CS276385B6 - Process for preparing compounds with nootropic effect - Google Patents
Process for preparing compounds with nootropic effect Download PDFInfo
- Publication number
- CS276385B6 CS276385B6 CS896519A CS651989A CS276385B6 CS 276385 B6 CS276385 B6 CS 276385B6 CS 896519 A CS896519 A CS 896519A CS 651989 A CS651989 A CS 651989A CS 276385 B6 CS276385 B6 CS 276385B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- octane
- azabicyclo
- alanyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 70
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 2-naphthylmethyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N spiro[bicyclo[2.2.2]octane-3,3'-piperidine] Chemical compound C1CCNCC21C(CC1)CCC1C2 VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydrocyclohepta[b]pyrrole Chemical compound C1CCCCC2NCCC21 SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole Chemical compound C1CC=CC2NCCC21 MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCCCC2 SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WSSDGZWSPMAECX-UHFFFAOYSA-N 2-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CNC2CC21 WSSDGZWSPMAECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JQBIKTMQCYTCII-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1C=CC2NCCC21 JQBIKTMQCYTCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CNCC2 NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OQHKEWIEKYQINX-ACZMJKKPSA-N (2s,3as,6as)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CC[C@@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 OQHKEWIEKYQINX-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 4
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPCMCBFMPHOZLG-UHFFFAOYSA-N octyl 2-ethylheptanoate Chemical compound C(CCCCCCC)OC(=O)C(CC)CCCCC IPCMCBFMPHOZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- KEDWLCOPRDSQBB-IHRRRGAJSA-N benzyl (2s,3as,6as)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N[C@H]2CCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 KEDWLCOPRDSQBB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MHOIOLLMOIIRTR-GUBZILKMSA-N (2s,3as,6as)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]21 MHOIOLLMOIIRTR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEGYGPYSYLFSB-ULQDDVLXSA-N 2-o-benzyl 1-o-tert-butyl (2s,3as,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyrrole-1,2-dicarboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H]2CCC[C@@H]2N1C(=O)OC(C)(C)C)OCC1=CC=CC=C1 NXEGYGPYSYLFSB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylidenehydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NN)C1=CC=CC=C1 QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- FDEQIQCNKZPJQR-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;nickel;hydrate Chemical compound O.[Ni].OO FDEQIQCNKZPJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FCBBRODPXVPZAH-UHFFFAOYSA-N nonan-5-ol Chemical compound CCCCC(O)CCCC FCBBRODPXVPZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- HCMYPLXTQBSZEX-UHFFFAOYSA-N oct-3-ynyl methanesulfonate Chemical compound CCCCC#CCCOS(C)(=O)=O HCMYPLXTQBSZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
(57) Anotace :
Popisuje se způsob výroby sloučenin s nootropním účinkem obecného vzorce II, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí, s výjimkou zvláště uvedených sloučenin, který spočívá v tom, že se na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou vzorce IV nebo sloučeninami vzorců IVa a IVb, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi, načež se případně intermediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, redukují, chránící skupiny dočasně zavedené k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny vzorce.II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli. Vyráběné sloučeniny se jako inhibitory ACE používají jako léčiva s nootropním účinkem.
I I »
K3OOC - CH - Ji - C - CH - KH - CH - (CH2)n - R
1,1. ; i, I ,
R5 R1 COOR*
K^OOC -CH-N-C-CH- HH2
CH - X2 CH - COR
I Z >4
000R2 X4 (IVa) (IVb)
CS 276 335 B6
CS 276 385 B6
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin s nootropním účinkem, jakož i jejich soli, které jsou fyziologicky použitelné. Zvláště pak se vynález týká použití inhibitorů enzymů pro přeměnu angiotensinu (ACE-inhibitorů) nebo jejich fyziologicky použitelných solí jakožto léčiv s nootropním účinkem (tj. účinkem zlepšujícím pamětové funkce). Vyráběné sloučeniny se používají pro výrobu příslušných farmaceutických přípravků.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce II
R300C | ϊ - CH - R4 | X K - C - CH . 1» » 0 | NH - CH - (CH2)ft - R COOR2 | (II) | ||
R5 | R1 | |||||
ve kterém | ||||||
I. | ||||||
n | znamená číslo | 1 nebo | 2, |
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylmethylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části,
R1 znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, D-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalaninu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, tolylovou skupinu, mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo menthylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo atomem halogenu, mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, nebo znamená menthylovou skupinu,
R^ a R^ společně s atomy, na které jsou vázány, představují zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo[3,3,0]oktanu, 2-azaspiro[4,5]dekanu, 2-azaspiro [4,4] nonanu, spirO(bicyklo[2,2,l^heptan)-2,3'- -pyrrolidinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan-2,3 '-pyrrolidinu, 2-azatricyklo[4,3,0, l6’9]děkanu, dekahydrocyklohepta[b]pyrrolu, hexahydrocyklopropa[b]pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrolu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí,
II.
s výjimkou sloučenin obecného vzorce II a jejich solí, ve kterých současně n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, r! znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, přičemž fenyl je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo pokud není zahrnut ve shora uvedených definicích, znamená popřípadě chráněný postranní řetězec v přírodě se vyskytující <£ -aminokyselíny vzorce R3-CH(NH2)-C00H,
CS 276 385 B6
3
R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhliku, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku a
R4 a R^ mají význam definovaný ad I.
Výhodně se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce Π, ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 10 až 15 atomy uhliku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu nebo í-bifenylmethylovou skupinu,
R1 znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, va.linu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, O-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thisnylalaninu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, oktadecylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu nebo menthy- lovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, tetradecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cyklopentylovou. skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, 3,3-difenylpropylovou skupinu, fenyloktylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu,
4,4'-difluorbenzhydrylovou skupinu, 4-f liiorf enylovou skupinu, 4-bif enylylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,
5 R a R společné s atomy, na které jsou tyto zbytky vázány, tvoří zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklc[3,3,OJoktanu, 2-azaspiro[4,5)dekanu, 2-azaspirc[4,4]nonanu, spiro[bicyklo[2,2,2]oktan]-2,3 '-pyrrolidinu, 2-azatricyklo[4,3,0,l6’děkanu, dekahydrocyklohepta[b]pyrolu, hexahydrocyklopropa[b] pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta[cjpyrolu, spiro(bicyklo[2,2,l]heptan)-?,3 -pyrrolidinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocykiopenta[b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli.
