物的卤化，得到式(XIX)和(XIV)的中间体，其中Hal为溴。该反应可以在合适的溶剂比如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿或四氢呋喃中，在典型的热条件或在微波装置中操作的室温至70℃的温度范围下进行。可选地，得到式(XIX)和(XIV)的化合物的反应，其中Hal为碘，可以在室温下，在合适的溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺或水-甲醇混合物中，在氢氧化钾的存在或不存在下，采用分子碘进行，或者在室温至80℃的温度范围下，在合适的溶剂比如N,N′-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在乙酸银或三氟乙酸银的存在下，采用分子碘进行。该反应也可以在室温至回流的温度范围下，在合适的溶剂比如1,4-二噁烷或二氯甲烷中，在或不在碳酸钠或碳酸钾的存在下，采用一氯化碘进行。
根据本发明的步骤k)和k′)，当Z为碘、溴、氯、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基时，该反应可以在典型的热条件或在微波装置中，在室温至100℃的温度范围下，在合适的溶剂比如1,4-二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中，在合适的碱比如碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)或碳酸钾(K2CO3)的存在下进行。可选地，当Z为羟基时，该反应可以在0℃至70℃的温度范围下，在合适的溶剂比如四氢呋喃或二氯甲烷中，在偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦的存在下，在Mitsunobu条件下进行。
在一个进一步可替代的方式中，当Z为硼酸或硼酸酯时，该反应可以在70℃至120℃的温度范围下，在N,N-二甲基乙酰胺中，在醋酸铜、2,2′-二吡啶基和碳酸钠的存在下进行，或者在回流下，在甲醇中用氧化亚铜进行。
在上述步骤k)和k′)中作为反应物使用的烷基碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、羟基和芳基、杂芳基或杂环基硼酸衍生物为市售可获得的化合物，或者可以根据文献中描述的方法制备。
根据方案4a的步骤i)，可以如方案3的步骤i)所述进行该反应。
其中R4为任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基的式(XVIII)的中间体可以是市售可获得的或者可以根据专利WO99065609中描述的方法制备。
可以如下述方案4b中描述的进行如下式(IV)的中间体，即式(IVb)的中间体的制备，其中R4为任选取代的直链或支链的(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，且R1、R2和R3为如上定义的。
方案4b
根据方案4b，可以通过下述反应制备式(IVb)的中间体：
步骤i)∶使式(XVIIIa)的中间体与其中R1和R2为如上定义的式(XVI)的中间体反应，得到式(XXV)的中间体，其中R1和R2为如上定义的；
步骤k)∶使得到的式(XXV)的中间体与式(XX)的中间体反应，其中Z为碘、溴、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、羟基、硼酸或硼酸酯，且R3为如上定义的，得到式(XXVI)的中间体，其中R1、R2和R3为如上定义的；
步骤e)∶卤化得到的式(XXVI)的中间体，得到式(XXVII)的中间体，其中Hal为碘或溴，R1、R2和R3为如上定义的；
步骤g)∶得到的式(XXVII)的中间体与式(XI)的中间体反应，其中Q为硼酸或硼酸酯或锡烷，且R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，或当R4为(C2-C6)烯基时Q为氢，得到式(XXVIII)的中间体，其中R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，且R1、R2和R3为如上定义的；
步骤j)∶卤化得到的式(XXVIII)的中间体，得到如下式(IVb)的中间体，其中Hal为碘或溴，R4为(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，且R1、R2和R3为如上定义的，即式(IVb)的中间体。
根据方案4b的步骤i)，可以如方案3的步骤i)所述进行该反应。
根据方案4b的步骤k)，可以如方案4a的步骤k)和k′)所述进行该反应。
根据方案4b的步骤e)，可以如方案2a的步骤e)所述进行卤化(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,2171-2174；Chem.Commun.1997,695-696)。
根据方案4b的步骤f)，如方案2的步骤f)所述进行该反应。
根据方案4b的步骤j)，可以如方案4a的步骤j)所述进行卤化。
可以如下述方案5中描述的进行式(V)的中间体的制备，其中R7为硼酸或硼酸酯，且A、B、R5、R6、X和Y为如上定义的。
方案5
根据方案5，可以通过下述反应制备式(V)的中间体∶
步骤d)式(VIII)的中间体的反应，其中Y为碳，R7为硼酸或硼酸酯，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，A、B和X为如上定义的，得到式(XXIX)的中间体，其中Y为碳，R7为硼酸或硼酸酯，A、B和X为如上定义的；
步骤a)使得到的式(XXIX)的中间体与其中R5和R6为如上定义的式(VI)的中间体反应，得到式(V)的中间体，其中Y为碳，R7为硼酸或硼酸酯，A、B、R5、R6和X为如上定义的；
可选地
步骤b)式(XIIa)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R7为硼酸或硼酸酯，A和X为如上定义的，与其中R5和R6为如上定义的式(VI)的中间体反应，得到式(V)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R7为硼酸或硼酸酯，A、R5、R6和X为如上定义的；
可选地
步骤b′)式(XIIa)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R7为硼酸或硼酸酯，A和X为如上定义的，与其中R6为如上定义的式(VII)的中间体反应，得到式(V)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R5为氢，R7为硼酸或硼酸酯，A、R6和X为如上定义的；
可选地
步骤g)还原式(XIIa)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R7为硼酸或硼酸酯，A和X为如上定义的，得到式(XXX)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R7为硼酸或硼酸酯，A和X为如上定义的；
或者
步骤h)式(XIIb)的中间体的反应，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R7为硼酸或硼酸酯，R8为合适的保护基COR10或COOR10，其中R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A和X为如上定义的，得到如上定义的式(XXX)的中间体；
然后
步骤b)使得到的式(XXX)的中间体与其中R5和R6为如上定义的式(VI)的中间体反应，得到式(V)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R7为硼酸或硼酸酯，A、R5、R6和X为如上定义的；
或
步骤b′)使得到的式(XXX)的中间体与其中R6为如上定义的式(VII)的中间体反应，得到式(V)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R5为氢，R7为硼酸或硼酸酯，A、R6和X为如上定义的；
可选地
步骤p)式(XXXI)的中间体的反应，其中R11为氢、碘、溴或氯，A、B、R5、R6、Y和X为如上定义的，得到式(V)的中间体，其中R7为硼酸或硼酸酯，A、B、R5、R6、Y和X为如上定义的。
根据方案5的步骤d)，如方案2的步骤d)所述进行该反应。
根据方案5的步骤a)、b)和b′)，如方案1的步骤a)、b)和b')所述进行该反应。
根据方案5的步骤g)和h)，如方案3的步骤g)和h)所述进行该反应。
根据方案5的步骤p)，在室温至回流的温度范围下，在合适的有机溶剂比如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯等中，使用催化剂比如Pd(0)、PdCl2dppf、PdCl2(CH3CN)2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2与配体比如二苯基膦基二茂铁(dppf)、双(2-二叔丁基膦基苯基)醚、三环己基膦(PCy3)、2-(联苯基)二-环戊基膦烷(PCy2(o-biph)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)，合适的碱比如乙酸钾(AcOK)、三乙胺(TEA)和在双频哪醇根合(pinacolato)二硼(B2pin2)、频哪醇硼烷(pinacolborane)(HBpin)或二硼酸[B(OH)2]2的存在下，进行式(XXXI)的中间体的反应1小时至48小时的时间段以获得式(V)的中间体。
可选地，当R11为氢时，也可以在室温至回流的温度范围下，在溶剂如1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、苯、己烷、辛烷等中，使用催化剂比如[Ir(COD)(OMe)2]、[Ir(COD)Cl2]与配体比如2,2′-联吡啶(bpy)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(dtbpy)进行反应1小时至48小时的时间段(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,3056-3058；Tetrahedron Lett.2002,43,5649-5651)。
可以如下述方案6中描述的进行式(VIII)的中间体的制备，其中Y为碳，R7为硼酸或硼酸酯，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B和X为如上定义的。中间体(VIII)可以为市售可获得的或根据文献中和本领域技术人员熟知的方法制备(Med.Chem.Lett..2014,5,592-597)。
方案6
根据方案6，可以通过下述反应制备式(VIII)的中间体∶
步骤q)∶式(XXXII)的中间体的反应，其中Y为碳，R11为氢、碘、溴或氯，且A、B和X为如上定义的，得到式(XXXIII)的中间体，其中Y为碳，R11为氢、碘、溴或氯，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B和X为如上定义的；
步骤p)∶得到的式(XXXIII)的中间体的反应，得到式(VIII)的中间体，其中Y为碳，R7为硼酸或硼酸酯，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B和X为如上定义的；
可选地
步骤r)∶式(XXXIV)的中间体的反应，其中Y为碳，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，A、B和X为如上定义的，得到式(XXXV)的中间体，其中Y为碳，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，OTf为三氟甲烷磺酸酯(trifluoromethanesylfonate)，且A、B和X为如上定义的；
步骤p′)∶得到的式(XXXV)的中间体的反应，得到式(VIII)的中间体，其中Y为碳，R7为硼酸或硼酸酯，R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，且A、B和X为如上定义的。
