KR20020015987A - 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체 - Google Patents

성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사람이나 동물에서 성장 호르몬 분비 활성을 갖는 하기의 식(Ⅰ)으로 표기되는 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규한 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 및 각 이성질체를 제공한다:
상기 식에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이고; X는 -CO- 또는 -SO2-이며; Y는
으로 표시되는 화합물이고[이 때, n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, R5및 R6는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터상호 독립적으로 선택되거나 또는, R5및 R6또는 R4및 R5는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌을 형성한다]; R2는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며; D는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이거나 치환되거나 치환되지 않은 알콕시 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오이고; 및, *는 비대칭 부재탄소를 나타낸다.

Description

성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체{Novel Amide Derivatives as Growth Hormone Secretagogues}
뇌하수체로부터 분비되는 성장호르몬은 체내의 성장가능한 모든 조직의 성장을 자극한다. 뿐만 아니라, 성장호르몬은 체내의 대사과정에 다음과 같은 기본적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다:
1) 체세포 내에서 단백질합성율을 증가시키고;
2) 체세포 내에서 탄수화물의 사용율을 감소시키며;
3) 지방산의 기동(mobilization)과, 전기 지방산이 에너지원으로 사용되
는 것을 증가시킨다.
성장호르몬의 수준을 인위적인 조작함으로서 의미있는 치료효과를 보일 수 있음이 밝혀졌다. 인간의 성장호르몬의 보충에 의하여 성장호르몬 결핍 또는, 단신(short statue)과 같은, 성장호르몬과 관련된 질병상태가 효과적으로 치료될 수 있음이 확인되고 있다(참조: Robinson and Clark., Growth Hormone: Basic and Clinical Aspects, Isaksspn, Binder, Hall and Hokfelt eds., Amsterdam, p109-127(1987)).
전기 응용과는 별도로, 성장호르몬의 새롭고 중요한 성질이 많은 연구에 의하여 밝혀져 성장호르몬 수준을 조절하는 능력에 대한 중요성이 커지고 있다. 예를 들어, 사람에서의 노화와 관련된 질병을 퇴치하는데 있어서, 성장호르몬의 보충이 유용하게 사용될 수 있음이 최근의 임상연구에 의하여 밝혀졌다. 또한, 동물에 있어서 성장호르몬 수준 상승에 의하여 지방이 없는 고기의 양이 증가되는 결과를 보임이 확인되었다. 이러한 관찰을 응용하여 지방질이 적은 고기를 생산하거나 보다 크고 및/또는 강한 동물을 생산할 수 있게 되었다. 그러나, 성장호르몬의 임상적인 및/또는 동물을 대상으로 하는 응용은, 재조합 성장호르몬(recombinant growth hormone)의 경우에서와 같이, 고가이면서 경구투여시 효율이 떨어지는 단점 때문에 제한되어 왔다(참조: Low, L.C.K.., Neuroendocrinology, 1991, 53,(Supp.1), 37-40; Thomer, M.O., Acta Pediatr., 1993, 388(Suppl), 2-7).
뇌하수체 기관들로부터의 성장호르몬의 분비는 당업계에 성장촉진제(somatomedin), 성장호르몬분비인자(growth hormone releasing factor, GRF), 성장호르몬분비호르몬(growth hormone releasing hormone, GHRH), 성장분비호르몬(growth releasing hormone, GRH) 및 신경전달물질(neurotrasmitter)로 잘 알려진 2차 단백질(second protein)에 의하여 직/간접적으로 엄격하게 조절된다. 성장호르몬의 분비는 성장호르몬분비호르몬에 의하여 촉진되고 성장억제호르몬(somatostatin)에 의하여 억제된다. 이들 경우에 있어서, 양 호르몬들은 시상하부(hypothalamus)로부터 분비되나, 그들의 작용은 일차적으로 뇌하수체에 존재하는 특정 수용체에 의하여 매개된다. 그 결과로, 합성된 성장호르몬분비제의 발달 및 성장호르몬 분비를 촉진하기 위하여 뇌에서 확립된 신경전달물질 체계를 통하여 작용하는 약들의 사용은, 정상적인 혈청성장호르몬(serum growth hormone) 수준을 복원시기기 위하여 고가이면서 경구투여시 효율이 낮은 성장호르몬 대체요법에 대한 대안으로 여겨져 왔다(참조: Pharm. Rev., 46, 1-33(1994)).
내인성 분비 인자인 GHRH가 발견(참조: Guillemin, R. et al., Science, 1982, 218:585-587)된 1982년 이전에도, 바우어스 등이 뇌하수체로부터 특정하게 성장호르몬을 분비하는 Leu-엔케팔린(enkephalin)과 Met-엔케팔린으로부터 유도되는 일련의 펩티드를 발표한 바 있다(참조: Bowers, C. Y. et al., Molecular endocrinology (Ed.) Elsevier / North Holland Biomedical Press, Amsterdam 1977, 287-292). 이후, 이들 성장호르몬 분비펩티드들(growth hormone releasingpeptides, GHRPs)은 GHRH와는 다른 신호전달 경로를 통하여 뇌하수체에 직접 작용한다는 것이 밝혀졌다. GHRPs는 GHRH와 함께 뇌하수체에 작용하여 성장호르몬을 분비하는데 상승작용을 한다. GHRPs에 대한 시상하부의 결합부위는 내인성 GHRH를 분비함으로서 부분적으로 성장호르몬의 생체내 분비의 원인이 되는 바, 이들 결합부위는 이미 밝혀져 있다(참조: Codd, E.E. et al., Neuropharmacology, 1989, 28, 1139-1144; Howard, D.H. et al., Science, 1996, 273, 974-976). 모마니와 바우어스는 분자모델링기법을 이용하여 성장호르몬 분비 헥사펩티드, GHRP-6를 발견한 바, 이 GHRP-6는 사람에 있어서 강력하고 특이한 성장호르몬 분비촉진물질이다. 보다 강력한 GHRP-6의 유사체들이 발견되어 임상시험단계에 있다(참조: Laron, A., Drugs, 1995, 50,595-601). GHRP-6가 재조합 성장호르몬이나 성장호르몬분비호르몬에 비하여 매우 작은 펩티드이기는 하나, 사람에 있어서 여전히 경구투여시 낮은 생체이용율(low oral bioavailability)를 보인다(0.3%). 그러나, GHRP-6은 상대적으로 작은 분자이므로, 경제성과 경구투여시 생체이용율 측면에서 가지는 장점을 보이는 바, 재조합 성장호르몬과 함께 피하주사(subcutaneous treatment)로 치료하는 것의 대안으로써 사용될 수 있음을 보여주고 있다(참조: Devita, R.J. et al., Drugs of the Future, 1996, 21(3), 273-281)
His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-6
Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-1
D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-2(KP-102)
His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2헥사렐린(Hexarelin)
상기의 시리즈와 같은 비-펩티드의 유사체들을 개발하기 위하여 의미있는 노력이 최근에 진행되었다. 성장호르몬 분비촉진물질이라 이름 지워진 이들 화합물들은 경구투여에 의한 생체이용율가 높으며 성장호르몬의 생산이나 분비를 유도할 뿐만 아니라, 성장호르몬 분비호르몬과 상승효과를 보이는 작용을 한다. 대표적인 성장호르몬 분비촉진물질은 다음의 문헌에 개시되어 있으며, 이들 전체는 참고자료로 언급되어 있다: USP 3,239,345; USP 4,036,979; USP 4,411,890; USP 4,851,408; USP 4,880,777; USP 5,206,235; USP 5,283,241; USP 5,284,841; USP 5,310,737; USP 5,317,017; USP 5,374,721; USP 5,430,144; USP 5,434,261; USP 5,536,716; USP 5,545,735; USP 5,559,128; USP 5,576,301; USP 5,583,130; USP 5,492,916; USP 5,492,920; USP 5,494,919; USP 5,578,593; USP 5,622,973; USP 5,652,235; USP 5,663,171; USP 5,672,596; USP 5,721,250; USP 5,723,616; USP 5,726,307; USP 5,726,319; USP 5,731,317; USP 5,767,085; USP 5,767,118; USP 5,767,124; USP 5,773,441; USP 5,777,112; USP 5,783,582; USP 5,798,337; USP 5,804,578; EP 144,230; EP 513,974; WO 9407486; WO 9408583; WO 9411012; WO 9413696; WO 9503290; WO 9509633; WO 9512598; WO 9513069; WO 9514666; WO 9516692; WO 9516675; WO 9517422; WO 9517423; WO 9534311; WO 9602530; WO 9605195; WO9613265; WO 9615148; WO 9622997; WO 9624580; WO 9624587; WO 9635713; WO 9638471; WO 9700894; WO 9706803; WO 9706809; WO 9707117; WO 9711697; WO 9715191; WO 9722620; WO 9723508; WO 9724369 ; WO 9734604; WO 9736873; WO 9736878; WO 9740023; WO 9740071; WO 9741878; WO 9741879; WO 9803473; WO 9810653; WO 9816527; WO 9818815; WO 9825622; WO 9825897; WO 9846569; WO 9851687; WO 9858947; WO 9858948; WO 9858950; WO 9909991 및 Science, 260, 1640-1643(1993).
1993년 4월 27일에 특허가 허여된 USP 5,206,235에는 다음의 구조(L-692,429)로 표기되는 벤조락탐(benzolactam) 화합물들이 개시되어 있다. 이들 화합물은 사람에 있어서, 성장호르몬 분비의 수준을 올리는 임상효과를 나타내는 것이 밝혀졌다(참조: B.J. Gretz., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 77, 1393-1397(1993)).
WO 94/13696(MK0677) 및 WO 96/15148(G-7220)에는 2세대 성장호르몬 분비촉진물질들이 개시되어 있다. 이들 화합물들은 다음의 구조로 표기된다.
이들 화합물들 중 상당수는 사람에 있어서, 내인성 성장호르몬의 분비를 증진시키는데 있어서 보다 효과적인 것으로 보고 되었으나, 경구투여 생체이용율이나 특이성, 안전성의 문제는 여전히 남아있다.
하기 인용된 특허들은 본 발명과 구조적으로 유사한 화합물들을 개시하고 있으나, 성장호르몬 분비 증진은 언급하지 않고 있다: WO 9204371, WO 9222569, WO 9420126, WO 9500536, WO 9530687, WO 9507291, WO 9618643, WO 9831704, WO 9912572, EP 443132, EP684257.
본 발명은 사람이나 동물에서 성장호르몬 분비 활성을 갖는 합성 펩티드 유사물(peptidomimetics) 및 사람에서 성장호르몬의 결핍에 기인하는 의학적 질환(disorder)을 치료하기 위한 이의 용도나, 동물에서 성장율과 성장한계를 증가시키거나, 유유나 털의 생산을 증가시키는, 또는 만성병(ailment)들의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 포유동물에서 내인성 성장호르몬의 분비를 증진시키는 신규한 성장호르몬 분비촉진물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 성장호르몬분비호르몬과 결합했을 때, 성장호르몬 분비를 상협적(synergistic)으로 증가시키는 분비촉진물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 종래의 성장호르몬 분비촉진물질 특히, "GHRP-6", "GHRP-1", "GHRP-2(KP-102)", "L-692,429", "L-692,585", "MK-0677" 및 "G07220"보다 강력한 성장호르몬 분비촉진물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 성장호르몬의 분비에 특정되어 다른 호르몬, 특히 LH, FSH, TSH, ACTH, 프로락틴, 바소프레신, 옥시토신, 인슐린 및 코르티솔의 분비를 유도하지 않는 성장호르몬 분비촉진물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 전술한 목적들 및 또 다른 목적들은 이하의 상세한 설명에 의하여 명백하게 될 것이다.
선도 발견 및 선도 최적화의 전략
본 발명의 목적은, 컴퓨터의 지원을 받은 합리적인 약의 설계 및 발견에 의한 접근법을 이용하여, 새로운 종류의 비-펩티드 성장호르몬 분비촉진물질을 제공하는 것이다. 이하에서 설명되어지는 컴퓨터를 이용한 전략은 선도발견(lead finding)시 3D-데이타베이스 조사를 위한 약물특이원자단를 만들고, 선도최적화시 절편의 성질을 정밀화하기 위하여 위치의존성 정량구조활성관계(quantitative structure activity relationship, QSAR)를 제공하여, 본 발명의 신규하면서도 강력한 성장호르몬 분비촉진물질의 개발에 도달하는 것이다. 본 발명에서, 전기 컴퓨터를 이용한 전략은 하기의 3단계를 통하여 달성된다:
(1) 착상단계(conceptual stage)- 3D-약물특이분자단들에 대한 산출 및 확인
(2) 발견단계(discovery stage) - 데이타베이스 조사 및 화합물 개량
(3) 최적화 단계(optimization stage) - 정밀화를 위한 QSAR의 개발.
