KR20140056297A

KR20140056297A - 신규한 결정 형태

Info

Publication number: KR20140056297A
Application number: KR1020147005011A
Authority: KR
Inventors: 메이-인 리
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2012-08-31
Publication date: 2014-05-09
Also published as: DK2751094T3; US20160367544A1; SI2751094T1; MA35362B1; ZA201401176B; CR20140098A; LT2751094T; RS57644B1; CA2847066A1; PT2751094T; PL2751094T3; US20160075685A1; US9694004B2; AU2012300841C1; CN103906744A; PE20141411A1; US20140213613A1; SG2014011886A; MY172885A; BR112014004251A2

Abstract

화합물의 신규한 결정질 형태를 개시한다.

Description

신규한 결정 형태 {NOVEL CRYSTAL FORM}

본 발명은 (본원에서 릴라플라딥(rilapladib)으로도 지칭되는) Lp-PLA2 억제제 화합물 N-[1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일]-2-[2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드의 신규한 결정질 형태, 상기 결정질 형태를 포함하는 제약 제제, 요법에서의 그의 용도, 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.

화합물 릴라플라딥은 예를 들어, 2002년 4월 18일 공개된 PCT 공보 WO 02/30904 A1, 및 그의 전세계 대응 특허에 기재 및 예시되어 있으며, 그의 주제는 그의 전문으로서 본원에 참고로 포함된다. 릴라플라딥을 비롯한, 상기 출원에 개시된 화합물은 효소 Lp-PLA₂의 억제제이며, 따라서, Lp-PLA₂ 활성에 의해 매개되는 장애, 예컨대 상기 출원에 개시되어 있는 장애의 요법에서 사용될 수 있을 것으로 예상된다. 예를 들어, 상기 질환은 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산 형성, Lp-PLA₂ 활성과 함께 지방 산화, 또는 내피 기능장애와 함께, 단핵구, 대식 세포 또는 림프구 연루 증가와 관련이 있을 수 있다. 상기 질환의 예로는 죽상동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 협심증, 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 병증, 예컨대 알츠하이머병, 심근경색증, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 급성 염증, 만성 염증, 및 건선을 포함한다. Lp-PLA₂ 활성과 관련된 다른 장애는 당업계에 기술되어 있다. 릴라플라딥은 현재 알츠하이머병 치료와 관련하여 2상 임상 연구 중에 있다. 예컨대, ClinicalTrials.gov, Study NCT01428453을 참조할 수 있다.

본 발명에 앞서, 2가지 형태의 릴라플라딥이 알려져 있다. 릴라플라딥의 결정질 형태가 확인되었고, 식별 목적으로 "형태 1"이라고 지칭하였다. 식별 목적으로 "형태 2"라고 지칭된 또 다른 형태는 덜 명확하였다. 제한하고자 하지 않으면서, 형태 2는 다양한 용매를 혼입할 수 있는 채널 엔티티인 것으로 간주된다. 대체로는 유사하고, 분명 관련이 있기는 하지만, "형태 2"라고 지칭되는 생성물에 대한 고체 상태 특징 규명, 예컨대 XRPD 등은 용매 조성에 따라 달라질 수 있다.

릴라플라딥 제조와 관련된 WO 02/30904 A1의 실시예 5에는 생성된 결정질 형태가 기술되어 있지 않으며, 특히, 본 발명에 따른 신규한 결정 형태는 기술되어 있지 않다. 실시예 5에 따라 제조된 샘플은 XRPD 및 라만(Raman) 분광법에 의해 형태 1 및 형태 2 릴라플라딥을 포함하는 것으로 밝혀졌으며, 본 발명에 따른 신규한 형태의 검출 한계 내에서는 입증되지 못했다.

이에, 여러 실험 과정에서 예상 밖으로 릴라플라딥은 본원에서 식별 목적으로 "형태 3"이라고 지칭되는 신규하고 유익한 결정질 형태로서 제조될 수 있다는 것을 발견하게 되었다.

본 발명의 간단한 개요

한 측면으로서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절법 ("XRPD") 패턴을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 약 6.2, 7.6, 9.1, 11.2, 및 14.3°의 위치에서의 회절각 (2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 적어도 약 6.2, 7.6, 9.1, 11.2, 11.7, 12.4, 13.1, 14.0, 14.3, 14.9, 15.3, 16.5, 16.8, 17.5, 17.8, 18.5, 18.9, 19.3, 20.0, 20.6, 21.1, 및 22.1°의 위치에서의 회절각 (2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 적어도 약 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623, 및 3075 cm^-1의 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 적어도 약 3075, 2952, 1623, 1611, 1576, 1528, 1467, 1336, 1288, 1179, 1155, 808, 및 103 cm^-1의 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 적어도 약 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952, 및 3075 cm^-1의 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 융점이 약 165℃ 내지 약 185℃, 예컨대 약 170℃ 내지 약 180℃인 것을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 실질적으로 도 7에 따른 적외선 (IR) 흡수 스펙트럼 (예를 들어, 감쇠 전반사 적외선 또는 "ATR-IR")을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 적어도 파수 약 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478, 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708, 및 693에서의 피크를 포함하는 IR (예를 들어, ATR-IR) 흡수 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 XRPD 패턴 중 하나 이상 (즉, 그 중 적어도 하나) 및 상기 언급된 라만 스펙트럼 중 하나 이상을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 XRPD 패턴 중 하나 이상, 상기 언급된 라만 스펙트럼 중 하나 이상, 및 상기 언급된 융점 중 하나 이상을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 XRPD 패턴 중 하나 이상, 상기 언급된 라만 스펙트럼 중 하나 이상, 상기 언급된 융점 중 하나 이상, 및 상기 언급된 IR 스펙트럼 중 하나 이상을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 XRPD 패턴, 라만 스펙트럼, 융점, 및 IR 스펙트럼으로부터 선택되는 2가지 이상의 특성을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태로서, 여기서 상기 특성은 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같은 것인, 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 본원에서 형태 3으로 지칭되는, 상기 언급된 릴라플라딥의 결정질 형태 중 하나 이상, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 추가로 릴라플라딥의 또 다른 형태를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에게 유효량의 릴라플라딥 형태 3을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법; 요법에서 사용하기 위한 릴라플라딥 형태 3; 및 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조에 있어서 릴라플라딥 형태 3의 용도를 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 릴라플라딥 형태 3을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 측면은 본 개시내용에 비추어 자명해질 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 릴라플라딥 형태 3의 XRPD 패턴의 일례를 보여주는 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 릴라플라딥 형태 3의 라만 스펙트럼의 일례를 보여주는 것이다.
도 3은 비교로서 릴라플라딥 형태 1의 XRPD 패턴의 일례를 보여주는 것이다.
도 4는 비교로서 릴라플라딥 형태 1의 라만 스펙트럼의 일례를 보여주는 것이다.
도 5는 비교로서 릴라플라딥 형태 2의 XRPD 패턴의 일례를 보여주는 것이다.
도 6은 비교로서 릴라플라딥 형태 2의 라만 스펙트럼의 일례를 보여주는 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 릴라플라딥 형태 3의 ATR-IR 흡수 스펙트럼의 일례를 보여주는 것이다.
도 8은 비교로서 릴라플라딥 형태 1의 ATR-IR 흡수 스펙트럼의 일례를 보여주는 것이다.

본원에서 이용된 모든 공개 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

하기 화합물 N-[1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일]-2-[2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H 퀴놀린-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드, 및 그를 제조하는 방법 및 사용하는 방법은 예를 들어, PCT 공보 WO 02/30904에 개시되어 있다:

.

별법으로, 상기 화합물은 2-[2-[(2,3-디플루오로페닐)메틸술파닐]-4-옥소퀴놀린-1-일]-N-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-N-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]아세트아미드 (IUPAC 명칭)로, 및 릴라플라딥 (USAN 명칭)으로도 알려져 있다.

본 발명은 릴라플라딥의 다른 형태 (예를 들어, 형태 1)에 비하여 하나 이상의 이로운 제약 특성 또는 다른 이점을 보이는 릴라플라딥의 신규한 결정질 형태, "형태 3"을 제공한다. 예를 들어, 릴라플라딥 형태 3은 형태 1 및 형태 2보다 열역학상 더욱더 안정적이다. 그러므로, 릴라플라딥 형태 3은 제약 제품과 관련된 대량 및 대규모 제조에 더욱 적합하여, 제조, 보관 또는 보관 동안 또 다른 형태로 전환될 위험도 감소되어 있다. 우수한 안정성을 가지는 것 이외에도, 릴라플라딥 형태 3은 또한 우수한 수율로 및 감소된 에너지 사용량으로 수득될 수 있다. 릴라플라딥 형태 3은 또한 매우 우수한 화학적 안정성을 보인다.

본 발명의 형태 3을 비롯한 릴라플라딥 형태들은 X선 분말 회절법 (XRPD) 패턴, 라만 스펙트럼, 적외선 (IR) 흡수 스펙트럼, 및 융점을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다수의 종래 분석 기법을 사용하여 특징 규명될 수 있고, 구별될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절법 ("XRPD") 패턴을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 약 6.2, 7.6, 9.1, 11.2, 및 14.3°의 위치에서의 회절각 (2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다 (일부 실시양태에서, 각각의 상기 특정 피크와 관련하여 ±0.1°).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 6.2, 7.6, 9.1, 11.2, 11.7, 12.4, 13.1, 14.0, 14.3, 14.9, 15.3, 16.5, 16.8, 17.5, 17.8, 18.5, 18.9, 19.3, 20.0, 20.6, 21.1, 및 22.1°의 위치에서의 회절각 (2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다 (일부 실시양태에서, 각각의 상기 특정 피크와 관련하여 ±0.1°).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 약 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623, 및 3075 cm^-1의 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다 (일부 실시양태에서, 각각의 상기 특정 피크와 관련하여 ±1 cm^-1).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 약 3075, 2952, 1623, 1611, 1576, 1528, 1467, 1336, 1288, 1179, 1155, 808, 및 103 cm^-1의 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다 (일부 실시양태에서, 각각의 상기 특정 피크와 관련하여 ±1 cm^-1).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 약 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952, 및 3075 cm^-1의 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다 (일부 실시양태에서, 각각의 상기 특정 피크와 관련하여 ±1 cm^-1).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 언급된 XRPD 패턴 중 하나 이상 (즉, 그 중 하나 이상) 및 상기 언급된 라만 스펙트럼 중 하나 이상을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 융점이 약 165℃ 내지 약 185℃, 예컨대 약 168 내지 약 182℃, 예컨대 약 170℃ 내지 약 180℃인 것을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 언급된 XRPD 패턴 중 하나 이상, 상기 언급된 라만 스펙트럼 중 하나 이상, 및 상기 언급된 융점 중 하나 이상을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 7에 따른 적외선 (IR) 흡수 스펙트럼 (예를 들어, ATR-IR)을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 실시양태로서, 본 발명은 적어도 파수 약 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478, 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708, 및 693에서의 유의적인 피크를 포함하는 IR (예를 들어, ATR-IR) 흡수 스펙트럼을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다 (일부 실시양태에서, 각각의 상기 특정 파수와 관련하여 +/- 1 파수).