根据方案6的步骤q)，使式(XXXII)的中间体在室温至回流的温度下，在酸催化剂比如对甲苯磺酸、磺酸、甲磺酸的存在下，在醇比如甲醇、乙醇、丙醇等中进行酯化1小时至48小时的时间段。
可选地，在室温至回流的温度范围下，在亚硫酰氯或草酰氯的存在下，在有或没有催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)下，在没有溶剂或在溶剂比如二氯甲烷、甲苯中，可以将式(XXXII)的中间体转化成相应酰基氯，然后用醇比如甲醇、乙醇、丙醇等处理。
可选地，该反应可以在零至室温的温度范围下，在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等中，在催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用偶联剂比如二环己基碳二亚胺(DCC)进行该反应1小时到48小时的时间段。
根据方案6的步骤p)和p′)，可以如方案5的步骤p)所述进行该反应。
根据方案6的步骤r)，可以在-78℃至室温的温度范围下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃中，在三氟甲磺酸酐、N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺(trifluoromethanesulphonimide)中，使用碱比如二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)，在有或没有催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)下，进行该反应1小时到48小时的时间段。
可以如下述方案7所述进行式(XIIa)的中间体的制备，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R7为硼酸或硼酸酯，且A和X为如上定义的，或式(XIIb)的中间体的制备，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R7为硼酸或硼酸酯，R8为合适的保护基COR10或COOR10，其中R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，A和X为如上定义的。中间体(XIIa)和(XIIb)可以为市售可获得的或根据文献中和本领域技术人员熟知的方法制备。
方案7
根据方案7，可以通过下述反应制备式(XIIa)的中间体∶
步骤p)∶式(XXXVIa)的中间体的反应，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，Hal为碘或溴，A和X为如上定义的，得到式(XIIa)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R7为硼酸或硼酸酯，A和X为如上定义的。
根据方案7，可以通过下述反应制备式(XIIb)的中间体∶
步骤s)∶式(XXXVIb)的中间体的保护，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，Hal为碘或溴，A和X为如上定义的，得到式(XXXVII)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，Hal为碘或溴，R8为合适的保护基COR10或COOR10，其中R10为直链或(C1-C4)烷基，A和X为如上定义的；
步骤p′)：得到的式(XXXVII)的中间体的反应，得到式(XIIb)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R7为硼酸或硼酸酯，R8为合适的保护基COR10或COOR10，其中R10为直链或支链的(C1-C4)烷基，A和X为如上定义的。
根据方案7的步骤p)和p′)，可以如方案5的步骤p)所述进行该反应。
根据方案7的步骤s)，将式(XXXVIb)的中间体保护为式(XXXVII)的中间体可以在-78℃至室温的温度范围下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等中，在碱比如三乙胺(TEA)、二异丙基胺(DIPEA)、氢化钠(NaH)、吡啶的存在下，在有或没有催化剂比如二甲基氨基吡啶(DMAP)下，采用试剂比如酰基氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、二叔丁基氨基甲酸酯或氯甲酸乙酯进行1小时到48小时的时间段。
可以如下述方案8所述进行式(XXXI)的中间体的制备，其中R11为氢、碘、溴或氯，A、B、R5、R6、X和Y为如上定义的。中间体(XXXVIII)和(XXXIX)可以是市售可获得的或根据文献中或本领域技术人员熟知的方法制备。
方案8
步骤a)∶式(XXXVIII)的中间体，其中Y为碳，R11为氢、碘、溴或氯，A、B和X为如上定义的，与其中R5和R6为如上定义的式(VI)的中间体反应，得到式(XXXI)的中间体，其中Y为碳，R11为氢、碘、溴或氯，A、B、R5、R6和X为如上定义的；
可选地
步骤b)∶式(XXXIXa)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R11为氢、碘、溴或氯，且A和X为如上定义的，与其中R5和R6为如上定义的式(VI)的中间体反应，得到式(XXXI)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R11为氢、碘、溴或氯，且A、R5、R6和X为如上定义的；
或
步骤b′)∶式(XXXIXa)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R11为氢、碘、溴或氯，且A和X为如上定义的，与其中R6为如上定义的式(VII)的中间体反应，得到式(XXXI)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂芳基环，R11为氢、碘、溴或氯，R5为氢，且R6、A和X为如上定义的；
可选地
步骤b)∶式(XXXIXb)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R11为氢、碘、溴或氯，且A和X为如上定义的，与其中R5和R6为如上定义的式(VI)的中间体反应，得到式(XXXI)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R11为氢、碘、溴或氯，且A、R5、R6和X为如上定义的；
或
步骤b′)∶式(XXXIXb)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R11为氢、碘、溴或氯，且A和X为如上定义的，与其中R6为如上定义的式(VII)的中间体反应，得到式(XXXI)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R11为氢、碘、溴或氯，R5为氢，且R6、A和X为如上定义的。
根据方案8的步骤a)、b)和b′)，如方案1的步骤a)、b)和b')所述进行该反应。
本发明的方法目的的起始材料，其广泛的任何可能变体以及任何反应物，都是已知的化合物，如果本身不是市售可获得的，则可以根据熟知的方法或如下实验部分描述的进行制备。
药理学
体外细胞增殖测定
为了评价式(I)的化合物的抗增殖活性，使用下述人细胞系：A2780卵巢癌；具有突变的RET-C634W受体的TT甲状腺髓样癌；具有CCDC6-RET融合蛋白的LC-2/ad人肺腺癌。使用补充10％胎牛血清的合适的培养基，在湿润的5％CO2气氛中在37℃接种并且培养呈指数生长的细胞。细胞铺板后24小时，向培养基中加入标量剂量的溶于0.1％DMSO中的化合物，根据它们的不同增殖速率，使细胞暴露于药物72小时(A2780)或144小时(TT和LC-2/ad)。在处理结束时，通过胞内ATP监测系统(CellTiterGlo-Promega)，按照制造商的说明，并且使用Envision仪器(PerkinElmer)作为读数器测定细胞增殖。使用Assay Explorer(SymyxTechnologies Inc)软件比较得自化合物与介质处理的细胞的数据。使用S形内插曲线拟合计算IC50值。
在下表A中，报道了代表性的式(I)的化合物对表达前述RET突变形式(TT)的一种甲状腺髓样癌细胞系和对具有前述RET融合形式(LC-2/ad)的一种肺腺癌细胞系的抗增殖活性。作为对照，报道了相同化合物对于无关的非RET依赖性细胞系(A2780)的抗增殖活性。与无关的细胞模型相比，所有这些化合物均显示对RET驱动的细胞模型的显著活性。
表A
根据所有上述结果，本发明的式(I)的新化合物表现出在治疗由蛋白激酶活性失调导致的疾病比如癌症中特别有利。
可以将本发明的化合物作为单一试剂施用，或者可选地与已知抗癌治疗比如放疗或化疗方案组合施用，与例如如下药剂组合施用：抗激素剂，比如抗雌激素剂、抗雄激素剂和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的试剂、基于铂的试剂、烷化剂、DNA损伤或嵌入剂、抗肿瘤的抗代谢剂、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和低氧反应的抑制剂。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用在如下所述的剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的其它药物活性剂。
当组合制剂不适合时，式(I)的化合物可以与已知抗癌剂顺序使用。
可以通过常规途径施用适合于向哺乳动物例如人施用的本发明式(I)的化合物，并且剂量水平取决于患者年龄、体重、以及患者的病症和施用途径。
例如，适于口服施用的式(I)的化合物的合适的剂量可以在约10毫克至约1克/剂量，每日1～5次。本发明的化合物可以以各种剂型施用，例如通过口服以片剂、胶囊、包糖衣或包薄膜衣片、液体溶液或混悬剂的形式；通过直肠以栓剂的形式；通过胃肠外例如肌内或经由静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还提供药物组合物，其包括式(I)的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂的组合，所述可药用赋形剂可以是载体或稀释剂。
包含本发明的化合物的药物组合物通常按照常规方法制备，且以合适的药物形式施用。
例如，固体口服形式可以包含与活性化合物一起的下述物质：稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，比如卵磷脂、聚山梨醇酯类、月桂基硫酸盐；以及一般而言的无毒性和无药理学活性的用于药物制剂的物质。可以按照已知的方式，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣工艺制备这些药物制剂。
用于口服施用的液体分散剂可以是，例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。
作为一个实例，糖浆剂可以包含蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以包含天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体的实例。
用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含与活性化合物一起的可药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类例如丙二醇，且如果期望，可以加入适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以包含作为载体的无菌水，或优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式，或它们可以包含作为载体的丙二醇。
栓剂可以包含与活性化合物一起的可药用载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
实验部分