Zvláště výhodně je předniu:.c.n vynálezu způsob výroby benzhydrylesteru 2- [hl- £(lS)-ethoxykarbor.y 1-3-f eny lpropy l] -L-alanyl] (lS,3S,5S;-2-azabicvklojj, 3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, oktadecylesteru 2-[2-[XlS)-eťhoxykarbonyl-3-fenylpropylj-L-alanyl] (1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny , benzylesteru 2-[N-f(1S)-benzhydryloxykarbony1-3-fenylpropylJ-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2- [N-(lS-ethoxykarbony 1-3-fenylpropyl )-S-slanyl] -(13·, 3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu n-oktylesteru 2- [lM-(lS-eth oxy karbony 1-3-feny lpropy 1)-S-alany l] ~(1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo L3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu (5-nonyl)esteru 2-{.N-(lS-ethoxy kar bony 1-3-f eny lpropy 1)-S-alany l] -(1S,
3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny),
CS 276 385 86 benzhydrylesteru 2-[hílS-menthyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-<1S,3S,5S)-2-azabícyklo[3,3, o]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-decylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3, 3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-ClS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,Oj oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo-[3,3,0]-7-okten-3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2-[M-(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny a benzylesteru 2- [N-(lR-ethoxykarbony1-n-1ridecy1)-S-alanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]okt an-3-karboxylové kyseliny.
Jako kruhové systémy tvořené symboly R4 a R3 spolu s atomy, na které jsou substituen4 5 ty R a R vázány, přicházejí v úvahu zejména systémy z následující skupiny:
pyrrolidinová skupina (0), tetrahydroisochinolinová skupina (A), dekahydroisochinolinová skupina (B), oktahydroindolová skupina (C), indolinová skupina (Q), okta-hvdrocyklopenta[blpyrrolová skupina ¢0), 2-azaspiro[4,5]děkanova skupina (E), 2-azaspiror4,4]nonanová skupina (F), spiro[(bicyklo[2,2,l]heptan)-2,3’-pyrrolidin]ová skupina (0), spiro[(bicyklo[2,2,2joktan)-2,3’-pyrrolidin]ová skupina (H), 2-azatricyklo[4,3,0,l6,9]dekanová skupina (I), dekahydrocyklohepta[b]pyrrclová skupina (J), oktahydroisoindolová skupina (K), oktahydrocyklopenta[c]pyrrolová skupina (L), 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolová skupina (M), 2-azabicyklo[3,l,0]hexanová skupina (N), l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklcpenta [bjpyrrolová skupina (?).
U sloučenin obecného vzorce II, které obsahují několik chirálních atomů, přicházejí v úvahu všechny možné diastereomery jako racemátý nebo enantiomery nebo směsi různých diasterecmerú.
V úvahu přicházející heterocyklické kruhové systémy mají následující strukturní vzorce:
CD)
CC)
CS 276 385 B6
CS 276 385 86 (0)
N
COOH ,3 (P)
(Q)
Jako soli,sloučenin obecného vzorce II přicházejí v úvahu, vždy podle kyselé nebo bá zické povahy těchto sloučenin, soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin nebo soli s fyziologicky použitelnými aminy nebo soli s anorganickými nebo organickými ky selinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vinnou kyselinou a citrónovou kyselinou .
Kapilární struktura krevních cév mozku se liší od kapilární struktury cév v jiných částech těla. Kapiláry cév mozku jsou obklopeny vrstvou endothelových buněk, které jsou navzájem spolu zvláště úzce spojeny (pomocí tight junctions). Mozková kapiláry mají kromě toho mnohem méně těch pórů, kterými mohou v jiných krevních kapilárách do okolní tkáně vstupovat nebo naopak kterými mohou z této tkáně vystupovat nízkomolekulární látky. Vzhledem k tomu má u mozkových kapilár schopnost rozpustnosti v lipidech mnohem větší význam pro rozdělování mezi krev a okolní tkáň, než je tomu ve zbývající části těla.'
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, který spočívá v tom, že se fragmenty těchto, sloučenin nechají spolu navzájem reagovat ve vhodném rozpouštědle popřípadě za přítomnosti báze nebo/a pomocného kopulačního činidla, popřípadě intermediárně vzniklé sloučeniny obsahující nenasycenou vazbu, jako Schiffovy báze, se redukují, chránící skupiny zavedené dočasně k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny obecného vzorce II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce II se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se na slou čeninu obecného vzorce III
E300C - CH - N - C - CH - NH2 (III)
CS 276 385 86 (IV), ve kterém
R1, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce IV nebo sloučeninami obecných vzorců IVa a IVb
CH - X2 CH - COS i 2 L cocsr X* (IVa) (IVb) ve kterých 2
R a R mají shora uvedené významy a
2 4
X a X jakož x X a X znamenají chemickou vazbu nabo
2
X a X znamenají společně oxoskupinu a
X3 a X4 znamenají každý atom vodíku, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi, načež se případně interroediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, redukují, chránící skupiny dočasně zavedené k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny vzorce II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.
Tak lze nechat reagovat sloučeniny obecného vzorce IX
R3O0C - CH - N - C - CHNH?
I I I r5 o r1 ve kterém 13 4 5
R , R , R a R mají shora uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce XI
R2OOC - CH = CH - COR (IX), (XI), fe kterém 2 i a R mají shora uvedené významy, lebo se sloučeninami obecných vzorců XII a XIII
OCH - COOR2
R - CO - CH^ (XII), (XIII),
CS 276 385 B6 ve kterých
R a R mají shora uvedené významy, účelně v přítomnosti báze, jako alkoxidu sodného, v organickém rozpouštědle, při teplotách mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterých index n znamená číslo 2, přičemž intermediárně vznikající Schifíovy báze se redukují a karbonylová skupina se redukčně, například působením komplexního hydridu, převede na methylenovou skupinu.
Schifíovy báze, vzniklé jako meziprodukty, lze také redukovat po předchozí izolaci, například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, za vzniku sloučenin obecného vzorce II.
Ve sfrora uvedených vzorcích III, IV, IVa, IVb, IX, XI, XII a XIII mají obecné substituenty R až R^ a n významy, které byly pro uvedené substituenty definovány shora pod obecným vzorcem II.
Chrániči skupiny, které se dočasně zavádějí k ochraně reaktivních skupin nepodílejících se na reakci, se po ukončené reakci odštěpují o sobě známým způsobem (srov. Schróder, Lubke, cit. shora, str. I až 75 a str. 246 až 270; Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, New York 1981).
Nové sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět například také za použití obecně známých esterifikačnícn metod (srov. například Buchler, Pearson, Survey of Organic Syntheses, sv. 1, New York 1970, str. 802 až 825; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. E5, 1985, str. 656 až 773).
a) Reakce mono- nebo riikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde alespoň jeden ze zbyt2 3 ků R a R znamená atom vodíku, s odpovídajícím alkoholem za kyselé katalýzy (minerální kyselinou nebo kyselým iontoměničem).
b) Alkvlace mono- nebo dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém alespoň jeden ? 3 2 3 ze zbytků R“ a R znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce R Z nebo R Z, v nichž Z znamená nukleoíilně odstranitelnou odštěpitelnou skupinu (jako halogen nebo tosylátový zbytek), v polárním protickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti báze, jako hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu.
c) Reakce mono- nebo dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, v nichž alespoň jeden ze
3 zbytků R a R znamená atom vodíku, s diazoalkenem v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu.