(1) 착상단계 - 약물특이분자단의 개발
성장호르몬의 분비성능에는 성장호르몬분비펩티드(GHRPs)와 비-펩티드 유도체들의 구조적인 성분이 중요하다. 따라서, 잘 알려진 활성, 유사한 활성의 메카니즘 및 유사한 생체내 특성을 가진 수많은 화합물들로부터, 활성에 필요한 핵심적인 관능기의 3차원적인 배열을 보이는 3D-약물특이분자단을 개발하는데 있어서는 이 단계가 핵심적인 단계이다. "GHRP-6", "[D-Lys6]GHRP-6", "KP102(GHRP-2)" 및 4개의 펩티드 유사화합물을 포함하는 7개의 강력한 펩티드들이 약물특이분자단의 산출을 위하여 선택되었다. 약물특이분자단의 개발을 위하여 선택된 비-펩티드 유사화합물들은 "L-692,429", "L-692,585", "MK-0677" 및 "L-164,080"이다. 또한, 비활성 펩티드인 "[Val3]GHRP-6" 및 비활성 비-펩티드인 "L-692,428"가 대조구로 사용되었다. 전기 각 화합물들의 확인은, 분자구조의 에너지최소화와 결합된 고온(900°K) 및 저온(300°K) 분자 다이나믹스(molecule dynamics)를 반복적으로수행하는 전략을 이용하여 산출되었다. 이 전략과 관련된 상세한 사항은 츄(Chew, C.) 등에 의하여 공지되어 있다(Mol. Pham., 1991, 39, 502). 계산은 Quanta/CHARMm 4.0(Molecular Simulation, Inc. USA)을 이용하여 수행되었다. 펩티드와 같은 유연한 분자가 수용체에 결합하는 형태를 찾기 위한 조사는 매우 어려운 과업인 바, 이는 낮은 에너지의 입체구조가 많고, 또한 이들이 평행상태에 함께 존재할 수 있기 때문이다. 몇 개의 다양한 계열의 꽤 유연한 분자가 포함되는 경우, 복잡성은 엄청나게 증가하게 되고, 각 분자의 모든 낮는 에너지 입체구조가 분석에 포함되어야 하기 때문에 조사의 목표는 수용체의 인식이나 활성화에 결정적인 역할을 하는 부위의 통상적인 기하학적 배열을 밝히는 것이다. 이에, 각기 다른 화합물의 분자입체구조를 체계적이고 자동적으로 비교분석하여 3D-약물특이분자단을 결정할 수 있도록 디스트콤프(DistComp) 이라 불리는 새로운 컴퓨터 프로그램이 개발되었다(Huang, P. et al., J. Computer-Aided Molecular Design., 1997, 11, 21-28). 전기 디스트콤프는 일련의 분자들에 있어서 선택된 부위의 통상적인 공간적 배열을 확인할 수 있는 방법을 제공한다. 활성이 있는 입체구조에 대한 사전가정(prior assumption)은 필요 없다. 그러나, 이 방법의 핵심은 인식이나 활성에 있어 중요한 것으로 여겨지는 통상적인 관능부위(functional moiety)들의 세트를 적절하게 선택하는 것에 있다. 다음으로, 이들 예비 인식 또는 활성부위의 유용성은 전술한 프로그램에 의하여 접근된다: 선택된 인식 또는 활성부위들의 가상적인 각 세트에 대하여, 활성이 있는 유사화합물들에서 그들 사이의 3차원적인 관계가존재하는가의 여부 및 비활성인 것들 사이에서 관계가 없는가의 여부가 전기 프로그램에 의하여 체계적으로 결정된다. 이 요구조건을 만족시키는 화학적인 부위의 제안된 각 세트는, 통상적인 공간배열과 함께, 예비 3D-약물특이분자단들을 포함한다.
전기 디스트콤프 프로그램을 이용하여, "파나코포어I(Pharmacophore I)"이라 명명된, 일곱개의 펩티드 모두와 두 개의 비-펩티드("L-692,429", "L-692,585")에 공통된 하나의 수렴모델이 성공적으로 개발되었다. 이후, "파마코포어 I"은 당시에 제낸텍(Genentech)에 의하여 개발된 두개의 강력한 성장호르몬 분비촉진물질인 "G-7220"와 "G-7134”를 이용하여 검증된바, 이들 두 화합물들도 이 약물특이 원자단에 잘 맞는 것으로 확인되었다. 머크(Merck)에 의하여 "MK-0677"과 "L-164,080"이 강력한 강력한 성장호르몬 분비촉진물질임이 보고된 다음, 또다른 수렴모델인 "파마코포어 Ⅱ”가 개발되었다. 이 "파마코포어 II”는 전술한 일곱 개의 펩티드와 두 개의 비-펩티드, "MK-0677" 및 "L-164,080"에 공통된다.
(2) 발견단계(discovery stage) - 데이타베이스 조사 및 화합물 개량
3D-약물특이분자단의 성공적인 개발에 의하여, 본 발명의 새로운 성장호르몬 분비촉진물질들을 설계하고 발견하는 논리적인 뼈대가 갖추어지게 되었다. 이 3D-약물특이분자단을 이용하여, MDDR, 체프만과 홀의 유기화합물 데이타베이스(Chapman & Hall Database of Organic Compounds), 메이브리지(Maybridge), CAS30K 및 NCI 데이타베이스를 포함하는 수많은 데이타베이스들에 대한 3D-데이타베이스 조사가 수행되었다. 정밀한 3D-조사와 약식의 3D-조사 모두가 수행되었다. 정밀한 조사에서는 데이타베이스에 저장된 화합물의 3차원 구조와 약물특이분자단이 비교되었으며, 약식의 조사에서는 분자의 유연성만이 고려되었다. 이어, 데이타베이스 조사에서 얻어진 화합물들은 구조의 신규성, 입체적인 견고성, 최소한 외부구성 등을 고려한 구조적인 정보와, 고분자, 포접화합물(clathrate), 분자 착화합물, 금속착화합물, 독성물질 또는 펩티드를 배제시키는 화학적인 정보로 걸러지고 개량되었다. 화합물의 개량은 주로 구조가 새로운 화합물들을 대상으로 하여 수행하였다. 계속하여, 파마코포어 Ⅰ 또는 Ⅱ를 확인하는 한계를 결정하기 위하여, 개량되거나 또는 약식 조사로부터 얻어진 데이타베이스의 화합물에 대한 컴퓨터 모델링 연구가 수행되었다. 다음으로, 약물특이분자단들과 일치하는 것이 확인되고 합성하기에도 쉬운 화합물들을 대상으로 합성 및 약리 테스트의 후보들이 선정되었다. 전술한 전략을 이용하여, 본 발명의 선도 화합물 화합물이 성공적으로 설계되고 발견되었다.
(3) 최적화 단계(optimization stage) - 정밀화를 위한 QSAR의 개발
이 단계의 목표는 초기 선도 화합물의 활성을, 특징적으로, 마이크로 몰 농도(micromolar) 범위로부터 나노 몰 농도(nanomolar) 범위로 향상시키는 것이다. 실험주의자들이 SAR 연구를 위하여 선도화합물과 유사한 화합물을 제조하려는 데에 집중하는 반면, 본 발명에서는 선도화합물을 정밀화시킬 목적으로 작동하는 프로그램에서 실현되는 위치의존성 QSAR(site-dependent Quantitative StructureActivity Relationship)을 컴퓨터를 이용하여 개발하는데 초점을 맞추었다. 뿐만 아니라, 이 혁신적인 접근법은 3차원적인 배열/관능기들의 위치라는 측면에서, 화합물들이 약물특이분자단들과 보다 잘 들어맞도록 화합물을 개량하고 있다.
성장호르몬분비펩티드의 분자적인 성질 전체가 활성과 관련이 있는 것은 아니라는 것을 증명하기 위하여 예비조사를 실시하였다. 성장호르몬 분비 활성이 이들 분자설계도에 의하여 설명되는 것은 아님이 명백하다. 이는, 분자전체의 설계도는 많은 부분이 수용체 반응에 중요하지 않은 분자의 영역에 의하여 조절되기 때문인 것으로 설명되어질 수 있다. 이미 경험한 많은 경우처럼, 복잡한 약의 상호작용은 단순하게 한 분자 전체의 설계도에 의하여 설명될 수 있는 것이 아니다.
따라서, 3D-약물특이분자단을 포함하는 각 약물특이 위치의 기능을 밝히기 위하여 새로운 위치의존 QSAR 방법이 개발되었다. 이들 위치의존성 이라는 추가적인 요구조건은 3D-약물특이분자단에 근거한 새로운 화합물을 최적화하고 정밀화 하는데 추가적인 기준으로 사용되었다. 이 과제의 가장 매력적인 특징은 각 약물특이적 위치(다시 말하면, 위치의존성)와 관련된 특성들을 밝히고 계산할 수 있다는 점이다. 이러한 성질들은 회귀분석에 의하여, 활성을 조절하는 것들을 밝히는 데에 사용될 수 있다. 각 위치들에 대하여 계산되어지는 특성의 라이브러리들은
1) 국부적인 알짜 원자전하;
2) 분극성;
3) 용매화의 자유에너지;
4) 반데르발스 부피;
5) 소수성;
6) 양성자를 줄수 있는 능력;
7) 양성자를 받을 수 있는 능력;
8)분자의 유연성
등이다. 이 위치의존성 QSAR 방법을 사용하는데 있어서는, 이미 밝혀진 3D-약물특이분자단을 포함하는 약물특이적 위치 또는 절편(fragment)들을 한정하는 것이 필수불가결하다. 한 분자 내의 약물특이적 위치는 약물특이 원자(pharmacophore atom)(코아)로 이루어진 절편으로 정의되는 바, 이 절편은 분자 및 캡핑 원자들(capping atom) 내에서 인접한 원자들과 함께 3D-약물특이분자단의 하나의 구성요소가 된다. "GHRP-6", "[D-Lys6]GHRP-6", "G-7134", "KP102(GHRP-2)" 이들의 4개의 펩티드 유사화합물을 포함하는 8개의 펩티드들에 대하여, 전술한 위치의존성 QSAR 연구가 수행되었다. 실험결과는 이들 분자들의 절편의 특성, 특히 소수성이 그들의 성장호르몬의 분비 활성과 어떤 관련성이 있다는 것을 확실하게 보여주었다. 이들 결과는 증가된 활성을 선도하는 특이한 약물특이적 위치들을 개량하는데 있어서 유용한 지침을 제공하였다.
(4) 요약
본 발명에서 사용된 컴퓨터를 이용한 전략:몇 개의 알려진 펩티드와 비-펩티드 유사체에 대하여 입체구조에 대한 집중적인 연구와 디스트콤프 분석의 수행에 의하여, 성장호르몬 분비촉진물질 유사물질에 대한 3D-약물특이분자단의 개발을 성공적으로 수행할 수 있었다. 이들 3D-활성 약물특이분자단들은 본 발명의 새로운 비-펩티드 성장호르몬 분비촉진물질을 설계하고 발견하는데 핵심적이면서도 가능성을 주는 기초를 제공하였다. 3D-약물특이분자단을 이용하면서 화합물들을 선별하고 개량하여 최초의 선도화합물을 발견할 수 있게 되었다. 절편의 특성을 정밀화하기 위하여 위치의존성 QSAR 사용되어 선도 최적화(lead optimization)의 가이드라인을 얻을 수 있었다. 약물특이 원자단에 대한 전술한 세 단계의 개발, 선도 발견 및 최적화에 의하여, 본 발명의 새롭고도 강력한 성장호르몬 분비촉진물질의 개발이 가능하게 되었다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기의 구조식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이고;
X는 -CO- 또는 -SO2-이며;
Y는 다음과 같다:
상기 식에서, n은 0 내지 4의 정수이다;
R4는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은
씨클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
R5및 R6는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 상호 독립 적으로 선택되거나 또는,
R5및 R6또는 R4및 R5는 치환되거나 치환되지 않은 C2-7알킬렌을 형성 하도록 함께 취해지며;
R2는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
D는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이거나 치환되거나 치환되지 않은 알콕시 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오이고; 및,
*는 비대칭 부재탄소(asymmetric center)를 나타낸다.
식(I)에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및/또는 히드록시로 치환될 수 있는 C1-11알킬; 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및/또는 히드록시로 치환될 수 있는 C3-6씨클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및/또는 히드록시로 치환될 수 있는 C1-11알콕시; 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시 및/또는 히드록시로 치환될 수 있는 아릴; 또는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및/또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴로 치환될 수 있는 아미노기인 것이 바람직하다.
식(I)에서, R1은 씨클로알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴 및/또는 할로겐화된 아릴로 치환될 수 있는 C1-11알킬; 알킬로 치환될 수 있는 C3-6씨클로알킬; 아릴로치환될 수 있는 C1-5알콕시; 알킬, 알콕시 또는/ 및 할로겐으로 치환될 수 있는 아릴; 또는, 디(C1-6알킬)아미노인 것이 보다 바람직하다.
R1의 바람직한 예로서는 다음을 들 수 있다;
식 Y에서, R4는 수소, 아릴로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6씨클로알킬 또는 아릴인 것이 바람직하다.
Y의 바람직한 예로서는 다음을 들 수 있다;
식 (I)에서, R4및 R5는, 바람직하게는 서로 결합하여 -(CH2)m-[이때, m은 0 내지 4의 정수이다]을 형성한다.
식 (I)에서, m+n은 3 또는 4인 것이 바람직하다.
Y의 바람직한 예로서는 다음을 들 수 있다;
식 (I)에서, R5및 R6는, 바람직하게는 서로 결합하여 알킬렌을 형성한다.
Y의 바람직한 예로서는 다음을 들 수 있다;
식 (I)에서, R2는 수소,
인 것이 바람직하다.
식 (I)에서, R3는 할로겐, 히드록시, C1-5알킬, C1-5알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 및/또는 치환된 아미노기로 치환될 수 있는 C1-10알킬, 알콕시 C1-5알킬, C3-7씨클로알킬, 아릴 C1-5알킬, 헤테로씨클로아릴 C1-5알킬, 아릴 또는 헤테로씨클로아릴[이때, 아릴은 모노씨클릭 또는 비씨클릭이다]인 것이 바람직하다.