일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 언급된 XRPD 패턴 중 하나 이상, 상기 언급된 라만 스펙트럼 중 하나 이상, 상기 언급된 융점 중 하나 이상, 및 상기 언급된 IR 흡수 스펙트럼 중 하나 이상을 특징으로 하는 릴라플라딥의 결정질 형태를 제공한다.

본원에서 사용되는 바, "형태 3 릴라플라딥" 또는 "릴라플라딥 형태 3"은 상기 언급된 XRPD 패턴 중 하나 이상 및/또는 상기 언급된 라만 스펙트럼 중 하나 이상 및/또는 상기 언급된 융점 중 하나 이상 및/또는 상기 언급된 적외선 스펙트럼 중 하나 이상을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥을 의미한다.

일부 실시양태에서, 형태 3 릴라플라딥은 XRPD 패턴, 라만 스펙트럼, 융점, 및 IR 스펙트럼으로부터 선택되는 2가지 이상의 특성을 특징으로 하며, 여기서 상기 특성은 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같다.

형태 3을 비롯한, 릴라플라딥의 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴은 분석 화학 및 물리학적 특징 규명 분야의 당업자에게 공지된 종래 기법 및 장치를 사용함으로써 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대 도 1, 3 및 5를 작성하는 데 사용된 XRPD 패턴은 구리 Kα X-방사선을 사용하는 회절 빔 흑연 단색화 장치가 장착된 회절 분석기를 이용함으로써 수득된 것이다.

도 1, 3 및 5의 회절 패턴은 Cu 애노드 (40 kV, 40 mA), 가변 발산 슬릿, 1차 및 2차 솔러(Soller) 슬릿, 및 위치 감지형 검출기로 구성된 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) X선 분말 회절 분석기를 이용함으로써 수득된 것이다. 데이터는 간격 크기 = 0.0145° 2θ (간격당 시간: 1 s)를 사용하여 2 - 35° 2θ 범위에 걸쳐 획득한 것이다. 데이터를 획득하는 동안 회전시킨 상부 충전형 컵 안으로 (약간 분쇄된) 샘플을 넣었다. 도 1, 3 및 5에서, (x축의) 2θ 각 (°)은 (y축의) 초당 계수율로 표시되는 피크 강도에 대하여 플롯팅되어 있다.

사용 장치, 습도, 온도, 분말 결정 배향, 및 X선 분말 회절법 (XRPD) 패턴을 수득하는 데 관여하는 다른 파라미터가 회절 패턴에서 선의 출현, 강도, 및 위치를 일부 변동시킬 수 있다는 것이 주지되어 있으며, 이해되고 있다. "실질적으로 본원에서 제공되는 도면 (예를 들어, 도 1)의 것에 따른" XRPD 패턴은 당업자에 의해 상기 도면 (예를 들어, 도 1)의 XRPD 패턴을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 가지는 화합물을 나타내는 것으로 간주되는 XRPD 패턴이다. 즉, XRPD 패턴은 도면 (예를 들어, 도 1)의 것과 동일할 수 있거나, 또는 더욱 가능하게는 다소 상이할 수도 있다. 상기 XRPD 패턴은 본원에서 제시된 회절 패턴의 각 선들을 반드시 나타낼 수는 없고/거나, 데이터를 입수하는 데 관여하는 조건상의 차이로부터 초래되는 상기 선들의 출현, 강도, 또는 위치 이동에서의 경미한 변화를 보일 수 있다. 당업자는 결정질 화합물의 샘플이 그의 XRPD 패턴의 비교에 의해 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 가지는지 또는 상이한 형태를 가지는지 여부를 측정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 릴라플라딥 샘플의 XRPD 패턴을 도 1로 오버레이시킬 수 있고, 당업계의 전문기술 및 지식을 이용하여 샘플의 XRPD 패턴이 실질적으로 도 1 및 릴라플라딥 형태 3의 XRPD 패턴을 따르는지 여부를 쉽게 측정할 수 있다. XRPD 패턴이 실질적으로 도 1을 따른다면, 샘플 형태는 릴라플라딥 형태 3과 동일한 형태를 가지는 것으로서 쉽고 정확하게 확인될 수 있다. 유사하게, 당업자는 XRPD 패턴으로부터 수득된 (°2θ로 표시되는) 주어진 회절각이 본원에 제시된 값과 거의 동일한 위치에 존재하는지 여부를 측정할 수 있다. 도 3 및 5를 이용하여 같은 기법을 사용함으로써 특정 샘플이 각각 릴라플라딥 형태 1 또는 릴라플라딥 형태 2인지 여부를 측정할 수 있다.

당업자는 당업계에 공지된 도출 방법에 의해서 회절각 및 방사선원으로부터 XRPD 패턴에 대한 격자간 거리를 쉽게 측정할 수 있다.

릴라플라딥 형태 3을 비롯한, 릴라플라딥의 형태에 대한 라만 스펙트럼은 분석 화학 및 물리학적 특징 규명 분야의 당업자에게 공지된 종래 장치 및 기법을 사용함으로써 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대 도 2, 4 및 6을 작성하는 데 사용된 스펙트럼은 4 cm^-1 해상도로 FT-라만 분광계를 이용함으로써 수득된 것이다.

도 2, 4 및 6의 라만 스펙트럼은 니콜레(Nicolet) 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 이용함으로써 수득된 것이다. 데이터는 4 cm^-1 해상도로 획득하였다. 레이저 여기는 400 mW 전력으로 (FT-라만 분광계 사용에 의해 고유한) 1,064 nm에서 이루어졌다. InGaAs 검출기 및 CaF₂ 빔 스플리터를 사용하여 이루어진 샘플 스캔수는 600이었다. 수용된 고체 샘플을 NMR 유리관 내로 배치시킴으로써 샘플을 제조하였다. 측정하는 동안 샘플을 회전시켰다. (x축의) 라만 이동 (cm^-1)은 (y축의) 라만 강도에 대하여 플롯팅되어 있다.

도 2, 4 및 6에서 제공된 것과 유사한 품질의 스펙트럼을 제공하기 위하여 전력 (mW) 및 최소 스캔 누적수를 종래 지식 범위 내에서 조정할 수 있다. 예를 들어, 고전력을 사용할 경우, 상기 도면에 기록된 것과 유사한 품질의 스펙트럼을 얻기 위해서 최소 스캔 누적수는 축소되어야 할 필요가 있을 수도 있다. 유사하게, 보다 낮은 전력이 사용되는 경우, 유사한 품질의 스펙트럼을 얻기 위해서 최소 스캔 누적수는 증가되어야 할 필요가 있을 수도 있다. 일부 실시양태에서, 스펙트럼은 전력 = 400 mW 및 최소 스캔 누적수 = 600 (예를 들어, 1,200 스캔)을 이용함으로써 수득될 것이다.

도 2, 4 또는 6에서 제공된 것과 비교하는 데 적합한 스펙트럼을 수득하는 데에는 검출기 선택이 중요한 것으로 여겨지지 않는다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 상이한 검출기가 피크 강도에 영향을 미칠 가능성이 있다. 그러나, 피크 위치는 상대적으로는 동일하게 유지되어야 한다. 일부 실시양태에서, 스펙트럼은 InGaAs 검출기를 이용함으로써 수득될 것이다.

관찰된 피크에서 약간의 변동은 사용된 특정 분광계 및 사용된 획득 파라미터에 기초할 것으로 예상된다. 그러나, 이러한 변동은 ± 1 파수 이하여야 한다.

"실질적으로 본원에서 제공되는 도면 (예를 들어, 도 2)의 것에 따른" 라만 스펙트럼은 당업자에 의해 상기 도면 (예를 들어, 도 2)의 라만 스펙트럼을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 가지는 화합물을 나타내는 것으로 간주되는 라만 스펙트럼이다. 즉, 라만 스펙트럼은 도면 (예를 들어, 도 2)의 것과 동일할 수 있거나, 또는 더욱 가능하게는 다소 상이할 수도 있다. 상기 라만 스펙트럼은 본원에서 제시된 회절 패턴의 각 선들을 반드시 나타낼 수는 없고/거나, 데이터를 입수하는 데 관여하는 조건상의 차이로부터 초래되는 상기 선들의 출현, 강도, 또는 위치 이동에서의 경미한 변화를 보일 수 있다. 당업자는 결정질 화합물의 샘플이 그의 라만 스펙트럼의 비교에 의해 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 가지는지 또는 상이한 형태를 가지는지 여부를 측정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 릴라플라딥 샘플의 라만 스펙트럼을 도 2로 오버레이시킬 수 있고, 당업계의 전문기술 및 지식을 이용하여 샘플의 라만 스펙트럼이 실질적으로 도 2 및 릴라플라딥 형태 3의 라만 스펙트럼을 따르는지 여부를 쉽게 측정할 수 있다. 라만 스펙트럼이 실질적으로 도 2를 따른다면, 샘플 형태는 릴라플라딥 형태 3과 동일한 형태를 가지는 것으로서 쉽고 정확하게 확인될 수 있다. 유사하게, 당업자는 라만 스펙트럼으로부터 입수된 주어진 피크가 본원에 제시된 값과 거의 동일한 위치에 존재하는지 여부를 측정할 수 있다.

피크 위치를 표시함에 있어 일부 오차 범위가 허용되는 바, 비공지된 릴라플라딥의 형태가 릴라플라딥 형태 3인지 여부를 측정하는 바람직한 측정 방법은 샘플의 라만 스펙트럼을 도 2의 라만 스펙트럼으로 오버레이시키는 것이다. 당업자는 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된, 비공지된 릴라플라딥 샘플의 라만 스펙트럼을 도 2에 오버레이 시킬 수 있고, 당업계의 전문기술 및 지식을 이용하여 비공지된 샘플의 라만 스펙트럼이 실질적으로 도 2, 및 따라서, 릴라플라딥 형태 3과 동일한 형태의 것을 따르는지 여부를 쉽게 측정할 수 있다. 도 4 및 6을 이용하여 같은 기법을 사용함으로써 특정 샘플이 각각 릴라플라딥 형태 1 또는 릴라플라딥 형태 2인지 여부를 측정할 수 있다.

융점은 종래 방법, 예컨대 모세관법에 의해 측정되고, 이는 완전하게 용융이 일어나는 범위를 보일 수 있거나, 단일 수치인 경우, 상기의 융점 온도는 +/- 1도이다.

