FI91876C - Menetelmä nootrooppisen vaikutuksen omaavien aminohappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä nootrooppisen vaikutuksen omaavien aminohappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91876C FI91876C FI871304A FI871304A FI91876C FI 91876 C FI91876 C FI 91876C FI 871304 A FI871304 A FI 871304A FI 871304 A FI871304 A FI 871304A FI 91876 C FI91876 C FI 91876C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compounds
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
c* a c n s y 1 6/6
MenetelmS nootrooppisen vaikutuksen omaavien aminohappo-johdannaisten valmistamiseksi
Keksinto koskee angiotensiiniS muuttavan entsyyinin 5 inhibiittorien (ACE-inhibiittorien) tai niiden fysiologi-sesti hyvSksyttSvien suolojen valmistusta, jotka ovat kSyttOkelpoisia nootrooppisen (havaitsemistoimintaa paran-tavan) vaikutuksen omaavina lååkeaineina.
NMillå yhdisteillS on kaava (II): 10 OOcoor3* * - CH - NH - CH - (CH2,2-^J> (II) 15 OR1 COOR2 jossa R1 on 1 - 6 hiiliatomia sisåltåvå alkyyli, R2 on vety, 1-18 hiiliatomia sisSltSvS alkyyli tai men-20 tyyli, ja R3 on 7 - 18 hiiliatomia sisåltåvå, suoraketjuinen tai haa-rautunut alkyyli, bentsyyli tai difenyyli-Cj^-alkyyli.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden osalta, joissa on useita kiraalisia atomeja, tulevat kysymykseen kaikki mah-25 dolliset diastereomeerit rasemaatteina tai enantiomeerei- na, tai erilaisten diastereomeerien seokset.
LSheista tekniikan tasoa edustavat US-patentti 4 129 571, US-patentti 4 374 829, EP-A-79 522, EP-A-79 022, EP-A-49 658, EP-A-51 301, US-patentti 4 454 292, 30 US-patentti 4 374 847, EP-A-72 352, US-patentti 4 350 704, EP-A-50 800, EP-A-46 953, US-patentti 4 344 949, EP-A-84 164, US-patentti 4 470 972, EP-A-65 301 ja EP-A-52 991, joista tunnetaan samantyyppisiS ACE-inhibiittoreita ja menetelmia niiden valmistamiseksi.
2 91S76
Edullisia ovat mybs suun kautta annettuina tehoavat ACE-inhibiittorit, kuten esim. Ramipril, Enalapril(f), Captopril(a), Lisinopril(g), Cilazapril(o), RHC 3659, CGS 13954, CGS 13928C(1), CGS 1482A(h), CI-906(j), Zofeno-5 pril(e), Fosenopril(p), Alacepril CI-925(k), Pentopril(q), CV 3317(m), Indolapril(h), YS 980(b), Fentiapril(c), Pivo-pril(d), Perindopril(i). Suun kautta annettuina tehoavia ACE-inhibiittoreita ovat kuvanneet esimerkiksi Brunner ym., J. Cardiovasc. Pharmacol. 7 (Suppl. I) 1985 S2-S11.
i! 3 91S76
CHg CH
hs-ch2-ch-co-n^] hs-ch2-ch-co-n^J
5 Φ °°2Η (-) C°2h 1° 5^ fi tp
HS-CH2-CH2-C0-N 7 (CHj^-CO-S-CH^CH-CO-N
(e, ®2H "2-“2Η 15 <^co-s-ch2-ScoWS^ P* 20^ 2 ·γ* ^C-CH-NH-CHx 2 2 \=/ <£) CX)2H CHg C02C2H5 (f) 25 __
Cl H
ϊ ^ rh C-CH-NH-CH^ 2 2 \=/ <r , i , A Η I 2 ,ch_ch9-^3 (0^2)4-^2 co9h (2) hjc-ch-nh-ch 2 2^-^ 30 ^ * 2 2 tf i i (h) 0¾ COjCjHj Λ 91876 4 Η .ΧΟ,Η
Ob>co Η X-QCns ^CHjCH
δ > “2V°W3 sr**-? ^ 5 ^c-«-NH-£ OCHj C02C2H5 °*3 C02C2H5 (i) X= H (j) X'= 3,4 0CH3 (k) 10 .C-CH-NH-CH * W J „
, c δ A N-CO-- CH-NH-CH^ 2 2\=S
15 CU, CO-C-H- (1) ' _ , i l 3 2 2 5 CH2-C02H CHg C02C2H5 (m) 20 WH .✓“λ·© rn eori^ft yrV'"2"^ I ° CO-H C0,C,H5 <2> CH2-C02H (n) * 25
C°2H
0-co-ch2X(ch2)4^ ©ζλ 30O ° Γ 2H -CH, ^ H C. in OCO ^C-CH-CH -CH 3
Hj^ CH-OCO o' i 2, H<l C.H 0¾¾¾ «3 ,E’ (,1 il 5 91876
Edullisia ovat julkaisusta EP-A-79022 tunnetut ACE-inhibiittorit, jolden kaava III on
5 / KV^eooH
<s* <s> /-\ H >c - CH - HH - CH - CH2 - CH2-f) (m) 0X CH3 éooR ^=7 10 jossa R merkitsee vetyå, metyyliå, etyylia tal bentsyy-liS, erityisesti kaavan III mukainen yhdiste, jossa R merkitsee etyylia (Ramipril).