식 (I)에서, R3의 보다 바람직한 예로서 다음을 들 수 있다;
식 (I)에서, D는 바람직하게는 하기의 식으로 표기된다:
상기 식에서,
E는 -O-, -S- 또는 -N(R9)-(이때, R9는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬이다)이고;
R7은 수소 또는 C1-5알킬이며;
R8은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8아실, 아미디노, C1-6알콕시카보닐 또는
이고(이때, R20은 수소 또는 C1-5알킬이고, R21은 수소, C1-8알킬, C3-8씨클로알 킬, C3-8헤테로씨클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시 알킬, 아릴옥시 또는 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 치 환된 아미노, 시아노, 카보닐 또는 C1-6알킬카보닐로 치환될 수 있는 아릴알 킬옥시이다);
R7및 R9는 서로 결합하여 알킬렌을 형성하거나 또는
R7및 R8은 서로 결합하여 알킬렌 또는 헤테로 방향족 고리를 형성하며;
M은
로 표시되는 화합물[이때, x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -OR14, -SR14, -NR14R15, -NHC(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)OR14또는 -C(O)NR14R15이거나 또는 R7또는 R8과 함께 결합하여 알킬렌 또는 헤테로 방향족 고리를 형성하며; R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치 환되지 않은 알킬이거나 또는 R14는 R7또는 R9와 결합하여 알킬렌을 형성하 고; R10및 R12, 또는 R11및 R13은 서로 결합하여 알킬렌 또는 헤테로 방향족 고리를 형성하며; R10및 R11, 또는 R12및 R13은 이들 각 치환기가 결합하고있는 탄소 원자와 서로 결합하여 카보닐, 티오카보닐 또는 이민을 형성한다] 이다.
식 (I)에서, R21의 보다 바람직한 예로서 다음을 들 수 있다;
식 D에서, R9는 수소, C1-5알킬 또는 치환된 히드록시 또는 아미노를 가질 수 있는 C3-8씨클로알킬이고;
R7및 R8은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-5알킬, C1-8아실 또는 C1-6알콕시카보닐이며;
R7및 R8, 또는 R7및 R9는 서로 결합하여 알킬렌을 형성하고;
R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-5알킬, -OR14, -SR14, -NR14R15, -NHC(O)R14, -C(O)OR14또는 -OC(O)OR14이며;
R10은 R7또는 R9와 결합하여 알킬렌을 형성하고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이며;
R14는 R7또는 R9와 결합하여 알킬렌을 형성한다.
식 D에서, R8은 바람직하게는 하기의 식으로 표기된다:
상기 식에서,
R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R18은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬카보닐이다.
D의 바람직한 예로서 다음을 들 수 있다;
식 (I)의 바람직한 화합물의 예로서 다음을 들 수 있다;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2,2-디메틸펜타노일)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-메틸아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[(2-벤조일아미노-2-메틸)프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[(2-벤젠설포닐아미노-2-메틸)프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[(2-벤질카보닐아미노-2-메틸)프로피오닐]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[2-(3-클로로-3-메틸부티릴아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(3,3-디메틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-프로필펜타노일)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-씨클로헥실카보닐피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-씨클로헥실아세틸피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(4-tert-부틸-씨클로헥실카보닐-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(벤조일)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(R)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(이소부틸옥시카보닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-아세틸옥시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[2-(2-에틸부티릴아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[2-(4-플루오로벤조일아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-(1-벤조일아미노)씨클로헥실카보닐아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[3-(N-아세틸-N-페닐아미노)프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노프로필)-2(R)-[4-(N-메탄설포닐-N-페닐아미노)부티릴아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노프로필)-2(R)-[4-(N-페닐-N-p-톨루엔설포닐아미노)부티릴아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[4-(N-씨클로헵틸-N-메탄설포닐아미노)부티릴아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[3-(N-씨클로헵틸-N-메탄설포닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[3-(N-씨클로헥실-N-메탄설포닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[3-(N-씨클로헥실-N-에톡시카보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(이소부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]
-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(N,N-디에틸아미노카보닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-메틸아미노프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-히드록시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(4-메틸-2-이소부틸펜타노일)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2,2-디메틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)에틸]-2(R)-[1-(2,2-디메틸펜타노일)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[2-(2-아미노프로피오닐아미노)에틸]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-(5,6,7,8-테트라히드로)나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-히드록시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(4-메틸-2-이소부틸-펜타노일)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-히드록시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸-펜타노일)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-히드록시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[2-벤조일아미노-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-메틸-N-(3-아미노에틸)-2(R)-[1-(2,2-디메틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-벤질아미노프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)-2(R또는S)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)-2(S또는R)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-페네틸아미노프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-페녹시에틸아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-메톡시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노-2-메톡시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2R)-메톡시프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-메톡시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메톡시에틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[2-벤조일아미노-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메톡시에틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)
-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-씨클로헥실메틸아미노-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-벤질아미노-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-클로로벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-테트라히드로푸라닐메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-씨클로프로필메틸아미노-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)
-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-푸르푸릴아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-테닐아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(4-클로로벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-피리딜메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-티아졸릴메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-플루오로벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(N-메틸-2-피롤릴메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-플루오로벤질아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(3-피리딜메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-벤질옥시-2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(씨클로펜틸카보닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)에틸]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)부틸]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-테트라히드로푸라닐메틸아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(3,3-디메틸-2-옥소펜타노일카보닐)피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-에틸부틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-4(R)-히드록시피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-4(R)-히드록시피롤리딘
-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-이소프로필-3-메틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(3-브로모벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(4-메톡시벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)- 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[2-아미노에틸]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-4(R)-히드록시-피롤리딘
-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-4(R)-히드록시피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-에톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에톡시-2-메틸프로피오닐)- 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)부틸]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)- 4(R)-히드록시피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-테닐아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(4-니트로벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(3-히드록시벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-아미노-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(씨클로펜틸카보닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-에틸부틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(4-히드록시벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸부티릴카보닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-4(S)-플루오로-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2(S)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2(R)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)-2(S)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)-2(R)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
N-[2-아미노에틸]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염; 및,
N-[3-(2-에틸부틸아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)- 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염.
본 발명의 모든 화합물은, 하기의 구조식 Ⅰ에서 별표로 표시된 비대칭 부재탄소를 최소한 하나 이상을 가지고 있다. 뿐만 아니라, 이 분자에 치환체가 있는 경우 이 치환체의 성질에 따라 또다른 비대칭 부재탄소가 분자내에 존재할 수 도 있다.
이들 부재탄소의 존재에 의하여 본 발명의 화합물들은 라세믹체, 거울상이성질체(enantiomer)의 혼합물 및 각 거울상이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer) 및 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재한다. 전기 부재탄소에 의하여 두개의 광학 이성질체(optical isomer)가 생기게 되며, 본 발명에서는 이들 모든 이성질체에 대하여, 순수하거나 또는 부분적으로 순수하게 분리된 상태로, 본 발명의 범위 내로 포함시키려고 의도하였다.
본 발명에서 사용된 "R" 및 "S"는 유기화학 분야에서 부재탄소의 특이한 입체구조를 나타내기 위하여 사용되는 용어이다. "R"(rectus)은 우선순위가 가장 낮은 결합을 따라서, 부재탄소로부터 이 그룹을 향하여 보는 경우, 그룹 우선순의 관계(첫 번째로부터 두 번째로 낮은 우선순위 방향으로)가 시계방향인 부재탄소의 입체구조를 말한다. "S"(sinister)는 우선순위가 가장 낮은 결합을 따라서, 부재탄소로부터 이 그룹을 향하여 보는 경우, 그룹 우선순의 관계(첫 번째로부터 두 번째로 낮은 우선순위 방향으로)가 반시계방향인 부재탄소의 입체구조를 말한다. 각 그룹의 우선순위는 원자번호에 근거하여 매겨진다(원자번호가 감소하는 순으로).
구조식 Ⅰ에서 별표로 표시된 비대칭 부재탄소의 경우에는, R3가 구조의 평면 아래로 위치하는 화합물이, R3가 구조의 평면 위에 위치하는 화합물보다 활성이 높아 바람직한 화합물인 것으로 확인되었다.
본 발명은 식Ⅰ로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.본 발명의 화합물은 충분하게 산성인 관능기, 또는 충분하게 염기성인 관능기 또는 이들 모두를 갖추고 있을 수 있으며, 따라서, 유기 또는 무기산, 유기 또는 무기 염기들과 직접 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 생성시킬수 있다. 여기서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염”이라는 용어는, 생체에 실질적으로 독성이 없는 식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 염을 말한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예로서는, 본 발명의 화합물들과 약제학적으로 허용되는 금속산, 유기산, 유기 또는 무기 염기들을 반응시켜 제조되는 염들을 들 수 있다. 그런 염들은 산 부가 및 염기 부가염들이다.
본 발명의 화합물들은 일반적으로, 무기 또는 유기산을 이용하여 유도되는 염들과 같이, 약제학적으로 허용되는 산첨가 염의 형태로 분리된다. 이러한 유기으로는 염산, 요오드산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 및 이의 유사물들을 예로 들 수 있다. 유기산의 예로서는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 이들의 유사물들을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 염산, 브롬산 등의 금속산 및 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 말레인산 등의 산과 반응시킨 약제학적으로 허용되는 산첨가 염이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 무기 또는 유기염기를 이용하여 유도되는 염들과 같이 약제학적으로 허용되는 염기첨가 염의 형태로 분리된다. 전기 본 발명의 염을 제조하는 데에 유용한 염기들로서는 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘 및 이들의 유사물 들이 사용될 수 있다. 이들중 나트륨 및 칼륨염이 특히 바람직하다.
본 발명의 염을 형성하는 특정한 짝이온(counter ion)은 보통, 염 전체가 약제학적으로 허용될 수 있고, 또한, 짝이온이 염의 전체적인 성질에 바람직하지 않은 영향을 미치지 않는 한, 임계적인 성질(critical nature)을 갖지 않는다.
본 발명은, 또한, 식Ⅰ로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 용매화된 화합물(solvate)을 포함한다. 식Ⅰ로 표시되는 화합물의 대부분은 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등의 용매와 결합하여, 해당 수화물, 메탄올화물, 에탄올화물, 아세토니트릴화물 등의 약제학적으로 허용되는 용매화된 화합물을을 형성한다.
본 출원의 전체에 걸쳐서 사용되는 약자들을 하기에 나타내었다:
Boc: t-부틸카보닐(t-butyl carbonyl)
Bop: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포
스페이트(benzotriazole-1-yloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluoro
phosphate)
CBZ: 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl)
DCC: 디씨클로헥실 카보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide)
DMF: N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트(Diethyl azodicarboxylate)
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염
(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)
FAB-MAS: FAB 질량스펙트럼(FAB Mass Spectrum)
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(9-Fluorenylmeththyloxycarbonyl)
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)
MHz: 메가헤르츠(Megaherz)
NMM: N-메틸모폴린(N-methylmorpholine)
Pht: 프탈로일(phthaloyl)
NMR: 핵자기공명(Nuclear Magnetic Resonance)
Nal: 나프틸알라닌(Naphthylalanine)
TFA: 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)
본 발명에서의 식Ⅰ(R1, R2, R3, X, Y 또는 D는 상기 정의된 바와 동일하다)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 연속적인 혹은 수렴적인 합성경로를 통하여 수행되어질 수 있다.
식Ⅰ로 표시되는 화합물을 연속적으로 혹은 수렴적으로 제조하는 방법을 반응경로 1 내지 12에 나타내었다.
식Ⅰ로 표시되는 화합물은 하기의 1로 표시되는 중간체로부터 제조된다(R1, X 또는 Y는 상기 정의된 바와 같다).
중간체 3(R1, R2, R3, X 또는 Y는 상기 정의된 바와 동일하다)은 반응경로 1에 나타낸 것과 같은 방법으로 합성된다. 에스테르 유도체 2(R2및R3는 상기 정의된 바와 동일하며, R19는 C1-5알킬이다)는, 어떤 경우에, 상업적으로 팔리는 것들을 구입하여 사용할 수도 있으며, 선행기술에서 잘 알려진 다양한 제조방법에 따라 별도로 제조하여 사용할 수도 있다. 중간체 1과 에스테르 유도체 2의 결합(coupling)은 디클로로메탄 또는 DMF 등의 비활성 용매 내에서, HOBt 등의 촉매 존재하 또는촉매 없이 EDC, DCC 및 BOP 등의 활성화제(activating agent)를 이용하는 펩티드 결합 반응의 표준 조건에서 수행되었다.
반응을 수행하고, 이의 결과로 생기는 반응생성물을 정제하는 기술들은 당업계의 숙련된 자에게는 잘 알려진 것이다. 정제과정은 결정화 및/또는 크로마토그래피를 포함한다.
중간체 3으로부터 중간체 4로의 전환은 반응경로 2에 나타낸 것처럼, 당업계에 알려진 다양한 방법으로 수행될 수 있다; 예를 들어, 메틸 및 에틸 에스테르는 수성 메탄올(aqueous methanol), 에탄올, 디옥산 등의 양성자성 용매(protic solvent) 내에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 수산화 리튬 등과 함께 가수분해될 수 있다. 뿐만 아니라, 벤조일 에스테르는 팔라듐(Palladium) 촉매 존재하에서 메탄올 등의 양성자성 용매 내에서 수소화반응(hydrogenation)시키는 것을 포함하는 다양한 환원방법에 의하여 제거될 수 있다. 알릴 에스테르(allyl ester)는 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄 등의 다양한 용매 내에서, 2-에틸헥사논산(2-ethylhexanoic acid)의 존재하에서 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 촉매(tetrakis-triphenylphosphine palladium catalyst)와 반응시켜 분리될 수 있다. t-부틸 에스테르는 디옥산, 디클로로메탄 등을 포함하는 다양한 용매 내에서 염산 또는 TFA 등의 산에 의하여 제거될 수 있다.
디아미노 유도체 5, 6, 7(R7, R8또는 R9는 상기 정의된 바와 동일하며, Z는 보호기(protecting group)이다)은 상업적으로 팔리는 것들을 구입하여 사용할 수도 있으며, 통상의 방법으로 합성하여 사용할 수도 있다. 식Ⅰa로 표시되는 화합물 및 중간체 8, 9는 아래의 반응경로 3을 따라서 합성된다. 카르복실산 4와 아민 5, 6 또는 7의 결합은 디클로로메탄, DMF 등의 용매 내에서, HOBt의 존재 하에서/또는 HOBt 없이, EDC, DCC 또는 Bop 등의 산 활성화제(acid activating agent)를 이용하여 수행해될 수 있다. 반응 생성물의 정제는 당업자들에게 잘 알려져 있다. 반응 생성물의 정제는 결정화 및/또는 실리카겔 등의 충진물을 이용한 크로마토그래피를 포함한다.