릴라플라딥 형태 3의 융점은 릴라플라딥 형태 1의 것보다 유의적으로 더 높은 것으로 나타났다. 일부 실시양태에서, 형태 3 릴라플라딥은 약 165℃ 내지 약 185℃, 예컨대 약 168℃ 내지 약 182℃, 예컨대 약 170℃ 내지 약 180℃ 범위, 예컨대 약 175℃의 모세관 융점을 특징으로 한다. 상기 범위의 융점은 형태 3이 존재한다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 형태 1은 샘플 순도에 따라 약 110℃ 내지 약 125℃ 범위의 (특히, 약 110℃ 내지 약 120℃, 예컨대 약 116℃ 내지 약 118℃ 범위의) 모세관 융점을 제공한다. 형태 2는 약 110℃ 내지 약 125℃ 범위의 유사한 (모세관) 융점을 제공하는 경향이 있다.

예컨대, 당업계 공지되어 있는 DSC 방법 (시차 주사 열량측정법) 방법 또한 제어방식으로 가열될 때 상 또는 형태 변화 (예를 들어, 용융)를 측정하는 데 사용될 수 있다. 본원의 일부 실시예에는 DSC에 의한 흡열 활성 개시 온도(들)가 기록되어 있다. 예를 들어, 샘플의 순도에 따라, 형태 3은 약 170℃ 내지 약 175℃ 범위의 DSC 개시 융점을 가질 수 있다. 대조적으로, 형태 1 및 2는 형태 3보다 유의적으로 더 낮은 하나 이상의 DSC 흡열 개시점 (예를 들어, 약 100 내지 약 120℃ 범위)을 가지는 경향이 있다.

특정 샘플의 조성에 따라, 물질은 상이한 융점 또는 흡열 개시점, 예를 들어, 보다 높은 융점/개시점, 또는 보다 높은 융점/개시점을 포함하는 다중 융점/개시점을 나타낼 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 하나 이상의 다른 고체 상태 특징 규명 방법, 예컨대 본원에 개시된 것을 사용하여 존재하는 형태(들)를 측정할 수 있다.

릴라플라딥의 형태, 예컨대 릴라플라딥 형태 3의 IR 스펙트럼은 분석 화학 및 물질 특징 규명 분야의 당업자에게 공지된 종래 장치 및 기법을 사용함으로써 측정될 수 있다. 도 7 및 8의 IR 스펙트럼은 문헌 [USP, General Chapter <197>, Ph. Eur. 2.2.23] 및 [JP General Test 2.25]에 따라 감쇠 전반사 (ATR) 적외선 분광법에 의해 수득된 것으로, 대략 4000 cm^-1 내지 650 cm^-1의 스펙트럼이 기록되어 있다. (x축의) 파수 (cm^-1)는 (y축의) 투과율 (%)에 대하여 플롯팅되어 있다.

더욱 구체적으로, 도 7 및 8의 IR 스펙트럼은 다이아몬드/아연 셀레나이드 복합체 1회 반사 ATR (DATR) 결정을 갖춘 퍼킨엘머 유니버셜(PerkinElmer Universal) 감쇠 전반사 (ATR) 포드가 장착된 퍼킨엘머 스펙트럼 원(PerkinElmer Spectrum One)을 사용하여 수득된 것이다. 데이터는 2 cm^-1 해상도로 획득하고, 16 스캔을 획득하였다. 수용된 것을 ATR 주변기기를 사용하여 파쇄시킴으로써 샘플을 제조하였다.

관찰된 IR 피크에서 약간의 변동은 사용된 특정 분광계 및 사용된 획득 파라미터에 기초할 것으로 예상된다. 그러나, 이러한 변동은 ± 1 파수 이하여야 한다.

"실질적으로 본원에서 제공되는 도면 (예를 들어, 도 7)의 것에 따른" IR 스펙트럼은 당업자에 의해 상기 도면 (예를 들어, 도 7)의 IR 스펙트럼을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 가지는 화합물을 나타내는 것으로 간주되는 IR 스펙트럼이다. 즉, IR 스펙트럼은 도면 (예를 들어, 도 7)의 것과 동일할 수 있거나, 또는 더욱 가능하게는 다소 상이할 수도 있다. 당업자는 결정질 화합물의 샘플이 그의 IR 스펙트럼의 비교에 의해 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 가지는지 또는 상이한 형태를 가지는지 여부를 측정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 릴라플라딥 샘플의 IR 스펙트럼을 도 7로 오버레이시킬 수 있고, 당업계의 전문기술 및 지식을 이용하여 샘플의 IR 스펙트럼이 실질적으로 도 7 및 릴라플라딥 형태 3의 IR 스펙트럼을 따르는지 여부를 쉽게 측정할 수 있다. IR 스펙트럼이 실질적으로 도 7을 따른다면, 샘플 형태는 릴라플라딥 형태 3과 동일한 형태를 가지는 것으로서 쉽고 정확하게 확인될 수 있다. 유사하게, 당업자는 IR 스펙트럼으로부터 입수된 주어진 피크가 본원에 제시된 값과 거의 동일한 위치에 존재하는지 여부를 측정할 수 있다. 도 8을 이용하여 같은 기법을 사용함으로써 특정 샘플이 릴라플라딥 형태 1인지 여부를 측정할 수 있다.

피크 위치를 표시함에 있어 일부 오차 범위가 허용되는 바, 비공지된 릴라플라딥의 형태가 릴라플라딥 형태 3인지 여부를 측정하는 바람직한 측정 방법은 샘플의 IR 스펙트럼을 도 7의 IR 스펙트럼으로 오버레이시키는 것이다. 당업자는 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된, 비공지된 릴라플라딥 샘플의 IR 스펙트럼을 도 7에 오버레이 시킬 수 있고, 당업계의 전문기술 및 지식을 이용하여 비공지된 샘플의 IR 스펙트럼이 실질적으로 도 7, 및 따라서, 릴라플라딥 형태 3과 동일한 형태의 것을 따르는지 여부를 쉽게 측정할 수 있다. 도 8을 이용하여 같은 기법을 사용함으로써 특정 샘플이 릴라플라딥 형태 1인지 여부를 측정할 수 있다.

일부 실시양태에서, 릴라플라딥 형태 3의 수화 물 함량은 3 중량% (%w/w) 이하, 더욱 특정의 실시양태에서, 2%w/w, 1.5%w/w, 1%w/w, 0.7%w/w 이하이거나, 또는 0.5%w/w 이하이다. 본원에서 사용되는 바, "무수성"란 수화 물 함량이 ≤0.5%w/w인 것을 의미한다. 수화 물 함량은, 당업계에 주지되어 있고 예를 들어 문헌 [1990 US Pharmacopoeia at pages 1619-1621] 및 [European Pharmacopoeia, second edition (1992) part 2, sixteenth fascicule at v. 3.5-6.1]에 기술되어 있는 칼 피셔(Karl Fischer) 방법에 의해 측정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 형태 3은 비흡습성이다.

일부 실시양태에서, 릴라플라딥 형태 3은 실질적으로 순수한 것이다. 본원에서 사용되는 바, 릴라플라딥의 고체 상태 형태 (예컨대, 다형체(polymorph) 또는 비정질다형체(polyamorph))와 관련하여 사용될 때, "실질적으로 순수하다"라는 용어는 90 중량% 이상으로 순수한 고체 상태 형태 (예를 들어, 형태 3)를 의미한다. 상기 용어는 릴라플라딥의 형태가 임의의 다른 화합물을 10 중량% 미만으로 함유하고, 특히, 임의의 다른 릴라플라딥의 형태를 10 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수하다라는 용어는 95 중량% 이상으로 순수한, 97 중량% 이상으로 순수한, 또는 99 중량% 이상으로 순수한 고체 상태 형태를 의미한다. 상기 용어는 릴라플라딥의 형태가 임의의 다른 화합물을 각각 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만으로 함유하고, 특히, 임의의 다른 릴라플라딥의 형태를 각각 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 실질 순도는, 예컨대 당업계에 공지되어 있는 종래 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 및 예컨대 결정 형태의 혼합물 중의 형태를 확인하기 위한 것으로서 본원에 개시된 방법을 사용함으로써 측정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 릴라플라딥 형태 3은 ≤ 1 중량%로 용매(들)를 포함한다. 용매 비율(%)은, 예컨대 당업계에 공지되어 있는 종래 방법, 예컨대 기체 크로마토그래피를 사용함으로써 측정될 수 있다. 예컨대, 당업계에 공지되어 있는 방법에 의한 열 중량 분석은 또한 가열시 중량 감소율(%)을 제공함으로써 물질의 용매 또는 물 함량을 측정하는 데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 릴라플라딥 형태 3은 하기 특성들을 특징으로 한다: 실질적으로 도 7에 따른 IR 스펙트럼; (물 및 용매 무함유 상태인 기준하의 HPLC에 의한) ≥ 97 중량%인 실질 순도; ≤ 1 중량%인 총 용매 함량; 및 ≤ 0.5 중량%인 수화 물 함량. 특정 실시양태에서, 상기 릴라플라딥 형태 3은 추가로, 실질적으로 도 1에 따른 XRPD 패턴 및/또는 (예를 들어, 시차 주사 열량측정법 또는 "DSC"에 의한) 약 175℃인 융점을 특징으로 한다.

본 발명은 실질적으로 순수한 형태, 및 (예를 들어, 하나 이상의 다른 형태를 총 10 중량% 초과로 포함하는 혼합물을 비롯한) 릴라플라딥의 하나 이상의 다른 형태와의 혼합물, 둘 모두로 형태 3 릴라플라딥을 포함한다. 릴라플라딥의 다른 형태로는 형태 1을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 다른 다형체, 및/또는 수화물을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 용매화물을 포함한다. 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 다형체는 본질적으로 무수성일 수 있거나, 또는 용매화 (예를 들어, 수화)될 수 있다.

형태 3 릴라플라딥과 릴라플라딥의 또 다른 형태(들)의 혼합으로 형태 3 릴라플라딥에 대하여 본원에서 개시된 상기의 X선 분말 회절 피크, 라만 스펙트럼 피크, 및 IR 피크 중 하나 이상이 차폐될 수 있거나, 또는 삭제될 수도 있다. 혼합물 중 특정 형태의 존재 여부를 정확하게 확인하기 위하여 상기 형태들로 이루어진 혼합물을 분석하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 혼합물 중의 특정 형태를 확인하고/정량화하는 데 적합한 방법은 당업계에 주지되어 있으며, 그 예로는 IR, 라만, SSNMR, 근 IR (NIR), XRPD 및 ATR-IR이 있다. 또한 혼합을 통해 다중의 융점을 가지게 될 수 있다; ≥165℃인 융점이 존재하는 것은 형태 3이 존재한다는 것을 나타낸다.

본 발명의 릴라플라딥 형태 3을 제조하는 방법 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

일부 실시양태에서, 릴라플라딥 형태 3을 제조하는 방법은

(a) 용매 중에서 릴라플라딥의 혼합물을 형성하는 단계,

(b) 상기 혼합물로부터 릴라플라딥을 결정화시키는 단계로서, 여기서 결정화된 물질은 형태 3 릴라플라딥을 포함하는 것인 단계, 및

(c) 형태 3 릴라플라딥을 포함하는 결정화된 릴라플라딥을 단리시키는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 릴라플라딥 및 용매의 혼합물에 릴라플라딥 형태 3을 시딩하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 형태 3 릴라플라딥을 포함하는 단리된 릴라플라딥을 건조시키는 단계를 포함한다.