Edelleen ensisijaisia ovat julkaisusta EP-A-84164 15 tunnetut ACE-inhibiittorit, joiden kaava IV on fY\+C00H (IV) 20 CH - HH - CH - CH2 - CH2 ΤΛ CH3 ioOR11 ' f jossa R4 merkitsee vetya, (Cj-C4)-alkyylia tai bentsyy-25 lia, erityisesti kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R4 merkitsee etyylia.
Ensisijaisia ovat naiden lisaksi 1' — [N— (l-S-karboetoksi-3-fenyyli-propyyli ) -S-ala-nyyli]-ekso- tai endo-spiro-bisyklo[2,2,2]oktaani-2,3'-30 pyrrolidin-5'-yyli-karboksyylihappo ja sen isomeerit ja (S,S,S)-l-metyyli-2(l-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-2H-undekahydro-syklopenta[4,5]pyrrolo[ 1,2-a] pyratsiini-3,8-dioni.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden suloina tulevat ky-. 35 symykseen, naiden yhdisteiden happamesta tai emaksisesta 6 91576 luonteesta riippuen, alkali- tai maa-alkalimetallisuolat tai suolat fysiologisesti hyvåksyttavien amiinien kanssa tai suolat epaorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten HCl:n, HBr:n, H2S04:n, maleiinihapon, fumaarihapon, viini-5 hapon, sitruunahapon kanssa.
Aivojen verisuonten kapillaaristruktuuri eroaa ke-hon muiden alueiden verisuonten rakenteesta. Aivokapillaa-rit ovat endoteelisolujen muodostaman kerroksen ymparOi-mia, jotka ovat liittyneet toisiinsa erityisen tiivisti 10 ("tight junctions"). Aivokapillaareissa on sita paitsi hyvin paljon vahemman sellaisia huokosia, joiden lapi pie-nimolekyyliset aineet voivat paastå muihin verikapillaa-reihin ymparOivåsså kudoksessa tai tåstå pois. Tålla ta-valla lipoidiliukoisuus-ominaisuudella aivokapillaarien 15 yhteydessa on paljon suurempi merkitys jakautumiseen veren ja ympårdivån kudoksen vålilia kuin taiia on muun kehon ollessa kysymyksesså.
Sen vuoksi on olennaista, ettå kaavan II mukaisissa yhdisteissa ainakin yksi ryhmista R1, R2 ja R3 merkitsee 20 lipofiilista tahdettå, kuten pitkaketjuista alifaattista, alisyklis-alifaattista, aralifaattista tai heteroarali-faattista tåhdetta, riittavån suurta alisyklista tahdetta tai vastaavasti substituoitua alisyklista, aromaattista tai heteroaromaattista tahdetta, tai sisaitaa sellaisen 25 osarakenteena.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, etta lahtttaineiden annetaan reagoida keskenaan sopivassa liuottimessa mahdollisesti emaksen ja/tai kytkentaapuai-neen lasnaollessa, mahdollisesti vaiiyhdisteina syntyvat 30 tyydyttamattOmat yhdisteet, kuten Schiff’in emakset, pel-kistetaan, reaktiokykyisten ryhmien suojaamiseksi tila-paisesti lisatyt suojaryhmat lohkaistaan pois, kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa on vapaa (vapaita) karboksyyli-ryhma (ryhmia), mahdollisesti esterdidaån ja saadut yhdis-35 teet mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyvaksyttavik- si suoloikseen.
Ii 7 91876
KeksinnOn mukaisesti kaavan V mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa.
