CN111032033A - 含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题是提供虽然为了使脂肪乳剂可以担载大量氟比洛芬酯而油脂的含量多,但具有透明性并且稳定性优异,此外通过使用卵磷脂作为乳化剂从而安全性优异的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂及其制造方法。作为其解决手段的本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的特征在于,至少以氟比洛芬酯、油脂、乳化剂、水性介质作为构成成分,油脂的含量为3~50mg/mL,氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率(氟比洛芬酯/油脂)为0.1~5(但氟比洛芬酯与油脂的合计含量最大为100mg/mL),作为乳化剂的卵磷脂的含量为20~150mg/mL(可以将所使用的卵磷脂的50重量%以下置换成除卵磷脂以外的乳化剂),浊度为0.5以下。
Description
技术领域
本发明涉及具有透明性并且稳定性和安全性优异的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂及其制造方法。
背景技术
下述的化学结构式所示的氟比洛芬酯(Flurbiprofen axetil)具有优异的抗炎作用,但由于为油状物质并且为水难溶性(日本药典·通则中规定的在水中的溶解性为“几乎不溶解”(为了溶解溶质1g或1mL所需要的溶剂量为10000mL以上:溶质相当于药物,溶剂相当于水)),因此进行脂肪乳剂化而上市被广泛应用是本领域技术人员众所周知的事实。然而,这样的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂是与氟比洛芬酯的含量相比使用了大量油脂(其含量保守估计也为例如100mg/mL以上)的乳白状的制剂,不能通过目视容易地确认变质、异物混入的有无、配合变化,因此具有难以判断能否使用这样的限制。因此,要求缓解了这样的限制的、具有透明性并且稳定性优异的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,作为其解决手段,本发明人在专利文献1中提出了具有透明性并且稳定性优异的含有药物的脂肪乳剂。
在专利文献1中本发明人提出的含有药物的脂肪乳剂可以通过使油脂的含量最大为2mg/mL来制造,评价为具有透明性并且稳定性优异的含有药物的脂肪乳剂。然而,该含有药物的脂肪乳剂由于油脂的含量最大为2mg/mL,较少,因此脂肪乳剂能够担载的药物的量有限制,因而为了使脂肪乳剂能够担载更大量的药物而使用更大量的油脂,所以要求具有透明性并且稳定性优异的含有药物的脂肪乳剂。此外,在其制造时,在作为用于制造脂肪乳剂的乳化剂而已知的物质中,使用卵磷脂虽然乳化力弱,而且由于在高浓度下粘度高而操作不一定容易,但由于安全性高而值得期待,为了响应这样的要求,本发明人尝试其开发,但迄今为止仍未发现有效的解决手段。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利第5340954号公报
发明内容
发明所要解决的课题
因此本发明的目的是提供虽然为了使脂肪乳剂能够担载大量氟比洛芬酯而油脂的含量多,但具有透明性并且稳定性优异,此外通过使用卵磷脂作为乳化剂从而安全性优异的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂及其制造方法。
用于解决课题的方法
本发明人鉴于上述方面进行了深入研究,结果认识到,通过使油脂的含量、氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率、氟比洛芬酯与油脂的合计含量、作为乳化剂的卵磷脂的含量为适合的数值范围,从而能够制造虽然为使用了超过2mg/mL的量的油脂的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,但是具有透明性并且稳定性优异,此外通过使用卵磷脂作为乳化剂从而安全性优异的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。
基于以上认识而提出的本发明如权利要求1记载的那样,其特征在于,是至少以氟比洛芬酯、油脂、乳化剂、水性介质作为构成成分的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,油脂的含量为3~50mg/mL,氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率(氟比洛芬酯/油脂)为0.1~5(但氟比洛芬酯与油脂的合计含量最大为100mg/mL),作为乳化剂的卵磷脂的含量为20~150mg/mL(可以将所使用的卵磷脂的50重量%以下置换成除卵磷脂以外的乳化剂),浊度为0.5以下。
此外,权利要求2记载的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,其特征在于,在权利要求1记载的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂中,脂肪颗粒的平均粒径为1~150nm。
此外,权利要求3记载的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,其特征在于,在权利要求1记载的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂中,进一步以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、乳酸、N,N-二甲基乙酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、硫酸软骨素或其盐、透明质酸或其盐、甘草酸或其盐中的至少1种作为构成成分。
此外,权利要求4记载的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,其特征在于,在权利要求1记载的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂中,进一步以糖类作为构成成分。