릴라플라딥 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계 (a)에서, 일부 실시양태에서, 릴라플라딥은 형태 3 이외의 형태, 예컨대 형태 1 릴라플라딥이다. 일부 실시양태에서, 릴라플라딥은 (예를 들어, 앞서 제조된 형태 3의 재결정화에서, 또 다른 형태, 예컨대 형태 1로부터의 것을 비롯한) 형태 3이다.

적합한 용매로는 아세토니트릴, THF (테트라히드로푸란), 에틸 아세테이트, 톨루엔, 헵탄, 아세톤, 수성 에탄올, MIBK, DiMAC, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 특정 실시양태에서, 용매는 MIBK 또는 MIBK 및 DiMAC의 혼합물이거나, 또는 그를 포함한다.

일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산, 1-부탄올, 1-프로판올, 아세톤, 아세톤:물 (1%), 아세톤:물 (50%), 시클로헥산, 시클로헥사논, DEGDME (디에틸렌 글리콜), 디메틸에테르, 디메틸 카르보네이트, 디옥산:물 (1%), DMA (디메틸 아세트아미드), DMSO, EtOAc (에틸 아세테이트), EtOAc:시클로헥산 (1:2), EtOAc:톨루엔 (1:2), 헵탄, IPA (이소프로필 알콜), IPA:iPrOAc (1:2), IPA:물 (1%), 이소프로필 에테르 (IPE), 이소프로필 아세테이트 (iPrOAc), MeCN (아세토니트릴), MeCN:물 (1%), MEK (메틸 에틸 케톤), MeOAc (메틸 아세테이트), MeOH (메탄올), MeOH:물 (1%), MeOH:물 (20%), MeOH:물 (50%), MIBK, 물로 포화된 MIBK, MIBK:DMA (8:1), NMP (메틸 피롤리돈), PEG(폴리에틸렌 글리콜) 400, TBME (t-부틸 메틸 에테르), THF:물 (1%), 톨루엔, 물, 또는 이들의 조합물이다.

일부 실시양태에서, 릴라플라딥은 용매 중에 용해된다. 다른 실시양태에서, 릴라플라딥/용매 혼합물은 슬러리이다.

예컨대, 용해를 촉진시키기 위해 용매 및/또는 혼합물을 가열시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매 및/또는 혼합물은 주변 온도, 예컨대 약 25℃이다. 다른 실시양태에서, 예컨대 결정화를 촉진시키기 위해 용매 및/또는 혼합물을, 예컨대 주변 온도보다 낮은 온도로 냉각시킨다.

혼합물로부터 릴라플라딥을 결정화시키는 단계 (b)는 임의로 혼합물을 냉각시키는 단계, 예컨대 주변 온도보다 높은 온도로부터 냉각시키거나, 주변 온도로부터 냉각시키는 단계를 포함할 수 있다.

본 방법은, 예컨대 결정화 및 재결정화 분야에 공지된 바와 같이, 용매 및/또는 혼합물을 가열 및/또는 냉각시키거나, 또는 용매 및/또는 혼합물의 온도 순환을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 형태 3은 용매 중의 릴라플라딥 형태 3의 슬러리를 제조하고, 예컨대 약 2-3일 동안 (예를 들어, 48-60시간 동안), 예컨대 약 0℃ 내지 약 40℃ 또는 50℃로 온도 순환을 수행함으로써 상기 언급된 용매 중 하나 이상의 것으로부터 재결정화된다.

일부 실시양태에서, 결정화 단계는 약 12시간 이상, 특히, 예컨대 약 15, 24, 48, 60, 또는 72시간 이상 (약 12, 15, 24, 48, 60 및 72시간 포함)의 기간 동안에 걸쳐 수행된다.

결정화된 릴라플라딥을 단리시키는 단계 (c)는 종래 방법, 예컨대 여과에 의해 수행될 수 있다.

단리된 물질을 건조시키는 단계는 종래 방법, 예컨대 가열하지 않는 진공 건조에 의해 수행될 수 있다.

본 발명은 상기 언급된 방법 실시양태의 조합을 포함한다.

릴라플라딥은 효소 지질단백질 관련 포스포리파제 A₂ (Lp-PLA₂)의 억제제이며, 따라서, 요법에서 사용될 수 있을 것으로 예상된다. 그러므로, 한 측면에서, 본 발명은 Lp-PLA₂ 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 릴라플라딥 형태 3을 투여하는 것을 포함하는, Lp-PLA₂ 억제를 필요로 하는 대상체에서 Lp-PLA₂를 억제시키는 방법을 제공한다. 그러므로, 추가의 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 릴라플라딥 형태 3을 제공한다. 릴라플라딥 형태 3이 사용될 수 있는 질환 또는 장애는 WO 02/30904 A1, WO 08/140449, WO 2008/141176, WO 2012/080497, WO 2012/037782, WO 2012/075917, WO 2012/076435 또는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2008/0279846 (2008년 11월 13일 공개), US2010/0239565 (2010년 9월 23일 공개), 또는 US2008/0280829 (2008년 11월 13일 공개) (상기 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 개시된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 릴라플라딥 형태 3은 죽상동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 협심증, 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 병증, 예컨대 알츠하이머병, 심근경색증, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 급성 염증, 만성 염증, 건선, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 혈관성 치매, 다발성 경화증, 및 피부 궤양으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용된다.

따라서, 본 발명은 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 장애 또는 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 릴라플라딥 형태 3 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, Lp-PLA₂에 의해 매개되는 장애 또는 질환은 죽상동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 협심증, 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 병증, 예컨대 알츠하이머병, 심근경색증, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 급성 염증, 만성 염증, 건선, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 혈관성 치매, 다발성 경화증, 및 피부 궤양으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 장애 또는 질환은 알츠하이머병이다.

본원의 투여 방법에 관한 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예컨대 인간이다.

투여 방법은 요법이 진행되는 과정 동안 다른 시점에 유효량의 릴라플라딥 형태 3 (릴라플라딥 형태 3을 포함하는 제약 조성물로서의 것 포함)을 투여하는 것을 포함한다. 릴라플라딥 형태 3은 하나 이상의 다른 제약 활성인 작용제와의 조합 요법에서 상기 제약 활성인 작용제의 별개의 투여로서, 및/또는 조합 투여 형태로서 하나 이상의 다른 제약 활성인 작용제와의 투여로서 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 공지된 치료학상의 치료 요법 모두를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "치료," "~을 치료하는"이라는 것 등은 예방을 포함하고, 명시된 병증을 호전시키거나, 경감시키고, 상기 병증의 하나 이상의 증상을 제거하거나, 감소시키고, 상기 병증의 발병 또는 진행을 저속화시키거나, 제거하고, 앞서 상기 병증에 걸렸거나, 그러한 진단을 받은 대상체에서 상기 병증의 재발을 방지하거나, 지연시키는 것을 의미한다. 예방 (병증 발병 방지 또는 지연)은 전형적으로 발병된 질환 또는 병증을 앓는 대상체에게 시행되는 것과 동일하거나, 유사한 방식으로 약물을 투여함으로써 수행될 수 있다.

"유효량"이란 예를 들어, 연구원 또는 임상의가 추구하는, 대상체에서의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 물질 (즉, 릴라플라딥 형태 3, 임의로 릴라플라딥의 다른 형태를 포함하는 다른 제약 작용제와 조합된 것)의 양을 의미한다. 상기 반응으로는 치료받는 병증의 증상의 경감, 명시된 병증의 호전 또는 경감, 상기 병증의 하나 이상의 증상의 제거 또는 감소, 상기 병증의 발병 또는 진행의 저속화 또는 제거, 앞서 상기 병증에 걸렸거나, 그러한 진단을 받은 대상체에서의 상기 병증의 재발 방지 또는 지연, 및/또는 치료받는 병증의 발병 방지 또는 지연을 포함한다.

본 발명의 실시양태는 릴라플라딥 형태 3, 또는 상기를 함유하는 제약 조성물을 조합 요법으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 실시양태는 상기 언급된 질환 또는 장애 치료를 위해 릴라플라딥 형태 3, 또는 상기를 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가적인 제약 작용제와 함께 조합 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 상기와 같은 추가의 작용제로는 본원에 기술된 작용제 중 임의의 것을 포함한다.

본 발명의 일부 실시양태는 릴라플라딥 형태 3, 또는 상기를 함유하는 제약 조성물을, 항고지질혈증제, 항죽상동맥경화증제, 항당뇨병제, 항협심증제, 항염증제, 또는 항고혈압제 또는 Lp(a) 강하제로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 제약 작용제와 함께 조합 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 작용제의 예로는 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 스타틴, 항산화제, 예컨대 프로부콜, 인슐린 감작제, 칼슘 채널 길항제, 항염증성 약물, 예컨대 NSAID, 및 Lp-PLA₂ 억제제를 포함한다. Lp(a) 강하제의 예로는 WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 및 WO 98/28312 (심파르 SA(Symphar SA) 및 스미스클라인 비첨(SmithKline Beecham))에 기술되어 있는 아미노포스포네이트를 포함한다. 스타틴으로는 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 로수바스타틴을 포함한다. 항당뇨병제 및 인슐린 감작제의 예로는 PPAR감마 활성제, 예컨대 GI262570 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 및 글리타존 부류의 화합물, 예컨대 로시글리타존 (아반디아(AVANDIA), 글락소스미스클라인), 트로글리타존 및 피오글리타존을 포함한다. Lp-PLA₂ 억제제의 예로는 상기 언급된 WO 02/30904, WO 08/140449, WO 2008/141176, WO 2012/080497, WO 2012/037782, WO 2012/075917, WO 2012/076435, US 2008/0279846, US2010/0239565 및 US2008/0280829에 개시된 것을 포함하고; 릴라플라딥 형태 3과의 조합 요법으로 사용될 수 있는 다른 추가의 작용제는 Lp-PLA₂ 억제제와의 조합 용도로 상기 공개 문헌 중 임의의 것에 개시되어 있는 작용제들 중 임의의 것이다.

본 발명의 일부 실시양태는 릴라플라딥 형태 3, 또는 상기를 함유하는 제약 조성물을, 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제 및 이들의 조합물로부터 선택되는 작용제를 비롯한, 하나 이상의 추가적인 알츠하이머병 치료용 작용제와 함께 조합 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 작용제에 대한 특정의 예로는 타크린, 도네페질 (예를 들어, 아리셉트(ARICEPT)), 리바스티그민 (예를 들어, 엑셀론(EXELON) 및 엑셀론 패치(EXELON PATCH)), 갈란타민 (예를 들어, 라자다인(RAZADYNE)), 및 메만틴 (예를 들어, 아카티놀(AKATINOL), 악수라(AXURA), 에빅사/아빅사(EBIXA/ABIXA), 메목스(MEMOX) 및 나멘다(NAMENDA))을 포함한다.