5 O—C00R3 HOOC-CH-NH-CH-(CH2)2-(\~/) i1 R1 COOR2 '-'
H
(V) (VI) 10 Nåiden yhdisteiden reaktio voidaan suorittaa esi- merkiksi tunnettujen peptidi-kytkent&menetelmien mukaisesti orgaanisessa liuottimessa kuten DMF:ssa, CH2Cl2:ssa, DMA:ssa, kytkentåapuaineiden, kuten karbodi-imidien (esim. disykloheksyylikarbodi-imidin), difenyylifosforyyliatsi-15 din, alkaanifosforihappoanhydridien, dialkyylifosfiini- happoanhydridien tai N,N-sukkiini-imidyylikarbonaatin las-nSollessa liuottimessa, kuten CH3CN:ssa. Aminoryhmat kaavan V mukaisissa yhdisteissa voidaan aktivoida tetraetyylidi-fosfiitilla. Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa 20 aktiiviestereiksi (esim. 1-hydroksibentsotriatsolin kans sa), seka-anhydrideiksi (esim. kloorimuurahaishappoeste-reiden kanssa), atsideiksi tai karbodi-imidijohdannaisiksi ja aktivoida nain (vrt. SchrOder, Liibke, The Peptides,
Band 1, New York 1965, s. 76 - 136). Reaktio suoritetaan 25 ensisijaisesti -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen vaiisessa lampotilassa.
valiaikaisesti reaktioon osallistumattomien reak-tiokykyisten ryhmien suojaksi liitetyt suojaryhmat loh-kaistaan pois reaktion paatyttya sinansa tunnetulla taval-30 la (vrt. SchrGder, Lubke, The Peptides, Nide 1, New York 1965, s. 1 - 75 ja 246 - 270; Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis ", New York 1981).
KeksinnOn mukaisten yhdisteiden nootrooppista vai-kutusta tutkittiin hiirilia, joiden kehon paino oli 20 -35 25 g, ehkaisevassa (passiivisessa) torjumiskokeessa (step- 8 91876 through-Modell). J. Kopp'in, Z. Bodanecky'n ja Μ. E. Jar-vik'in koemenetelman modifioidun muodon ovat kuvanneet J. Bures, 0. Buresova ja J. Huston julkaisussa "Techni-cues, and Basic Esperiments for the Study of Brain and 5 Behavior", Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1983).
Naiden kirjallisuustietojen mukaisesti aineen kat-sotaan olevan nootrooppisesti tehoava silloin kun se pys-tyy kumoamaan koe-eiaimien sahkdkouristus-sokilla aiheu-10 tettua muistin menetysta tai skopolamiinilla indusoitua muistin menetysta.
Kokeet suoritettiin modifioitujen koemenetelmien mukaisesti. Vertailuyhdisteena oli tunnettu nootrooppinen aine 2-okso-l-pyrrolidinyylietikkahappoamidi (Piracetam).
15 Keksinndn mukaisten yhdisteiden selva ylivoimaisuus ver-tailuaineeseen nahden ilmeni siten, etta skopolamiinilla indusoitu muistin menetys ehkaisevassa torjumiskokeessa on kumottavissa MED:n (pienin tehoava annos) ollessa 1,0 -30 mg/kg suun kautta annettuna. Vertailuaineen MED-arvo on 20 noin 500 - 1000 mg/kg suun kautta annettuna.
Keksinnbn mukaisten yhdisteiden toksisuus on useim-miten vain vahainen.
Seuraavassa taulukossa on esitetty nootrooppiset ominaisuudet keksinnOn mukaisille yhdisteille ja erMille 25 tunnetuille yhdisteille.
Tunnetut ACE-inhibiittorit: 1. Hoe 498: (S,S,S,S,S)-2-[N-(l-karboetoksi-3-fenyyli-propyyli-alanyyli]-2-atsabisyklo[3.3.0]ok-taani-3-karboksyylihappo: 30 C£>- r-i COOCjHj 9 91876 2. S 82 8882: N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S- alanyyli-okso-spiro[bisyklo-[2.2.2]oktaani-2,3*-pyrrolidin]-5*-yyli-karboksyylihappo-hydrokloridi (isomeeri 1): 5 Y I V-COOH Η-Cl COOCjKj 3. Kaptopriili: l-(3-merkapto-2-metyyli-l-oksopropyyli)- 15 L-proliini:
(S)^ — COOH
20 O CHj 25 4. Enalapriili:
30 j^^^COOH
°*3 COOCjHj 35 10 91876 5. Trandolapriili: OO^OCH ^ 5 sMs* ^ x<s^kh CH3 COOC2H5 10 6.-11. Keksinnon mukaiset yhdisteet p;· cook3 15 rA7 ch3 coor2
Yhdiste nro R^ R2 20--- 6 n-C8H17 C2H5 7 CH(C4H9)2 C2H5 8 CH2-C6H5 C2H5 9 n-CgH17 n-CgH17
25 10 n-CgH17 H
ch3 n ch(c6h5)2 chJxhj 30
Seuraavassa taulukossa CXC tarkoittaa eiainryhmaa, jolle ei ole annettu skopolamiinia eika tutkittavaa yhdis-tetta; CSC tarkoittaa eiainryhmaa, jolle annettiin ainoas-taan skopolamiinia, mutta ei tutkittavaa yhdistetta; ja 35 DSD tarkoittaa eiainryhmaa, jolle annettiin seka skopolamiinia etta tutkittavaa yhdistetta.
