JPH0247446B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な脂肪乳剤、更に詳細には、 一般式（）、 〔式中、ＲはC₁〜C₁₈の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基又は基−CH₂COOR（Ｒは前記の意味を有す
る）を示す〕 で表わされるインドール酢酸エステル類を含有す
る脂肪乳剤に関する。

（）式中、Ｒが水素原子又−CH₂COOHで
表わされる化合物（以下、これらを「インドール
酢酸類」と称する）は優れた消炎鎮痛作用を有
し、臨床において広く使用されているが、（）
で表わされるインドール酢酸エステル類は当該作
用が弱いとされ、使用されていない。

インドール酢酸類は、遊離カルボン酸の形で経
口剤もしくは坐剤とするか、あるいはアルカリ塩
の形で注射剤としているが、経口剤及び坐剤はし
ばしば重篤な消化管障害を惹起し、また注射剤は
シヨツク、アレルギー等の副作用をおこす難点が
あつた。

従つて、特に経口投与が困難な患者、例えば癌
性疼痛、術後疼痛等の患者に対しては、上記のよ
うな副作用がなく、効果の持続する注射剤が望ま
れていた。

斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行
つた結果、驚くべきことに、従来効果が弱いとさ
れていた（）式のインドール酢酸エステル類を
脂肪乳剤の形で投与するとインドール酢酸類と同
等の薬理効果が得られること、副作用が少なく安
全性が高いこと、並びに作用持続時間が長いこと
を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、インドール酢酸エステル
類（）を含有する脂肪乳剤を提供するものであ
る。

本発明の脂肪乳剤は、インドール酢酸エステル
類を脂肪乳剤基剤に溶解させ、これに水を加えて
ホモジナイズするという通常の水中油型乳剤の製
造法によつて製造される。

インドール酢酸エステル類は、公知のインドメ
タシン（Ｒ＝Ｈ）又はアセメタシン（Ｒ＝−
CH₂COOH）と対応するアルコールとを常法に
よつてエステル化反応させることによつて製造さ
れる。

脂肪乳剤基剤としては、インドール酢酸エステ
ル類を溶解する薬剤学的に許容されている油脂類
が使用され、具体的には、大豆油、綿実油、オリ
ーブ油等の植物油：ホスフアチジルコリン、ホス
フアチジルセリン、スフインゴエミリン等のリン
脂質等が挙げられる。

更に当該乳剤には、必要に応じて、脂肪酸類、
アルブミン、デキストラン、非イオン界面活性
剤、ゼラチン等の乳化補助剤を添加することもで
きる。

インドール酢酸エステル類の脂肪乳剤中の含有
量は、乳剤の形態及び用途によつて適宜増域でき
るが、一般には当該乳剤中に0.001〜10重量％含
有させるのが好ましい。

本発明の脂肪乳剤は種々の剤型で投与すること
ができるが、特に静脈内投与が好ましい。投与量
は投与経路、剤型、症状によつて異るが、乳剤と
して、最大1000ml／回まで投与可能である。

次に、本発明の脂肪乳剤の薬理効果を試験した
結果を示す。

実験例 １ （抗炎症作用） ウイスター系雄性ラツト（１群６匹）を用い、
生理食塩水に溶解した１％カラゲニン溶液0.05ml
を右後肢足蹠に皮下投与し足浮腫を発症させた。
カラゲニン投与２時間後に、被験薬（インドメタ
シンとして１mg／Kg）を尾静脈より投与し、以
後、経時的に足容積を測定した。被験薬として
は、実施例１（本発明薬剤１）及び実施例８（本発
明薬剤２）で製造したものを用い、比較薬剤とし
てはインドメタシンナトリウム塩水溶液を用い
た。

結果は第１図のとおりであり、本発明の脂肪乳
剤は明らかな抗炎症作用を示し、その効果は比較
薬剤と比較して強い傾向を示した。これは、本発
明の脂肪乳剤により投与された式（）の化合物
の炎症部位への局所集中性が良いことを示すもの
である。