Nootropní účinek sloučenin podle vynálezu byl zkoušen na myších o tělesné hmotnosti 20 až 25 g za použití testu na inhibici (pasivní) obranné reakce (step-through-model). Modifikovaný způsob metody, kterou popsali 3. Kopp, Z. Bohdanecky a Μ. E. jarvik, popisuji 3. Bureš, Q. Burešová a 3. Huston v Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1983).
V souhlase s těmito údaji literatury se látka označuje jako neootropně účinná tehdy, jestliže u pokusných zvířat umožňuje potlačení amnesie, která byla vyvolána elektrokonvulsivním šokem nebo skopolaminem.
Pokusy se provádějí podle modifikovaných metod testu. 3ako srovnávací sloučenina přitom slouží známe nootropikum, tj. 2-oxo-l-pyrrolidinylacetamid (Piracotam). Zřetelná převaha sloučenin podle vynálezu nad srovnávací látkou se projevuje v tom, že amnesie indukovaná skopolaroinem se dá při testu inhibice obranné reakce potlačit za použití minimální účinné dávky (MED) 1,0 až 30 mg/kg p.o. Srovnávací látka vykazuje hodnotu MED asi 500 až 1 000 mg/kg p.o.
Sloučeniny podle vynálezu mají většinou jen nepatrnou toxicitu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou na základě svých farmakologických vlastností vhodné vedle léčení vysokého krevního tlaku také k léčení kognitivních dysfunkcí různého původu, jako je například Alzheimerova choroba nebo senilní demence.
CS 276 385 86
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu k léčení a k profylaxi kognitivních dysfunkcí u pacientů s vysokým krevním tlakem.
Vynález zahrnuje dále léčiva, která obsahují uvedené sloučeniny, způsob jejich výroby, jakož i použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, které se používají k léčení a k profylaxi shora uvedených chorob.
Za využití metody podle vynálezu se mohou shora uvedené inhibitory enzymů pro přeměnu angiotensinu používat na savcích, jako opicích, psech, kočkách, krysách, lidech atd.
Léčiva se připravují o sobě známými a odborníkovi běžnými metodami. Jako léčiva se používají farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (= účinná látka) buď jako takové nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, výhodně mezi 10 a 75 %.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádané farmaceutické přípravky, je odborníkovi na základě jeho znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základových hmot pro přípravu čípků, pomocných látek pro přípravu tablet a dalších nosičů účinných látek se mohou používat například antioxidační prostředky, dispergátory, emulgátory, prostředky proti pěnění, přípravky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat například orálně, rektálně nebo parenterálně (například intravenózně nebo subkutánně), přičemž výhodnou aplikací je orální aplikace.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a obvyklými metodami se převedou na aplikační formy, jako na tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek zhotovovat jak ve formě suchého tak i ve formě vlhkého granulátu. Jako Olejovité nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
K subkutanní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky použitelné soli, popřípadě spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, převedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, dále také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou převádět na odpovídající aplikační formy analogicky podle těchto příkladů.
Následující příklady slouží k bližší ilustraci postupu podle vynálezu k výrobě nových sloučenin obecného vzorce II, aniž by nějakým způsobem omezovaly rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
1-[N-(lS)-dodecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester 1-[N-(lS)-dodecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny mmol benzylesteru S-alanyl-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny (vyrobeného podle EP-A-84164) se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu. Roztok se upraví přidáním ethanolického hydroxidu draselného na hodnotu pH 7,0 a poté se přidá 1 g práškového molekulového síta (4 x ÍQ-^ m) a poté 10 mmol dodecylesteru 2-koto-4-fenylmáselné kyselí9
CS 276 385 B6 {' i
I i
<
i í
í' íi i
.} .í' :í ny. Poté se přikape pozvolna roztok 1 g natriumkyanborhydridu v 10 ml bezvodého ethanolu.
Po 20 hodinách reakéní doby při teplotě 20 až 25 °C se reakčni roztok zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme směsí ethylacetátu a vody. Po odpaření ethylacetátové fáze se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla.
b) Sloučenina získaná podle odstavce a) se hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti 10% paladia na uhlí při teplotě 20 až 25 °C a při atmosférickém tlaku. Po oddělení katalyzátoru se k filtrátu přidá roztok 0,5 N ethanolického chlorovodíku až k dosažení kyselé reakce. Roztok se zahustí ve vakuu a odparek se roztírá s diisopropyletherem až ke krystalizaci.
Příklad 2
Isobutylester 2-[N-[(2S)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2,00 g (4,80 mmol) 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-l-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml isobutylalkoholu, k roztoku se přidá 0,1 ml koncentrované sirové kyseliny a směs se vaří 15 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce a zbytek se vyjme methylenchloridem. Tento roztok se promyje vždy jedenkrát vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se a chromatografii na 200 g silikagelu (rozpouštědlový systém: směs methalenchloridu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) se oddělí od nečistot.
Výtěžek: 51 % teorie ve formě olejovitého produktu.
[oC]q°= -28,2° (c = 1, methanol).
Tento produkt se rozpustí v etheru, přidáním nasyceného etherického chlorovodíku se hodnota pH upraví na 2, rozpouštědlo sé odpaří a odparek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru.
Hydrochlorid:
teplota tání: 123 až 124 °C
C<€]p°= +17,7° (c = 1, methanol).
Příklad 3
Benzhydralester 2-[N[(lS)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2,07 g (4,97 mmol) 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonu a k tomuto roztoku se za chlazení ledem přikape roztok 1,16 g (5,98 mmol) difenyldiazomethanu v 50 ml acetonu. Potom se roztok míchá 26 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografié na 150 g silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethanolu v poměru 98 : 2).
Výtěžek: 2,55 g (88 % teorie) olejovitého produktu.
[<£]θ°= -33,8° (c = 1, methanol).
Příklad 4
Oktadecylester 2-[N-[(lS)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny i
'í
CS 276 365 B6
2,08 g (5,00 mmol) 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 25 ml absolutního dimethylformamidu, k roztoku se přidá 1,00 g (10,0 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a směs se míchá 90 minut při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu místností se přikape roztok 4,00 g (12,0 mmol) l-bromcktsdskanu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 40 QC. Rozpouštědlo se potom odpaří na rotační odparce při 133,3 Pa a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se. Ze surového produktu (5,40 g) se sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla izoluje 3,05 g (92 % teorie) produktu.