li 11 91876
Taulukko
Ehkaisevå torjurainen (step-through-torjuminen) hiirilla - skopolamiinilla indusoitu amnesia -
Yhdiste Annos Retentiotesti %-muutos kontrol- mg/kg p.o. jKeskimaarainen ^ liin nahden latenssiaika (s)J retention aikana CXC CSC DSD (CSC = 100 %)
Hoe 498 (1) 0 300.0 18.0 0.03 46.0* + 155.5 0.1 23.0 + 27.7 0.3 34.5 + 91.6 1.0 71.0* + 294.4 3.0 59.0* + 227.7 10.0 57.5* + 219.4
Hoe 498 (2) 0 300.0 21.5 0.03 31.0 + 44.2 0.1 26.5 + 23.3 0.3 30.5 + 41.9 1.0 32.5 + 51.2 3.0 58.5* + 172.1 10.0 53.0* + 146.5 S 82 8882 0 300 19.5 1 43.0* + 121 3 63.0*+ 223 10 36.0 + 85
Kaptopriili 0 300.0 25.5 10.0 43.0 + 68.6 30.0 89.5* + 250.9
Enalapriili 0 300.0 25.5 3.0 34.0 + 33.3 10.0 64.5* + 152.9
Trandola- priili 0 300.0 19 0.1 19 0.0 0.3 22.2 18.4 1.0 24.0 26.3 3.0 78.5 313.2 10.0 39.0 105.3 (jatkuu) 91876
Yhdiste (6) O 300 32.0 0.03 122.5 282.8 0.1 38.0 18.7 0.3 34.5 7.8 1.0 134.0 318.7 3.0 62.0 93.7 10.0 34.5 7.8
Yhdiste (7) O 300 17.5 0.1 26.0 48.5 0.3 66.0 277.1 1.0 25.5 45.7 3.0 44.5 154.2 10.0 98.0 460.0 30.0 20.5 17.1
Yhdiste (8) O 300 39.0 0.3 292.0 648.7 1.0 117.5 201.2 3.0 84.0 115.3 10.0 68.0 74.3 30.0 204.0 423.0
Yhdiste (9) O 300 22.0 0.1 29.5 34.0 0.3 81.5 270.4 3.0 35.5 61.3 10.0 42.0 90.3
Yhdiste (10) O 300 31.5 0.1 38.0 20.6 0.3 23.0 - 27 1.0 49.5 57.1 3.0 89.5 184.1 10.0 99.0 214.3 30.0 77.0 122.2
Yhdiste (11) O 300 21.5 0.3 42.5 97.6 1.0 68.5 218.6 3.0 49.0 127.9 10.0 51.5 139.5 13 91876
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella kek-sinnOn mukaiset yhdisteet soveltuvat korkean verenpaineen hoitamisen ohella myds syntyperaltaan erilaisten havaitse-mis-toimintahairididen hoitamiseen, joita esiintyy esim.
5 Alzheimer'in sairauden tai vanhuudentylsistymisen yhtey-desså.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteita voidaan siten kayt-taa hoidettaessa ja ehkaistaessa ennakolta havaitsemis-toimintahairidita korkean verenpaineen omaavilla potilail-10 la.
Laakeaineita valmistetaan sinansa tunnetuilla, am-mattimiehen tuntemilla menetelmilia. LåSkeaineina keksin-ndn mukaisia farmakologisesti vaikuttavia yhdisteita (= vaikutusaine) kaytetaan joko sellaisinaan tai ensisi-15 jaisesti sopivien farmaseuttisten apuaineiden yhdistelmana tablettien, laåkerakeiden, kapselien, perapuikkojen, emul-sioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa, jolloin vai-kutusainepitoisuus on enintåån noin 95 %, ensisijaisesti vaiilia 10 - 75 %.
20 Vaikutusaineita voidaan antaa esimerkiksi suun kautta, peraaukon kautta tai parenteraalisesti (esim. las-kimonsisaisesti tai ihonalaisesti), jolloin suun kautta anto on ensisijainen tapa.
Suun kautta tapahtuvaa antomuotoa vårten aktiivi-25 set yhdisteet saatetaan tarkoitukseen soveltuvien lisa- aineiden, kuten kantajien, stabilisaattorien tai neutraa-lien laimennusaineiden kanssa sekoitettuna ja tavallisin menetelmin sopiviin antomuotoihin kuten tableteiksi, laa-kerakeiksi, pistokapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai dljy-30 suspensioiksi tai vesi-, alkoholi- tai Oljyliuoksiksi.