본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 릴라플라딥 형태 3의 용도 중 임의의 것을 위해, 릴라플라딥 형태 3, 또는 상기를 함유하는 제약 조성물을, 릴라플라딥의 하나 이상의 다른 형태와 함께 조합 요법으로 투여하는 것을 포함한다.

조합 요법은 릴라플라딥 형태 3 및 상기 다른 제약 작용제의 공동 투여, 릴라플라딥 형태 3 및 다른 제약 작용제의 순차적 투여, 릴라플라딥 형태 3 및 다른 제약 작용제를 함유하는 조성물의 투여, 또는 릴라플라딥 형태 3 및 다른 제약 작용제를 함유하는 별개의 조성물의 동시 투여를 포함한다.

2가지 (이상의) 제약 화합물은 같은 제제로 조합될 때, 안정적이어야 하고, 서로 및 제제의 다른 성분과 화합성이어야 하며, 투여를 위해 함께 제제화될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 별개로 제제화될 때에는, 상기 화합물에 대하여 당업계에 공지되어 있는 바와 같은 방식으로 임의의 편리한 제제화 방법으로 제공될 수 있다.

형태 3 릴라플라딥이 제2 치료제와 함께 조합되어 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때와는 다른 용량일 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다.

본 발명은 상기 언급된 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 언급된 질환 또는 장애 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 릴라플라딥 형태 3의 용도로서, 여기서 조성물은 (예를 들어, 혼합물로서) 릴라플라딥 형태 3 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것인, 릴라플라딥 형태 3의 용도를 포함한다.

본 발명은 추가로 특히, 상기 언급된 질환 또는 장애 중 하나 이상의 것의 치료에서의, 활성 치료 물질로서의 릴라플라딥 형태 3의 용도를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 또는 장애 중 하나 이상의 것의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 릴라플라딥 형태 3의 용도를 포함한다.

릴라플라딥 형태 3 (그의 제약 조성물로서의 것 포함)은 안구, 경구, 비내, 경피, 폐색 존재하 또는 폐색 부재하의 국부, 정맥 (볼루스 및 주입, 둘 모두), 또는 주사 (복강내, 피하, 근육내, 종양내, 또는 비경구적) 경로에 의해 투여될 수 있다.

"제약상 허용되는 담체"란, 인간에게 적절히 투여되었을 때, 유해 반응을 일으키지 않고, 약물 물질 (예를 들어, 릴라플라딥 형태 3)에 대한 비히클로서 사용되는, 약물 물질의 제제화에 사용되는 데 충분한 순도와 품질을 가진 임의의 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물을 의미한다.

본 발명은 추가로 릴라플라딥 형태 3 및 제약상 허용되는 담체를 조합 (예를 들어, 혼합)하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함하고; 종래 제약 기법을 포함하는 상기 방법으로부터 생성되는 제약 조성물을 포함한다. 예를 들어, 릴라플라딥 형태 3은 제제화되기 이전에 나노밀링될 수 있다. 릴라플라딥 형태 3은 또한 당업계에 공지되어 있는 분쇄, 미분화 또는 다른 입자 크기 축소 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 미국 특허 번호 제4,826,689호, 제5,145,684호, 제5,298,262호, 제5,302,401호, 제5,336,507호, 제5,340,564호, 제5,346,702호, 제5,352,459호, 제5,354,560호, 제5,384,124호, 제5,429,824호, 제5,503,723호, 제5,510,118호, 제5,518,187호, 제5,518,738호, 제5,534,270호, 제5,536,508호, 제5,552,160호, 제5,560,931호, 제5,560,932호, 제5,565,188호, 제5,569,448호, 제5,571,536호, 제5,573,783호, 제5,580,579호, 제5,585,108호, 제5,587,143호, 제5,591,456호, 제5,622,938호, 제5,662,883호, 제5,665,331호, 제5,718,919호, 제5,747,001호, PCT 출원 WO 93/25190, WO 96/24336, 및 WO 98/35666 (상기 출원 각각은 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기법 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 당업계에서 보편적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 교시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 제약 조성물의 예로는 상기 언급된 WO 02/30904 A1, WO 2008/141176, WO 08/140449, WO 2012/080497, WO 2012/037782, WO 2012/075917, WO 2012/076435, US 2008/0279846, US2010/0239565 및 US2008/0280829에 개시된 담체 및 조성물을 포함한다.

본 발명의 제약 조성물은 안구용, 경구용, 비내용, 경피용, 폐색 존재하 또는 폐색 부재하의 국부용, 정맥용 (볼루스 및 주입, 둘 모두), 또는 주사용 (복강내, 피하, 근육내, 종양내, 또는 비경구적)인 것을 포함한다. 조성물은 안내로, 경구적으로, 비내로, 설하로, 비경구적으로, 국부적으로, 직장으로, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위한, 투여 단위, 예컨대 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 리포솜, 이온 교환 수지, 멸균 안구용 액제, 또는 안구용 전달 장치 (예컨대, 즉시 방출, 시한 방출, 또는 지효성 방출을 촉진시키는 콘택트 렌즈 등), 비경구용 액제 또는 현탁제, 계량식 에어로졸 또는 액상 스프레이, 점적제, 앰플, 자동 주사기 장치, 좌제, 또는 국부용 액제, 연고제, 경피용 패치, 또는 다른 경피용 비히클인 것이다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 고체 형태, 예컨대 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐제 (이들 각각은 즉시 방출용, 시한 방출용, 및 지효성 방출용 제제 포함), 과립제 및 분제; 및 액체 형태, 예컨대 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼, 및 현탁제를 포함한다. 안구 투여에 적합한 형태로는 멸균 액제 또는 안구용 전달 장치를 포함한다. 비경구적 투여에 적합한 형태로는 멸균 액제, 에멀젼, 및 현탁제를 포함한다.

본 발명의 제약 조성물을 함유하는 투여 형태는 치료학적 및/또는 예방학적 효과를 제공하는 데 필요한 유효량으로 약물 물질 (릴라플라딥 형태 3 및 임의로 하나 이상의 다른 제약 활성인 작용제, 예를 들어, 본원에 기술된 것)을 함유한다.

일부 실시양태에서, 투여되는 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐제인 것이다. 경구 투여를 위한 각 투여 단위는, 예컨대 약 1 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 250 mg) (및 비경구적 투여인 경우, 약 0.1 내지 약 25 mg)의 릴라플라딥 형태 3을 함유한다. 성인 환자를 위한 1일 투여량 요법은 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 경구용 용량, 약 1 mg 내지 약 500 mg의 경구용 용량, 예컨대 약 250 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 예컨대 약 0.1 mg 내지 약 25 mg의 정맥내용, 피하용, 또는 근육내용 용량의 릴라플라딥 형태 3을 1일 1 내지 4회 투여하는 것이다. 화합물을 연속 요법을 위한 기간 동안, 예를 들어, 1주 이상의 기간 동안에 걸쳐 투여하는 것이 적합할 것이다. 상기 투여량에서, "약"이라는 것은 구체적으로 언급된 투여량을 포함한다는 것을 이해할 것이다.

투여량은 치료받는 특정 환자와 관련된 인자 (예를 들어, 연령, 체중, 섭식, 및 투여 시간), 치료되는 병증의 중증도, 사용되는 화합물(들), 투여 모드, 및 제제의 강도에 따라 달라질 것이다.

바람직하게는 제약상 허용되는 담체를 이용하여 경구용 조성물이, 약물 물질 (릴라플라딥 형태 3 및 임의적인 다른 제약 활성인 작용제)이 혼합물 전역에 걸쳐 고르게 분산되어 있는 균질한 조성물로서 제제화되고, 이는 동량의 약물 물질을 함유하는 투여 단위로 쉽게 세분화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체로는 경구용 제약 투여 형태를 위한 것으로 당업계에 공지되어 있는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있고, 예를 들어, 전분, 당 (예를 들어, 천연 당, 예컨대 글루코스 및 베타-락토스), 옥수수 감미제, 희석제 (예를 들어, 물), 과립화제, 윤활제, 활택제, 결합제, 붕해제, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 부형제 (예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제, 및 시럽), 종래의 정제화 성분 (예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 제2인산칼슘, 및 천연 및 합성 검을 비롯한 각종 검 중 임의의 것 (예를 들어, 아카시아 및 트라가칸트)을 포함한다.

정제 및 캡슐제는 유익한 경구용 투여 단위 형태를 나타낸다. 정제는 표준 기법을 사용하여 당의될 수 있거나, 필름 코팅될 수 있다. 정제는 또한 장기간 동안 방출 조절형 방식으로 치료 효과를 제공하기 위해 코팅되거나, 또는 다르게 제제화될 수 있다. 투여 형태는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 외부 성분은 내부 성분을 다 덮는 외피 형태인 것이다. 두 성분은 위에서의 붕해에도 잘 견뎌낼 수 있고 (예컨대, 장용 층), 내부 성분이 온전한 상태 그대로 십이지장 내로 통과할 수 있도록 하는 층, 또는 방출을 지연시키거나 지속시키는 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 장용 층 및 비-장용 층 또는 코팅 물질 (예컨대, 중합체성 산, 셸락, 아세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트 또는 이들의 조합물)이 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 경구용 투여 형태는 정제이다. 상기 정제 중의 적절한 첨가제로는 (당업자에게 충전제로도 알려져 있는) 희석제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 (예를 들어, 무수 락토스, 락토스 일수화물, 및 이들의 혼합물), 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 제2인산칼슘 또는 이들의 혼합물; 결합제, 예컨대 (히프로멜로스로도 알려져 있는) 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분 또는 아카시아 검 또는 이들의 혼합물; 붕해제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 희석제 및 붕해제, 둘 모두로서의 것), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜산나트륨, 크로스카멜로스 나트륨 또는 이들의 혼합물; 윤활제, 예컨대 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산, 활택제, 또는 유동 보조제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 탈크 또는 전분, 및 안정제, 예컨대 폴록사머, 건조용 비정질 실리카, 착색제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 희석제, 결합제, 윤활제, 및 붕해제를 포함하며, 예를 들어, 희석제로서의 락토스, 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 윤활제로서의 스테아린산 마그네슘, 붕해제로서의 크로스카멜로스 나트륨, 및 희석제 및/또는 붕해제로서의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 정제는 임의로, 예컨대 하나 이상의 필름, 실, 또는 장용 코트로 코팅될 수 있다.