关于本发明的式(I)的任意具体化合物，任选以可药用盐形式，参见实验部分和权利要求书。关于下文实施例，使用本文所述的方法或本领域熟知的其它的方法合成本发明的化合物。
本文使用的简写形式和缩写具有如下含义：
g(克) mg(毫克)
mL(毫升) μL(微升)
mM(毫摩尔) mmol(毫摩尔)
μM(微摩尔) Rt(保留时间)
h(小时) MHz(兆赫兹)
mm(毫米) Hz(赫兹)
M(摩尔) min(分钟)
mol(摩尔) TLC(薄层色谱)
r.t.(室温) TEA(三乙胺)
DMAP(二甲基氨基吡啶) DME(二甲氧基乙烷)
Na2SO4(硫酸钠) AcOEt(乙酸乙酯)
Na2CO3(碳酸钠) K2CO3(碳酸钾)
DMF(N,N-二甲基甲酰胺) DCM(二氯甲烷)
DIPEA(N,N-二异丙基-N-乙胺) Hex(己烷)
THF(四氢呋喃) DMSO(二甲亚砜)
MeOH(甲醇) ESI(电喷雾电离)
NaHCO3(碳酸氢钠) OTf(三氟甲磺酸酯基)
HCl(盐酸溶液) NH3(氢氧化铵的33％水溶液)
LiOH(氢氧化锂) KOH(氢氧化钾)
EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)
TBTU(N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓-四氟硼酸酯)
HBTU(N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸酯
RP-HPLC(反相高效液相色谱)。
为了更好地举例说明本发明，在不构成本发明的任何限制下，现在给出如下实施例。
如本文使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与在当代科学文献例如the Journal of the American Chemical Society或the Journal of BiologicalChemistry中使用的那些一致。
除非另有解释，否则全部物质都获自商业供应商、具有最佳等级并且使用无需进一步纯化。无水溶剂比如DMF、THF、DCM和甲苯获自Aldrich Chemical Company。涉及空气或湿度敏感性化合物的所有反应均在氮气或氩气气氛中进行。
一般纯化和分析方法
使用硅胶(Merck级9395，60A)进行快速色谱。
在Waters X Terra RP 18(4,6x 50mm,3.5μm)柱上进行HPLC，使用装有996WatersPDA检测器的Waters 2790HPLC系统和装有电雾化(ESI)离子源的Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪。流动相A为乙酸铵5mM缓冲液(乙酸-乙腈95:5，pH 5.2)，流动相B为水-乙腈(5:95)。梯度为在8分钟内10至90％B，保持90％B 2分钟。在220nm和254nm进行UV检测。流速1mL/min。注射体积10μL。全扫描，质量范围100到800amu。毛细管电压为2.5KV；源温为120℃；电弧锥部(cone)为10V。质量以m/z比给出。
当必要时，通过在Waters Symmetry C18(19x 50mm,5μm)柱或Waters X Terra RP18(30x 150mm,5μm)柱上的制备性HPLC纯化化合物，使用装有996Waters PDA检测器的Waters制备性HPLC 600和Waters ZQ单一四极质谱仪，电喷雾电离，正模式。流动相A为水/0.1％TFA，流动相B为乙腈。梯度为在8分钟内从10至90％，保持90％B 2分钟。流速20mL/min。在可选择方式中，流动相A为水/0.05％NH3，流动相B为乙腈。梯度为在8分钟内10至100％B，保持100％B 2分钟。流速20mL/min。在28℃的恒温下，在400.50MHz下操作且装有5mm z-轴PFG间接检测探针的Varian INOVA 400光谱仪上记录1H-NMR光谱(1H{15N-31P})。
化学位移以相对于残留溶剂信号为参照(DMSO-d6:对于1H为2.50ppm，当没有特别说明时)。数据报道如下：化学位移(δ)，多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，br.s＝宽单峰，dd＝双重峰的双重峰，ddd＝双重峰的双重峰的双重峰，dt＝双三重峰，td＝双重峰的三重峰，qd＝双重峰的四重峰，tt＝三重峰的三重峰，m＝多重峰，spt＝七重峰)，偶合常数(J，Hz)和质子数。
如之前报道的(M.Colombo,F.R.Sirtori,V.Rizzo,Rapid Commun Mass Spectrom2004,18(4),511-517)，在直接连接Agilent 1100micro-HPLC系统(Palo Alto,US)的Q-TofUltima(Waters,Manchester,UK)质谱仪上获得ESI(+)高分辨率质谱(HRMS)。
制备例1
方案4a,步骤k
4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
可以根据专利WO2009114874和WO2011044157中描述的方法制备中间体。
Y＝96％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(d,J＝6.7Hz,6H)4.92-5.15(m,1H)8.16(s,1H)8.63(s,1H)
HRMS(ESI)C9H10ClIN3[(M+H)+]的理论值：321.9603；实测值：321.9605
根据这种相同的方法，但是使用合适的市售可获得的试剂，制备下述中间体：
4-氯-7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Y＝92％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.74(m,2H)1.81-2.03(m,4H)2.06-2.22(m,2H)5.04-5.20(m,1H)8.10(s,1H)8.63(s,1H)
HRMS(ESI)C11H12ClIN3[(M+H)+]的理论值：347.9759；实测值：347.9753
4-氯-7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Y＝45％
HRMS(ESI)C10H10ClIN3[(M+H)+]的理论值：333.9603；实测值：333.9615
4-氯-5-碘-7-(四氢吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Y＝68％
HRMS(ESI)C11H12ClIN3O[(M+H)+]的理论值：364.9708；实测值：364.9701
4-氯-5-碘-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Y＝98％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 5.23(q,J＝9.1Hz,2H)8.05(s,1H)8.74(s,1H)
HRMS(ESI)C8H5ClF3IN3[(M+H)+]的理论值：361.9164；实测值：361.9170
4-氯-7-环丙基甲基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Y＝83％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.39-0.46(m,2H)0.48-0.55(m,2H)1.27(d,J＝7.8Hz,1H)4.12(d,J＝7.3Hz,2H)8.09(s,1H)8.64(s,1H)
HRMS(ESI)C10H10ClIN3[(M+H)+]的理论值：333.9603；实测值：333.9604
4-氯-7-环丁基甲基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Y＝93％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.99(m,6H)2.73-2.88(m,1H)4.29(d,J＝7.4Hz,2H)8.02(s,1H)8.63(s,1H)
HRMS(ESI)C11H12ClIN3[(M+H)+]的理论值：347.9759；实测值：347.9770
4-氯-7-(4,4-二氟-环己基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Y＝35％
HRMS(ESI)C12H12ClF2IN3[(M+H)+]的理论值：397.9727；实测值：397.9715
制备例2
方案4a,步骤i
5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
在微波装置中，在100℃下，加热4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.31mmol)在二噁烷(0.47mL)和NH4OH水溶液(0.35mL)中的溶液4小时。在减压下，除去溶剂，用AcOEt收集残余物，并用蒸馏水和盐水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，并蒸干。得到纯白色的固体。
Y＝95％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J＝6.7Hz,7H)4.76-4.96(m,1H)6.55(br.s.,2H)7.57(s,1H)8.08(s,1H)
HRMS(ESI)C9H12IN4[(M+H)+]的理论值：303.0101；实测值：303.0104
根据这种相同的方法，但是使用合适的中间体，制备下述中间体：
7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝73％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.73(m,2H)1.75-1.91(m,4H)1.98-2.16(m,2H)4.90-5.06(m,1H)6.55(br.s.,2H)7.52(s,1H)8.08(s,1H)
HRMS(ESI)C11H14IN4[(M+H)+]的理论值：329.0258；实测值：329.0254
7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝75％
HRMS(ESI)C10H12IN4[(M+H)+]的理论值：315.0101；实测值：315.0104
5-碘-7-(四氢吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝62％
HRMS(ESI)C11H14IN4O[(M+H)+]的理论值：345.0207；实测值：345.0203
5-碘-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝95％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 5.03(q,J＝9.3Hz,2H)6.73(br.s.,2H)7.49(d,J＝1.1Hz,1H)8.15(s,1H)
HRMS(ESI)C8H7F3IN4[(M+H)+]的理论值：342.9662；实测值：342.9663
7-环丙基甲基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝71％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.35-0.40(m,2H)0.44-0.54(m,2H)1.15-1.29(m,1H)3.95(d,J＝7.1Hz,2H)6.57(br.s.,2H)7.52(s,1H)8.09(s,1H)
HRMS(ESI)C10H12IN4[(M+H)+]的理论值：315.0101；实测值：315.0096
7-环丁基甲基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝94％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-2.02(m,6H)2.73(quin,J＝7.6Hz,1H)4.12(d,J＝7.4Hz,2H)6.57(br.s.,2H)7.39-7.47(m,1H)8.09(s,1H)