Neutraaleina kantajina voidaan kåyttaa esim. arabikumia, magnesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, maitosokeria, glukoosia tai tSrkkelysta, erityisesti maissitSrkkelysta. TailOin valmistus voi tapahtua seka kuiva- etta mydskin 35 markagranulaatin muodossa. Oljymaisina kantaja-aineina tai 14 91876 liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvis- tai eiaindljyt, kuten auringonkukkaOljy tai kalanmaksaOljy.
Ihonalaista tai laskimonsisaista antoa vårten ak-tiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyvaksyttavat 5 suolat saatetaan, haluttaessa tarkoitukseen tavallisesti kSytettåvien aineiden, kuten liukenemista vaiittavien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden kanssa liuoksen, suspension tai emulsion muotoon. Liuottimina tulevat kysymykseen esim. vesi, fysiologinen keittosuola-10 liuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyseriini, nSiden ohella myOs sokeriliuokset kuten glukoosi- tai man-niittiliuokset tai myfis erilaisten mainittujen liuottimien seos.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista 15 keksinnOn mukaista menetelmaa kaavan (II) mukaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 2- [N-(IS )-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli] -cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihappo-20 oktadekyyliesteri 23 g:n julkaisun EP-A-79 022 mukaisesti valmistet-tua cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyyli-happo-oktadekyyliesteriå annetaan reagoida 6,7 g:n kanssa HOBtrtå, 13,8 g:n kanssa [N-(IS)-karbetoksi-3-fenyylipro-25 pyyli)]-S-alaniinia ja 10,2 g:n kanssa disykloheksyylikar-bodi-imidiS 200 mlrssa dimetyyliformamidia. 3 tunnin se-koittamisen jaikeen huoneen låmpOtilassa, saostunut disyk-loheksyyliurea suodatetaan pois, haihdutetaan kuiviin, liuotetaan 1 litraan etyyliasetaattia ja ravistellaan 3 x 30 500 ml:n kanssa 5-prosenttista NaHC03 -liuosta. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, kromatografoidaan etyyliase-taatti/petrolieetteri-seoksella (suhde 2:1), kolonnin ia-pi, jossa on 1 kg silikageelia ja erotetaan talla tavalla otsikon yhdisteeksi ja (S,S,R)-diastereomeeriksi.
15 91876
Esimerkki 2 (ei keksinnbn mukainen yhdiste) 2- [N- [ ( 2S )-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli] -L-alanyy-li]-(1S,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyyli-happo-isobutyyliesteri 5 2,00 g (4,80 mmoolia) 2-[N-[(IS)-etoksikarbonyyli- 3- fenyyli-propyyli]-L-alanyyli]-(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo- [3.3.0] oktaani-3-karboksyylihappoa liuotettiin 100 ml:aan isobutanolia, lisåttiin 0,1 ml v&kevaa rikkihappoa ja seosta kiehutettiin 15 tuntia. Jaahdyttamisen jaikeen 10 liuotin imettiin pois rotaatiohaihduttimessa ja jaannbs liuotettiin metyleenikloridiin. Tåma liuos pestiin kerran vedelia, kyliastetylia NaHC03:n vesiliuoksella ja uudelleen vedelia, kuivattiin MgS04:lla, haihdutettiin kuiviin ja erotettiin epapuhtauksista kromatografoimalla 200 g:lla 15 silikageelia (eluointiaine metyleenikloridi/etyyliasetaat-ti-seos 8:2).
Saanto: 51 % teoreettisesta, oljymaistå tuotetta.
[a]*0 = -28,2° (c * 1, metanoli).
Tama tuote liuotettiin eetteriin, pH såadettiin 20 kyliastetylia suolahapon eetteriliuoksella arvoon 2, liuotin haihdutettiin pois ja jaannds kiteytettiin di-isopro-pyylieetteristå.
Hydrokloridin arvot: sp. 123 - 124 °C
25 [a]p° = +17,7° (c = 1, metanoli)
Esimerkki 3 2- [N- [ (IS )-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli] -L-alanyyli] -( IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyyli-happo-bentshydryyliesteri 30 2,07 g (4,97 mmoolia) 2-[N-[(lS)-etoksikarbonyyli- 3- fenyylipropyyli]-L-alanyyli]-(IS,3S,5S)-atsabisyklo- [3.3.0] -oktaani-3-karboksyylihappoa liuotettiin 50 mlraan asetonia ja jailia jaahdyttaen lisattiin tiputtamalla liuos, jossa oli 1,16 g (5,98 mmoolia) difenyylidiatsome-35 taania 50 ml:ssa asetonia. Taman jaikeen liuosta sekoitet- 16 91876 tiin 26 tuntia huoneen lampOtilassa, liuotin haihdutettiin pols rotaatiohaihduttimessa ja jaannds puhdistettiin flash-kromatografoimalla 150 g:11a silikageeliå (eluointi-aine tolueeni/etanoli-seos 98:2).