식 Ⅰ로 표시되는 화합물과 중간체 8 및 9의 제조는, 반응경로 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12에 나타난 수렴 합성 경로에 의하여 수행될 수도 있다. 보호된 아미노산 유도체 10은, 어떤 경우에, 보호원자단 Z1이, 예를 들어, Boc, CBZ 또는 Fmoc기인 상태로 상업적으로 얻을 수 있다. 다른 보호된 아미노산 유도체 10은 문헌에 잘 알려진 다양한 방법으로 제조될 수도 있다. 중간체 11, 12 또는 13은 보호된 아미노산 유도체 10과 디아미노 유도체 5, 6 또는 7과 결합시켜 제조될 수 있다.
중간체 11, 12 또는 13의 중간체 14, 15 또는 16으로의 전환은, 반응경로 5에 나타낸 것과 같이 보호원자단 Z1(CBZ, Boc, Fmoc, 포밀(formyl) 등)을 제거함으로써 달성될 수 있다. CBZ 및 Boc는 합성에서는 널리 사용되는 것이며, 이들의 제거조건 역시 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, CBZ기의 제거는 당업계에 널리 알려진 다양한 방법에 의하여 수행되어질 수 있다; 예로써, 메탄올과 같은 양성자성 용매 내에서 활성탄+팔라듐 등의 금속 또는 금속 산화물의 존재하에서 수소와 반응시키는 촉매를 이용한 수소화 반응. 분자내에 반응성이 강한 다른 관능기가 존재하여 촉매를 이용한 반응이 제한을 받는 경우에는, 브롬산을 아세트산에 가한 용액으로 처리하거나, TFA와 디메틸설피드의 혼합물로 처리함으로써 CBZ기를 제거할 수 있다. Boc 보호원자단은 에틸아세테이트, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 메탄올 등의 용매하에서 염산, 염화수소 기체와 같은 강산을 사용하여 제거될 수 있다. Fmoc기의 제거는 디메틸아민, 피페라진 등의 유기 염기와 반응시킴으로써 수행된다. 포밀기의 제거는 물이나 메탄올 등의 용매 내에서 염산이나 히드라진(hydrazine)-아세트산 등의 산으로 한다. 다른 보호원자단을 제거하기 위한 반응조건은 그린 등의 문헌에서 찾아볼 수 있다(참조: Green, T. and Wuts, P.G.M., Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY1991). 주의할 것은, Z은 Z1과 다르며, Z1을 제거하는 조건에서는 Z는 안정하다는 점이다. 예를 들면, Z1이 CBZ 또는 Fmoc일 때, Z로서는 Boc가 바람직하다.
본 발명의 식 Ia로 표시되는 화합물과 중간체 8, 9는 반응경로 6을 따라서 합성된다. 카르복실산 1과 아민 14, 15 또는 16과의 결합은 위에서 설명한 조건으로 수행된다.
중간체 8, 9를 식Ib, Ic로 표시되는 화합물로의 전환은 반응경로 7에 설명된 바와 같이 이루어진다. 보호원자단 Z의 제거는 다양한 방법에 의하여 수행될 수 있다. 프탈로일(phthaloyl)기의 탈보호반응(deprotection)은 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 등의 용매 안에서 히드라진으로 수행될 수 있다.
본 발명의 식 Ia로 표시되는 화합물과 중간체 19는 반응경로 8을 따라서 합성된다. 아미드 Ib과 카르복실산 17 또는 18 과의 결합은 위에서 설명한 조건으로 수행된다.
중간체 19를 식Id로 표시되는 화합물로의 전환은 반응경로 9에 설명된 바와 같이 이루어진다. 보호원자단 Z의 제거는 이상에서 언급한 다양한 방법에 의하여 수행될 수 있다.
반응경로 10에 나타난 것처럼, 올레핀(olefin) 20은 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMF 또는 물 등의 용매 하에서, 예로서, 퍼벤조산(perbenzoic acid), 메타클로로퍼벤조산(metachloroperbenzoic acid), 퍼아세트산(peracetic acid), 모노퍼프탈산(monoperphthalic acid), 퍼트리플루오로아세트산(pertrifluoroacetic acid) 또는 과산화수소 등의 과산화물로 산화되어 식Ie로 표시되는 화합물의 제조과정에 중요한 중간체인 에폭시드(epoxide) 21이 된다.
반응경로 11에 나타난 것처럼, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 에틸에테르, 메탄올, 에탄올 등의 용매 하에서 에폭시드 21에 아민(amine) 22을 첨가하면, 식Ie로 표시되는 화합물이 수득된다. 반응 생성물의 정제는 당업자들에게 잘 알려져 있다. 반응 생성물의 정제는 결정화 및/또는 실리카겔 등의 충진물을 이용한 크로마토그래피를 포함한다.
본 발명의 식 If로 표시되는 화합물은 또한 반응경로 12를 따라서 합성된다. 환원성 알킬화반응(reductive alkylation)은 먼저 탈수소화제(dehydro reagent)의 존재 하 불활성 용매(메탄올, 에탄올, DMF 등의) 하에서와 같은 통상의 조건하에서 식Ie로 표시되는 화합물(R1, R2, R3, R8, R9, X 또는 Y는 상기 정의된 바와 동일하다)의 카보닐(carbonyl) 함유 화합물 23(R20및 R21은 상기 정의된 바와 동일하다)과의 반응에 의하여 이미니움(iminium) 중간체를 수득한 다음, 그것을 환원제(예로서, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, 보란(borane), 나트륨(sodium), sodium amalgam, 초산아연(zinc-acetic acid))로, Pd/C상의 수소를 이용한 수소 첨가(hydrogenation)로, 또는 납, 구리, 백금(platinium) 등을 전극으로 이용한 전기화학적 환원방법으로 환원시킴으로써 수행될 수 있다.
성장호르몬 분비화합물인 식 I로 표시되는 화합물은 뇌하수체의 수준에서 성장호르몬의 분비가 어떻게 제어되는지를 이해할 수 있는 유일한 수단으로 생체내에서 유용한 화합물이다. 이는 나이, 성별, 영양인자(nutritional factor), 포도당, 아미노산, 지방산 뿐만 아니라, 공복(gasting) 또는 비공복상태 등의 성장호르몬의 분비에 영향을 미치는 것으로 여겨지거나 또는 그렇게 알려진 수많은 인자들을평가하는데 사용되는 용도를 포함한다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 다른 호르몬들이 성장호르몬의 활성을 어떻게 개량하는 것인가를 평가하는 데에도 사용될 수 있다. 예를 들면, 성장억제호르몬이 성장호르몬의 분비를 억제한다는 것과 성장호르몬 분비인자(GRF)는 성장호르몬의 분비를 자극한다는 것은 이미 잘 알려져 있다. 중요하면서도 성장호르몬의 분비에 대한 영향을 연구할 필요성이 있는 다른 호르몬들로서는 테스토스테론, 에스트라디올 및 프로게스테론 등의 성호르몬; 코르티솔 및 다른 코티코이트, 에피네프린, 노르에피네프린 등의 부신호르몬; 인슐린, 글루카곤, 가스트린, 세크레틴 등의 이자 또는 위장호르몬; 봄베신, 여러 뉴로키닌들과 같은 혈관작용성 펩티드; 티록신, 트리이오도티로닌과 같은 갑상선호르몬 들이 있다.
식Ⅰ로 표시되는 화합물은 성장호르몬 엔돌핀 펩티드 등의 뇌하수체 호르몬들이 성장호르몬의 분비를 개량하기 위하여 뇌하수체에 미치는 음성 또는 양성 되먹임효과를 연구하는데에 이용될 수도 있다. 특히, 이 화합물들의 과학적인 중요성 중 하나는 성장호르몬의 분비를 중개하는 소세포계(subcellular) 메카니즘을 밝히는 데에 이 화합물이 이용될 수 있다는 것에 있다.
식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 생체내에서 성장호르몬을 분비시키기 위하여, 사람을 포함하는 동물에 투여될 수 있다. 예를 들면, 이 화합물은 돼지, 양, 소 또는 이들과 유사한 동물들의 성장속도나 성장한계를 증가시키기 위하여, 사료효율(feed efficiency)을 높이기 위하여 또는, 동물들의 우유 생산을 증가시키기 위하여, 전기 동물들과 같이 상업적으로 중요한 동물들에게 이 화합물을 투여할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들 화합물들은 시상하부-뇌하수체 시스템이 성장호르몬을 분비할 수 있는지를 직접적으로 평가할 수 있는 진단상의 도구로써 사람의 생체내로 투여될 수 있다. 예를 들머, 식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 사람에게 투여될 수 있다. 전기 투여 전후에 각각의 혈청 시료를 채취한 다음 성장호르몬에 대하여 분석을 실시한다. 이들 시료들에 있는 성장호르몬의 양을 비교하는 것은 환자의 시상하부-뇌하수체 시스템의 성장호르몬 분비 능력을 직접적으로 평가할 수 잇는 수단이 된다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 식 Ⅰ로 표시되는 화합물 중 최소한 하나 이상과 담체(carrier) 또는 희석제(diluent)와 함께 포함하는 약을, 본 발명의 범위안에 포함하고 있다. 뿐만 아니라, 전기 활성성분인 약제학적 조성은 최소한 하나 이상의 식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 다른 활성을 보이는 또 다른 조성에 에 동화약물(anabolic agent)을 추가로 포함할 수도 있는 바, (이때, 다른 조성으로서는, 이화 부작용(catabolic side effect)을 최소화 하기 위한 코르티코스테로이드와 함께 사용되거나 다른 약제학적으로 활성이 있는 물질들과 함께 사용되어, 효율을 올리고 부작용을 최소화 하는 효과가 있는, 골다공증의 치효를 위한 항생성 성장 투과제(antibiotic growth permittant) 또는 약 등이 있다.