此外,本发明如权利要求5记载的那样,其特征在于,是至少以氟比洛芬酯、油脂、乳化剂、水性介质作为构成成分的、浊度为0.5以下的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的制造方法,在使油脂的含量为3~50mg/mL,使氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率(氟比洛芬酯/油脂)为0.1~5(但氟比洛芬酯与油脂的合计含量最大为100mg/mL),使作为乳化剂的卵磷脂的含量为20~150mg/mL(可以将所使用的卵磷脂的50重量%以下置换成除卵磷脂以外的乳化剂)的条件下将构成成分乳化。
此外,权利要求6记载的制造方法,其特征在于,在权利要求5记载的制造方法中,在350~1500巴的压力下进行乳化。
发明的效果
根据本发明,提供虽然为了可以使脂肪乳剂担载大量氟比洛芬酯而油脂的含量多,但是具有透明性并且稳定性优异,此外通过使用卵磷脂作为乳化剂从而安全性优异的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂及其制造方法。
具体实施方式
本发明的特征在于,是至少以氟比洛芬酯、油脂、乳化剂、水性介质作为构成成分的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,油脂的含量为3~50mg/mL,氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率(氟比洛芬酯/油脂)为0.1~5(但氟比洛芬酯与油脂的合计含量最大为100mg/mL),作为乳化剂的卵磷脂的含量为20~150mg/mL(可以将所使用的卵磷脂的50重量%以下置换成除卵磷脂以外的乳化剂),浊度为0.5以下。
在本发明中,作为油脂,可举出大豆油、玉米油、椰子油、红花油、荏胡麻(Perillafrutescens var.frutescens)油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油等植物油、以及羊毛脂等动物油、蛋黄油、鱼油、液体石蜡等矿物油、中链脂肪酸甘油三酯、化学合成甘油三酯、凝胶化烃等可以作为油脂使用的公知的油脂。
在本发明中,作为乳化剂使用的是卵磷脂。具体而言,可以为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等可以作为乳化剂使用的公知的卵磷脂。另外,为了补充卵磷脂的乳化力、或抑制以高浓度使用卵磷脂的情况下的粘度的提高并同时发挥卵磷脂所具有的安全性,可以将所使用的卵磷脂的50重量%以下置换成可以作为乳化剂使用的其他物质,例如,聚山梨酯20、40、60、65、80等聚山梨酯(聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油等(为了使置换的其他乳化剂充分发挥效果而期望置换所使用的卵磷脂的10重量%以上)。
在本发明中,作为水性介质,可举出水(纯水、精制水、注射用水等)、以及通过将乙酸-乙酸钠、硼酸-碳酸钠、硼酸-四硼酸钠、盐酸-四硼酸钠、磷酸-磷酸钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、柠檬酸-氢氧化钠、盐酸-邻苯二甲酸氢钾、氢氧化钠-邻苯二甲酸氢钾、柠檬酸-磷酸氢二钠、琥珀酸-四硼酸钠、氨-氯化铵、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠-磷酸、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠-氢氧化钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠、磷酸氢二钠-氢氧化钠等添加于水而调整为规定的pH例如3.5~9.0、期望为4.0~8.0、更期望为4.5~7.0的范围的pH的缓冲液。
在本发明中,将油脂的含量规定为3~50mg/mL是因为,如果少于3mg/mL则脂肪乳剂能够担载的氟比洛芬酯的量变少,另一方面,如果多于50mg/mL则油脂的量过多从而乳化变得困难而不易获得具有透明性的脂肪乳剂。油脂的含量期望为5~40mg/mL,更期望为7~35mg/mL,进一步期望为10~30mg/mL。将氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率(氟比洛芬酯/油脂)规定为0.1~5(但氟比洛芬酯与油脂的合计含量最大为100mg/mL)是因为,如果小于0.1则油脂相对于氟比洛芬酯变得过多,造成对患者施与无用的油脂,另一方面,如果大于5则氟比洛芬酯相对于油脂变得过多,损害氟比洛芬酯的稳定性,氟比洛芬酯易于凝集、析出。氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率期望为0.2~3,更期望为0.3~2。将氟比洛芬酯与油脂的合计含量规定为最大为100mg/mL是因为,如果多于100mg/mL则用于获得具有透明性的脂肪乳剂的乳化变得困难。氟比洛芬酯与油脂的合计含量期望为3~90mg/mL。将作为乳化剂的卵磷脂的含量规定为20~150mg/mL是因为,如果少于20mg/mL则油脂的量相对于卵磷脂的量过多从而乳化变得困难,另一方面,如果多于150mg/mL则卵磷脂的粘度变高从而乳化变得困难。如上所述,也可以将所使用的卵磷脂的50重量%以下置换成除卵磷脂以外的乳化剂。在该情况下,卵磷脂与除卵磷脂以外的乳化剂的合计含量为20~150mg/mL,由50重量%以上的卵磷脂与50重量%以下的除卵磷脂以外的乳化剂构成。卵磷脂的含量期望为30~140mg/mL,更期望为50~130mg/mL。通过使卵磷脂相对于氟比洛芬酯和油脂的重量比率(卵磷脂/(氟比洛芬酯+油脂))为1~30,期望为2~20,更期望为3~10,从而易于获得具有透明性并且稳定性优异的脂肪乳剂(如果卵磷脂相对于氟比洛芬酯和油脂的重量比率超过30则卵磷脂凝集、析出的可能变大)。另外,氟比洛芬酯的含量可以为例如1~30mg/mL。通过使用3mg/mL以上的量的油脂,从而具有脂溶性的氟比洛芬酯通过溶解于油脂,另外未被油脂溶解完全的氟比洛芬酯通过在水与油脂的界面与卵磷脂共存,从而更大量被担载于脂肪乳剂。