5 Saanto: 2,55 g (88 %) Gljymåistå tuotetta.
[α]β0 = -33,8° (c = 1, metanoli).
Esimerkki 4 2- [N- [ (IS )-etoksikarbonyyll-3-fenyylipropyyll] -L-alanyy-11]-(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaanl-3-karboksyyli- 10 happo-oktadekyyliesteri 2,08 g (5,00 mmoolia) 2-[N-[(IS)-etoksikarbonyyli- 3- fenyylipropyyli] -L-alanyyli] -(IS, 3S, 5S )-2-atsabisyklo- [3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappoa liuotettiin 25 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, lisattiin 1,00 g 15 (10,0 mmoolia) kaliumvetykarbonaattia ja sekoitettiin 90 minuuttia 40 °C:ssa. Huoneen lampOtilaan jaahdyttamisen jaikeen lisåttiin tiputtamalla liuos, jossa oli 4,00 g (12,0 mmoolia) 1-bromioktadekaania 20 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 4 tuntia 40 °C:ssa.
20 Liuotin imettiin pois rotaatiohaihduttimessa noin 1 torrin vakuumissa ja jåånnos jaettiin veteen ja metyleeniklori-diin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kui-vattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuotteesta (5,40 g) eristettiin kromatografoimalla kolonnissa 200 25 g:Ha silikageeliå (eluointiaine tolueeni/etanoli-seos » 99:1) 3,05 g (92 %) tuotetta.
[a]p° = -19,6° (c = 1, metanoli).
Esimerkki 5 (ei keksinnOn mukainen yhdiste) 2- [N- C (IS) -bentshydryylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli] -30 L-alanyyli]-(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-kar- boksyylihappo-bentsyyliesteri a) (2R)-hydroksi-4-fenyylivoihappobentshydryyli- esteri
Liuokseen, jossa oli 7,40 g (41,1 mmoolia) (2R)-35 hydroksi-4-fenyylivoihappoa 200 ml:ssa absoluuttista ase- 17 91876 tonia, lisattiin tiputtamalla 20 minuutin aikana, jailia jaahdyttaen, liuos, jossa oli 10,1 g (52,1 mmoolia) dife-nyylidiatsometaania 400 ml:ssa absoluuttista asetonia ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lampdtilas-5 sa. Liuotin haihdutettiin pois ja jaånndsta hierrettiin 100 ml:n kanssa petrolieetteria. Saatiin 6,4 g kiteista tuotetta. Emaiiuos haihdutettiin kuiviin ja kromatografoi-malla kolonnissa 700 g:11a silikageelia (eluointiaine to-lueeni/etanoli-seos 99:1) eristettiin viela 6,0 g tuotet-10 ta.
Kokonaissaanto: 12,4 g (87 %).
Sp. 88 - 89 °C.
[α]ρ° = 1,8° (c = 5, metanoli).
b) 2-[N-[(IS)-bentshydryylioksikarbonyyli-3-fenyy-15 lipropyyli]-L-alanyyli]- (IS, 3S, 5S )- 2-atsabisyklo[3.3.0]- oktaani-3-karboksyylihappobentsyyliesteri b1) 1,80 g (4,33 mmoolia) 2-(N-tert.butoksikarbonyy- li-L-alanyyli ) - (IS, 3S, 5S ) -2-atsabisyklo [3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteria liuotettiin 4,5 ml:aan 20 trifluorietikkahappoa ja sekoitettiin 90 minuuttia huoneen lampOtilassa. Reaktioliuos haihdutettiin kuiviin ja tri-fluorietikkahappoesterien poistamiseksi tislattiin kolme kertaa rotaatiohaihduttimessa tolueenin kanssa. jaannds, jossa oli 1,90 g 2-(L-alanyyli)-(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo-25 [3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteri-trifluo- riasetaattia, liuotettiin 10 ml:aan absoluuttista metylee-nikloridia (Liuos A).
b2) 1,63 g (4,71 mmoolia) (2R)-hydroksi-4-fenyyli-voihappobentshydryyliesteria, esimerkista 12 a), liuotet-30 tiin yhdessa 0,4 ml:n kanssa absoluuttista pyridiinia 25 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja tiputtamalla lisattiin -10 °C:ssa 20 minuutin kuluessa 1,41 g (5,00 mmoolia) trifluorimetaanisulfonihappoanhydridia. T3man jalkeen poistettiin jååhdytyshaude ja huoneen lampO-35 tilan saavuttamisen jalkeen liuotin haihdutettiin pois.