성장의 촉진 및 동화 약물은, THR, 디에틸스티베스테롤(diethylstibesterol), 아미노산, 에스트로로겐, β-효능약,테오필린(theophylline), 동화스테로이드(anabolic steroid), 엔케팔린, 일련의 프로스타글란딘 E 종류들, 레티논산(retinoic acid) 등과, 제라놀(zeranol) 등의 USP 3,239,345에 공개된 화합물들, 술베녹스(sulbenox)를 포함하는 USP 4,036,979에 포함된 화합물들, USP 4,411,890에 공개된 펩티드들 등을 포함할 수 있으며, 이들은 예시적인 것들로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 용도는 다른 성장호르몬 분비촉진물질과 조합하여 사용되는 것인 바, 이들 성장호르몬 분비촉지물질로서는 USP 4,411,890 및 WO 89/07110, WO/ 89/07111에 공개된 GHRP-6, GHRP-1등의 성장호르몬분비펩티드, WO 93/04081에 공개된 헥사렐린(hexarelin) 또는 GHRP-2, 성장호르몬 분비호르몬(GHRH 또는 GRF라 표기됨) 또는 이의 유사물, 성장호르몬과 이의 유사물, IFG-1및 IGF-2를 포함하는 성장촉진제, 클로니딘(clonidine)과 같은 α-아드레날린 효능약(α-adrenergic agonist), 서미트립탄(sumitriptan)과 같은 세로토닌 5HTID 효능약(serotonin 5HTID agonist), 피소스티그민(physostigmine) 및 피리도스티그민(pyridostigmine)과 같이 성장촉진제나 또는 성장촉진제의 분비를 억제하는 약물들이 있다. 특히, 본 발명의 화합물들은 성장호르몬 분비인자, 성장호르몬 분비인자의 유사물, IGF-1 또는 IGF-2와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 한 화합물은 IGF-1과 조합되어, 비만을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 하나의 화합물은 레티논산과 함께 사용되는 경우, 내인성 약물에 기인하는 근육계 또는 피부의 질병을 개선하는데 이용될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 본 발명의 화합물과 약제학적 담체 기능을 갖는 희석제와 결합하는 단계를 포함하는, 사람이나 동물에 있어서 성장호르몬의 분비를 자극하는 약제를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 성장호르몬의 알려지고 강력한 용도는 대단히 많다. 따라서, 내인성(endogeneous) 성장호르몬의 분비를 자극할 목적으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 성장호르몬 자체를 이용하는 것과 동일한 효과가 있다. 이들 변화된 용도들은 다음과 같이 요약될 수 있다: 노인에 있어서, 성장호르몬의 분비 자극; 성장호르몬이 결핍된 성인의 치료; 글루코코르티코이드(glucocorticoid)의 이화부작용의 예방; 골다공증(osteoporosis)의 치료; 면역체계의 자극, 상처 치료의 촉진; 뼈 골절 회복의 촉진; 발육부진(growth retardation)의 치료; 급성 또는 만성 신기능부전증 또는 신부전증(renal failure or insufficiency) 치료; 성장호르몬 결핍 아동을 포함하는 생리적인 단신의 치료; 만성병과 결합된 단신의 치료; 비만(obesity) 및 비만과 결합된 발육부진의 치료; 프라데르-윌리증후군(Preder-Willi syndrome) 또는 터너증후군(Turner`syndrome)과 결합된 발육부진의 치료; 화상이나 위장수술 등의 대수술에 따르는 환자의 회복을 촉진하거나 입원기간을 줄이는 용도; 자궁내(intraauterine) 발육부진 및 뼈 형성장애의 치료; 과고르티손증(hypercortisonism) 및 쿠싱신드롬(Cushing's syndrome)의 치료; 말초신경장애(peripheral neurophathy)의 치료; 스트레스성 환자의 성장호르몬의치환(replacement); 연골형성장애(osteochrondrodysplasias), 누난스신드롬(Noonans syndrome), 수면장애(sleep disorder), 정신분열증(schizophrenia), 우울증(depression), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 상처치료의 지연, 정신사회학적 결손(psychosocial deprivation)의 치료; 폐기능장애(pulmonary dysfunction)나 환기장치 의존(ventilator dependency)의 치료; 대수술후 단백질 이화 응답(protein catabolic response) 감소; 흡수장애신드롬(malabsorption syndrome)의 치료; 암이나 에이즈 같은 만성병에 기인하는 악액질(cachexia) 및 단백질 손실(protein loss)을 감소시키는 치료; 환자에게 비경구적인 방법(TPN, total parenteral nutrition)으로 체중회복 또는 단백질 유착(protein accretion)의 촉진; 췌도아세포병(nesidioblastosis)을 포함하는 인슐린과잉증(hyperinsulinemia)의 치료; 배란(ovulation) 유도를 위한 보조치료 혹은 위 또는 십이지장 궤양(gastric or duodenal ulcer)의 예방 또는 치료; 흉선발달(thymic development)의 자극이나 나이와 관려뇐 흉선기능의 저하방지; 만성 혈액투석(hemodialysis)환자의 보조 요법; 면역억제 환자(immunosupressed patients)의 치료와 예방접종 후 항체반응(antibody response)의 증강; 사람에 있어서, 림프구(lymphocyte) 전체 숫자를 증강, 박테리아나 바이러스 등의 감염에 기인하는, 특히 사람면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus)의 감염에 기인하는 저하된 T4/T8 세포비율의 증강; 불충분한 수면(non-restorative sleep)이나 근섬유통증후군(fibromyalgia syndrome) 및 만성피로증후군(chronic fatigue syndrome)을 포함하는, 근골통(musculoskeletal pain)으로부터 발생하는 증후군의 치료; 노인들의 근육의 힘 및 운동성의 향상과 피부두께 및 대사의 항상성(homeostasis)의 유지; 조골세포(osteoblast)의 자극, 뼈의 리모델링 및 연골(cartilage)의 성장; 남성 불임증(infertility)의 치료; 애완동물의 면역체계를 자극하거나 이들의 노화에 따르는 질환의 치료; 가축의 성장촉진제(growth promotant); 양에 있어서 털의 성장을 자극. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물들은 사료효율(feed efficiency) 증가, 성장을 촉진, 우유의 생산을 증가 및 가축의 고기의 질을 높이는 데에 매우 유용하다. 이와 유사하게, 본 발명의 화합물은, 이들 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 성장호르몬 수준의 동화효과(anabolic effect)에 의하여 작용을 받는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에서 유용하게 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물들은 골다공증(osteoporosis); 이화작용이상 질병(catabolic illness); T4/T8 세포비율이 낮은 사람을 포함하는 면역결핍증(immune deficiency); 둔부골절(hip fracture); 노인의 근골손상(muscularskeletal impairment); 성인이나 어린이의 성장호르몬결핍증(growth hormone deficiency); 비만증(obesity); 수면장애(sleep disorder); 에이즈(AIDS)나 암 등의 만성적인 질병(chronic illness)에 기인하는 악태증(cachexia) 및 단백질손실(protein loss); 및, 큰 외과수술, 상처 또는 화상으로부터 회복중인 환자 등 이 화합물이 필요한 질환을 치료 또는 예방하는 데에유용하게 사용될 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 화합물들은 부신피질자극호르몬 분비 인자(corticotropin releasing factor), 스트레스 또는 불안과 관련된 장애들, 두통, 복부 장 신드롬(abdominal bpwel syndrome), 면역 억제(immune suppression), HIV 감염, 알츠하이머병, 위장병(gastrointestinal disease), 신경성 식욕부진(anorexia nervosa), 출혈 스트레스(hemorrhagic stress), 약물 또는 알코올 금단증상, 약물중독(drug addiction) 또는 불임의 문제 등에 의하여 유도되거나 촉진되는 질병의 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
많은 화합물들이 질병을 치료하기 위한 노력이나 위에서 열거된 치료법에 사용되고 있음은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일부가 위에서 언급된 치료약과 본 발명의 성장호르몬 분비촉진물질을 조합하는 경우에, 이들 치료약들의 성장을 촉진하는, 동화작용을 하는, 그러면서도 바람직한 성질들을 증가시키는 데에 있어서 상호 보완적이면서도 상조적인 특성을 보일 수 있다. 이들 조합에서, 전기 치료약들과 본 발명의 성장호르몬 분비촉진물질의 투여량 범위는 각각, 이들이 단독으로 사용될 때에 비하여 1/100 내지 1배이다. 뼈 흡수(bone resorption)를 억제하기 위하여 조합된 처방이, 골다공증을 예방하고 뼈 골절을 낫게하는 것을 강화시키는 것은, 본 발명의 성장호르몬 분비촉진물질과 비스포스포네이트(bisphosphonate)를 조합함으로써 설명되어질 수 있다. 이러한 용도로 비스포스포네이트를 사용하는 것은 함디(Hamdy, N.A.T.) 등에 의하여 조사된 바가 있다(참조: Hamdy, N.A.T.,"Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Disease" Trends in Endocrinol. Metab., 4,1925(1993)). 이러한 용도로 사용되는 비스포스포네이트들로서는 알렌드로네이트(alendronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 데에틸-APD(diethyl-APD), 리세드로네이트(risedronate), 에티드로네이트(etidronate), YM-175, 클로드로네이트(clodronate), 파미드로네이트(pamidronate), BM-210995 등이 있다. 약의 효능에 따라서, 0.1㎎ 내지 5g 사이의 비스포스포네이트의 1일 경구복용량 수준과 0.01 내지 20㎎/kg 사이의 본 발명의 성장호르몬 분비촉진물질의 1일 경구복용량의 수준이 골다공증의 효과적인 치료를 위하여 환자에게 투여된다.
알렌드로네이트의 경우, 0.1 내지 50㎎의 1일 경구복용량 수준과 0.01 내지 20㎎/kg의 성장호르몬 분비촉진물질이 효과적인 골다공증의 처방을 위하여 조합된다.
뼈의 골절, 부상 또는 화상을 낫게하는 것을 강화시키는 조합된 처방은 성장인자, 특히, bFGF(basic fibrobalst growth factor, 기초 섬유아세포 성장인자)와 본 발명의 성장호르몬 분비촉진물질의 조합에 의하여 확인될 수 있다(참조: Canalis, E., Clin. Orthop., 1985, 193, 246-263; Kawaguchi, H. Endocrinology, 1994, 135, 774-781; Nakamura, T. et al., Endocrinology, 1995, 136, 1276-1284; Shida, J. et al., Journal of Orthopaedic Research, 1996, 14, 265-272).
또한, 뼈의 골절, 부상 또는 화상을 낫게하는 것을 강화시키는 조합된 처방은 성장 인자, 특히, PDGF(platelet-derived growth factor, 혈소판유도성장인자)와 본 발명의 성장호르몬 분비촉진물질의 조합에 의하여 확인될 수 있다(참조: Stile, C. D. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 1979, 76, 1279-1283; Chen, Y. et al., J. Cell Physol., 1989, 140, 59-57).
또한, 골다공증 및 기타 뼈의 장애는 본 발명의 화합물들과 칼시토닌(calcitonin), 에스트로겐(estrogen) 및 랄록시펜(raloxifene)과, 시트르산칼슘(calcium citrate) 또는 탄산칼슘(calcium carbonate) 등의 칼슘 보충제들과 조합하여 치료될 수 있다.
노인 남성 환자(geriatric male patient)를 치료하는데 있어서의 동화효과(anabolic effect)는 본 발명의 화합물들과, 옥시메톨론(oxymetholone), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 플루옥시케스테론(fluoxymesterone), 스타노졸롤(stanozolol) 등의 동화 스테로이드들과 조합하여 사용됨으로써 얻어진다.
하기의 참고문헌들로부터 본 발명의 화합물들의 다른 용도가 명백하게 될 것이다:
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추가적으로, 본 발명의 본 발명의 가장 강력한 화합물들은 GH-길항물질(GH-antagonist)로서 사용될 수 있다. 초효능약(super agonist)인 시상하부의 호르몬들이 길항물질로 사용될 수 있음은 알려진 사실이다. 예를 들어, 초효능약인 고나도렐린(Gonadorelin) 또는 루프롤리드(Leuprolide)와 같은 생식선자극호르몬 분비호르몬(GnRH)은 투여 방법에 따라 작용물질 또는 길항물질로서 작용한다. GnRH 초효능약의 작용은 굿만 등에 의하여 정리되어 있다(참조: Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapertics, 8thED., mcGraw Hill Inc., p.1353(1993)). 유사하게, 식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 연속적으로 투여하는 경우 성장을 저해하는 결과를 가져올 것으로 여겨진다. 따라서, 이 분자들은, HG 또는IGF-1과 길항작용을 하여, 뇌하수체에 의한 GH 분비의 기능적인 길항물질로서 사용될 수 있다. GH-분비의 길항물질들의 용도로서는, 과량의 GH 분비를 이용한 말단거대증(acromegaly) 또는 거인병(giantism)의 치료; 유방(breast), 결장(colon), 전립선(prostate)암의 치료; 당뇨병(diabetes), 특히 타입Ⅰ의 청소년 환자에 있어서 새벽현상(dawn phenomenon)을 완화시기 위한 치료; 타입Ⅰ 및 타입Ⅱ의 환자에 있어서 혈당(blood glucose)을 직접적으로 저하시키고, 예를 들어 망막장애(retinopathy)와 같은 당뇨병의 장기적인 영향을 조절하는 치료 등이 있으며, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물들은 경구적, 비경구적으로(근육, 복강, 정맥, 피하주사 또는 주입 또는 삽입) 투여할 수 있을 뿐만 아니라, 코, 폐, 질, 직장, 혀밑 또는 국소성(topical)의 경로를 따라 투여될 수 있고, 각 투여 경로에 따라 적절한 형태로 처방될 수 있다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 식 Ⅰ로 표시되는 화합물중 최소한 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 발명의 범위 내에 포함하고 있다. 추가적으로, 전기 약제학적 조성물의 활성성분은 동화제(anabolic agent)와, 식 Ⅰ로 표시되는 화합물중 최소한 하나 이상의 물질, 또는, 항생성성장투과제(antibiotic growth permittant)와 같은 다른 활성을 보이는 또 다른 조성물, 또는, 골다공증을 치료하는 약제, 또는, 이화부작용을 최소화하는 코르티코스테로이드와 조합된 조성물, 또는, 큰 외과수술이나 뼈의 골절, 부상, 화상으로부터 회복 중인 환자의 치료를 위한 기초 섬유아세포 성장인자(basic fibrobalst growth factor, bFGF) 등의 성장인자와 함께 사용되는 조성물, 또는, 다른 약제학적으로 활성이 있는 물질을 포함하여, 이 조합은 효율을 증가시키거나 부작용을 최소화한다.
경구투여를 위한 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 과립 등이 있다. 전기 고체 제형에는 활성화합물이 자당(sucrose), 젖당(lactose), 녹말(starch) 등의 약제학적으로 허용되는 담체 중 최소한 하나 이상과 혼합된다. 또한, 제형에 전기 비활성 희석제 외에도, 보통의 경우에, 첨가제가 추가될 수 있는 바, 즉, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 포함되어 있다. 또한, 캡슐, 정제, 환제의 경우, 제형에는 완충제가 포함되어도 좋다. 정제와 환제의 경우에는, 추가적으로 장용성 물질로 코팅될 수도 있다.
경구투여를 위한 액체 제형으로는 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽, 물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제로 코팅된 엘릭실제(elixir) 등이 있다. 또한, 이러한 비활성 희석제를 제외하고도, 침윤제(wetting agent), 유화제(emulsifying agent), 현탁제(suspending agent), 감미료, 향미료, 방향제 등이 추가로 사용될 수도 있다.
본 발명에 의한 비경구적 투여의 방법으로는 살균된 수용액 또는 비수용액, 현탁액, 유탁액 등이 있다. 비수용성 용매 또는 부형제(vehicle)의 예로서는 프로필렌 글리콜(propylene glycol)을 들 수 있다. 코 또는 혀밑으로 투여하기 위한조성물은 당업계에 알려진 표준 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물의 활성 성분의 투여량은 제형에 따라 적절하게 변화될 수있다. 선택되는 투여량은 원하는 치료 효과, 투여의 경로, 치료의 지속시간 등에 의하여 정하여진다. 일반적으로, 사람 또는 동물에 있어서, 효과적인 GH의 분비를 위한 1일 투여량 수준은 체중 1kg당 0.0001 내지 100㎎ , 바람직하게는 0.01 내지 10.0㎎/체중kg 이다.
제조예
[제조예 1]
디에틸아세틸-L-프롤릴-D-3-(2-나프틸)알라닌(diethylacetyl-L-prolyl-D-
3-(2-naphthyl)alanine)의 제조, 7
N-(2-에틸부티릴)-2(S)-피롤리딘-카르복시산 에틸에스테르(N-(2-ethylbutyryl)- 2(S)-pyrrolidine-carboxylic acid ethylester), 3
2-에틸 부타논 산 5.68g (48.9mmol)이 용해된 디클로로메탄 용액(350ml)을 얼음물로 냉각시킨 다음, HOBt 6.76g (50mmol) 및 EDC 9.6g (50mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2(S)-피롤리딘-카르복시산 에틸에스테르 염산염 8g (45mmol) 및 NMM 4.55g (45mmol)을 가하고 상온에서 하룻 밤 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 물, 1% 수산화나트륨 용액, 다시 물 순으로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 진공상태에서 제거한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일(oil)상의 화합물을 수득하였다. 그 화합물의 NMR을 측정한 결과, 표제 화합물과 일치함이 확인되었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 0.88(3H, t), 0.96(3H, t), 1.26(3H, t), 1.50(2H, m), 1.67(2H, m), 1.85-2.30(4H, m), 2.38(1H, m),
3.57(1H, m), 3.70(1H, m), 4.18(2H, q), 4.51(1H, m).