희석제는 정제 코어의 10 - 80 중량% 범위로 존재할 수 있다. 윤활제는 상기 코어의 0.25 - 2 중량% 범위로 존재할 수 있다. 붕해제는 상기 코어의 1 - 10 중량% 범위로 존재할 수 있다. 존재할 경우, 미세결정질 셀룰로스는 상기 코어의 10 - 80 중량% 범위로 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 정제 코어는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 히프로멜로스, 크로스카멜로스 나트륨, 및 스테아린산 마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 예를 들어, 적합한 중합체, 가소화제, 및 임의적인 염료를 포함하는 필름 코트, 예컨대 오파드라이(OPADRY) 시리즈의 코팅제로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 오파드라이 OY-S-28876과 같은 필름 코트는 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400) 및 이산화티타늄을 포함한다.

안구 투여용인 경우, 제약 조성물은 바람직하게 안과용 조성물 형태인 것이다. 안과용 조성물은 점안용 제제로서 적합하게 제제화되고, 눈에 쉽게 투여할 수 있도록 하기 위해, 적절한 용기, 예를 들어, 적합한 피펫이 장착되 점적기에 충전된다. 바람직하게, 조성물은 멸균성이고, 정제수를 사용하는 수계 조성물이다. 안과용 조성물은 릴라플라딥 형태 3 이외에도, a) 계면활성제; b) 증점제; c) 항산화제; d) 다른 부형제, 예컨대 알콜, 등장제, 완충제, 보존제, 및/또는 pH 조절제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 안과용 조성물의 pH는 pH 4 내지 8인 범위내 포함되는 것이 바람직할 수 있다. 안과용 조성물은 또한 적합하게는 연고제로서 제제화된다.

추가의 상세한 설명 없이도, 당업자는 상기의 설명을 이용하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며, 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다.

하기 실시예 및 본 개시내용 전역에 걸쳐 다음과 같은 약어가 사용되었다. 달리 언급하지 않는 한, 하기 약어는 명시된 바와 같이 정의된다:

본원에서 사용되는 다른 약어는 그의 일반적 의미를 가진다.

실시예 1 - 비교 - 형태 1 릴라플라딥 제조

(a) cGMP (현행 우수 임상 제조 관리 기준)에 따른 릴라플라딥 제조

[2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일]아세트산 및 N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질아민 제조를 위해, 예컨대 WO 02/30904를 참조할 수 있다.

질소하에 교반시키면서, [2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일]아세트산 (54.0 g, 0.15 mol), N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질아민 (58.6 g, 0.15mol, 1.0 eq) 및 디클로로메탄 (MDC) (900 ml)을 3 L 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 트리에틸 아민 (56.4 ml, 41.0 g, 0.4 mol, 2.7 eq) 및 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) (52.7 g, 0.16 mol, 1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 대략 15분 경과 후, 적색 용액을 수득하였다. 약 2시간 경과 후, 2 M 수성 HCl (500 ml)을 첨가함으로써 혼합물을 켄칭시키고, 10분 동안 교반되도록 방치하였다. 수조를 냉각시키면서, 2 M 수성 NaOH (600 ml)를 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물 (500 ml)로 세척하였다 (분리는 서서히 일어났다). MDC 용액을 황산나트륨 (100 g) 상에서 건조시키고, 여과시키고, 잔류물을 MDC (100 ml)로 세척하였다. 증발시켜 적색 오일 (130 g)을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 (500 ml) 중에 용해시키고, 여과시켜 2 L 둥근 바닥 플라스크 안에 넣었다. 헵탄 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 방치하였다. 0-5℃에서 1시간 경과 후, 생성물을 여과시키고, 잔류물을 MDC (100 ml)로 세척하였다. 분리시켜 적색 오일 (130 g)을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 (500 ml) 중에 용해시키고, 여과시켜 2 L 둥근 바닥 플라스크 안에 넣었다. 헵탄 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 방치하였다. 0-5℃에서 1시간 경과 후, 생성물을 여과시키고, 헵탄 (100 ml)으로 세척하였다. 35℃ 진공 오븐에서 밤새도록 건조시킴으로써 옅은 분홍색 고체 (89 g, 81%)를 수득하였다. HPLC 결과, 98.46%의 릴라플라딥이 나타났다; 전체 불순도 1.54%; 최대 불순도 0.47% (칼럼: 50 x 2.1 mm X테라(XTerra) MS C18 3.5 um, 칼럼 온도: 40℃, 용리제 A: H₂O 중 0.1% v/v TFA (트리플루오로아세트산), 용리제 B: MeCN 중 0.1% v/v TFA, 유속: 0.25 mL/min, 구배: 15 min 내 15-40% B; 40% B에서 20 min, 15 min 내 40-90% B, 1 min 내 90-15% B; 9 min 재평형화, 샘플 시료: 1.0 mL MeCN + 1.0 mL H₂O 중 ~0.3 mg, 주입량: 10 uL, 검출: UV (254 nm)).

(b) cGMP 에 따른, 상기 (a)에서 제조된 릴라플라딥의 재결정화

가열시키면서, 단계 (a)로부터의 릴라플라딥 (85 g)을 에틸 아세테이트 (375 ml)에 용해시키고, 부흐너 깔때기(Buchner funnel)를 사용하여 용액을 여과시켰다. 용액을 2 L 플라스크에 충전시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세정하였다. 헵탄 (425 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 투명 용액을 수득하지 못하였는 바, 이에, 용액을 수득할 때까지 추가의 에틸 아세테이트 (75 ml, 이어서, 100 ml)를 첨가하였다. 용액을 40℃로 냉각시키고, 시드 (상기 단계 (a)하에 제조된 릴라플라딥 100 mg)를 첨가하였다. 대략 1시간 동안에 걸쳐 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 0-5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고, 1:1 에틸 아세테이트:헵탄 (100 ml)으로 세척하고, 40℃ 진공 오븐에서 밤새도록 건조시켰다. ¹H NMR을 통해 헵탄 일부가 남아있는 것으로 나타났다; HPLC 결과, 99.23%의 릴라플라딥인이 나타났다; 전체 불순도 0.77%; 최대 불순도 0.26% (HPLC 조건은 단계 (a)에 대한 것과 동일). 추가로 밤새도록 건조시킨 후, NMR을 통해 헵탄은 사실상 존재하지 않는 것으로 나타났다. 생성물 릴라플라딥 (76.2g, 90%) 분석 결과, 이는 형태 1 릴라플라딥과 일치하는 것으로 밝혀졌다.

(c) cGMP 에 따른 릴라플라딥 제조

질소하에 교반시키면서, [2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일]아세트산 (70.0 g, 0.193 mol), N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질아민 (76.0 g, 0.193 mol) 및 디클로로메탄 (MDC) (1.15 L)을 3 L 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 트리에틸아민 (72.9 ml, 52.9 g, 0.523 mol, 2.7 eq) 및 TBTU (68.4 g, 0.213 mol, 1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물 1방울을 5 ml의 메탄올에 용해시키고, HPLC에 의해 분석하였으며, 그 결과, 71%의 릴라플라딥이 나타났다 (칼럼 - 대칭 C8, 5 ㎛, 3.9x150 mm; 유속 - 1 ml/min; 온도 - 주변 온도; 파장 - 254 nm; 구배 - 물 중 90%의 0.1% TFA, 10분 동안에 걸쳐 10% 아세토니트릴에서부터 90% 아세토니트릴까지 경사 방식으로 증가시키고, 8분 동안 유지시키고, 이어서, 다시 10% 아세토니트릴까지 경사 방식으로 감소시킴). 2 M 염산 (500 ml)을 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, 30분 동안 교반되도록 방치하였다. 수조를 냉각시키면서, 2 M 수성 NaOH (600 ml)를 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물 (500 ml)로 세척하였다. MDC 용액을 황산나트륨 (100 g) 상에서 건조시키고, 여과시키고, 잔류물을 MDC (100 ml)로 세척하였다. 증발시켜 오렌지색 오일 (190 g)을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 (650 ml)에 용해시키고, 여과시켜 2 L 3목 둥근 바닥 플라스크 안에 넣었다. 헵탄 (650 ml)을 첨가한 후, 릴라플라딥 시드 (100 mg, 상기 단계 (b)에 따라 제조된 것)를 첨가하였다. 20-25℃에서 1시간 및 0-5℃에서 1시간 경과 후, 생성물을 여과시키고, 1:1 에틸 아세테이트:헵탄 (100 ml)을 세척하였다. 40℃ 진공 오븐에서 밤새도록 (18시간) 건조시켜 베이지색 고체로서 릴라플라딥 (100.0 g, 70%)을 수득하였다.

(d) (c)로부터의 릴라플라딥의 정제 및 재결정화

(c)로부터의 릴라플라딥 45 g을 25 및 20 g 로트로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기를 각각 MDC 중 5% 메탄올 (각각 3 L씩)을 사용하여 250 g의 실리카 겔로 칼럼화시켰다. 생성물 분획을 조합시키고, 증발 건조시켰다. 황색 기포를 에틸 아세테이트 (200 ml)에 용해시키고, 여과시켜 1 L 3목 둥근 바닥 플라스크 안에 넣고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세척하였다. 용액을 50℃로 가온시키고, 헵탄 (200 ml)을 첨가하였다. 40℃에서, 릴라플라딥 시드 (100 mg)을 첨가하고, 슬러리를 주변 온도에서 1시간 동안, 및 0-5℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고, 헵탄 (50 ml)으로 세척하고, 40℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 이를 통해 회백색 고체로서 릴라플라딥 (36.7g, 82%)을 수득하였다. HPLC 결과, 98.94%의 릴라플라딥이 나타났다; 1.06% 불순도; 최대 불순도 0.21% (HPLC 조건은 단계 (a)에 대한 것과 동일). NMR을 통해 용매는 존재하지 않는 것으로 나타났다.

여러 방법으로 생성물의 특징을 규명하였고, 이를 통해 상기 생성물은 형태 1 릴라플라딥으로 지칭되는 형태인 것으로 확인되었다. 이는 도 3에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴, 도 4에 제시된 바와 같은 라만 스펙트럼, 및 116-118℃의 모세관 융점을 제공하였다. 추가로, 이는 110℃의 DSC 흡열, 및 TG (열 중량 분석)에 의해 0.04%의 중량 감소율을 보였으며, 동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption)에 의해 비흡습성의 결정질 무수물인 것을 특징으로 하였다.

XRPD 장치/획득에 관한 상세한 내용은 하기와 같았다. Cu 애노드 (40 kV, 40 mA), 가변 발산 슬릿, 1차 및 2차 솔러 슬릿, 및 위치 감지형 검출기로 구성된 브루커 D8 어드밴스 X선 분말 회절 분석기를 이용함으로써 분말 패턴을 수득하였다. 데이터는 간격 크기 = 0.0145° 2θ (간격당 시간: 1 s)를 사용하여 2 - 35° 2θ (구리 Kα 방사선) 범위에 걸쳐 획득하였다. 데이터를 획득하는 동안 회전시킨 상부 충전형 컵 안으로 (약간 분쇄된) 샘플을 넣었다.