= -19,6° (c - 1, methanol).
Vhodnou kombinací metod popsaných ve shora uvedených příkladech se připraví následující sloučeniny (označení kruhových systémů odpovídá označení kruhových systémů pro sloučeniny obecného vzorce II):
R3OOC - | CH - K - C - | * CH 1 CH3 | t / NH - CH - CH, - CH,—-C. V) i 2 ' \_y COOR ' ----' | |||
R4 | ic R' | II i 0 | ||||
příklad R3OOC-CH-K- | R2 | R3 | fyzikální | |||
1, L R4 R5 | data |
kruhový systém A
-c2h5 kruhový systém B
-c2h5
-CH(CH3)2
-CK2-CH(CH3)2 kruhový systém C -CK3 θ kruhový systém C _^2H5 g kruhový systém 3 ^2^5 kruhový systém 3 _C2K5 kruhový systém 3 -C2^5 kruhový systém 3 “C2H5 kruhový systém 3 _C2Hi>
r3ooc-ch-nkruhový systém D kruhový systém E kruhový systém F kruhový systém G kruhový systém G kruhový systém G kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H
CS 276 385 B6
-c2k5
-c2h5
-CH,
-c2h5
-C2H5 C2H5 C2H5 c2h5 C2H5 c2h5 C2H5 c2h5 fyzikální deta
-(CH2)5-CH3
-CH(C6H5)2
-CH(CH3)2
-CH(C6H5)2
-CH(CH3)2
-CH2-CH(CH3)2
-(CH2)5-CH3
[a]20 = -21,5^° (o = i; CHjOH)
CS 276 385 86 příklad R3OOC-CH-N- R2 !„ I5
R4 Ir fyzikální data
27 | kruhový | ayatém : | H | H |
28 | kruhový | systém | H | C2H5 |
29 | kruhový | systém | H | C2H5 |
30 | kruhový | systém | I | ch3 |
31 | kruhový | systém | J | C2K5 |
32 | kruhový | systém | K | C2H5 |
33 | kruhový | systém | L | C2H5 |
34 | kruhový | systém | M | C2H5 |
35 | kruhový | systém | N | c2h5 |
36 | kruhový | systém | N | C2H5 |
37 | kruhový | systém | 0 | c2h5 |
-ch(c6h5)2· '
-(ch2)4-ch3
-C(CH3)3
-(CH2)2-CH(CH3)j
-CH(4-F-C6H4)2
-CH(CH3)2
CS 276 385 B6 fyzikální data
příklad | iPooc-ch-n- l415 E4 R? | R2 |
38 | kruhový systém P | C2H5 |
39 | kruhový systém Q | C2H5 |
40 | kruhový systém A | ch2ch(ch3)2 |
41 | kruhový systém B | CH(CH3)2 |
42 | kruhový systém C | CH(CóH5)2 |
43 | kruhový systém D | ch2- |
44 | kruhový systém B | CH2-CH(CH3>2 |
45 | kruhový systém D | CH2-CH(eH3)2 |
. 46 | kruhový systém D | CH2-CH(CH3)2 |
47 | kruhový systém D | CH(CóH5)2 |
O>-r
-H
(c = 1, CH-jOHj
t.t . 162 až 163
-ch(c6h5)2
-c(ch3)3
CS 276 385 86 příklad R3OOC-CH-NR4 R5 fyzikální data kruhový systém D ch(c6h5)2 kruhový systém E kruhový systém B
-<CH2)5-CH3 kruhový systém G
-ck(c6h5)2 kruhový systém G kruhový systém H
-CH2CH(CH3)2 kruhový systém H kruhový systém H
-ch,ch(ch3)2
-ch2ch(ch3)2 kruhový systém H kruhový systém H
-CH(4-E-C6H4)2
-C(CH3)3
R300C-CH-Nkruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém I kruhový systém J kruhový systém K kruhový systém L kruhový systém M kruhový systém N
CS 276 385 86
-ch(c6h5)2
-ch(c6h5)2
-ch(c6h5)2
-ch(c6h5)2
-(CH2)2-CH(CH3)2
-ch(c6h5)2
-(οη2)5-οη3
-ch(c6h5)2
-C(CH3)2-C!í2CH3 fyzikální data
CS 276 305 B6
RJ00C-CH-Nfyzikální data
R4 R5 příklad kruhový systém O -CH(CH3)2 -CHÍCgH^ kruhový systém P —CHÍCH^i^ kruhový systém Q -C(CH3)3 kruhový systém D . GgH^ kruhový systém O menthyl
RJOOC - CH - N - C - /CH 1 - X i, L O
R4 R5 \Οϊί3’ m
-C(CH3)3
-CHment, hyl
CH2C6Hf [<x]2° = +27,0°' (c = 1; CHjOH) moleát: t.t. 118 až 120 °C příklad
RJOOC-CH-Nk *5
R4 R5 kruhový systém O kruhový systém O
RJ00C-CH--N-
-(CH2)5-CH3 -CH23H
-ch(c6h5)2 -ch2-s-co-c(ch3)3
CS 276 385 86 příklad R3OOC-CH-Nm
R4 R5
OOR-CH(C6H5),
-CH(CH3)2 -CH2-S-CO-C(CH3)3 1
Rj00C-CH2-N
kruhový systém H (CíI3)2CH ch2-p-ích2)4 o i °
CH-O-C-C,H
CS 276 385 B6 příklad příklad
CHCH-CH(C6H5)2
-CH2-CH(CH3)2
-CH(C6H5)2 -c(ch3)3
-ch(c6h5)2 -ch<c6h5)2
-CH(CóH5)2
-(CH,) .-CH3
CS 276 385 86
Příklad 86
4-[N-(lS)-karboxy-3-fenylpropyl)-S-leucyl]-exo-spiro(bicyklo[2,2,2jOktan-i2,3-pyrrolidin)-5-karboxylová kyselina
102 mg (0,2 mmol) karboxylové kyseliny z příkladu 88c) se rozmíchá ve 4N vodném roztoku hydroxidu draselného a v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění látky. Získaný roztok se potom filtruje před iontoměnič (Araberlite^ 1 R 120) a eluce se provádí 2¾ vodným roztokem pyridinu. Výtěžek produktu činí 70 mg.
[ λ. ] θθ = +3,9° (c = 1, methanol).