本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂可以将油脂的含量、氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率、氟比洛芬酯与油脂的合计含量、作为乳化剂的卵磷脂的含量设定在上述的数值范围,通过本身公知的步骤来制造,所述公知的步骤例如,将氟比洛芬酯、油脂、卵磷脂暂时均匀混合使其溶解而制成油相,在其中加入水性介质后使用超声波乳化机进行乳化、或一边加入水性介质一边使用超声波乳化机进行乳化,或者另外强力搅拌而调制粗乳化液(例如转速为10000~15000rpm进行5~30分钟搅拌)、接着将粗乳化液使用マントンゴーリン匀化器等高压乳化机进行乳化。如果调节乳化机的运转条件、乳化时间,则可以使脂肪颗粒的粒径分布窄。此外,为了使脂肪颗粒的粒径分布窄,乳化可以进行多次(例如3~50次)。需特别说明的是,通过将油脂的含量、氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率、氟比洛芬酯与油脂的合计含量、卵磷脂的含量设定在上述的数值范围,使用超声波乳化机进行乳化,此外,通过使用高压乳化机在例如1500巴(bar)以下,期望为350~1000巴的压力下进行乳化,从而易于获得脂肪颗粒的平均粒径为150nm以下、适合为140nm以下、更适合为120nm以下、进一步适合为100nm以下(下限为例如1nm),浊度为0.5以下、适合为0.4以下、更适合为0.3以下、进一步适合为0.2以下的具有透明性并且稳定性优异的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。
另外,作为本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的构成成分,通过进一步使用丙二醇、甘油、聚乙二醇、乳酸、N,N-二甲基乙酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、硫酸软骨素或其盐(钠盐等)、透明质酸或其盐(钠盐等)、甘草酸或其盐(钠盐、铵盐等)等,从而可以实现氟比洛芬酯的溶解性的提高、脂肪乳剂或氟比洛芬酯的稳定性的提高、脂肪乳剂的等渗化等。它们的含量期望为1~100mg/mL,更期望为10~50mg/mL。如果少于1mg/mL则不易发挥效果,另一方面,如果多于100mg/mL则通过粘度的上升而乳化变得困难,或脂肪乳剂被酸性化而易于变得不稳定。
此外,作为本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的构成成分,通过进一步使用油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸等高级脂肪酸,从而可以实现脂肪乳剂的稳定化。高级脂肪酸的含量期望为0.001~10mg/mL,更期望为0.01~5mg/mL。如果少于0.001mg/mL则不易发挥效果,另一方面,如果多于10mg/mL则产生引发氟比洛芬酯劣化的危险性。
此外,通过作为本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的构成成分进一步使用糖类,能够有效果地抑制偶尔可能发生的析出悬浮物的产生。作为适合的糖类,可举出肌醇、葡萄糖、山梨糖醇、果糖、甘露糖醇等单糖类、海藻糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖等二糖类、以及糊精、环糊精、葡聚糖、木糖醇等。糖类的含量期望为10~600mg/mL。
此外,作为本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的构成成分,通过进一步使用本身公知的pH调节剂、渗透压调节剂,调整pH(例如3.5~9.0)、或调整渗透压,从而可以实现脂肪乳剂的稳定化。另外,当然也可以根据需要以作为防腐剂、抗氧化剂、稳定剂等起作用的物质(例如生育酚、乙二胺四乙酸的金属盐)作为构成成分。此外,本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂不妨碍除了氟比洛芬酯以外以其他药物作为构成成分。
本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂通过例如将平均粒径设定为150nm以下,可以容易地进行过滤灭菌,此外也可以进行高压蒸气灭菌。高压蒸气灭菌只要将本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂填充于玻璃制安瓿、合成树脂制容器等后,在一般的条件(例如120~122℃×10~15分钟)下进行即可。
本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂由于稳定性优异,因此可以在室温(例如5~30℃)下保存。此外,具有透明性除了使变质、异物混入的有无、配合变化的通过目视的确认容易以外,还使被施与的患者具有安心感。这些作用特别是在使用本发明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂作为注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、吸入剂等的情况下有效地发挥。
实施例
以下,通过实施例详细地说明本发明,但本发明不限定于以下记载而进行解释。
实施例1:
量取氟比洛芬酯100mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯200mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98:キユーピー社制,以下相同)500mg、聚山梨酯80(GS:日油社制,以下相同)500mg、丙二醇500mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,在其中添加果糖500mg,均匀地混合而制成油相。另一方面,制作柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.18mol/L,pH6.0),在使用了搅拌器的搅拌下,一边将其7mL添加于油相一边用超声波乳化机(SMT社制,以下相同)乳化15分钟(在水冷下)。在这样操作而获得的乳化液中添加上述缓冲液使总量为10mL后,用0.22μmφ的乙酸纤维素膜(CA膜,以下相同)进行过滤灭菌,获得了作为目标的略浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例2:
将精制蛋黄卵磷脂的使用量变更为800mg,将聚山梨酯80的使用量变更为200mg,除此以外,与实施例1同样地操作,获得了作为目标的略浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将该物性值示于表1中。
实施例3:
量取氟比洛芬酯100mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯200mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)500mg、聚山梨酯80 500mg、丙二醇200mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,在其中添加海藻糖500mg,均匀地混合而制成油相。另一方面,制作柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.18mol/L,pH6.0),在使用了搅拌器的搅拌下,一边将其8mL添加于油相一边用超声波乳化机乳化20分钟(在水冷下)。在这样操作而获得的乳化液中添加上述缓冲液使总量为10mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例4:
将柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.18mol/L,pH6.0)变更为柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.018mol/L,pH6.0),除此以外,与实施例3同样地操作,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例5:
量取氟比洛芬酯200mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯400mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)1g、聚山梨酯80 1g、丙二醇1g、生育酚20mg、乙二胺四乙酸二钠2mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,在其中添加果糖1g,均匀地混合而制成油相。在使用了搅拌器的搅拌下,一边在该油相中添加纯水15mL一边用超声波乳化机乳化20分钟。在这样操作而获得的乳化液中添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整为6.0,进一步用超声波乳化机乳化5分钟后,添加纯水使总量为20mL后,用0.22μmφ的CA膜过滤灭菌,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例6:
将果糖变更为海藻糖,除此以外,与实施例5同样地操作,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例7:
量取氟比洛芬酯200mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯400mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)1g、聚山梨酯80 1g、甘油400mg、生育酚20mg、乙二胺四乙酸二钠2mg,在使用了加热搅拌器的约50℃的加温搅拌下,在其中添加果糖1g,均匀地混合而制成油相。在使用了搅拌器的搅拌下,一边在该油相中添加纯水15mL一边用超声波乳化机乳化25分钟。在这样操作而获得的乳化液中添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整为6.0,进一步用超声波乳化机乳化5分钟后,添加纯水使总量为20mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例8:
将甘油变更为丙二醇,将果糖变更为海藻糖,除此以外,与实施例7同样地操作,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例9:
量取氟比洛芬酯400mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯800mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)2g、聚山梨酯80 2g、丙二醇2g,在使用了加热搅拌器的约50℃的加温搅拌下,均匀地混合而制成油相。在使用了搅拌器的搅拌下,一边在该油相中添加纯水28mL一边用超声波乳化机乳化40分钟。然后,添加果糖2g,使用搅拌器进行搅拌而溶解。在这样操作而获得的乳化液中添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整为6.0后,添加纯水使总量为40mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例10:
将丙二醇变更为聚乙二醇400,将果糖变更为甘露糖醇,除此以外,与实施例9同样地操作,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例11:
将精制蛋黄卵磷脂的使用量变更为3g,将聚山梨酯80的使用量变更为1g,将果糖变更为甘露糖醇,除此以外,与实施例9同样地操作,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例12:
量取氟比洛芬酯1g、市售的中链脂肪酸三甘油酯2g、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)10g、丙二醇10g,在使用了热搅拌器的约60℃的加温搅拌下,均匀地混合而制成油相。在使用了高柔性分散机(SMT社制,以下相同)的搅拌下,在该油相中一点点地添加纯水75mL,添加结束后,以12000rpm粗乳化10分钟。进一步添加纯水使总量为100mL后,使用高压匀化器(LAB2000:SMT社制,以下相同)进行了精密乳化。乳化压力设为1400巴,乳化次数设为15次(循环乳化)。在这样操作而获得的乳化液中添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整为6.0后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的略浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例13:
量取氟比洛芬酯40mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯80mg,在使用了超声波洗涤器的约50℃的加温搅拌下,均匀地混合。另一方面,量取精制蛋黄卵磷脂(PC-98)200mg、聚山梨酯80 200mg、聚乙二醇400 200mg,在使用了超声波洗涤器的约50℃的加温搅拌下,均匀地混合。将两者混合而制成油相后,一边添加纯水2.5mL,一边用超声波乳化机乳化10分钟。然后,添加海藻糖400mg,使用混合机进行搅拌而溶解。在这样操作而获得的乳化液中添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整为6.0后,添加纯水使总量为4mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例14:
量取氟比洛芬酯1g、市售的精制大豆油1g、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)12g、丙二醇5g,在使用了热搅拌器的约60℃的加温搅拌下,均匀地混合而制成油相。在使用了高柔性分散机的搅拌下,在该油相中一点点地添加纯水70mL,添加结束后,以12000rpm粗乳化10分钟。进一步添加纯水使总量为100mL后,使用高压匀化器进行了精密乳化。乳化压力设为1400巴,乳化次数设为15次(循环乳化)。在这样操作而获得的乳化液中添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整为6.0后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的略浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例15:
将中链脂肪酸三甘油酯的使用量变更为40mg,将聚乙二醇400变更为丙二醇,除此以外,与实施例13同样地操作,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例16:
量取氟比洛芬酯1g、中链脂肪酸三甘油酯2g、精制蛋黄卵磷脂(PL-100M:キユーピー社制)5g、丙二醇5g,在使用了加热搅拌器的约60℃的加温搅拌下,均匀地混合而制成油相。在使用了高柔性分散机的搅拌下,在该油相中一点点地添加纯水80mL,添加结束后,以12000rpm粗乳化10分钟。进一步添加纯水使总量为100mL后,使用高压匀化器进行了精密乳化。乳化压力设为1400巴,乳化次数设为15次(循环乳化)。在这样操作而获得的乳化液中添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整为6.4后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例17:
将丙二醇变更为聚乙二醇400,除此以外,与实施例4同样地操作,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例18:
将丙二醇变更为甘油,除此以外,与实施例4同样地操作,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例19:
将丙二醇变更为甘油,除此以外,与实施例3同样地操作,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例20:
量取氟比洛芬酯200mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯200mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)1g、聚山梨酯80 500mg、丙二醇300mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,在其中添加海藻糖1g,均匀地混合而制成油相。另一方面,制作柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.018mol/L,pH6.0),在使用了搅拌器的搅拌下,一边将其16mL添加于油相一边用超声波乳化机乳化20分钟(在水冷下)。在这样操作而获得的乳化液中添加上述缓冲液使总量为20mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例21:
将丙二醇变更为甘油,除此以外,与实施例20同样地操作,获得了作为目标的略浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例22:
将中链脂肪酸三甘油酯的使用量变更为100mg,将聚山梨酯80的使用量变更为600mg,除此以外,与实施例20同样地操作,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例23:
量取氟比洛芬酯150mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯75mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)750mg、聚山梨酯80 375mg、聚乙二醇400 750mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,均匀地混合而制成油相。另一方面,制作柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.018mol/L,pH6.0),在使用了搅拌器的搅拌下,一边将其12mL添加于油相一边用超声波乳化机乳化30分钟(在水冷下)。在这样操作而获得的乳化液中添加上述缓冲液使总量为15mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例24:
量取氟比洛芬酯150mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯75mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)750mg、聚山梨酯80 375mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,在其中添加海藻糖750mg,均匀地混合而制成油相。另一方面,制作柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.018mol/L,pH6.0),在使用了搅拌器的搅拌下,一边将其12mL添加于油相一边用超声波乳化机乳化30分钟(在水冷下)。在这样操作而获得的乳化液中添加上述缓冲液使总量为15mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例25:
量取氟比洛芬酯150mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯75mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)450mg、聚山梨酯80 300mg、丙二醇225mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,均匀地混合而制成油相。另一方面,制作柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.018mol/L,pH6.0),在使用了搅拌器的搅拌下,一边将其12mL添加于油相一边用超声波乳化机乳化30分钟(在水冷下)。在这样操作而获得的乳化液中添加上述缓冲液使总量为15mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的略浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例26:
量取氟比洛芬酯150mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯450mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)750mg、聚山梨酯80 750mg、丙二醇300mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,在其中添加海藻糖450mg,均匀地混合而制成油相。另一方面,制作柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.018mol/L,pH6.0),在使用了搅拌器的搅拌下,一边将其12mL添加于油相一边用超声波乳化机乳化30分钟(在水冷下)。在这样操作而获得的乳化液中添加上述缓冲液使总量为15mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的微浊的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例27:
将聚山梨酯80的使用量变更为480mg,除此以外,与实施例26同样地操作,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
实施例28:
量取氟比洛芬酯150mg、市售的中链脂肪酸三甘油酯450mg、精制蛋黄卵磷脂(PC-98)750mg、聚山梨酯80 750mg、丙二醇200mg、聚乙二醇400300mg,在使用了加热搅拌器的约50℃下的加温搅拌下,在其中添加海藻糖450mg,均匀地混合而制成油相。另一方面,制作柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(0.018mol/L,pH6.0),在使用了搅拌器的搅拌下,一边将其12mL添加于油相一边用超声波乳化机乳化30分钟(在水冷下)。在这样操作而获得的乳化液中添加上述缓冲液使总量为15mL后,用0.22μmφ的CA膜进行过滤灭菌,获得了作为目标的透明的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。将其物性值示于表1中。
表1
另外,浊度的测定使用紫外分光光度计(UV1800:岛津制作所社制),将样品放入到比色皿宽度为1cm的测定比色皿中在波长λ=620nm下进行(空白为水)。样品看起来透明,可以通过目视容易地确认凝集、沉淀等变质、异物混入的有无、配合变化的透明~半透明区域中Abs(吸光度)=0.5以下,因此将其浊度设为合格与否的界限。平均粒径的测定利用使用了光子相关法的粒径测定装置(ゼータサイザーナノZS:マルバーン社制)进行。
由表1明确了,实施例1~28的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂都是平均粒径为100nm以下并且透明性极其高(浊度为0.5以下),即使在40℃下保存1个月后,在实用上也确认不到成为障碍那样的变化,保存稳定性优异(通过相分离、沉淀、析出、相变化的有无等的目视观察和氟比洛芬酯的残存含量为制造最初的90%以上的确认)。