XRPD 패턴은 도 3에 제시되어 있고, 이는 형태 1 릴라플라딥을 나타낸다. 하기 피크는 특히 형태 1을 확인하는 데 유용할 수 있다: 5.5, 5.9, 8.8, 10.9, 11.5, 11.8, 12.3, 14.5, 15.7, 16.6, 17.4, 18.2, 18.5, 20.4, 22.0, 23.3, 및 24.2° (각각 ±0.1°); 피크 5.5, 8.8, 10.9, 14.5 및 18.2° (각각 ±0.1°)가 특히 유용할 수 있다. 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 상기 피크가 형태 1 릴라플라딥에 의해 제시되는 피크에 관한 완전한 목록을 나타내는 것은 아니다. 추가로, 상기 언급된 피크는 형태 1을 확인하는 데 유용할 수 있지만, 비공지된 릴라플라딥 샘플을 확인하는 것은 바람직하게는 본원 상기에 기술된 바와 같이 전체 XRPD를 도 3의 것과 비교함으로써 수행된다.

400 mW 전력하에 1,064 nm 여기를 사용하여 니콜레 FT-라만 960 E.S.P. 상에서 라만 데이터를 획득하였다. 스캔의 해상도는 4 cm^-1이었다. 구체적인 상세한 내용은 본원 상기에 기술된 바와 같다.

라만 스펙트럼은 도 4에 제시되어 있고, 이는 형태 1 릴라플라딥을 나타낸다. 형태 1을 확인하는 데 유용할 수 있는 대역은 86, 112, 158, 181, 263, 519, 528, 615, 629, 694, 739, 746, 764, 777, 808, 822, 1036, 1164, 1180, 1290, 1344, 1471, 1526, 1576, 1613, 1619, 2928, 2955, 3064, 및 3080 cm^-1 (각각 ±1 cm^-1)의 대역 위치를 포함하고; 86, 112, 263, 746, 1164, 1344, 1619, 3064, 및 3080 cm^-1 (각각 ±1 cm^-1)의 대역 위치가 특히 그를 나타내는 것일 수 있다. 파수의 소수점 이하가 반올림된 유의 피크의 피크 위치는 3064, 2955, 1619, 1576, 1526, 1344, 1290, 1180, 808, 112, 및 86 cm^-1을 포함한다. 상기 대역 (각각 ±1 cm^-1)은 형태 1을 확인하는 데 유용할 수 있다. 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 상기 대역이 형태 1 릴라플라딥에 의해 제시되는 피크에 관한 완전한 목록을 나타내는 것은 아니다. 추가로, 상기 기술된 바와 같이, 상기 언급된 대역은 형태 1을 확인하는 데 유용할 수 있지만, 비공지된 릴라플라딥 샘플을 확인하는 것은 바람직하게는 전체 라만 스펙트럼을 도 4의 것과 비교함으로써 수행된다.

실시예 2 - 비교 - 형태 2 릴라플라딥 제조

톨루엔으로부터 천천히 증발시켜 형태 1 릴라플라딥을 재결정화시켰다. 가열시키면서, 실시예 1(d)에 따라 제조된 500 mg의 릴라플라딥 형태 1을 톨루엔 (5-10 부피)에 용해시켰다. 용액을 주말 동안 증발시켰다. 고체를 단리시키고, 특성을 측정하였다. 생성된 릴라플라딥 고체는 실시예 1(d)의 것과는 다른 라만 및 XRPD 스펙트럼을 제공하였으며, 이를 형태 2 릴라플라딥이라고 지정하였다. 상기 언급된 바와 같이, 형태 2는 형태 1보다 덜 명확하고, 대체로는 유사하고, 분명 관련이 있기는 하지만, "형태 2" 고체 상태에 대한 특징 규명은 용매 조성에 따라 달라질 수 있다.

상기 릴라플라딥 시료는 도 6에 제시된 바와 같은 라만 스펙트럼, 도 5에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴, 및 114-116℃의 모세관 융점을 제공하였다. 추가로, 생성물은 109℃의 DSC 흡열, 및 열 중량 분석에 의해 1.7%의 중량 감소율을 보였다. NMR을 통해 3.4%의 톨루엔이 존재하는 것으로 나타났다.

도 5는 상기 형태 2 릴라플라딥 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 도 6은 상기 형태 2 릴라플라딥 샘플의 라만 스펙트럼을 보여주는 것이다. XRPD 및 라만 장치/획득에 관한 상세한 내용은 실시예 1의 것과 같았다. 파수의 소수점 이하가 반올림된 유의 피크의 라만 피크 위치는 3063, 2947, 1612, 1576, 1528, 1343, 1290, 1180, 1164, 806, 112, 및 80 cm^-1을 포함한다. 상기 대역 (각각 ±1 cm^-1)은 형태 2를 확인하는 데 유용할 수 있다. 그러나, 상기 기술된 바와 같이, 비공지된 릴라플라딥 샘플을 확인하는 것은 바람직하게는 전체 라만 스펙트럼을 적용가능한 바와 같이, 도 5 또는 6의 것과 비교함으로써 수행된다.

실시예 3 - 릴라플라딥 형태 3 및 다른 형태 제조

소형 반응 바이알 (사용된 각 용매당 2개씩)에 대략 1 mL의 용매를 첨가하였다. 사용된 용매는 아세토니트릴, THF (테트라히드로푸란), 에틸 아세테이트, 톨루엔, 헵탄, 아세톤, 및 수성 에탄올이었다. 실시예 1(d)에 따라 제조된 릴라플라딥 형태 1을 첨가하고, 슬러리가 형성될 때까지 10℃에서 교반시켰다 (수성 에탄올이 사용된 경우에는, 겔-유사 바닥층을 포함하는 2상 혼합물 형성). 혼합물을 10℃에서 밤새도록 교반시킨 후, 온도를 30℃로 승온시켜 형성된 결정을 수성 에탄올 이외의 다른 용매 중에서 용해되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 10℃로 냉각시켜 고체를 재결정화시켰다.

바이알 (A)의 제1 세트의 경우 (사용된 각 용매당 1개), 10℃에서 3시간 동안 추가로 숙성시킨 후, 고체를 단리시켰다. 바이알의 제2 세트 (B)에 세트 1로부터의 결정을 시딩하고, 주말 동안 (약 3일 동안) 10℃에서 유지시켰다.

고체를 단리시켰고, 이 고체는 하기와 같은 융점 (모세관) 및 DSC 흡열 개시점을 보이는 것으로 나타났다:

제1 세트의 아세토니트릴 결정화된 생성물 (A1)로부터의 물질에 대한 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 제시되어 있고, 이는 형태 3 릴라플라딥을 나타낸다. 하기 피크는 특히 형태 3을 확인하는 데 유용할 수 있다: 6.2, 7.6, 9.1, 11.2, 11.7, 12.4, 13.1, 14.0, 14.3, 14.9, 15.3, 16.5, 16.8, 17.5, 17.8, 18.5, 18.9, 19.3, 20.0, 20.6, 21.1, 및 22.1° (각각 ±0.1°)의 위치에서의 회절각 (2θ); 6.2, 7.6, 9.1, 11.2, 및 14.3° (각각 ±0.1°)의 위치에서의 회절각 (2θ)이 특히 유용할 수 있다. 상기 피크가 형태 3 릴라플라딥에 의해 제시되는 피크에 관한 완전한 목록을 나타내는 것은 아니라는 것을 당업자는 이해할 것이다. 추가로, 상기 언급된 피크는 형태 3을 확인하는 데 유용할 수 있지만, 비공지된 릴라플라딥 샘플을 확인하는 것은 바람직하게는 본원 상기에 기술된 바와 같이 전체 XRPD를 도 1의 것과 비교함으로써 수행된다. 형태 3 중에서 형태 1 또는 형태 2 중 하나의 검출능이 약 2%라는 것을 감안하면, 도 1은 형태 1 또는 형태 2 릴라플라딥의 존재를 나타내지 않는다.

제1 세트의 아세토니트릴 결정화된 생성물 (A1)로부터의 물질에 대한 라만 스펙트럼은 도 2에 제시되어 있고, 이는 형태 3 릴라플라딥을 나타낸다. 하기 대역은 특히 형태 3을 확인하는 데 유용할 수 있다: 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952, 및 3075 cm^-1 (각각 ±1 cm^-1)의 위치의 대역 (예를 들어, 103, 808, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2952, 및 3075 cm^-1 (각각 ±1 cm^-1)의 위치의 대역). 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623, 및 3075 cm^-1 (각각 ±1 cm^-1)의 위치의 대역이 특히 그를 나타내는 것일 수 있다. 상기 대역이 형태 3 릴라플라딥에 의해 제시되는 대역에 관한 완전한 목록을 나타내는 것은 아니라는 것을 당업자는 이해할 것이다. 추가로, 상기 언급된 대역은 형태 3을 확인하는 데 유용할 수 있지만, 상기에 기술된 바와 같이, 비공지된 릴라플라딥 샘플을 확인하는 것은 바람직하게는 전체 라만 스펙트럼을 도 2의 것과 비교함으로써 수행된다.

단리된 다른 고체에 대한 XRPD 및 라만 분석은 하기와 같이 요약된다:

(A2) - 라만 및 XRPD 스펙트럼은 실시예 2의 것과 유사하였다.

(A3) - 라만 스펙트럼은 실시예 1(d) 및 2의 스펙트럼의 조합형과 유사하였다.

(A4) - 라만 및 XRPD 스펙트럼은 실시예 2의 것과 유사하였다.

(A5) - 라만 및 XRPD 스펙트럼은 실시예 1(d)의 것과 일치하였다.

(A6) - 라만 및 XRPD 스펙트럼은 (A1)의 것과 일치하였다.

(B1) - 라만 및 XRPD 스펙트럼은 (A1)의 것과 일치하였다.

(B2) - 라만 및 XRPD 스펙트럼은 실시예 2의 것과 유사하였다.

(B3) - 라만 및 XRPD 스펙트럼은 (A1)의 것과 일치하였다.

(B4) - 라만 스펙트럼은 형태의 혼합물임을 나타내었다. XRPD는 (A1) 및 실시예 2의 스펙트럼의 조합형과 유사하였다.

(B5) - 라만 스펙트럼은 실시예 1(d) 및 2의 스펙트럼의 조합형과 유사하였다. XRPD는 실시예 1(d)의 것과 일치하였다.

(B6) - 라만 및 XRPD 스펙트럼은 (A1)의 것과 일치하였다.

실시예 3의 생성물에 대한 XRPD 및 라만 장치/획득에 관한 상세한 내용은 실시예 1의 것과 같았다.

제1 세트의 아세토니트릴 및 아세톤 결정화 (A1 및 A6) 및 제2 세트의 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 아세톤 (B1, B3, B4, B6) 결정화의 XRPD, 라만 및/또는 융점은 형태 3 릴라플라딥이 존재한다는 것을 나타낸다. 2개의 융점이 관찰되었을 때에는 형태 3을 포함하는, 릴라플라딥 형태의 혼합물이 존재할 수 있다. 약 110-130℃의 보다 낮은 융점 (예를 들어, 약 112-127℃)은 형태 1 또는 또 다른 형태 (형태 3 이외의 다른 것)가 존재한다는 것을 나타낸다. 모든 샘플은 형태 3 이외의 다른 릴라플라딥 형태를 포함할 수 있다.