HRMS(ESI)C11H14IN4[(M+H)+]的理论值：329.0258；实测值：329.0269
7-(4,4-二氟-环己基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝42％
HRMS(ESI)C12H14F2IN4[(M+H)+]的理论值：379.0226；实测值：379.0229
制备例3
方案6,步骤q
6-羟基-萘-1-羧酸甲基酯
根据Med.Chem.Lett.2014,5,592-597中描述的方法制备中间体。
Y＝95％
HRMS(ESI)C12H11O3[(M+H)+]的理论值：203.0703；实测值：203.0707
根据这种相同的方法，但是使用合适的起始材料，制备下述中间体：
6-羟基-萘-2-羧酸甲基酯
Y＝96％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.88(s,3H)7.12-7.22(m,2H)7.74-7.80(m,1H)7.84-7.89(m,1H)7.98(d,J＝8.7Hz,1H)8.49(s,1H)10.17(s,1H)
HRMS(ESI)C12H11O3[(M+H)+]的理论值：203.0703；实测值：203.0699
制备例4
方案6,步骤r
6-三氟甲烷磺酰氧基-萘-1-羧酸甲基酯
可以根据Med.Chem.Lett.2014,5,592-597中描述的方法，使用三氟甲烷磺酸酸酐(Y＝97％)，或者根据专利WO/2007/104538中描述的方法，使用N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(Y＝93％)，制备中间体。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.96(s,3H)7.72-7.82(m,2H)8.27(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H)8.30(d,J＝2.7Hz,1H)8.36(d,J＝8.3Hz,1H)8.94(d,J＝9.5Hz,1H)
HRMS(ESI)C13H10F3O5S[(M+H)+]的理论值：335.0196；实测值：335.0177
根据这种相同的方法，但是使用合适的起始材料，制备下述中间体：
6-三氟甲烷磺酰氧基-萘-2-羧酸甲基酯
Y＝97％
HRMS(ESI)C13H10F3O5S[(M+H)+]的理论值：335.0196；实测值：335.0185
制备例5
方案6,步骤p′
6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸甲基酯
可以根据Med.Chem.Lett.2014,5,592-597中描述的方法制备中间体。
Y＝54％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.38(m,12H)3.93-3.97(m,3H)7.61-7.67(m,1H)7.83-7.87(m,1H)8.17-8.21(m,1H)8.28-8.33(m,1H)8.39-8.43(m,1H)8.70-8.76(m,1H)
HRMS(ESI)C18H22BO4[(M+H)+]的理论值：312.1642；实测值：312.1647
根据这种相同的方法，但是使用合适的起始材料，制备下述中间体：
6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-羧酸甲基酯
Y＝84％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,12H)3.93(s,3H)7.80(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H)7.99(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H)8.13(dd,J＝11.0,8.8Hz,2H)8.39(s,1H)8.63(s,1H)
HRMS(ESI)C18H22BO4[(M+H)+]的理论值：312.1606；实测值：312.1600
制备例6
方案5,步骤d
6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸
可以根据Med.Chem.Lett.2014,5,592-597中描述的方法制备中间体。
Y＝48％
HRMS(ESI)C17H20BO4[(M+H)+]的理论值：299.1449；实测值：299.1452
根据这种相同的方法，但是使用合适的起始材料，制备下述中间体：
6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-羧酸
Y＝93％
HRMS(ESI)C17H20BO4[(M+H)+]的理论值：299.1449；实测值：299.1447
6-(二羟基硼烷基)萘-1-羧酸
Y＝49％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 7.54(t,J＝7.7Hz,1H)7.95(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H)8.11(dd,J＝7.6,3.1Hz,2H)8.23(s,2H)8.41(s,1H)8.75(d,J＝8.8Hz,1H)13.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)C11H10BO4[(M+H)+]的理论值：217.0667；实测值：217.0661
制备例7
方案5,步骤a
6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺
向6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸(100mg,0.34mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.114mL,0.67mmol)、TBTU(215mg,0.67mmol)和环丙胺(0.046mL,0.67mmol)。在室温下，搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂，用AcOEt收集残余物，并用酸性水和盐水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，并蒸干。分离呈白色固体的产物。
Y＝53％
HRMS(ESI)C20H25BNO3[(M+H)+]的理论值：338.1922；实测值：338.1917
根据这种相同的方法，但是使用合适的起始材料，制备下述中间体：
6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-羧酸环丙基酰胺
Y＝63％
HRMS(ESI)C20H25BNO3[(M+H)+]的理论值：338.1922；实测值：338.1921
[5-(环丙基氨基甲酰基)萘-2-基]硼酸
Y＝98％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.62(m,2H)0.69-0.77(m,2H)2.90-2.99(m,1H)7.41(ddd,J＝8.3,7.0,0.9Hz,1H)7.52(t,J＝8.1Hz,1H)7.55(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H)7.71(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H)7.90(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H)7.98(d,J＝7.8Hz,1H)8.10(d,J＝8.5Hz,1H)8.20(s,2H)8.39(br.s,1H)8.52(d,J＝4.3Hz,1H)
HRMS(ESI)C14H15BNO3[(M+H)+]的理论值：255.1176；实测值：255.1175
制备例8
方案2,步骤c
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酯
将5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(100mg,0.33mmol)溶于DME(2.4mL)和蒸馏水(1.5mL)的混合物中。在氩气氛中，将Na2CO3(140mg,1.32mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸甲基酯(113mg,0.36mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(11mg,0.01mmol)加入到反应介质中。加热回流该混合物3小时。在减压下除去溶剂，用AcOEt收集残余物，并用蒸馏水和盐水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，并蒸干。通过快速色谱(AcOEt)纯化粗物质，在用乙醚研磨之后，得到标题化合物。
Y＝66％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝6.8Hz,6H)3.97(s,3H)5.01(quin,J＝6.8Hz,1H)6.13(br.s.,2H)7.60-7.67(m,2H)7.82(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H)8.10(d,J＝2.0Hz,1H)8.13(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H)8.17(s,1H)8.23(d,J＝8.3Hz,1H)8.82(d,J＝8.9Hz,1H)
HRMS(ESI)C21H21N4O2[(M+H)+]的理论值：361.1659；实测值：361.1665
根据这种相同的方法，但是使用合适的起始材料，制备下述中间体：
5-(1H-吲哚-5-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝85％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(d,J＝6.7Hz,6H)4.97(quin,J＝6.7Hz,1H)6.00(br.s.,2H)6.47(ddd,J＝3.0,2.0,0.9Hz,1H)7.19(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)7.33-7.36(m,1H)7.39(t,J＝2.7Hz,1H)7.47-7.52(m,1H)7.59-7.62(m,1H)8.12(s,1H)11.17(br.s.,1H)
HRMS(ESI)C17H18N5[(M+H)+]的理论值：292.1557；实测值：292.1550
5-(1H-吲哚-6-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝83％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.51(m,6H)4.99(quin,J＝6.8Hz,1H)6.06(br.s.,2H)6.47(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H)7.12(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H)7.38(t,J＝2.7Hz,1H)7.40(s,1H)7.46(s,1H)7.63(d,J＝8.1Hz,1H)8.13(s,1H)11.16(br.s.,1H)
HRMS(ESI)C17H18N5[(M+H)+]的理论值：292.1557；实测值：292.1547
1-[6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮
Y＝78％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.50(m,6H)1.91(quin,J＝6.4Hz,3H)2.21(s,3H)2.76(t,J＝6.5Hz,2H)3.71(t,J＝6.3Hz,2H)4.97(quin,J＝6.8Hz,1H)6.06(br.s.,2H)7.16-7.32(m,2H)7.34-7.78(m,3H)8.13(s,1H)
HRMS(ESI)C20H24N5O[(M+H)+]的理论值：350.1976；实测值：350.1980
5-(1H-吲唑-6-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.76(s,3H)6.13(br.s.,2H)7.23(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.38(s,1H)7.53(s,1H)7.84(d,J＝8.2Hz,1H)8.09(s,1H)8.17(s,1H)13.08(s,1H)
HRMS(ESI)C14H13N6[(M+H)+]的理论值：265.1196；实测值：265.1205
制备例9
方案2,步骤d
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸
向6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酯(100mg,0.28mmol)在THF(0.9mL)和蒸馏水(0.9mL)中的溶液中加入LiOH(20mg,0.83mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜。在减压下除去溶剂，并用AcOEt洗涤碱性水相两次，以除去有机杂质。然后，用2N HCl酸化水层，以便得到呈结晶沉淀物的标题化合物。
Y＝91％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(d,J＝6.8Hz,6H)5.08(quin,J＝6.7Hz,1H)7.64(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H)7.79(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H)7.95(s,1H)8.11(d,J＝1.8Hz,1H)8.18(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H)8.21(d,J＝8.2Hz,1H)8.47(s,1H)8.98(d,J＝8.9Hz,1H)13.20(br.s.,1H)
HRMS(ESI)C20H19N4O2[(M+H)+]的理论值：347.1503；实测值：347.1506
制备例10
方案3,步骤g
5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
可以根据专利WO2014/072220中描述的方法制备中间体。
Y＝72％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(d,J＝6.71Hz,6H)2.96(t,J＝8.5Hz,2H)3.46(td,J＝8.5,1.8Hz,2H)4.94(quin,J＝6.7Hz,1H)5.57(s,1H)5.96(br.s.,2H)6.58(d,J＝7.9Hz,1H)6.99(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H)7.12(s,1H)7.17-7.36(m,1H)8.09(s,1H)
HRMS(ESI)C17H20N5[(M+H)+]的理论值：294.1713；实测值：294.1712
根据这种相同的方法，但是使用合适的起始材料，制备下述中间体：
5-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
Y＝65％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(d,J＝6.7Hz,6H)2.94(t,J＝8.4Hz,2H)3.46(t,J＝8.5Hz,2H)4.94(quin,J＝6.8Hz,1H)5.62(s,1H)6.08(br.s.,2H)6.56(d,J＝1.2Hz,1H)6.59(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H)7.09(d,J＝7.2Hz,1H)7.31(s,1H)8.11(s,1H)
HRMS(ESI)C17H20N5[(M+H)+]的理论值：294.1713；实测值：294.1709
制备例11
方案3,步骤h
7-异丙基-5-(1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺
向1-[6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮(100mg,0.29mmol)在MeOH(9.4mL)和蒸馏水(4.8mL)中的溶液中加入KOH(321mg,5.73mmol)。将该混合物加热回流19小时。在减压下除去溶剂，用DCM收集残余物，并用蒸馏水和盐水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，并蒸干。通过快速色谱(AcOEt/Hex 8/2-9/1)纯化粗物质，得到呈黄色油状物的标题化合物(63mg)。
Y＝65％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(d,J＝6.6Hz,6H)1.82(quin,J＝5.9Hz,2H)2.68-2.73(m,2H)3.17-3.24(m,2H)4.93(quin,J＝6.8Hz,1H)5.74(s,1H)6.06(br.s.,2H)6.51(d,J＝9.15Hz,1H)6.87-7.00(m,2H)7.20(s,1H)7.23(br.s.,1H)8.08(s,1H)
HRMS(ESI)C18H22N5[(M+H)+]的理论值：308.1870；实测值：308.1873
实施例1
方案1,步骤c
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物1)
可以根据制备例8中描述的方法制备化合物。
Y＝69％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.58-0.63(m,2H)0.71-0.78(m,2H)1.50(d,J＝6.71Hz,6H)2.96(td,J＝7.48,3.72Hz,1H)5.01(quin,J＝6.80Hz,1H)6.09(br.s.,2H)7.51-7.57(m,2H)7.60(s,1H)7.72(dd,J＝8.73,1.77Hz,1H)7.98-8.07(m,2H)8.17(s,1H)8.29(d,J＝8.67Hz,1H)8.56(d,J＝4.52Hz,1H)
HRMS(ESI)C23H24N5O[(M+H)+]的理论值：386.1976；实测值：386.1972
根据这种相同的方法，但是使用合适的中间体，制备下述化合物：
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-2-羧酸环丙基酰胺(化合物2)
Y＝49％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.64(m,2H)0.67-0.76(m,2H)1.47(d,J＝6.84Hz,6H)2.89(td,J＝7.45,3.78Hz,1H)4.98(quin,J＝6.71Hz,1H)6.11(br.s.,2H)7.61(s,1H)7.70(dd,J＝8.36,1.65Hz,1H)7.85-7.92(m,1H)7.94-7.98(m,1H)7.99(s,1H)8.06(d,J＝8.54Hz,1H)8.14(s,1H)8.41(s,1H)8.56(d,J＝4.15Hz,1H)
HRMS(ESI)C23H24N5O[(M+H)+]的理论值：386.1976；实测值：386.1971
6-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物3)
Y＝25％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.65(m,2H)0.70-0.79(m,2H)1.61-1.77(m,2H)1.80-2.04(m,4H)2.08-2.24(m,2H)2.96(td,J＝11.47,3.97,3.36Hz,1H)5.02-5.25(m,1H)6.09(br.s.,2H)7.51-7.61(m,3H)7.72(dd,J＝8.67,1.83Hz,1H)7.95-8.08(m,2H)8.17(s,1H)8.28(d,J＝8.79Hz,1H)8.56(d,J＝4.39Hz,1H)
HRMS(ESI)C25H26N5O[(M+H)+]的理论值：412.2132；实测值：412.2133
6-[4-氨基-7-(四氢吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物8)
Y＝20％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.59-0.64(m,2H)0.71-0.78(m,2H)1.91(dd,J＝12.14,2.62Hz,2H)2.15(qd,J＝12.25,4.39Hz,2H)2.92-3.01(m,1H)3.51-3.59(m,2H)4.02(dd,J＝11.11,4.15Hz,2H)4.87(tt,J＝11.95,4.04Hz,1H)6.13(br.s.,2H)7.52-7.58(m,2H)7.63(s,1H)7.72(dd,J＝8.79,1.83Hz,1H)7.98-8.06(m,2H)8.18(s,1H)8.29(d,J＝8.79Hz,1H)8.57(d,J＝4.39Hz,1H)
HRMS(ESI)C25H26N5O2[(M+H)+]的理论值：428.2081；实测值：428.2091
6-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物12)
Y＝15％
HRMS(ESI)C24H25N5O[(M+H)+]的理论值：398.1976；实测值：398.1979
6-(4-氨基-7-环丙基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物13)
Y＝47％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.42-0.48(m,2H)0.48-0.56(m,2H)0.58-0.64(m,2H)0.71-0.78(m,2H)1.26-1.38(m,1H)2.92-3.01(m,1H)4.07(d,J＝7.20Hz,2H)6.11(br.s.,2H)7.54-7.56(m,2H)7.56(s,1H)7.71(dd,J＝8.73,1.89Hz,1H)7.99-8.07(m,2H)8.17(s,1H)8.29(d,J＝8.79Hz,1H)8.57(d,J＝4.39Hz,1H)
HRMS(ESI)C24H24N5O[(M+H)+]的理论值：398.1976；实测值：398.1974
6-(4-氨基-7-环丁基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物14)
Y＝46％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.58-0.64(m,2H)0.71-0.78(m,2H)1.74-2.06(m,6H)2.84(quin,J＝7.63Hz,1H)2.92-3.01(m,1H)4.23(d,J＝7.45Hz,2H)6.10(br.s.,2H)7.47(s,1H)7.52-7.57(m,2H)7.69(dd,J＝8.79,1.83Hz,1H)8.00(d,J＝1.83Hz,1H)8.01-8.06(m,1H)8.17(s,1H)8.28(d,J＝8.79Hz,1H)8.56(d,J＝4.39Hz,1H)
HRMS(ESI)C25H26N5O[(M+H)+]的理论值：412.2132；实测值：412.2134