18 91876 jaannOs suodatettiin 50 g:lla silikageelia metyleeniklori-din kanssa ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1,70 g 4-fe-nyyli- ( 2R) -trif luorimetyylisulf onyylioksi-voihappobents-hydryyliesteria ja liuotettiin 10 ml:aan absoluuttista me-5 tyleenikloridia (Liuos B).
b3) Liuokseen A lisattiin 1,0 ml (7,40 mmoolia) tri-etyyliamiinia ja sen jaikeen lisattiin hitaasti tiputta-malla 0 °C:ssa liuos B. Jaahdytyshaude poistettiin ja reak-tioliuosta sekoitettiin 19 tuntia huoneen lampOtilassa, 10 sitten pestiin kolme kertaa vedelia, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin. JaannOs puhdistettiin 80 g:lla silikageelia (eluointiaine sykloheksaani-etyyliasetaatti-seos 8:2 ja 7:3) kromatografoimalla ja saatiin 0,95 g (30 %) haluttua tuotetta.
15 Sp. 81 - 85 °C
[a]o° = -55,2° (c = 1, metanoli).
Edelia esitetyissa esimerkeissa kuvattujen menetel-mien sopivilla yhdistelmilia valmistetaan seuraavia muita yhdisteita (rengassysteemien merkinta vastaa yleiskaavan 20 (II) yhdisteiden osalta esitettyja merkintOja):
Esim. R1 r2 r3 6 -™3 -0.H. -21'5° 2 5 2 3 Me = 1, CB,0H)
25_____J
7 "CH3 CH2-CH(CH3)2 -CH2-<g)^D0= “39,3° (c = 1, ch3oh) ll
Claims (4)
19 91876 Patenttivaatimus Menetelmå terapeuttisesti kayttiikelpoisten, kaavan (II) mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyvak-5 syttMvien suolojen valmistamiseksi, COcoor* * _ C - CH - NH - CH - (CH0)0-U /> * 11 * ίο « I, I o
0. COOR jossa R1 on 1 - 6 hiiliatomia sisåltava alkyyli, R2 on vety, 1-18 hiiliatomia sisSltåvå alkyyli tai men-15 tyyli, ja R3 on 7 - 18 hiiliatomia sisåltåva, suoraketjuinen tai haa-rautunut alkyyli, bentsyyli tai difenyyli-C1.4.alkyyli, tunnettu siita etta kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kans-20 sa, 00^°°^ hooc-ch-nh-ch-(ch2,2-^Q> I R COOR^ '-'
25 H (V) (VI) emSksen ja/tai kytkentSapuaineen lSsnSollessa, ja saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyvSksyt-30 taviksi suoloikseen. 20 91876 FOrfarande fOr framstailning av terapeutiskt an-våndbara fOreningar med formeln (II) och fysiologiskt god-5 tagbara salter darav, jr * * 10 \c - C» - NH - ch - <ch2)2^=J> dl) o R1 C00R2 dSr R1 dr alkyl med 1-6 kolatomer,
15 R2 ar vate, alkyl med 1-18 kolatomer eller mentyl, och R3 ar en rakkedjad eller fOrgrenad alkyl med 7-18 kolatomer, bensyl eller difenyl-C1.4-alkyl, kannetecknat darav, att en forening, som har formeln (V), omsatts med en forening, som har for-20 meln (VI), coor3 hooc-ch-nh-ch-(ch2)2—£^~/) ? R1 COOR2 ^-' H 25 (V) (VI) li narvaro av en bas och/eller ett kopplingshjalpmedel, och 2 de erhållna fOreningarna eventuellt omvandlas till fysio- 3 30 logiskt godtagbara salter darav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863610391 DE3610391A1 (de) | 1986-03-27 | 1986-03-27 | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen |
| DE3610391 | 1986-03-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871304A0 FI871304A0 (fi) | 1987-03-25 |
| FI871304A FI871304A (fi) | 1987-09-28 |
| FI91876B FI91876B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91876C true FI91876C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=6297417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871304A FI91876C (fi) | 1986-03-27 | 1987-03-25 | Menetelmä nootrooppisen vaikutuksen omaavien aminohappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0243645B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62240698A (fi) |
| KR (1) | KR870008841A (fi) |
| CN (1) | CN1031267C (fi) |
| AT (1) | ATE102954T1 (fi) |
| AU (1) | AU621278B2 (fi) |
| CA (1) | CA1341064C (fi) |
| CS (2) | CS276179B6 (fi) |
| DD (1) | DD280765A5 (fi) |
| DE (2) | DE3610391A1 (fi) |
| DK (1) | DK172221B1 (fi) |
| EG (1) | EG18175A (fi) |
| ES (1) | ES2061447T3 (fi) |
| FI (1) | FI91876C (fi) |
| HU (2) | HU203117B (fi) |
| IE (1) | IE62456B1 (fi) |
| MA (1) | MA20919A1 (fi) |
| NO (1) | NO178546C (fi) |
| NZ (1) | NZ219764A (fi) |
| OA (1) | OA08506A (fi) |
| PH (1) | PH27210A (fi) |
| PT (1) | PT84564B (fi) |
| RU (1) | RU1836335C (fi) |
| TN (1) | TNSN87045A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA872230B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| AU612137B2 (en) * | 1987-04-27 | 1991-07-04 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| DE3801587A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-03 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| DE3803225A1 (de) * | 1988-02-04 | 1989-08-17 | Hoechst Ag | Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