Následující sloučeniny vzorce II se vyrobí analogickým způsobem:
HOCC-CH-N- fyzikální j,4 1? data
e.H(CK,)2 ch(ch3)ch2ch\ ch2 c6h5
CH2-CgH^i (CK2-cyklohexyl)
CH,-C.H. CCH-, o 4 3
CHO-C,H. ΟΟ,Η.
o 4 2 5
C3o-CaH.-0C,H7
6 4 3 7
CH,-C,H.-OC,H0 2 a 4 4 9 (ch2)4-nh2
C
G
C
C
A
D [a]J° = -23,7° (c = 0,152; Cn-jOH) (ck2)3-nh2
A
CS 276 385 B6
R1 | HOOC-CH-N- fyzikální i. L duta R4 R3 |
ck2-ch2-s ch3 | λ |
CH - CH η tt CH-.-C CH 2 | A |
CH(CH-j)2 | H nepolární diastersomer t.t. 132 až 133 °C polární diastsreomer (al20 = -22,2° ÍC=1,CH3OH] |
CH,-CňHd o 0 | H nepolární diasterecmer [α]β° = +16,4° [C=1,CH3OH] polární disstereomer [α3β° = +29,9° [C=l, CH3OH] |
CH(CH3)2 | B |
CH(CH3)CH2CH3 | B |
ch2c6h5 | B |
CVC6H11 | D |
CH2“C6H4~0CH3 | H |
CH2-C6H4-QC2H5 | G |
^^2-^6^4_θΠ-^4^7 | G |
CH2'C6H4-0n C4H9 | C |
(ch2)4-nh2 | C |
(CH2)3-NH2 | G |
CH2-CH2-S-CH3 | 0 |
CH - CH Η II CH2-C CH | 8 |
CH(CH3)2 | C |
ch(ch3)ch2ch3
CH2Cé H5 CH2-C6H11
CH2-C6H4-0CH3 CH2-C6H4-°C2 H5
CS 276 385 86
HOŮC-CH-Nfyzikální data CH2-C6H4‘0n C3H7 CH2-C6H4-0n-C4Hg (ch2)4-nh2 (CH2)3-NH2
CH2-CH2-S-CH3
CH - CH
CH„-C CH 2
CH(CH3)2
CH(CH3)CH2CH3 ch2c6h5
CH2-C6Hn CH2C6H40CH3 CH2-C6H4_0C2H5 CH2-C6H4-0n C3H7
CH2-C6H4-0n-C4Hg
C c
E
I
H nepolární diastereomer [<ύ]θθ = -28,6° (C=l,CH30H] polární diastereomer ÍcCJd0 = +20-7° tC=1’ CHjOH] MS (FAB) 591 (M++l)
H t.t. 53 až 57 °C
MS (FAB) 605 (M++l)
G
G
H
H
C
D
D
F
N
I
H
CS 276 385 86
R1 | HOOC-CH-N- fyzikální j 1 data R4 R5 |
(CH2)4-NH2 | H t.t. 142 °C |
(ch2)3nh2 | 0 |
CH2-CH2-S-CHj | I |
CH - CH | |
t( It | |
CHn-C CH ‘ \/ S | D |
CH(CH3)2 | G |
CH(CH3)CH2CH3 | E |
CH2CéH5 | Η 1. diastereomer [cC]g° = +16,4° [C=l, CHjGH] 2. diastereomer (terc.-BuNH9-sůl) = +29)9o [C=1> CH}GHj |
CH2-C6Hn | G |
CH2-C6H4-0CH3 | C |
CH2-C6 h4-CC2 h5 | N |
CH--C ,H,-On-C,H-, 2 6 4 j i | N |
CH2-C6H4-0n-C4H9 | I |
(CH2)4-NH2
(CH2)3-NH? | P |
CH2-CH2-S-CH3 | o |
CH - CH | |
II (1 | |
CH,-C CH 2 X / S | K |
. CK(CH3)2 | H |
CH(CH3)CH2CH3 | F |
ch2c6h5 | I |
CS 276 385 B6
HOOC-CH-Nfyzikální data
R4 R5 CH2-C6H4-0CH3 ch2-c6h4-oc2h5 CH2-C6H4On_C3H7
CH2-C6 H4-°n-C4H9 (CH2)4-NH2 (CH2)j-NH2
CH2-CH2-S-CH3
CH - CH
II 11
CH9-C CH 2 \ / s
CH(CH3)2
CH(CH3)CH2CHj ch2c6h5 CH2-C6Hil CH2CÓH4-OCH3
CHo-C.H.-0C9H.
6 4 2 5
CH2-C6H4-On-C3H7 CH2‘C6H40r>'C4H9 (ch2)4-nh2 ch2-ch2-s-ch3
CH - CH
II II
CH„-C CH 2 \/
S
CH(CH3)2
H
P
O
O
N
Q
Q
Q
G
N
I
Q
P
P
O
P
N
CS 276 385 B6
R1 | HOCC-CH-N- fyzikální 1 | data R4 R5 |
ch(ch3)ch2ch3 | H U]g0 = -7,3° (c = 1, CH30H) t.t. 117 °C |
CH2C6H5 | 0 |
CH2-C6Hn | L |
ch2-c6h4-oc2h5 | Q |
CH2'C6H4-On_C3H7 | q |
CH2-CéH4-0n-C4H9 | P |
ch2~ch2-s-ch3 | G |
CH - CH | |
fl II | |
CH,-C CH 2 \Z s | I ’ |
CH(CH3)2 | P |
ch2-c6h5 | P |
•CH2C6H11 | M |
CH2'C6H4OCH3 | 0 |
ch2-c6h4-oc2h5 | D |
CH2”C6H4'On C3H7 | 0 |
CH2-C6 H4-0n-C4H9 | Q |
CH - CH | |
II II | |
CH,-C CH 2 \/ S | N |
CH(CH3)2 | N |
CH(CH3)CH2CH3 | P |
CH2-CgH5 | Q |
CH2C6H11 | N |
^^2_θ6^4_θη-^4^9 | 0 |
CS 276 385 B6
R1
HOOC-CH-Nfyzikální data
R4 R5
CH - CH
II II
CH„-C CH 2 \ /
CHCCHjlCHjCH^ ch(ch3)ch2ch3 c«2-c6Hn
CH2-c6Hn
I
O
Q
Příklad 87
1- [N-(lS)-karboxybutyl)-S-alanyl]-(oktahydrocyklopentatt(jpyrrol)-2-karboxyl0vá kyselina mg (0,17 mmol) karboxylové kyseliny (příklad 90d) se vmíchá do 2 ml 4N vodného roz toku hydroxidu draselného a v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění látky. Potom se roztok přenese na silně kyselý iontoměnič a vymývá se 2% vodným roztokem pyridinu. Po zahuštění roztoku činí výtěžek 39 mg.
MS: (DCI) 327 (M++l).