6-[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物15)
Y＝56％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.58-0.65(m,2H)0.71-0.77(m,2H)2.97(td,J＝7.29,4.09Hz,1H)5.14(q,J＝9.28Hz,2H)6.28(br.s.,2H)7.49-7.52(m,1H)7.55-7.59(m,2H)7.70(dd,J＝8.73,1.89Hz,1H)8.02-8.10(m,2H)8.24(s,1H)8.31(d,J＝8.79Hz,1H)8.58(d,J＝4.39Hz,1H)
HRMS(ESI)C22H19F3N5O[(M+H)+]的理论值：426.1536；实测值：426.1537
6-[4-氨基-7-(4,4-二氟-环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物30)
Y＝30％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.62(m,2H)0.71-0.77(m,2H)2.02-2.21(m,8H)2.95(td,J＝7.29,4.09Hz,1H)4.83(m,1H)6.16(br.s.,2H)7.54-7.55(m,2H)7.64(s,1H)7.71(dd,J＝8.69,1.68Hz,1H)8.01-8.03(m,2H)8.18(s,1H)8.28(d,J＝8.85Hz,1H)8.60(d,J＝4.12Hz,1H)
HRMS(ESI)C26H26F2N5O[(M+H)+]的理论值：462.21；实测值：462.2112
实施例2
方案1,步骤a
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸酰胺(化合物4)
向6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(100mg,0.29mmol)在无水DMF(3.3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.198mL,1.16mmol)、EDCI(90mg,0.58mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑铵盐(88mg,0.58mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物4小时。在减压下除去溶剂，用AcOEt收集残余物，并用饱和的NaHCO3溶液、HCl 0.5M和盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，并蒸干。通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化粗物质，在用乙醚研磨之后，得到标题化合物。
Y＝57％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝6.71Hz,6H)5.01(quin,J＝6.80Hz,1H)6.10(br.s.,2H)7.55(dd,J＝8.18,7.08Hz,1H)7.58(br.s.,1H)7.61(s,1H)7.63-7.66(m,1H)7.72(dd,J＝8.79,1.83Hz,1H)7.95-8.08(m,3H)8.17(s,1H)8.41(d,J＝8.79Hz,1H)
HRMS(ESI)C20H20N5O[(M+H)+]的理论值：346.1663；实测值：346.1669
实施例3
方案1,步骤a
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸异丙酰胺(化合物5)
向6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(100mg,0.29mmol)在无水DMF(3.3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.198mL,1.16mmol)、HBTU(220mg,0.58mmol)和异丙胺(0.05mL,0.58mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2小时。在减压下，除去溶剂。用AcOEt收集残余物，并用饱和的NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，并蒸干。通过快速色谱(AcOEt/MeOH 99/1)纯化粗物质，在用乙醚研磨之后，得到标题化合物。
Y＝76％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.59Hz,6H)1.50(d,J＝6.84Hz,6H)4.14-4.25(m,1H)4.93-5.09(quin,J＝6.77Hz,1H)6.09(br.s.,2H)7.52-7.58(m,2H)7.60(s,1H)7.72(dd,J＝8.79,1.83Hz,1H)7.97-8.06(m,2H)8.17(s,1H)8.27(d,J＝8.67Hz,1H)8.39(d,J＝7.93Hz,1H)
HRMS(ESI)C23H26N5O[(M+H)+]的理论值：388.2132；实测值：388.2130
根据这种相同的方法，但是使用合适的中间体，制备下述化合物：
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酰胺(化合物6)
Y＝65％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝6.84Hz,6H)2.87(d,J＝4.64Hz,3H)5.01(quin,J＝6.71Hz,1H)6.09(br.s.,2H)7.53-7.57(m,1H)7.58-7.60(m,1H)7.60(s,1H)7.71(dd,J＝8.79,1.83Hz,1H)7.97-8.06(m,2H)8.17(s,1H)8.31(d,J＝8.67Hz,1H)8.46(q,J＝4.35Hz,1H)
HRMS(ESI)的理论值：C21H22N5O[(M+H)+]:360.1819；实测值：360.1831
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(2,2,2-三氟乙基)-酰胺(化合物7)
Y＝45％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝6.71Hz,6H)4.18(qd,J＝9.70,6.41Hz,2H)5.01(quin,J＝6.74Hz,1H)6.11(br.s.,2H)7.57-7.64(m,3H)7.75(dd,J＝8.79,1.95Hz,1H)8.06(d,J＝1.71Hz,1H)8.08-8.12(m,1H)8.17(s,1H)8.24(d,J＝8.79Hz,1H)9.24(t,J＝6.35Hz,1H)
HRMS(ESI)C22H21F3N5O[(M+H)+]的理论值：428.1693；实测值：428.1698
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环戊基酰胺(化合物9)
Y＝53％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝6.84Hz,6H)1.52-1.76(m,6H)1.87-2.03(m,2H)4.28-4.39(m,1H)4.97-5.06(m,1H)6.09(br.s.,2H)7.52-7.59(m,2H)7.61(s,1H)7.71(dd,J＝8.73,1.89Hz,1H)7.98-8.07(m,2H)8.17(s,1H)8.25(d,J＝8.67Hz,1H)8.48(d,J＝7.32Hz,1H)
HRMS(ESI)C25H28N5O[(M+H)+]的理论值：414.2289；实测值：414.2297
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物10)
Y＝25％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(d,J＝6.71Hz,6H)2.14(s,3H)2.24-2.45(m,8H)3.56(s,2H)4.88-5.14(m,1H)6.08(br.s.,2H)7.55-7.66(m,2H)7.68-7.79(m,3H)8.00(d,J＝7.45Hz,1H)8.06(d,J＝1.46Hz,1H)8.11(d,J＝8.18Hz,1H)8.15(s,1H)8.21-8.33(m,2H)10.82(s,1H)
HRMS(ESI)C33H35F3N7O[(M+H)+]的理论值：602.2850；实测值：602.2867
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丁基酰胺(化合物11)
Y＝30％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝6.71Hz,6H)1.65-1.77(m,2H)1.98-2.16(m,2H)2.23-2.37(m,2H)4.44-4.62(m,1H)4.94-5.08(m,1H)6.09(br.s.,2H)7.52-7.64(m,3H)7.68-7.74(dd,J＝8.79,2.2Hz,1H)7.99-8.07(m,2H)8.17(s,1H)8.24-8.28(d,J＝8.79Hz,1H)8.72-8.83(d,J＝7.81Hz,1H)
HRMS(ESI)C24H26N5O[(M+H)+]的理论值：400.2132；实测值：400.2128
实施例4
方案1,步骤b
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基酰胺(化合物16)
向在氩气下保持在0℃的三光气(124mg,0.42mmol)和Na2CO3(106mg,2.52mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液中加入环丙胺(0.087mL,1.26mmol)。通过HPLC监测该反应(在用3-甲基苯胺处理反应混合物的样品形成1-环丙基-3-(3-甲基苯基)脲之后)。在1小时之后，在0℃下，加入5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，并在室温下，将该反应在搅拌下保持2.5小时。将混合物用DCM稀释，用水(3×10mL)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过快速柱色谱(AcOEt-AcOEt/MeOH 95/5)纯化，得到呈黄色固体的产物。
Y＝66％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.44-0.54(m,2H)0.60-0.66(m,2H)1.45(d,J＝6.71Hz,7H)2.57-2.66(m,1H)3.14(t,J＝8.73Hz,3H)3.87(t,J＝8.79Hz,2H)4.95(quin,J＝6.77Hz,1H)6.02(br.s.,2H)6.72(d,J＝2.93Hz,1H)7.17(dd,J＝8.24,1.89Hz,1H)7.23(d,J＝1.34Hz,1H)7.35(s,1H)7.90(d,J＝8.30Hz,1H)8.11(s,1H)
HRMS(ESI)C21H25N6O[(M+H)+]的理论值：377.2085；实测值：377.2093
根据这种相同的方法，但是使用合适的中间体(III和VI)，制备下述化合物：
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基酰胺(化合物17)
Y＝49％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.45-0.51(m,2H)0.59-0.64(m,2H)1.46(d,J＝6.71Hz,6H)2.57-2.64(m,1H)3.12(t,J＝8.61Hz,2H)3.88(t,J＝8.73Hz,2H)4.97(quin,J＝6.71Hz,1H)6.08(br.s.,1H)6.74(d,J＝2.69Hz,1H)6.92(dd,J＝7.51,1.65Hz,1H)7.22(d,J＝7.57Hz,1H)7.35(s,1H)7.97(d,J＝1.46Hz,1H)8.12(s,1H)