| US5037821A (en) * | 1988-06-01 | 1991-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ACE inhibitor |
| US5093129A (en) * | 1989-01-30 | 1992-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor |
| US5032578A (en) * | 1990-09-17 | 1991-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
| JP2004532200A (ja) * | 2001-03-15 | 2004-10-21 | サエジス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 全身性ストレスの後に認識機能を回復するための方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
-
1986
- 1986-03-27 DE DE19863610391 patent/DE3610391A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-18 ES ES87103938T patent/ES2061447T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 AT AT87103938T patent/ATE102954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-18 DE DE87103938T patent/DE3789330D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 EP EP87103938A patent/EP0243645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 FI FI871304A patent/FI91876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 PH PH35073A patent/PH27210A/en unknown
- 1987-03-25 HU HU871308A patent/HU203117B/hu unknown
- 1987-03-25 NZ NZ219764A patent/NZ219764A/en unknown
- 1987-03-25 MA MA21159A patent/MA20919A1/fr unknown
- 1987-03-25 HU HU896609A patent/HU202118B/hu unknown
- 1987-03-25 DD DD87301118A patent/DD280765A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 EG EG18087A patent/EG18175A/xx active
- 1987-03-26 RU SU874202302A patent/RU1836335C/ru active
- 1987-03-26 KR KR870002775A patent/KR870008841A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-03-26 CA CA000533092A patent/CA1341064C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 NO NO871282A patent/NO178546C/no unknown
- 1987-03-26 AU AU70649/87A patent/AU621278B2/en not_active Expired
- 1987-03-26 JP JP62070541A patent/JPS62240698A/ja active Pending
- 1987-03-26 ZA ZA872230A patent/ZA872230B/xx unknown
- 1987-03-26 DK DK153587A patent/DK172221B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 IE IE78487A patent/IE62456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 PT PT84564A patent/PT84564B/pt unknown
- 1987-03-27 OA OA59095A patent/OA08506A/xx unknown
- 1987-03-27 CS CS872126A patent/CS276179B6/cs unknown
- 1987-03-27 CN CN87102304A patent/CN1031267C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 CS CS896519A patent/CS276385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 TN TNTNSN87045A patent/TNSN87045A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91876C (fi) | Menetelmä nootrooppisen vaikutuksen omaavien aminohappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| US4256751A (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| US6242432B1 (en) | Antithrombotic organic nitrates | |
| JP3912798B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| ES2222992T3 (es) | Perciquinina, un procedimiento para su produccion y su uso como producto farmaceutico. | |
| KR100311166B1 (ko) | 신규한머캅토아세틸아미드비사이클릭락탐유도체및이의제조방법 | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| JPH0471920B2 (fi) | ||
| EP0184550A2 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| DD243932A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n,n'-dialkylguanidino-dipeptiden | |
| EP0253190B1 (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0419208B2 (fi) | ||
| PT91539B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados peptidicos com accao antagonista do neuropeptido y | |
| Yanagisawa et al. | Angiotensin-converting enzyme inhibitors. 2. Perhydroazepin-2-one derivatives | |
| EP0374098A2 (de) | Retrovirale Proteasehemmer | |
| US5231084A (en) | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons | |
| PT91616A (pt) | Verfahren zur herstellung von piperazindionen mit psychotroper wirkung und von pharmazeutischen zusammensetzungen die sie enthalten | |
| FI88295B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-n-hexanamidderivat | |
| US4322436A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| US5068242A (en) | Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives and their use for psychotropic action | |
| US4921941A (en) | Orally active antiandrogens | |
| JPS62169730A (ja) | トリプトフアンを含有するオリゴペプチドを用いる神経障害の治療方法 | |
| US4713367A (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide BPP5a | |
| EP0604957B1 (en) | 2-Amino-6,7-dihydroxy-4-thiaheptanoic acid derivatives, production and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |
|
| MA | Patent expired |