实施例29:
将氟比洛芬酯的使用量变更为50mg,除此以外,与实施例4同样地操作,获得了与实施例4中获得的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂具有同等的物性值的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。
实施例30:
将氟比洛芬酯的使用量变更为200mg,将中链脂肪酸三甘油酯的使用量变更为400mg,除此以外,与实施例4同样地操作,获得了与实施例4中获得的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂具有同等的物性值的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。
实施例31:
将柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液变更为乙酸-乙酸钠缓冲液,除此以外,与实施例4同样地操作,获得了与实施例4中获得的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂具有同等的物性值的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。
实施例32:
将柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液变更为磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液,除此以外,与实施例4同样地操作,获得了与实施例4中获得的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂具有同等的物性值的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。
产业可利用性
本发明可以提供虽然为了使脂肪乳剂能够担载大量氟比洛芬酯而油脂的含量多,但是具有透明性并且稳定性优异,此外通过使用卵磷脂作为乳化剂从而安全性优异的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂及其制造方法,在这方面具有产业可利用性。
Claims (6)
1.含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,其特征在于,是至少以氟比洛芬酯、油脂、乳化剂、水性介质作为构成成分的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,
油脂的含量为3~50mg/mL,氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率即氟比洛芬酯/油脂为0.1~5,并且氟比洛芬酯与油脂的合计含量最大为100mg/mL,
作为乳化剂的卵磷脂的含量为20~150mg/mL,其中,可以将所使用的卵磷脂的50重量%以下置换成除卵磷脂以外的乳化剂,
该脂肪乳剂的浊度为0.5以下。
2.根据权利要求1所述的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,其特征在于,脂肪颗粒的平均粒径为1~150nm。
3.根据权利要求1所述的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,其特征在于,进一步以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、乳酸、N,N-二甲基乙酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、硫酸软骨素或其盐、透明质酸或其盐、甘草酸或其盐中的至少1种作为构成成分。
4.根据权利要求1所述的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂,其特征在于,进一步以糖类作为构成成分。
5.含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的制造方法,其特征在于,是至少以氟比洛芬酯、油脂、乳化剂、水性介质作为构成成分的、浊度为0.5以下的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的制造方法,使油脂的含量为3~50mg/mL,使氟比洛芬酯相对于油脂的重量比率即氟比洛芬酯/油脂为0.1~5,使氟比洛芬酯与油脂的合计含量最大为100mg/mL,使作为乳化剂的卵磷脂的含量为20~150mg/mL,从而将构成成分乳化,其中,可以将所使用的卵磷脂的50重量%以下置换成除卵磷脂以外的乳化剂。
6.根据权利要求5所述的制造方法,其特征在于,在350~1500巴的压力下进行乳化。
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WO2009063962A1 (ja) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Techno Guard Co. Ltd. | 薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法 |
CN103393631A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-11-20 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种氟比洛芬酯药物组合物 |
CN104188905A (zh) * | 2014-08-28 | 2014-12-10 | 河北一品制药有限公司 | 一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法 |
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