N-(2-에틸부티릴)-2(S)-피롤리딘-카르복시산(N-(2-ethylbutyryl)-2(S)-pyrrolidine-carboxylic acid), 4
N-(2-에틸부티릴)-2(S)-피롤리딘-카르복시산 에틸에스테르 1.46g (6.05mmol)이 용해된 메탄올 용액(13ml)에 2N-NaOH 용액 (6.5ml)을 가한 후 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 냉각시킨 후, 6N-HCl 용액으로 pH를 2로 조절하고 진공상태에서 농축하였다. 그런 다음, 그 잔사를 클로로포름에 용해시키고 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공상태에서 제거하여 오일상의 화합물 1.35g을 수득하였다. 그 화합물의 NMR을 측정한 결과, 표제 화합물과 일치함이 확인되었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 0.90(6H, t), 1.54(2H, m), 1.67(2H, m), 2.01(3H, m),
2.47(2H, m), 3.54(1H, m), 3.66(1H, m).
디에틸아세틸-L-프롤릴-D-3-(2-나프틸)알라닌 메틸에스테르(diethylacetyl-L-prolyl-D-3-(2-naphthyl)alanine methylester), 6
디에틸아세틸-L-프롤린 1.54g (7.22mmol)이 용해된 DMF 용액(40ml)을 얼음물로 냉각시키고 HOBt 1.2g (8.88mmol) 및 EDC 1.6g (8.35mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 D-3-(2-나프틸)알라닌 메틸에스테르 염산염 1.83g (6.86mmol) 및 NMM 0.8g (7.91mmol)을 가하고 상온에서 하룻 밤 동안 교반한 후, 그 반응액을 중탄산수소나트륨 100ml에 가하여 클로로포름 100 ml로 추출하였다. 그런 다음, 클로로포름층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 진공상태에서 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 2.97g의 화합물을 수득하였다. 그 화합물의 FAB-MSS를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치함이 확인되었다.
FAB-MSS: m/z 425(M+H)+
디에틸아세틸-L-프롤릴-D-3-(2-나프틸)알라닌(diethylacetyl-L-prolyl-D-3-(2-naphthyl)alanine), 7
디에틸아세틸-L-프롤릴-D-3-(2-나프틸)알라닌 메틸에스테르 2.91g (6.88mmol)이 용해된 메탄올(30ml) 및 디옥산(30ml) 용액을 얼음물로 냉각시키고, 2N-NaOH 용액 (8ml)을 가한 후 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물(20ml)에 용해시키고 얼음물로 냉각시킨 후, 1N-HCl 용액으로 pH를 2로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수득하고 건조시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.66g의 화합물을 수득하였다. 그 화합물의 NMR 및 FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치함이 확인되었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 0.65-0.90(6H, m), 1.30-1.65(4H, m), 1.70-2.15(4H, m),
2.31(1H, m), 3.15-3.65(4H, m), 4.45-4.60(1H, m),
4.85-4.95(1H, m(dd)), 5.50(1H, bs), 7.15-7.85(8H, m).
FAB-MS: m/z 411(M+H)+
[제조예 2]
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)프탈이미드 염산염(N-(3-amino-2-hydroxypropyl)phthalimide hydrochloride)의 제조, 10
N-(3-아지도-2-히드록시프로필)프탈이미드(N-(3-azido-2-hydroxypropyl)phthalimi de), 9
N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드 58.8g (0.29mol)이 용해된 DMF 용액(400ml)에 아지드나트륨 37.6g (0.58mol) 및 암모늄 클로라이드 18.5g (0.35mol) 을 가한 후, 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 여과하고 절건하였다. 잔사를 벤젠(800ml)에 용해시키고, 물, 소금물, 다시 물 순으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음, 용매를 진공상태에서 제거하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 66.3g의 화합물을 수득하였다. 그 화합물의 NMR spectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치함이 확인되었다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 2.91(1H, d), 3.37-3.50(2H, m), 3.86(2H, d),
4.05-4.12(1H, m), 7.72-7.79(2H, m), 7.85-7.90(2H, m).
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)프탈이미드 염산염(N-(3-amino-2-hydroxypropyl)phthalimide hydrochloride), 10
N-(3-아지도-2-히드록시프로필)프탈이미드 10g(40.3mol)이 용해된 에탄올 용액(240ml)에 10% Pd-C(1g)과 진한 염산 용액 7.84ml (80.6mmol)을 차례대로 가하고 수소를 2kgf/cm2atm으로 주입시키면서 상온에서 6시간동안 반응시켰다. 이를 여과하여 촉매를 제거한 후, 촉매를 EtOH/DMF(1:1) 용액(300ml)으로 세척하고 결합된 여과물을 절건하였다. 잔사에 EtOH를 가하여 염산염 형태로 결정 화합물을 수득한후, 이를 여과하고 40℃에서 감압건조하여 5.3g의 생성물을 수득하였다. 생성물의 NMR spectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.66-2.76(1H, m), 2.98-3.10(1H, m),
3.37-3.71(2H, m), 4.00-4.10(1H, m),
5.60-5.85(1H, m), 7.82-7.90(4H, m), 8.10(3H, bs).
[제조예 3]
N-(3-아미노-2(S)-히드록시프로필)프탈이미드(N-(3-amino-2(S)-hydroxypropyl)phthalimide)의 제조, 10a
N-(2(R),3-에폭시프로필)프탈이미드(N-(2(R),3-epoxypropyl)phthalimide), 13
(R)-(+)-글리시돌(glycidol) 2.47g (32mmol)이 용해된 THF 용액(400ml)에 프탈이미드 7g (47.6mmol), 트리페닐 포스핀 14.3g (54.5mmol) 및 분자체(molecular shieve) 4Å 30g을 상온에서 가하고, 그 후, 얼음물로 냉각시키면서 DEAE 8.7g (50mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻 밤 동안 방치한 후, 분자체는 여과하여 제거하고 여과물은 진공상태에서 절건하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 화합물 4.9g을 수득하였다. NMR spectra를 측정한 결과, 표제 중간체 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 2.69(1H, t), 2.82(1H, t), 3.20-3.28(1H, m),
3.89(2H, dq), 7.71-7.77(2H, m), 7.80-7.90(2H, m).
N-(3-아지드-2(R)-히드로옥시프로필)프탈이미드(N-(3-azide-2(R)-hydrooxypropyl) phthalimide), 9a
N-(2(R), 3-에폭시프로필)프탈이미드 2.51g (12.4mmol)이 용해된 DMF 용액(20ml)에 아지드나트륨 1.61g (24.7mmol) 및 암모늄 클로라이드 0.79g (14.9mmol) 을 가한 후, 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻 밤 동안 방치한 후, 벤젠(50ml) 및 증류수(50ml)를 가하고, 유기층을 물, 소금물 순으로 세척하였다. 그 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 황산마그네슘을 제거하였다. 여과물을 진공상태에서 탈수한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.96g의 화합물을 수득하였다. NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 중간체 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 3.03(1H, d), 3.36-3.49(2H, m), 3.85(2H, d),
4.05-4.13(1H, m), 7.73-7.78(2H, m), 7.84-7.90(1H, m).
FAB-MS: m/z 247(M+H)+
N-(3-아미노-2(S)-히드록시프로필)프탈이미드 염산염(N-(3-amino-2(S)-hydroxypropyl)phthalimide hydrochloride), 10a
N-(3-아지도-2(R)-히드록시프로필)프탈이미드 1.96g(7.69mmol)이 용해된 에탄올 용액(80ml)에 10% Pd-C(200mg)과 진한 염산 용액 1.4ml를 차례대로 가하고 수소를 2kgf/cm2atm으로 도입하여 상온에서 하룻 밤 동안 교반시켰다. 이를 여과하여 촉매를 제거한 후, 촉매를 EtOH/DMF(1:1) 용액(60ml)으로 세척하고 결합된 여과물을 절건하였다. 잔사에 EtOH를 가하여 염산염 형태로 결정 화합물을 수득한 후, 이를 여과하고 40℃에서 감압건조하여 1.28g의 생성물을 수득하였다. 생성물의NMR spectra를 측정한 결과, 표제 중간체 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 2.49-2.81(1H, m), 2.98-3.05(1H, m),
3.52-3.70(2H, m), 4.03(1H, bs), 5.75(1H, d),
7.47-7.55(1H, m), 7.83-8.33(6H, m).
[제조예 4]
D-3-(2-나프틸)알라닐-3-아미노-2-히드록시프로필 카바믹산 t-부틸에스
테르(D-3-(2-naphthyl)alanyl-3-amino-2-hydroxypropyl carbamic acid t- butylester)의 제조, 14
CBZ-D-3-(2-나프틸)알라닐-3-아미노-2-히드록시프로필-프탈이미드(CBZ-D-3-(2-naphthyl)alanyl-3-amino-2-hydroxypropyl-phthalimide, 12
CBZ-D-3-(2-나프틸)알라닌 9.0g (25.8mmol)이 용해된 DMF 용액(100ml)을 얼음물로 냉각시키면서 HOBt 3.8g (28mmol) 및 EDC 5.4g (28mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)프탈이미드 염산염 6g (23.4mmol) 및 NMM 2.8g (28mmol)을 가하고 상온에서 하룻 밤 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액(400ml)에 가하였다. 그런 다음, 형성된 침전물을 여과하여 수득하고 물로 세척한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(11.3g)을 수득하였다. 그 화합물의 NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 3.00-3.55(6H, m), 3.79(1H, bd, J=19.1Hz),
4.55(1H, dd, J=7.3Hz), 5.04(2H, s), 5.50-5.60(1H, m),
6.65-6.80(1H, m), 7.20-7.45(8H, m), 7.65-7.85(8H, m).
FAB-MS: m/z 552(M+H)+
CBZ-D-3-(2-나프틸)알라닐-3-아미노-2-히드록시프로필-카바믹산 t-부틸에스
테르(CBZ-D-3-(2-naphthyl)alanyl-3-amino-2-hydroxypropyl-carbamic acid t-butylester), 13
CBZ-D-3-(2-나프틸)알라닐-3-아미노-2-히드록시프로필-프탈이미드 11.3g (20mmol)이 용해된 EtOH 용액(285ml)에 히드라진 수화물(hydrazine hydrate) 2g (40mmol)을 가하고 한 시간 반 동안 가열환류시켰다. 용매를 진공상태에서 제거한 후, 잔사를 클로로포름(145ml)에 현탁하고, Di-t-부틸 디카보네이트 6.6g (30mmol)로 처리하여 상온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 절건한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7.73g의 화합물을 수득하였다. 화합물의 NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 중간체 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 1.40(9H, s), 2.80-2.95(2H, m), 3.22(4H, d, J=6.9Hz),
3.56(1H, bs), 4.51(1H, dd, J=6.9Hz),
4.90-5.10(1H, m), 5.03(2H, s), 5.53(1H, d, J=7.6Hz), 6.70(1H, bs), 7.20-7.85(13H, m)
FAB-MS: m/z 522(M+H)+
D-3-(2-나프틸)알라닐-3-아미노-2-히드록시프로필 카바믹산 t-부틸에스테르(D-3-(2-naphthyl)alanyl-3-amino-2-hydroxypropyl carbamic acid t-butylester), 14
CBZ-D-3-(2-나프틸)알라닐-3-아미노-2-히드록시프로필카바믹산 t-부틸에스테르 8.3g(16mmol)이 용해된 DMF 용액(50ml)에 10% Pd-C(3g)을 가하고 30℃, 3.0atm 에서 20시간동안 수소첨가 반응을 진행시켰다. 이를 여과하여 촉매를 제거한 후, 여과물을 절건하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5.95g의 생성물을 수득하였다. 생성물의 NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 중간체 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 1.46(9H, s), 1.81(2H, s), 2.70-3.05(3H, m),
3.10-3.25(2H, m), 3.45-3.55(2H, m),
5.00(1H, d, J=4.62Hz), 6.65(1H, bs),
7.35-7.50(3H, m), 7.79(1H, s), 7.80-8.00(4H, m).
FAB-MS: m/z 388(M+H)+
이하, 실시예를 통하여 식(I)의 화합물들과 그것들을 함유하는 시료들의 제조방법을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에있어서 자명할 것이다.
화합물들의 구조는 핵자기공명법(NMR)이나 질량분석기(MS)로 동정할 수 있다. NMR 시프트(shift)(δ)는 백만분율(ppm)로 주어지며, 오로지 선택된 피크(peak)만이 제공된다. 컬럼 크로마토그래피는 시네쯔(Shin-Etsu) 케미칼 실리카겔 상에서 스틸(W. C. Still) 등에 의해 제시된 방법을 사용하여 수행하였다(참조: W. C. Still et al., J. Org. Chem., 43:2923-2925, 1978). 출발물질로 사용된 화합물들은 알려진 화합물이거나 알려진 방법에 의해 쉽게 제조가능한 화합물들이다.
[실시예 1](방법 I)
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염(N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-2(R)-[1-(2-ethylbutyryl)pyrrolidine-2(S)-carbonylamino]-3-naphthalene-2-yl-propionamide hydrochloride)
N-(2-에틸부티릴)-2(S)-피롤리딘 카르복시산 337mg (1.58mmol)이 용해된 DMF 용액(7ml)을 얼음물로 냉각시키고, HOBt 216mg (1.6mmol), EDC 306mg (6mmol) 및 D-3-(2-나프틸)알라닐-3-아미노-2-히드록시프로필 카바믹산 t-부틸에스테르 589mg을 차례대로 가하고 하룻 밤 동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 제거한 후, 잔사를 클로로포름에 용해시켰다. 유기층을 물, 1% 수산화나트륨 용액, 다시 물 순으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 클로로포름을 증발시켜 제거하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일(oil)상의 중간체 화합물(770mg)을 수득하였다.