HRMS(ESI)C21H25N6O[(M+H)+]的理论值：377.2085；实测值：377.2086
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基甲基-酰胺(化合物18)
Y＝44％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.20-0.24(m,2H)0.36-0.44(m,2H)0.96-1.06(m,1H)1.42-1.48(d,J＝6.71Hz,6H)3.02(t,J＝6.10Hz,2H)3.17(t,J＝8.54Hz,2H)3.93(t,J＝8.73Hz,2H)4.95(quin,J＝6.77Hz,1H)5.99(br.s.,2H)6.72(t,J＝5.68Hz,1H)7.16(dd,J＝8.18,1.83Hz,1H)7.24(s,1H)7.34(s,1H)7.90(d,J＝8.30Hz,1H)8.11(s,1H)
HRMS(ESI)C22H27N6O[(M+H)+]的理论值：391.2241；实测值：391.2249
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丁基酰胺(化合物19)
Y＝40％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(d,J＝6.84Hz,6H)1.53-1.70(m,2H)1.99-2.11(m,2H)2.13-2.23(m,2H)3.15(t,J＝8.61Hz,2H)3.94(t,J＝8.79Hz,2H)4.14-4.28(m,1H)4.95(quin,J＝6.74Hz,1H)6.00(br.s.,2H)6.74(d,J＝7.57Hz,1H)7.15(dd,J＝8.24,1.89Hz,1H)7.24(d,J＝1.22Hz,1H)7.32-7.37(m,1H)7.88(d,J＝8.18Hz,1H)8.10-8.13(m,1H)
HRMS(ESI)C22H27N6O[(M+H)+]的理论值：391.2241；实测值：391.2252
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环己基酰胺(化合物20)
Y＝65％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝12.08Hz,1H)1.21-1.34(m,4H)1.39-1.49(d,J＝6.71Hz,6H)1.60(d,J＝11.84Hz,1H)1.66-1.95(m,4H)3.15(t,J＝8.67Hz,2H)3.47-3.62(m,1H)3.92(t,J＝8.67Hz,2H)4.95(quin,J＝6.68Hz,1H)5.99(br.s.,2H)6.25(d,J＝7.81Hz,1H)7.15(dd,J＝8.24,1.89Hz,1H)7.23(s,1H)7.34(s,1H)7.88(d,J＝8.30Hz,1H)8.11(s,1H)
HRMS(ESI)C24H31N6O[(M+H)+]的理论值：419.2554；实测值：419.2555
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环己基甲基-酰胺(化合物21)
Y＝18％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.79-0.95(m,2H)1.09-1.26(m,3H)1.45(d,J＝6.96Hz,6H)1.43-1.55(m,1H)1.56-1.77(m,4H)2.98(t,J＝6.29Hz,2H)3.16(t,J＝8.48Hz,2H)3.93(t,J＝8.73Hz,2H)4.96(quin,J＝6.71Hz,1H)6.08(br.s.,2H)6.61(t,J＝5.74Hz,1H)7.15(dd,J＝8.36,1.77Hz,1H)7.23(s,1H)7.36(s,1H)7.89(d,J＝8.30Hz,1H)8.13(s,1H)
HRMS(ESI)C25H33N6O[(M+H)+]的理论值：433.2711；实测值：433.2718
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环戊基酰胺(化合物22)
Y＝29％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.47(m,7H)1.51(td,J＝7.35,4.09Hz,4H)1.59-1.76(m,3H)1.80-1.90(m,2H)3.15(t,J＝8.61Hz,2H)3.93(t,J＝8.73Hz,2H)3.98-4.10(m,1H)4.96(quin,J＝6.74Hz,1H)6.04(br.s.,2H)6.33(d,J＝7.20Hz,1H)7.16(dd,J＝8.30,1.83Hz,1H)7.23(s,1H)7.35(s,1H)7.89(d,J＝8.30Hz,1H)8.12(s,1H)
HRMS(ESI)C23H29N6O[(M+H)+]的理论值：405.2398；实测值：405.2397
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺(化合物23)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(d,J＝6.71Hz,6H)1.51-1.64(m,2H)1.75(dd,J＝12.51,2.26Hz,2H)3.16(t,J＝8.61Hz,2H)3.35-3.40(m,2H)3.71-3.82(m,1H)3.87(dd,J＝11.53,2.75Hz,2H)3.94(t,J＝8.73Hz,2H)4.95(quin,J＝6.77Hz,1H)5.99(br.s.,2H)6.40(d,J＝7.69Hz,1H)7.16(dd,J＝8.30,1.71Hz,1H)7.24(s,1H)7.34(s,1H)7.89(d,J＝8.18Hz,1H)8.11(s,1H)
HRMS(ESI)C23H29N6O2[(M+H)+]的理论值：421.2347；实测值：421.2357
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(化合物24)
Y＝47％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(d,J＝6.71Hz,6H)3.22-3.29(m,2H)4.21(t,J＝8.67Hz,2H)4.97(quin,J＝6.74Hz,1H)6.03(br.s.,2H)7.24(dd,J＝8.36,1.77Hz,1H)7.32(s,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.39(s,1H)7.54(t,J＝7.87Hz,1H)7.89(d,J＝8.79Hz,1H)7.96(d,J＝8.18Hz,1H)8.05(s,1H)8.12(s,1H)8.87(s,1H)
HRMS(ESI)C25H24F3N6O[(M+H)+]的理论值：481.1958；实测值：481.1965
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸异丙酰胺(化合物25)
Y＝62％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝6.59Hz,6H)1.42(d,J＝6.71Hz,6H)3.12(t,J＝8.61Hz,2H)3.80-3.93(m,3H)4.92(quin,J＝6.74Hz,1H)5.96(br.s.,2H)6.25(d,J＝7.81Hz,1H)7.13(dd,J＝8.24,1.77Hz,1H)7.20(s,1H)7.31(s,1H)7.87(d,J＝8.18Hz,1H)8.08(s,1H)
HRMS(ESI)C21H27N6O[(M+H)+]的理论值：379.2241；实测值：379.2257
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(化合物26)
Y＝25％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(d,J＝6.71Hz,6H)1.55(qd,J＝12.00,3.78Hz,2H)1.74(d,J＝9.76Hz,2H)1.87-1.96(m,2H)2.15(s,3H)2.75(d,J＝11.84Hz,2H)3.15(t,J＝8.61Hz,2H)3.43-3.59(m,1H)3.93(t,J＝8.73Hz,2H)4.95(quin,J＝6.77Hz,1H)5.99(br.s.,2H)6.31(d,J＝7.57Hz,1H)7.16(dd,J＝8.24,1.77Hz,1H)7.23(s,1H)7.34(s,1H)7.88(d,J＝8.18Hz,1H)8.11(s,1H)
HRMS(ESI)C24H32N7O[(M+H)+]的理论值：434.2663；实测值：434.2660
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸环丙基酰胺(化合物27)
Y＝20％
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.44-0.51(m,2H)0.56-0.63(m,2H)1.45(d,J＝6.71Hz,6H)1.84(quin,J＝6.29Hz,2H)2.56-2.64(m,1H)2.73(t,J＝6.41Hz,2H)3.57(t,J＝6.23Hz,2H)4.96(quin,J＝6.80Hz,1H)6.08(br.s.,2H)6.84(d,J＝2.93Hz,1H)7.15(dd,J＝8.42,2.20Hz,1H)7.19(d,J＝2.07Hz,1H)7.37(s,1H)7.47(d,J＝8.42Hz,1H)8.11(s,1H)
HRMS(ESI)C22H27N6O[(M+H)+]的理论值：391.2241；实测值：391.2241

Claims (23)

1.式(I)的化合物
其中
R1和R2独立地为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和COR′，其中R′为任选取代的选自直链或支链的(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基基团；
R3为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和3-至7-元杂环基环；
R4为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
A为5-或6-元杂芳基环或苯基环；
B为5-或6-元环，选自：杂芳基、(C5-C6)环烷基和杂环基环或苯基环；
其中环A和环B稠合在一起形成二环体系，其包含稠合6-元芳香族或5-至6-元杂芳香族、(C5-C6)环烷基或杂环基环的6-元芳香族或5-至6-元杂芳香族环；
Y为碳或氮；
X为氢、卤素、羟基、氰基或任选取代的选自直链或支链的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团；
R5和R6独立地为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1为氢；
R2为氢、甲基、环丙基或COR′，其中R′为甲基；
R3为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和3-至7-元杂环基环；和
R4为氢或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中
R1、R2和R4为氢；
R3为氢或任选取代的选自下述的基团：直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和3-至7-元杂环基环；
B为5-或6-元杂芳基、杂环基环或苯基环；
X为氢、卤素、氰基或任选取代的直链或支链的(C1-C3)烷基；和
R5为氢。
4.根据权利要求1至3的化合物或其可药用盐，其选自∶