Analogickým postupem jako je popsán v příkladech 90 a 91 se dají syntetizovat i další sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II
r3ooc - ch - | N - C - CH i ” i | H - N | - CH(CH,) -R i n | |
I | 0 | |||
R4 | *5 R | R1 | COOR^ |
ve kterém n znamená číslo 2, r! znamená methylovou skupinu,
R znamená ethylovou skupinu a
R3 ' znamená atom vodíku, přičemž R a část molekuly vzorce R3OOC-CH-N- mají
R4 R5 významy uvedené v dále uvedených tabulkách.
CS 276 385 86
R | HOOC-CH-N- 1 1 R4 R; |
CHj | A |
-ch2ck2ch3 | A |
-(ch2)9-ch3 | C |
2-naftyl | 0 |
4-bifenylyl | A |
-(ch2)13-ch3 | A |
R | HOOC-CH-N- 1 1 R4 R5 |
ch3 | B |
-CH2CK2CH3 | 8 |
-(CH2)g-CH3 | θ |
2-naítyl | F |
4-bifsnylyl | C |
-(ch2)13-ch3 | B |
R | HCOC-CH-N- ii R4 R5 |
ch3 | C |
-ch2ch2ch3 | C |
-(ck,)9-ch3 | G- |
2-naftyl | G |
4-bifenylyl | D |
-(ch2)13-ch3 | C |
CS 276 385 B6
R | HOOC-CH-N- 1 1 R4 R5 |
CHj | 0 |
-ch2ch2ch3 | 0 |
-<ch2)9-ch3 | H |
2-naftyl | H |
4-bifenylyl | H |
-(ch2)13-ch3 | D |
R | HOOC-CH-N- II R4 R5 |
CHj | G |
-ch2ch2ch3 | G |
-(ch2)9-ch3 | K |
2-naftyl | I |
4-bifenylyl | L |
-(CH2)13-CH3 | G |
R | HOGC-CH-N- II R4 R5 |
ch3 | H |
-CH2CH2CH3 | H |
-(CH2)9-CH3 | N |
2-naftyl | M |
4-bifenylyl | N |
(CH2)13'CH3 | N |
CS 276 385 86
R | HOOC-CH-N- | |
1 1 R4 R5 | ||
CHj | N | |
-ch2ch2ch3 | N | |
-(CH2)g-CH3 | 0 | |
2-naftyl | N | |
4-bifenylyl | P | |
(CH2)13'CH3 | 0 | |
R | HOOC-CH-N- i i | |
1 1 R4 R5 | ||
CHj | Q | |
-CH2CH2CH3 | Q | |
-CCH2)9-CH3 | P | |
4-bifenylyl | Q | |
-(CHPii-CHj | P | |
R | HOOC-CH-N- | fyzikální |
1 1 R4 R5 | data | |
Cl-ij | P | |
-ch2ch2ch3 | P | |
-(ch2)9-ch3 | Q | |
4-bifenylyl | G | |
-(ch2)13-ch3 | Q | |
4-bifenylyl | H |
CS 276 385 86 cí
Rovněž analogickým postupem sloučeniny obecného vzorce II jako je popsán v příkladu 87 se dají připravit následují-
EJOCC - CH - N | - C - u í 0 | CH - N - CH(CH,) - E i i 4 n | (II) | ||
»4 E4 | |c EJ | É1 | 1 2 COCw | ||
R1 | R2 | R3 | HOOC-CH-N- | fyzikální data |
i (ch2)1qch3 ch7 c2h5 (CH2)1QCH3 ch2C6H5 méně polární diastereomer = +0)5° (c = 1, CHjOH);
MS (DCI) 481 (M++l) polárnější diastereomer [ώ]20 = -22,5° (c = 1, CH30H); MS (DCI) 481 (M++l) [<£] g°= +52,9° (c = 1, CHjOH);
MS (DCI) 529 (M++l) i ch(ch3)2 ch3
C2H5 ch2C6H5 0 diastereomery [ 20 = -29,8° (C = 1, CH30H);
MS (DCI) 459 (M++l) = -0,6° (c = 1, CHjOH); MS (DCI) 459 (M++l)
Cll3 Cll3 c2h3
CH„C,Hr 2 6;
MS (DCI): 499 (M++l) pro oba diastereomery 2 CH3 CH3 C2Hs h
CéH5 CH2-CéH4-0-nC3H7 C^ H H méně polární diastereomer [c6]g°= 40,8° (c = 1, CHjOH)” polárnější diastereomer [<C]2Q = -4,5° (c = 1, CH3OH)
H t.t. 53 °C
MS (DCI): 605 (M++l) C6H5 CH2C6H4“°’nC3H7 [,ί]20 = +32,0° (c = 1, CH2C12) t.t. 120 až 127 °C
CS 276 385 86
R1
R2 R5 H00C-CH-N- fyzikální data
R4 R5
2 | C6H5 | CH2-Cé h5 | H | H | H | [ΰθ]θ°= +32,6° (c = 1, CH2C12) t.t. 145 QC (rozklad) |
2 | C6H5 | CH2CH(CH3)2 | H | H | H | t.t. 156 °C (rozklad) další diaštereomer: t.t. 137 °C (rozklad), [<ς]20 = +3,9° (c = 1 CHjOH) |
2 | C6H5 | CH(CH3)-C2H5 | H | H | H | t.t. 127 °C (rozklad); MS (0CI): 485 (M++l) |
n-C^Hg CH3 c2h5 ch2-c6h5 D n-C4Hg CH3 c2h5 H H n-C4Hg CH3 méně polární diaštereomer [£1d° = _51>é°(c = ch30h) polárnější diaštereomer [ < - -26,8° (c = 1, CHjOH) méně polární diaštereomer [Á]g0 = +6,9° (c = 1, CH30H) polárnější diaštereomer [ώ]θ° = +M° (c = 1, CH30H); MS (OCI): 597 (M*+l)
1. diaštereomer = +10,4° (c = 1, CHjOH)
2. diaštereomer t.t. 104 až 108 °C
Srovnávací příklad 1
1) Trifluoracetát benzylesteru 2-(S-alanyl)-(lS,3S,55)-2-azabicykler3,3,o3Qktan-3-karboxylové kyseliny la) Benzylester 2-(N-terc.butyloxykarbonyl-S-alanyl)-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
61,5 g (0,251 mol) benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny, 47,5 g (0,251 mol) BOC-L-alaninu a 173 ml (1,26 mol) absolutního triethyláminu se rozpustí v 1 025 ml absolutního dimethylformamidu, k získanému roztoku se přidá 50¾ roztok anhydridu propanfosfonové kyseliny v dichlormethanu při teplotě -5 °C (po kapkách) a reakční směs se dále míchá 30 minut při teplotě -5 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom rozdělí mezi vodu a ethylacetát, vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem bydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem citrónové kyseliny, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se. Výtěžek: 93,2 g (89 % teorie) olejovitého produktu.