전기 오일(770mg)이 용해된 에틸아세테이트 용액(10ml)을 얼음물로의 냉각시키면서 4N-HCl/에틸아세테이트 (10ml)를 가하여 상온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거하고, 잔사에 에틸에테르를 가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수득한 후, 건조하여 파우더(powder)상의 생성물(513mg)을 수득하였다. 생성물의 NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 0.79(6H, t), 1.20-1.55(5H, m), 1.67(2H, m),
1.85(1H, m), 2.38(1H, m), 2.66(1H, m), 2.95(2H, m),
3.05-3.40(3H, m), 3.47(2H, m), 3.79(1H, m),
4.27(1H, m), 4.54(1H, m), 5.65(1H, bs), 7.46(3H, m),
7.70(1H, s), 7.75-8.00(6H, m), 8.16(1H, m),
8.48(1H, m).
FAB-MS: m/z 483(M+H)+
실시예 2∼19, 22, 23, 27, 28, 32∼34, 41∼85, 105, 106, 109, 132, 133 및 211의 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 합성되었다.
[실시예 20](방법 II)
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염(N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-2(R)-[1-(2-ethylbutyryl)pyrrolidine-2(S)-carbonylamino]-3-naphthalene-2-yl-propionamide hydrochloride)
디에틸아세틸-L-프롤릴-D-3-(2-나프틸)알라닌 180mg (0.44mmol)이 용해된DMF 용액(6ml)을 얼음물로 냉각시키면서 HOBt 65mg (0.48mmol) 및 EDC 100mg (0.52mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-(3-아미노-2(S)-히드록시프로필)프탈이미드 염산염 103mg (0.4mmol) 및 NMM 50mg (0.5mmol)을 가하고 상온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 진공상태에서 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 146mg의 화합물을 수득하였다. 화합물의 NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 중간체 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ: 0.60-0.90(6H, m), 1.20-1.50(4H, m), 1.80-2.35(5H, m),
3.05-3.75(8H, m), 4.10-4.20(2H, m), 4.85-5.00(2H, m),
6.65(1H, d, J=9.2), 7.40-7.90(12H, m).
FAB-MS: m/z 613(M+H)+
전기 중간체 화합물(146mg)이 용해된 EtOH 용액(6ml)을 얼음물로 냉각시키면서 히드라진 수화물(hydrazine hydrate) 25mg (0.5mmol)을 가하고 세 시간 반 동안 가열환류시켰다. 용매를 진공상태에서 제거한 후, 잔사를 클로로포름(10ml)에 현탁하고, Di-t-부틸 디카보네이트 110mg (0.5mmol)로 처리하여 상온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 절건한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 Boc로 보호된 120mg의 화합물을 수득하였다.
전기 중간체 화합물(120mg)이 용해된 에틸아세테이트 용액(1ml)을 얼음물로 냉각시키면서 4N-HCl/에틸아세테이트 (1ml)를 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거하고, 잔사에 에틸에테르를 가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수득한 후, 건조하여 파우더(powder)상의 생성물(100mg)을 수득하였다. 생성물의 NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 0.80(6H, t), 1.30-1.55(5H, m), 1.66(2H, m),
1.85(1H, m), 2.39(1H, m), 2.67(1H, m), 2.96(2H, m),
3.05-3.40(3H, m), 3.47(2H, m), 3.81(1H, m),
4.28(1H, m), 4.54(1H, m), 4.70(1H, bs), 7.46(3H, m),
7.71(1H, s), 7.79-8.00(5H, m), 8.18(1H, m),
8.45(1H, m).
FAB-MS: m/z 483(M+H)+
실시예 21, 24∼26, 29, 38~40, 86, 87∼104, 107, 108, 142, 154, 155, 158, 159, 162, 164, 165, 191∼193, 204, 206, 208, 209 및 212의 화합물들은 실시예 20과 유사한 방법으로 합성되었다.
[실시예 30](방법 III)
N-[2-(2-아미노아세트아미노)에틸]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염(N-[2-(2-aminoacetamino)ethyl]-2(R)-[1-(2-ethylbutyryl)pyrrolidine-2(S)-carbonylamino]-3-naphthalene-2-yl-propionamide hydrochloride)
Boc-글리신 52.4mg (0.3mmol)이 용해된 DMF 용액(3ml)을 얼음물로 냉각시키면서 HOBt 40.5mg (0.3mmol) 및 EDC 57.5mg (0.3mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 그 후, N-(2-아미노에틸)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염 146mg (0.3mmol) 및 NMM 30.3mg (0.3mmol)을 가하고 상온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 제거한 후, 잔사를 클로로포름에 용해시켰다. 유기층을 물, 1% 수산화나트륨 용액, 다시 물 순으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 클로로포름을 증발시켜 제거하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일(oil)상의 중간체 화합물(170mg)을 수득하였다.
전기 화합물(170mg)이 용해된 에틸아세테이트 용액(3.3ml)을 얼음물로 냉각시키면서 4N-HCl/에틸아세테이트 (3.3ml)를 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거하고, 잔사에 에틸에테르를 가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수득한 후, 건조하여 파우더(powder)상의 생성물(513mg)을 수득하였다. 생성물의 NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 0.80(6H, t), 1.42(5H, m), 1.60-2.00(3H, m),
2.39(1H, m), 2.96(1H, m), 3.05-4.05(9H, m),
4.30(1H, t), 4.49(1H, m), 7.46(3H, m), 7.70(1H, s),
7.82(3H, m), 8.10(4H, bs), 8.53(2H, m).
FAB-MS: m/z 510(M+H)+
실시예 36, 37 및 110∼117의 화합물들은 실시예 30과 유사한 방법으로 합성되었다.
[실시예 35](방법 IV)
N-(3-메틸아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염(N-(3-methylamino-2-hydroxypropyl)-2(R)-[1-(2-ethylbutyryl)pyrrolidine-2(S)-carbonylamino]-3-naphthalene-2-yl-propionamide hydrochloride)
N-(2-프로페닐)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 200mg (0.44mmol)이 용해된 디클로로메탄 용액(4ml)을 얼음물로 냉각시키면서 메타클로로퍼벤조산(metachloroperbenzoic acid) 142mg/디클로로메탄 2ml 용액을 천천히 가하여, 상온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 물 순으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 그런 다음, 디클로로메탄을 증발시켜 제거하였다.
전기 잔사가 용해된 MeOH 용액(3ml)에 메틸아민 300mg이 용해된 40% 메탄올 용액을 가하고 상온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 유리된 생성물(free product)을 수득하였다.
전기 화합물이 용해된 에틸아세테이트 용액(0.5ml)을 얼음물로 냉각시키고 4N-HCl/에틸아세테이트 (0.5ml)를 가하여 10분간 교반하였다. 용매를 진공건조하여 백색 파우더(powder)상의 생성물(24.1mg)을 수득하였다. 생성물의 NMR, FAB-MSspectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 0.84(6H, m), 1.30-1.80(6H, m), 1.92(2H, m),
2.34(1H, m), 2.55(3H, s), 2.80(2H, m),
3.00-3.70(6H, m), 3.97(1H, m), 4.25(1H, m),
4.88(1H, m), 7.42(4H, m), 7.69(1H, s),
7.76(4H, m).
FAB-MS: m/z 497(M+H)+
실시예 31, 124, 126, 134, 135, 141 및 169의 화합물들은 실시예 35와 유사한 방법으로 합성되었다.
[실시예 118](방법 V)
N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염(N-[3-(2-methylpropylamino)-2-hydroxypropyl]-2(R)-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-pyrrolidine-2(S)-carbonylamino]-3-naphthalen-2-yl-propionamide hydrochloride)
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 1.81g (3.87mmol)와 메탄올에 담근 분자체(3Å) 1.5g의 혼합물에 이소부틸알데히드 307mg (4.25mmol) 및 소듐 시아노 보로히드라이드(sodium cyano borohydride) 243mg (3.87mmol)를 교반 상태에서 가하고, 상온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 그 후, 분자체를 여과하여 제거하고 여과물은 진공상태에서 절건하였다. 실리카겔상에서 클로로포름, 그 후, 클로로포름:메탄올(10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 적절한 분획을 수집하여 절건하였다.
전기 잔사가 용해된 메탄올 용액(10ml)을 얼음물로 냉각시키면서 4N-HCl/에틸아세테이트 (5ml)를 가하고 10분간 교반하였다. 용매를 진공상태에서 제거하고, 잔사를 에틸에테르에 현탁시켰다. 전기 현탁액을 여과하여 파우더(powder)상의 생성물(747mg)을 수득하였다. 생성물의 NMR, FAB-MS spectra를 측정한 결과, 표제 화합물과 일치하였다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ: 0.94(6H, d), 1.13(9H, s), 1.33(1H, m), 1.67(2H, m),
1.78(1H, m), 1.99(1H, m), 2.72(3H, m), 2.98(2H, m),
3.17(1H, m), 3.23-3.60(4H, m), 3.94(1H, m),
4.28(1H, m), 4.55(1H, m), 5.68(1H, br), 7.45(3H, m),
7.70(1H, s), 7.82(3H, m), 8.17(1H, t), 8.32(1H, m),
8.47(2H, br).
FAB-MS: m/z 525(M+H)+
실시예 119~123, 125, 127~131, 136~140, 143~153, 156, 157, 160, 161, 166~168, 170~190, 194~203, 205, 207 및 210의 화합물들은 실시예 118과 유사한 방법으로 합성되었다.
[비교예]
식Ⅰ로 표시되는 화합물의 성장호르몬 분비에 대한 효능이 쥐의 1차 뇌하수체전엽(primary anterior pituitary) 세포에서 실험실내 조건으로(in vitro) 평가되었다. 쥐의 1차 뇌하수체전엽 세포는 앞서 설명된 것과 동일한 방법으로 준비되었다(참조: Chen et al., Endoclinology, 1989, 124, 2791-2798; Chen et al., Endocrinology, 1991, 129, 3337-3342). 간략하게 설명하면, 쥐의 두부를 자른 다음, 뇌하수체를 신속히 제거하고, 뇌하수체 전엽을 0.2% 콜라겐분해효소(collagenase), 0.2% 히알루론산분해효소(hyaluronidase) 및 행크의 평형염(Hank's balanced salt) 용액에 들어있는 200U/ml DNA 분해효소Ⅰ(DNaseⅠ)를 이용하여 온침시겼다. 세포를 말의 혈청 7.5%, 태아 송아지의 혈청 5%, 비필수아미노산 1%, 100U/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신을 포함하는 둘베코에 의하여 개량된 이글 미디엄(Dulbeco's Modified Eagle's medium)에 다시 현탁시킨다음, 1.0 x 105cells/ml로 조정되었다. 전기 현탁액 0.5ml을 48-웰 트레이의 각 웰에, 분비실험이 수행되기 전까지 3일 동안 넣어 두었다.
실험 당일, pH 7.4이고, 20mM HEPES를 포함하는 전기 미디엄으로, 세포를 2차례 세척하였다. 성장호르몬의 분비는 20mM HEPES를 포함하는 미디엄과 평가되는 화합물을 첨가함으로써 시작되었다. 37℃에서 15분 동안 배양한 다음, 표준 방사선면역측정법(radioimmunoassay, RIA)으로, 배지 속으로 성장호르몬이 분비되는 것을 측정하였다.
실시예 1, 3~7, 10~14, 18, 22, 30, 38, 42, 53, 54, 56, 58, 59, 63, 65, 67, 68, 69, 71, 82~84, 86, 87, 88, 92~94, 99~100, 105~109, 111, 115, 118~120, 125, 126, 129, 130, 132~137, 141, 144, 145, 148, 152, 153, 158, 159, 162, 167, 169, 170, 173, 174, 176, 181, 183, 185~187, 191~197, 200~203, 222, 235~239의 화합물들은 성장호르몬의 분비 활성이 10-8M 이하였다.
쥐에 있어서, 경구투여에 의한 성장호르몬의 분비 활성의 평가는 다음과 같이 수행되었다:
웅성 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐(4주, 그룹당 n=6)를 하룻밤 단식시킨 다음, 평가되는 화합물(10㎎/kg)을 경구투여 하였다. 투여 30분 후, 쥐의 두부를 제거하고, 몸통의 피를 헤파린이 있는 튜브에 모았다. 이를 원심분리한 다음, 전술한 RIA 방법에 의한 전기 GH 검정시험전까지, 혈장을 -20℃에 보관하였다. 혈장 GH 값(plasma GH value)을 로그화시키켜, 변동분석(analysis of variance, ANOVA)을 수행하였다. LSD 방법에 의하여 유의차가 조사되었다.
실시예 1, 3, 4, 6, 14, 17, 29, 30, 38, 42, 54, 58, 63, 65, 71, 86, 87, 88, 93, 100~105, 108, 115, 118~121, 125, 129, 130~132, 136, 141, 143, 145, 153, 154, 162~165, 167, 169, 180~183, 190~197, 199, 201~206, 210, 217, 222, 224, 233, 236 및 238의 화합물들이 10ng/ml이상의 혈장 GH 값을 보였다.