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物1),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-2-羧酸环丙基酰胺(化合物2)
6-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物3),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸酰胺(化合物4),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸异丙酰胺(化合物5),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酰胺(化合物6),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(2,2,2-三氟乙基)-酰胺(化合物7),
6-[4-氨基-7-(四氢吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物8),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环戊基酰胺(化合物9),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物10),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丁基酰胺(化合物11),
6-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物12),
6-(4-氨基-7-环丙基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物13),
6-(4-氨基-7-环丁基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物14),
6-[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物15),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基酰胺(化合物16),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基酰胺(化合物17),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丙基甲基-酰胺(化合物18),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环丁基酰胺(化合物19),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环己基酰胺(化合物20),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环己基甲基-酰胺(化合物21),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸环戊基酰胺(化合物22),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺(化合物23),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(化合物24),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸异丙酰胺(化合物25),
5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(化合物26),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸环丙基酰胺(化合物27),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-异喹啉-1-羧酸环丙基酰胺(化合物28),
6-(4-氨基-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物29),
6-[4-氨基-7-(4,4-二氟-环己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物30),
6-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物31),
6-[4-氨基-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物32),
6-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物33),
6-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物34),
6-[4-氨基-7-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物35),
6-[4-氨基-7-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物36),
6-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物37),
6-[4-氨基-7-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物38),
6-[4-氨基-7-(1-环丙基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物39),
6-[7-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物40),
6-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-萘-1-羧酸环丙基酰胺(化合物41),
2-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-羧酸环丙基酰胺(化合物42),
2-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-羧酸环丙基酰胺(化合物43),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸环丙基酰胺(化合物44),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺(化合物45),
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺(化合物46)，和
6-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-羧酸环丙基酰胺(化合物47)。
5.用于制备如权利要求1中定义的式(I)的化合物或其可药用盐的方法，其包括下述步骤∶
步骤a)∶使式(II)的中间体
其中Y为碳，且A、B、R1、R2、R3、R4和X为如权利要求1中定义的，与式(VI)的中间体反应
HNR5R6 (VI)
其中R5和R6为如权利要求1中定义的，得到式(I)的化合物，其中Y为碳，且A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X为如上定义的；
可选地
步骤b)∶使式(III)的中间体
其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3、R4和X为如权利要求1中定义的，与式(VI)的中间体反应，
HNR5R6 (VI)
其中R5和R6为如上定义的，得到式(I)的化合物，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X为如上定义的；
或
步骤b′)∶使式(III)的中间体，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，且A、R1、R2、R3、R4和X为如上定义的，与式(VII)的中间体反应
R6NCO (VII)
其中R6为如上定义的，得到式(I)的化合物，其中Y为氮，B为5-或6-元杂环基环，R5为氢，且A、R1、R2、R3、R4、R6和X为如上定义的；
可选地
步骤c)∶使式(IV)的中间体
其中R1、R2、R3、R4为如上定义的，且Hal为碘或溴，与式(V)的中间体进行交叉偶合反应
其中R7为硼酸或硼酸酯，且A、B、R5、R6、X和Y为如上定义的，得到式(I)的化合物，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y为如上定义的；
任选地将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物，并且如果期望，将式(I)的化合物转化成其可药用盐，或将一种盐转化成游离化合物(I)。
6.一种治疗由于蛋白激酶活性失调引起的和/或与其相关的疾病的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用有效量的如权利要求1中定义的式(I)的化合物。
7.根据权利要求6的方法，用于治疗由于RET家族激酶活性失调引起的和/或与其相关的疾病。
8.根据权利要求6的方法，其中所述需要其的哺乳动物为人类。
9.根据权利要求6的方法，其中所述疾病选自癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、免疫相关障碍和神经变性障碍。
10.根据权利要求9的方法，其中所述癌症选自癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴样谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌和甲状腺髓样癌、以及卡波济氏肉瘤。
11.根据权利要求9的方法，其中所述细胞增殖性障碍选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和手术后狭窄和再狭窄。
12.根据权利要求9的方法，其中所述病毒感染包括在HIV感染的个体中预防AIDS发展。
13.根据权利要求9的方法，其中所述免疫相关障碍选自移植排斥、皮肤病，包括银屑病、过敏症、哮喘和自身免疫介导的疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、克隆病和肌萎缩侧索硬化。
14.根据权利要求9的方法，其中所述神经变性障碍选自：阿尔茨海默病、变性神经疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、亨廷顿病和匹克病。
15.根据权利要求6的方法，其提供肿瘤血管生成和转移抑制。
16.根据权利要求6的方法，进一步包括向需要其的哺乳动物施用放疗或化疗方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的组合。
17.药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1中定义的式(I)的化合物或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂。
18.根据权利要求17的药物组合物，进一步包括一种或多种化疗剂。
19.一种用于抑制RET家族蛋白活性的体外方法，其包括使所述蛋白接触有效量的如权利要求1中定义的式(I)的化合物。
20.产品，包括如权利要求1中定义的式(I)的化合物或其可药用盐和一种或多种化疗剂，作为用于抗癌疗法中同时、分开或连续使用的组合制备物。
21.如权利要求1中定义的式(I)的化合物或其可药用盐，用作药物。
22.如权利要求1中定义的式(I)的化合物或其可药用盐，用于在治疗癌症的方法中。
23.如权利要求1中定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
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