CS 276 385 B6 lb) Trifluoracetát benzylesteru 2-(S-alanyl)-(lS,3S,5S)r2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny
93,2 g (0,224 mol) BOC-derivátu ze srovnávacího příkladu la) se při teplotě 0 °C přelije 235 ml absolutní trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 0 °C. Nadbytečná kyselina se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 25 °C a zbytek se nechá vykrystalovat z 1 000 ml absolutního diisopropyletheru.
Výtěžek: 82,6 g (86 % teorie).
Teplota tání 148 až 150 °C.
Srovnávací příklad 2
2) n-oktylester (15,3S,5S)-2-azabickylo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2a) Benzylester 2-terc.butyloxykarbonyl-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,Q}oktan-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 40,0 g (0,163 mol) benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny a 23,4 ml (0,169 mol) absolutního triethylaminu ve 300 ml absolutního methylenchloridu se při teplotě 0 °C pozvolna přikape roztok 39,2 g (0,180 mol) di-terc. butyldikarbonátu v 60 ml absolutního methylenchloridu, a reakční směs se dále míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční roztok se poté pomyje 10% roztokem citrónové kyseliny, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří se.
Výtěžek: 55,6 g olejovitého produktu.
[oC]q5 = 1,2° (c = 2, methanol).
2b) 2-terč,butyloxykarbonyl-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylová kyselina
55,6 g (0,161 mol) benzylesteru ze srovnávacího příkladu 2a) se hydrogenuje ve 2 litrech ethanolu při teplotě místnosti v přítomnosti 4 g paladia na uhlí (10%) po dobu
2,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí.
Výtěžek: 37,3 g (90 % teorie).
[d(,]25 = +22,7° (c = 1, methanol).
2c) n-oktylester 2-terč. butyloxykarbt)nyl-(lS,3S, 5S)-2-ázabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
32,3 g (0,127 mol) kyseliny ze srovnávacího příkladu 2b) a 25,3 g (0,253 mol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá v 500 ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení se přikape 48,9 g (0,253 mol) 1-bromoktanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (44,3 g) se ve dvou částech čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu (900 g, rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethanolu v poměru 95 : 5 popřípadě 99,5 : 0,5).
Výtěžek.- 35,4 g (76 % teorie) olejovitého produktu.
[<£]g5 ~ +5,7° (c = 1, methanol).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
CS 276 385 Bó π-oktylester 2-terč.butyloxykarbony1-(1RS,3RS,5RS)-2-azabicyklo[3,3,θ]-7-okten-3~karboxylové kyseliny;
n-oktylester N-terc.butyloxykarbonyl-S-prolinu.
2d) n-oktylester (lS,3S,5S)-2-azabicyklol3,3,0]oktan-3-karboxylOvé kyseliny
2,6 g (7,0 mol) 80C-derivátu ze srovnávacího příkladu 2c) se míchá při teplotě 0 °C s 9 ml trifluoroctové kyseliny po dobu 1,5 hodiny. Nadbytečná kyselina se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, zalkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným, provede se extrakce ethylacetátem, organická fáze se ještě jednou promyje vodou, vyšumí se, zahustí se a získaný produkt se nechá rychle dále reagovat.
Výtěžek: 1,8 g (95 % teorie) olejovitého produktu.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny: n-oktylester (1RS,3RS,5RS)-2-azabicyklo[3,3,0}-7-okten-3-karboxylové kyseliny; n-oktylester S-prolinu.
Srovnávací příklad 3
3) (3-oktinyl)ester methansulfonové kyseliny
K roztoku 7,56 g (60 mmol) 3-oktin-l-olu a 12,45 ml (90 mmol) triethylaminu ve 225 ml methylenchloridu se při teplotě 10 °C přikape během 30 minut 7,47 g (65 mmol) chloridu methansulfonové kyseliny a reakčni smšs se dále míchá po dobu 1 hodiny. Poté se reakčni roztok promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a zahustí se.
Výtěžek: 11,9 g (97 % teorie) olejovitého produktu.
Příklad 88 . · n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)--2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2,07 g (5 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 0,50 g (5 mmol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá ve 25 ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C, po ochlazení na teplotu místnosti se přikape roztok 1,16 g (6 mmol) 1-bromoktanu ve 20 ml dimethyl formamidu a reakčni směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidáním 0,lN roztoku chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví na 6, směs se zředí vodou, třikrát se extrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se vysuší, zahustí a čistí se sloupcovou chromatografií na 120 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. . Výtěžek: 2,35 g (89 % teorie) olejovitého produktu.
[X]- = -23,9° (c = 1, methanol).
Příklad 89
Kydrogenmaleinát n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S, 5S)~2-azabicyklo[3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny
528 mg (1 mmol) aminu získaného podle příkladu 92 se rozpustí ve 20 ml etheru a k získanému roztoku se přidá roztok 116 mg (1 mmol) maleinové kyseliny ve 4 ml acetonu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalizovat z diisopropyletheru.
CS 276 385 B6
Výtěžek: 0,51 g (79 % teorie) bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 89 až 90 °C.
Příklad 90
Hydrogenmaleinát (2-oktenyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,
35.55) -2-azabicyklo[3, 3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2,08 g (5 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyÍ]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 1,00 g (10 mmol) hydrogenuhliči“ tanu draselného se míchá ve 25 ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C, poté se reakčni směs ochladí na 0 °C a přikape se roztok 2,3 g (12 mmol) E-l-brom-2-oktenu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakčni roztok se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C, poté se vylije na 500 ml vody, provede se třikrát extrakce ethylacetátem, spojené extrakty se dvakrát promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se promyji vodou, potom se vysuší, zahustí a surový produkt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na 125 g silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 a v poměru 1 : 1 jako rozpouštědla. Výtěžek surového produktu činí 3,4 g, zatímco výtěžek čistého produktu činí 1,93 g (73 % teorie). Získá se olejovitý produkt, který se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.
Výtěžek: 2,0 g bezbarvých krystalů, o teplotě tání 81 až 84 °C.
Příklad 91
Hydrogenmaleinát (3-oktinyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl3-(lS,
35.55) -2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny
4,9 g (11,8 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 2,4 g (23,6 mmol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá v 90 ml dimethylformamidu 2 hodiny při teplotě 40 °C. Potom se přidá roztok 2,41 g (11,8 mmol) mexylátu ze srovnávacího příkladu 3 ve 30 ml dimethylformamidu a reakčni směs se míchá dalších 9 hodin při teplotě 40 °C. Reakčni roztok se zředí 250 ml vody, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (5,6 g) se čistí chromatograficky na 200 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučniho činidla. Získá se 3,45 g (56 % teorie) olejovitého produktu, ze kterého se 1,3 g převede analogickým způsobem jako v přikladu 93 na hydrogenmaleinát. Výtěžek: 0,8 g bezbarvých krystal-ů.