Claims (34)

  1. 하기의 식(Ⅰ)으로 표기되는 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이고;
    X는 -CO- 또는 -SO2-이며;
    Y는
    으로 표시되는 화합물이고[이 때, n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, R5및 R6는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 상호 독립적으로 선택되거나 또는, R5및 R6또는 R4및 R5는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 C2-7알킬렌을 형성한다];
    R2는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
    R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
    D는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이거나 치환되거나 치환되지 않은 알콕시 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오이고; 및,
    *는 비대칭 부재탄소(asymmetric center)를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및/또는 히드록시로 치환될 수 있는 C1-11알킬; 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환 되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및/또는 히드록시로 치환될 수 있는 C3-6씨클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 씨클로 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및/또는 히드록시로 치환될 수 있는 C1-11알콕시; 치환되거나 치환 되지 않은 알킬, 치환되거나 치 환되지 않은 알콕시 및/또는 히드록시로 치환될 수 있는 아릴; 또는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및/또는 치환되거나 치환되지 않은 아 릴로 치환될 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1은 씨클로알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴 및/또는 할로겐화된 아릴 로 치환될 수 있는 C1-11알킬; 알킬로 치환될 수 있는 C3-6씨클로알킬; 아릴로 치환될 수 있는 C1-5알콕시; 알킬, 알콕시 또는/ 및 할로겐으 로 치환될 수 있는 아릴; 또는, 디(C1-6알킬)아미노인 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  4. 제 3항에 있어서,
    R1은 하기의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
  5. 제 1항에 있어서,
    Y식에서, R4는 수소, 아릴로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6씨클로알 킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  6. 제 5항에 있어서,
    Y는 하기의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
  7. 제 1항에 있어서,
    Y식에서, R4및 R5는 서로 결합되어 -(CH2)m-[이때, m은 0내지 4의 정 수이다]을 형성하는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  8. 제 7항에 있어서,
    m+n은 3 또는 4인 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  9. 제 8항에 있어서,
    Y는 하기의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
  10. 제 1항에 있어서,
    R5및 R6는 서로 결합되어 알킬렌을 형성하는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  11. 제 10항에 있어서,
    Y는 하기의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
  12. 제 1항에 있어서,
    R2는 수소이거나
    인 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  13. 제 1항에 있어서,
    R3는 할로겐, 히드록시, C1-5알킬, C1-5알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 및/또는 치환된 아미노기로 치환될 수 있는 C1-10알킬, 알킬C1-5알콕시, C3-7씨클로알킬, 아릴 C1-5알킬, 헤테로씨클로아릴 C1-5알킬, 아릴 또는 헤테로씨클로아릴[이때, 아릴은 모노씨클릭 또는 비씨클릭이다]인 것 을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  14. 제 13항에 있어서,
    R3는 하기의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
  15. 제 1항에 있어서,
    D는 하기의 식으로 정의되는 화합물인 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
    상기 식에서,
    E는 -O-, -S- 또는 -N(R9)-(이때, R9는 수소, 치환되거나 치환되 지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 씨클로알킬이다)이고;
    R7은 수소 또는 C1-5알킬이며;
    R8은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8아실, 아미디노, C1-6알 콕시카보닐 또는
    이고(이때, R20은 수소 또는 C1-5알킬이고, R21은 수소, C1-8알킬, C3-8씨 클로알킬, C3-8헤테로씨클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴옥시 또는 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 카보닐 또는 C1-6알킬카보닐 로 치환될 수 있는 아릴알킬옥시이다);
    R7및 R9는 서로 결합하여 알킬렌을 형성하거나 또는
    R7및 R8은 서로 결합하여 알킬렌 또는 헤테로 방향족 고리를 형 성하며;
    M은
    로 표시되는 화합물[이때, x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 4의 정수이 고; R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환 되지 않은 알킬, -OR14, -SR14, -NR14R15, -NHC(O)R14, -C(O)OR14,
    -OC(O)R14, -OC(O)OR14또는 -C(O)NR14R15이거나 또는 R7또는 R8과 함께 결합하여 알킬렌 또는 헤테로 방향족 고리를 형성하며; R14및 R15는 독 립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나 또는 R14는 R7또는 R9와 결합하여 알킬렌을 형성하고; R10및 R12, 또는 R11및 R13은 서로 결합하여 알킬렌 또는 헤테로 방향족 고리를 형성하며; R10및 R11, 또는 R12및 R13은 이들 각 치환기가 결합하고 있는 탄소 원자와 서로 결합하여 카보닐, 티오카보닐 또는 이민을 형성한다]이다.
  16. 제 15항에 있어서,
    R21은 하기의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
  17. 제 15항에 있어서,
    제 15항의 첫번째 식의,
    R9는 수소, C1-5알킬 또는 히드록시 또는 아미노기를 가질 수 있는 C3-8씨클로알킬이고;
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-5알킬, 치 환되거나 치환되지 않은 C1-8아실 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알콕시 카보닐이며;
    R7및 R8, 또는 R7및 R9는 서로 결합하여 알킬렌을 형성하고;
    R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-5알킬, -OR14, -SR14, -NR14R15, -NHC(O)R14, -C(O)OR14또는 -OC(O)OR14이며;
    R10은 R7또는 R9와 결합하여 알킬렌을 형성하고;
    R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이며;
    R14는 R7또는 R9와 결합하여 알킬렌을 형성하는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염.
  18. 제 15항에 있어서,
    R8은 하기의 식으로 정의되는 화합물인 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R18은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬 또는 치환되거 나 치환되지 않은 아미노알킬카보닐이다.
  19. 제 15항에 있어서,
    D는 하기의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
  20. 제 1항에 있어서,
    하기의 화합물에서 선택된 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염:
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2,2-디메틸펜타노일)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-메틸아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[(2-벤조일아미노-2-메틸)-프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[(2-벤젠설포닐아미노-2-메틸)-프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[(2-벤질카보닐아미노-2-메틸)-프로피오닐]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[2-(3-클로로-3-메틸부티릴아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(3,3-디메틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-프로필펜타노일)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-씨클로헥실카보닐피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-씨클로헥실아세틸피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(4-tert-부틸-씨클로헥실카보닐-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(벤조일)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(R)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(이소부틸옥시카보닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-아세틸옥시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[2-(2-에틸부티릴아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[2-(4-플루오로벤조일아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-(1-벤조일아미노)-씨클로헥실카보닐아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노프로필)-2(R)-[3-(N-아세틸-N-페닐아미노)프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노프로필)-2(R)-[4-(N-메탄설포닐-N-페닐아미노)부티릴아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노프로필)-2(R)-[4-(N-페닐-N-p-톨루엔설포닐아미노) 부티릴아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[4-(N-씨클로헵틸-N-메탄설포닐아미노)부티릴아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[3-(N-씨클로헵틸-N- 메탄설포닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[3-(N-씨클로헥실-N- 메탄설포닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[3-(N-씨클로헥실-N-에톡시카보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(이소부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(N,N-디에틸아미노카보닐) -피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-메틸아미노프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-히드록시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(4-메틸-2-이소부틸펜타노일)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2,2-디메틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)에틸]-2(R)-[1-(2,2-디메틸펜타노일)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[2-(2-아미노프로피오닐아미노)에틸]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-(5,6,7,8-테트라히드로)나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-히드록시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(4-메틸-2-이소부틸-펜타노일)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-히드록시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸-펜타노일)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-히드록시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)- [2-벤조일아미노-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-메틸-N-(3-아미노에틸)-2(R)-[1-(2,2-디메틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2- 에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-벤질아미노프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)-2(R또는S)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)-2(S또는R)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-페네틸아미노프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-페녹시에틸아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-메톡시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2- 에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노-2-메톡시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-메톡시프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-메톡시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메톡시에틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2(R)-벤질옥시프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[2-벤조일아미노-2-메틸프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메톡시에틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-씨클로헥실메틸아미노-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-벤질아미노-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-클로로벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-테트라히드로푸라닐메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-씨클로프로필메틸아미노-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-푸르푸릴아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-테닐아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(4-클로로벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-피리딜메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-티아졸릴메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-플루오로벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(N-메틸-2-피롤릴메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-플루오로벤질아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(3-피리딜메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-벤질옥시-2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(씨클로펜틸카보닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)에틸]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)부틸]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-테트라히드로푸라닐메틸아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(3,3-디메틸-2-옥소펜타노일카보닐)피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-에틸부틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-4(R)-히드록시피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에틸부티릴)-4(R)-히드록시피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-이소프로필-3-메틸부티릴)-피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(3-브로모벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐) 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(4-메톡시벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐) 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)- 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[2-아미노에틸]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-4(R)- 히드록시-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)- 4(R)-히드록시-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노프로필]-2(R)-[1-(2-에톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-에톡시-2-메틸프로피오닐)- 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)부틸]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)- 4(R)-히드록시피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2-에톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-테닐아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(4-니트로벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐) 피롤리딘- 2(S)- 카보닐-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(3-히드록시벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-아미노-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(씨클로펜틸카보닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-에틸부틸아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(4-히드록시벤질아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸부티릴카보닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐) 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-4(S)-플루오로피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2(S)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2-메틸프로필아미노)-2(R)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)-2(S)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[3-(2,2-디메틸프로필아미노)-2(R)-히드록시프로필]-2(R)-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염;
    N-[2-아미노에틸]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염; 및,
    N-[3-(2-에틸부틸아미노)프로필]-2(R)-[1-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)- 피롤리딘-2(S)-카보닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염.
  21. 비활성 담체(inert carrier)와 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 따르는화합물의 유효량을 포함하는, 사람 또는 동물에서 성장호르몬(growth hormone)의 수준을 증가시키기 위한 조성물.
  22. 불활성 담체, 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량 및 KP-102(GHRP-2), GHRP-6, 헥사렐린(Hexarelin), GHRP-1, L-692,429, L-692,585, MK-0677, G-7220, 성장호르몬 분비인자(growth hormone releasing factor, GRF), IGF-1, IGF-2, B-HT920 또는 전기 성장호르몬 중에서 선택되는 어느 하나의 성장호르몬 분비촉진물질(secretagogue)포함하는, 사람 또는 동물에서 성장호르몬의 수준을 증가시키기 위한 조성물.
  23. 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 사람 또는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 사람이나 동물에서 내인성 성장호르몬(endogenous growth hormone)들의 수준을 증가시키는 방법.
  24. 성장호르몬의 분비를 촉진하는데 있어서 필요한 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 치료 또는 예방이 필요한 사람 또는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 성장호르몬에 의하여 치료 또는 예방될 수 있는 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서,
    전기 질병이나 질환은 골다공증(osteoporosis); 이화질병(catabolic illness); T4/T8 세포의 비율이 낮은 사람을 포함하는
    면역결핍증(immune deficiency); 둔부골절(hip fracture); 노인의 근 골손상(musculoskeletal impairment); 부동화(immobilization)에 기인 하는 근위축(atrophy of muscle); 성인이나 어린이의 성장호르몬결핍 증(growth hormone deficiency); 비만증(obesity); 에이즈(AIDS)나 암 등의 염색체질병(chronic illness)에 기인하는 악태증(cachexia) 및 단백질손실(protein loss); 및, 외과적인 대수술, 상처 또는 화상으로 부터 회복중인 환자의 치료를 포함하는 그룹으로 선택되는 어느 하나 인것을 특징으로 하는
    성장호르몬에 의하여 치료 또는 예방될 수 있는 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  26. 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 KP-102(GHRP-2), GHRP-6, 헥사렐린(Hexarelin), GHRP-1, 성장호르몬 분비인자(growth hormone releasing factor, GRF), IGF-1, IGF-2, B-HT920 또는 전기 성장호르몬 중에서 선택되는 어느 하나의 성장호르몬 분비촉진물질과 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사람 또는 동물에서 성장호르몬의 수준을 증가시키는 방법.
  27. 알렌드로네이트(alendronate)와 같은 비스포스포네이트(bisphosphonate) 및 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 따르는 화합물의 조합을 골다공증이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 골다공증의 치료방법.
  28. 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF) 또는 혈소판유도 성장인자(platelet-derived growth factor, PDBF)의 성장인자 및 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 따르는 화합물의 조합을 뼈의 골절, 상처 또는 화상 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뼈의 골절, 상처 또는 화상을 치료하는 방법.
  29. 동물의 우유나 털의 생산을 증가시키기 위하여, 또는 만성병(ailment)들의치료를 위하여, 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 이들을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 동물의 성장율과 성장한계를 증가시키는 방법.
  30. 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    L은 이탈기(leaving group)이고 R1, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매의 존재하에 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    G는 -NR7R8, -NR8Z 또는 프탈이미드기이고, Z는 아미노 보호기이 며,
    R2및 R3는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고,
    R7, R8, E 및 M은 제 15항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계와 보호기의 존재시 그것을 제거하는 단계 및 프탈로일기(phthaloyl group)의 존재시 그것을 제거하는 단계를 포함하는, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X, Y, D 및 *는 제 1항에서 정의된 바와 동일하다.
  31. 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    L은 이탈기이고 R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매의 존재하에 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    R9및 M은 제 15항에서 정의된 바와 동일하고, G는 제 30항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계와 보호기의 존재시 그것을 제거하는 단계 및 프탈로일기의 존재시 그것을 제거하는 단계를 포함하는, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고, R7, R8, R9및 M은 제 15항에서 정의된 바와 동일하다.
  32. 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    L은 이탈기이고 R16, R17및 R18는 제 18항에서 정의된 바와 동일 하다]
    으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매의 존재하에 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고, R7, E 및 M은 제 15항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계와 보호기의 존재시 그것을 제거하는 단계 및 프탈로일기의 존재시 그것을 제거하는 단계를 포함하는, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고, R7, E 및 M은 제 15항에서 정의된 바와 동일하며, R16, R17및 R18는 제 18항에서 정의된 바 와 동일하다.
  33. 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고, E는 제 15항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매의 존재하에 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    R7및 R8은 제 15항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고, R7, R8및 E는 제 15항에서 정의된 바와 동일하다.
  34. 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고, R7및 R9는 제 15항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매의 존재하에 하기의 일반식:
    [상기 식에서,
    R20및 R21은 제 15항에서 정의된 바와 동일하다]
    으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고, R9, R20및 R21는 제 15항에서 정의된 바와 동일하다.
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