実験例 ２ （解熱作用） 実験前日に20％イースト懸濁液５mlを皮下投与
し、体温を39℃前後に上昇させたウイスター系雄
性ラツト（一群５匹）を用い、被験薬（インドメ
タシンとして0.5mg／Kg）を尾静脈より投与した。
投与４時間後まで直腸温度を測定し、投与前と体
温差を算出した。被験薬としては実験例１と同じ
ものを用いた。

結果は第２図のとおりであり、本発明薬剤は比
較薬剤と比べ同等以上の効果を示した。

以下、実施例を挙げて説明する。

実施例 １ 精製大豆油100.0ｇに精製卵黄リン脂質12.0ｇ、
インドメサシンエステル（融点47〜49℃）2.0ｇ
を加えて50〜80℃にて加熱溶解させる。更にホモ
ジナイザーにより精製卵黄リン脂質を均一分散さ
せる。次に蒸留水約700mlをとり、これにグリセ
リン25ｇを、均一溶解とすべく、加温溶解する。
前記インドメサシンセチルエステル及び精製卵黄
リン脂質含有精製大豆油をグリセリン水溶液に入
れ、全量を蒸留水で１にした後粗乳化を行な
う。

粗乳化後高圧噴射型乳化器を用い、初段圧120
Kg／cm²、合計圧560Kg／cm²の加圧下で乳化を約１
〜1.5時間行なう。乳化時は液温65−75℃に保つ。
これによりインドメサシンセチルエステルを含有
する脂肪乳剤が得られた。この乳剤は均質なもの
であり、その平均粒子径は0.2〜0.4μであり1μ以
上の粒子を含有しなかつた。

実施例 ２ オレイン酸0.5ｇ及びホスフアチジン酸0.5ｇ
を、精製卵黄レシチン及びインドメサシンセチル
エステル含有精製大豆油に添加する点を除き、実
施例１と同様の処理をし、鎮痛消炎活性を有する
インドメサシンセチルエステルを含有する脂肪乳
剤を得た。

実施例 ３ 実施例２でホスフアチジン酸の代りにコレステ
ロール0.5ｇを、同様な処理をし、鎮痛消炎活性
を有するインドメサシンセチルエステルを含有す
る脂肪乳剤を得た。

実施例 ４ 実施例１においてインドメサシンセチルエステ
ルの代りにインドメサシンステアリルエステル
（融点56〜58℃）を添加することを除き実施例１
と同様な操作を行ない鎮痛消炎活性を有する脂肪
乳剤を得た。

実施例 ５ 実施例２においてインドメサシンセチルエステ
ルの代りにインドメサシンミリスチルエステルを
添加することを除き、実施例２と同様な操作を行
ない、鎮痛消炎活性を有する脂肪乳剤をえた。

実施例 ６ 実施例３においてインドメサシンセチルエステ
ルの代りにインドメサシンエチルエステル（融点
92〜94℃）を添加することを除き実施例３と同様
な操作を行ない鎮痛消炎活性を有する脂肪乳剤を
得た。

実施例 ７ 実施例１においてインドメサシンセチルエステ
ルの代りにインドメサシンブチルエステルを添加
することを除き実施例１と同様な操作を行ない鎮
痛消炎活性を有する脂肪乳剤を得た。

実施例 ８ 実施例１においてインドメサシンセチルエステ
ルの代りにアセメタシンエチルエステルを添加す
ることを除き実施例１と同様な操作を行ない鎮痛
消炎活性を有する脂肪乳剤を得た。

実施例 ９ 実施例２においてインドメサシンセチルエステ
ルの代りにアセメタシンセチルエステル（融点68
〜69℃）を添加することを除き、実施例２と同様
な操作を行ない鎮痛消炎活性を有する脂肪乳剤を
得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の脂肪乳剤をラツトに静脈内投
与したときの抗炎症効果を、第２図は同脂肪乳剤
をラツトに静脈内投与したときの解熱効果を示
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、ＲはC₁〜C₁₈の直鎖又は分岐鎖のアルキ
   ル基又は基−CH₂COOR（Ｒは前記の意味を有す
   る）を示す〕 で表わされるインドール酢酸エステル類を含有す
   る脂肪乳剤。