실시예 4 - 형태 3 릴라플라딥 제조

50℃에서 2일 동안 형태 1 릴라플라딥을 실시예 3에서 사용된 7가지의 용매 중에서 슬러리화시켰다. 실시예 1(d)에 따라 제조된 릴라플라딥 형태 1을 슬러리가 형성될 때까지 용매에 첨가하고, 고체를 단리시켰다. 단리된 결정질 물질에 대한 모세관 융점 및 DSC 흡열 개시점은 하기와 같았다:

단리된 결정질 물질에 대한 XRPD 및 라만 패턴은 실시예 3에 기술되어 있는 것과 일치하였으며, 이는 릴라플라딥 형태 3이 형성되었다는 것을 나타낸다. 단리된 물질의 융점 또한 릴라플라딥 형태 3이 존재한다는 것을 나타낸다.

실시예 5 - 형태 3 릴라플라딥 제조

실시예 1(d)에 따라 제조된 형태 1 릴라플라딥 1 g을 50℃에서 5 부피의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액은 결정화되기 시작하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 결정질 물질을 단리시키고, 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다 (0.87 g 회수, 모세관 융점 173.8-180.0℃, DSC 흡열 개시점 171℃).

실시예 6 - 형태 3 릴라플라딥 제조

실시예 1(d)에 따라 제조된 형태 1 릴라플라딥 1 g을 60℃에서 5 mL 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 5 mL 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 냉각시킨 후, 50℃에서 2일 동안 아세토니트릴 중에 슬러리화된 형태 1로부터 결정화된 형태 3 릴라플라딥을 시딩하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 결정질 물질을 단리시키고, 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다 (0.93 g 회수, 모세관 융점 173.8-175.1℃, DSC 흡열 개시점 170℃).

실시예 7 - 형태 3 릴라플라딥 제조

실시예 1(d)에 따라 제조된 형태 1 1 g을 50℃에서 10 mL 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 50℃에서 2일 동안 아세토니트릴 중에 슬러리화된 형태 1로부터 결정화된 형태 3 릴라플라딥을 혼합물에 시딩하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 결정질 물질을 단리시키고, 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다 (0.85 g 회수, 모세관 융점 174.0-176.0℃, DSC 흡열 개시점 171℃).

실시예 8 - 형태 3 릴라플라딥 제조

실시예 1(d)에 따라 제조된 릴라플라딥 형태 1 (1 g)을 에틸 아세테이트 (5 mL)와 함께 10 mL 둥근 바닥형 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 50℃로 가열시켜 용액을 수득하고, 이어서, 50℃에서 교반되도록 방치하였다. 수시간 경과 후, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고, 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (960 mg, 94%; 모세관 융점 169-170℃; DSC 흡열 개시점 172℃). 단리된 물질에 대한 XRPD 및 라만 패턴은 실시예 3에 기술되어 있는 것과 일치하였으며, 이는 릴라플라딥 형태 3이 형성되었다는 것을 나타낸다. 단리된 생성물의 융점 또한 릴라플라딥 형태 3이 존재한다는 것을 나타낸다.

실시예 9 - 형태 3 릴라플라딥 제조

하기 방법에 따라 상응하는 아민과 산 사이의 아미드 커플링 반응 (예를 들어, WO 02/30904 참조)으로부터 릴라플라딥을 제조하였다: a) 먼저, MIBK 및 DiMAC의 혼합물 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 ("CDI")과 함께 산을 가열하였다. 아민을 첨가하고, 이에 따라 형성된 릴라플라딥은, 반응 혼합물을 물 및 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MIBK 용액을 농축시키고, 결정화시켜 단리시켰다 (릴라플라딥 형태 3 시드를 임의로 사용하였다); b) 릴라플라딥을 MIBK로부터 재결정화하였다 (릴라플라딥 형태 3 시드를 사용할 수 있었다).

a) 릴라플라딥 제조

60℃에서 디메틸아세트아미드 (DiMAC, 15 mL) 및 메틸이소부틸케톤 (MIBK, 95 mL)의 혼합물 중의 용액으로서 [2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일]아세트산 (15.0 g)을 약 30분 동안에 걸쳐 1,1'-카르보닐디이미다졸 CDI (7.41 g)로 소량씩 처리한 후, 추가로 30분 동안 교반시켜 이미다졸리드를 수득하였다.

MIBK (30 mL)에 용해된 N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질아민 (16.29 g)을 상기 이미다졸리드에 첨가하고, 혼합물을 가열시키고, 반응이 완료될 때까지 (2-4h), 83℃에서 교반시켰다. 이어서, 조 반응 생성물인 (N-[1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일]-2-[2-(2,3-디플루오로벤질티오)-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일]-N-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)아세트아미드)를 함유하는 DiMAC/MIBK 용액을 냉각시키고 (45℃), MIBK (45 mL)로 희석시키고, 물 (1 x 60 mL), 5%w/v 수성 Na₂CO₃ (2 x 60 mL) 및 최종적으로 물 (1 x 60 mL)로 세척하였다. 이어서, MIBK 용액을 (88-118℃, 주변 기압하에) 약 120 mL로 농축시켰다. 용액을 45℃로 냉각시키고, 릴라플라딥 형태 3 (15 mg)을 시딩하고, 45℃에서 12시간 이상 동안 교반시켰다. 1시간 이상의 기간 동안에 걸쳐 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 추가로 3시간 이상 동안 교반시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 MIBK (1 x 30 mL)로 세척하고, 50℃ 진공에서 건조시켜 결정질 릴라플라딥, 형태 3을 수득하였다: 25.90 g, 85%. HPLC 99.85% 순도 (HPLC 방법은 하기 장치/조건을 사용하였다: 검출: UV; 칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 50 x 2.1 mm id 5 ㎛; 온도: 40-60℃; 유속: 1-2 ml/min; 이동상: A = 물 0.05% TFA; B = 아세토니트릴 0.05% TFA; 8분 동안에 걸쳐 구배 용리 0% B 내지 95% B; 평형화 시간: 0.5 - 2 min (구배 프로그램 이내); 주입량: 1 ㎕; 샘플 시료: 5 ml의 1:1 아세토니트릴:물 중 2-3 방울).

Hplc 체류 시간: 5.0 min (λ= 254 nm에서의 검출).

b) 릴라플라딥 재결정화

릴라플라딥 형태 3 (30.0 g, 40.77 mmol, 1 wt) 및 MIBK (210 mL, 7 vol)를 90℃에서 가열시켜 용액을 수득하였다. 용액을 여과시키고, 필터를 추가의 뜨거운 (70-90℃) MIBK (30 mL, 1 vol)로 세척하였다. 조합된 여액을 45℃로 냉각시키고, 릴라플라딥 형태 3 (30 mg, 0.1%wt)으로 시딩하고, 15 h 이상 동안 45℃에서 교반시켰다. 1시간 이상의 기간 동안에 걸쳐 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 3시간 이상 동안 20℃에서 교반시켰다. 생성물을 여과시켜 단리시키고, MIBK (1 x 36 mL, 1 x 1.2 vol)로 세척하고, 50℃ 진공에서 건조시켜 백색 결정질 고체로서 릴라플라딥 형태 3을 수득하였다: 26.55 g, 88.5%. HPLC 99.9% (조건은 상기 실시예 9의 a) 파트의 것과 동일하였다). 생성물 특징 규명 데이터/방법은 상기 실시예 9의 a) 파트에 기술된 것과 동일하였다.

실시예 10 - 형태 3 및 형태 1의 ATR - IR (비교)

도 7은 릴라플라딥 형태 3의 또 다른 시료의 ATR-IR 스펙트럼이다. 파수의 소수점 이하가 반올림된 유의 피크의 피크 위치는 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478, 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708, 및 693을 포함한다 (각각의 상기 특정 파수에 대하여 +/- 1 파수).

도 8은 릴라플라딥 형태 1의 또 다른 시료의 ATR-IR 스펙트럼이다. 파수의 소수점 이하가 반올림된 유의 피크의 피크 위치는 2928, 1652, 1620, 1598, 1527, 1495, 1478, 1468, 1401, 1329, 1297, 1271, 1240, 1201, 1187, 1164, 1143, 1112, 1071, 1030, 1016, 1005, 994, 973, 933, 845, 822, 789, 755, 746, 712, 693, 및 665를 포함한다 (각각의 상기 특정 파수에 대하여 +/- 1 파수).

도 7 및 8과 관련하여 장치 및 획득에 관한 상세한 내용은 본원 상기에 기술된 바와 같았다. 관찰된 피크에서 약간의 변동은 사용된 특정 분광계 및 사용된 획득 파라미터에 기초할 것으로 예상된다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 그러나, 이러한 변동은 ± 1 파수 이하여야 한다.

Claims

실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥(rilapladib).
적어도 약 6.2, 7.6, 9.1, 11.2, 및 14.3°의 위치에서의 회절각 (2θ)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
적어도 약 6.2, 7.6, 9.1, 11.2, 11.7, 12.4, 13.1, 14.0, 14.3, 14.9, 15.3, 16.5, 16.8, 17.5, 17.8, 18.5, 18.9, 19.3, 20.0, 20.6, 21.1, 및 22.1°의 위치에서의 회절각 (2θ)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
실질적으로 도 2에 따른 라만(Raman) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
적어도 약 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623, 및 3075 cm^-1의 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
적어도 약 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952, 및 3075 cm^-1 (예를 들어, 약 103, 808, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2952, 및 3075 cm^-1)의 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
융점이 약 165℃ 내지 약 185℃인 것을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
실질적으로 도 7에 따른 ATR-IR 흡수 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
적어도 파수 약 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478, 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708, 및 693에서의 피크를 포함하는 ATR-IR 흡수 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 XRPD 패턴, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 라만 스펙트럼, 제7항에 따른 융점, 및 제8항 또는 제9항에 따른 ATR-IR 흡수 스펙트럼으로부터 선택되는 2가지 이상의 특성을 특징으로 하는 결정질 릴라플라딥.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 무수성인 결정질 릴라플라딥.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정질 릴라플라딥 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
대상체에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정질 릴라플라딥을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 Lp-PLA₂ 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제13항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머병인 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제14항에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정질 릴라플라딥을 하나 이상의 추가적인 알츠하이머병 치료용 제약 작용제 (예를 들어, 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제 및 이들의 조합물, 예를 들어, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 메만틴으로부터 선택되는 작용제)와 함께 조합 요법으로 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 결정질 릴라플라딥.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Lp-PLA₂ 매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 결정질 릴라플라딥.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병을 치료하기 위한 결정질 릴라플라딥.
Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정질 릴라플라딥의 용도.
알츠하이머병 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정질 릴라플라딥의 용도.