Teplota tání 68 až 70 °C.
Příklad 92
Hydrogenmaleinát ethylesteru 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,
35.55) -2-azabicyklo[3,3,03oktan-3-karboxylové kyseliny
1,43 g (2,8 mmol) karboxylové kyseliny z příkladu 102 se míchá ve 25 ml ethanolického chlorovodíku při teplotě místnosti. Po pěti dnech se přidá dalších 25 ml ethanolického chlorovodíku, směs se míchá přes noc, zahustí se, zbytek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se třikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lx vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (1,16 g) se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na 80 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako rozpouštědlového systému. Získá se 0,62 g (42 %) olejovitého produktu, který se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.
Výtěžek: 0,50 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání 84 až 86 °C.
CS 276 385 B6
Příklad 93
Hydrogenmaleinát (5-nonylTesteru 2-[ti-(lS-ethoxykarbony 1-3-fsnylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,97 g (7,5 mmol) trifenylfosíinu a 0,72 g (5 mmol) 5-nonanolu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape roztok 1,31 g (7,5 mmol) diethylesteru azadikarboxylcvé kyseliny v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu, reakční směs se dále míchá 10 minut a potom se přidá při teplotě 0 °C roztok 2,08 g (5 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabickylo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok se zahustí, zbytek se vyjme ethylacetátem, dvakrát se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (5,0 g) se čistí dvojnásobnou chromatografii metodou velmi rychle chromatografie na 200 g silikagelu za použití a) směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 a b) směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému. Takto získaný produkt (1,74 g, 64 % teorie) se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.
Výtěžek: 1,6 g (49 % teorie).
Teplota tání 103 až 105 °C.
Příklad 94
Benzylester 2-[N-(lS-menthyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,55)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
K suspenzi 2,95 g hydrátu peroxidu niklu ve 12 al etheru se přikape při teplotě místnosti roztok 0,59 g (3 mmol) benzofenonhydrazonu ve 12 ml etheru, směs se dále míchá 1 hodinu, poté se fialový roztok zfiltruje přes diatomit a filtrát se zahustí. Takto získané 3 mmol difenyldiazomethanu se rozpustí ve 32 ml absolutního acetonu a získaný roztok se za chlazení ledem přikape k roztoku 1,31 g (2,5 mmol) 2-[M-(lS-menthyloxykarbonyl-3-fenylpropyl) -S-alanyl]-(15,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny (srov. příklad 128) v 32 ml absolutního aceténu. Potom se reakční směs dále míchá 38 hodin při teplotě místnosti, zahustí se a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99,5 : 0,5 popřípadě směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako rozpouštědlového systému.
Výtěžek: 1,63 g (95 L teorie) olejovitého produktu.
[o5]g3 - -57,9° (c - 1, methanol).
Příklad 95
Terc.butylamonium[2-[N-(lS-n-oktyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-a lanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0)oktsn-3-karboxylátj
5,45 g (9,2 mmol) benzylesteru z příkladu 101 se hydrogenuje ve 300 ml ethanolu při teplotě místnosti na 1 g paladia na uhlí (10¾) po dobu 20 minut. Po odfiltrování katalyzátoru a po zahuštění se získá 4,1 g (89 % teorie) 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3, o]oktan-3-karboxylové kyseliny.
1,3 g této kyseliny se v ethanolu smísí s přídavkem 190 mg terč.butylaminu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru.
Výtěžek: 1,27 g (86 % teorie) bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 141 až 143 °C.
CS 276 385 B6
Příklad 96 n-oktylester 2-ÍN-(lS-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny
2,65 g (5 mmol) ethylesteru z příkladu 92 se rozpustí v 18 ml tetrahydrofuranu, k získanému roztoku se přidá 7,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje přídavkem 7,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahustí, zbytek se suspenduje ve vodě, dvakrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zahustí se a surový produkt (2,05 g) se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Takto získaný produkt (1,15 g;
% teorie) se rozetře v 50 ml petroletheru, ponechá se v klidu za chladu, odfiltruje se a vysuší se.
Výtěžek: 0,83 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 56 až 61 °C.
Za použití vhodných výchozích látek a za použití postupů popsaných v příkladech 88 až 96 se kromě toho získají následující sloučeniny podle vynálezu:
Příklad 97 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-n-heptyl)-S-alanyl] ~(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 98 n-decylester 2- [h'-(lS-ethoxykarbonyl-3-f eny lpr opyl)-S-alanyl] - (1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[t£ = -25,8° (c = 1, methanol).
Příklad 99 n-tetradecylester 2-[N-(1S-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxyj.ové kyseliny;
[Z ]g^ = -19,8° (c = 1, methanol).
Příklad 100
Hydrogenmaleinát (2-oktinyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,
3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny; teplota tání 70 až 72 °C.
Příklad 101 n-oktylester 2-[ii-(lS-isobu ty loxy kar bonyl-3-řeny lpropyl)-S-alany.l]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,O]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[/ ]25 = -23,7° (c = 1, methanol).
CS 276 385 Bó
Příklad 102 n-oktylester 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
= -18,6° (c = 1, methanol).
Příklad 103 π-oktylester 2-[N-(lS-n-oktadecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(15,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[Z,]g5 - -15,2° (c = 1, methanol).
Příklad 104 n-oktylester 1[N-(IS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]spiro[bicyklo [2,2,2)oktan2,3'S-pyrrolidin]-5’S-karboxylové kyseliny.
Příklad 105
Hydrogenmaleinát n-nonylesteru 1*-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]spiro [bicyklo[2,2,2]oktan-2,3'S-pyrrolidin]-5 S-karboxylové kyseliny; teplota tání 110 °C,
Příklad 106
Hydrogenmaleinát n-decylesteru 1'-[N-(lS-ethoxykarbony 1-3-f eny lpropyl)-S-alany l] spiro [bicyklo [2,2,2]oktan-2,3 'S-pyrrolidin]-5'S-karboxylové kyseliny; teplota tání 96 °C.
Příklad 107 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(IR,3R, 5Rj-2-azabicyklo[3,
3,0)oktan-3-karboxylové kyseliny;
[Z]q5 = -7,0° (c = 1,16, methanol).
Příklad 108 π-oktylester 2-[N-[lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-R-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[oC]g5 - +18,0° (c - 1, methanol).
Příklad 109 n-oktylester 2-[N-(lR-ethoxykarbonyl-ó-fenylpropyl)-R-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3, 3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny;
C<£][)5 = +9,4° (c = 1, methanol).
Příklad 110 n-okty les ter 2- [N-(lS-ethoxykarbony1-3-f eny lpropyl )-S-alanyl]-(lS, 3S, 5S)-2-azabicyklo [[3, 3,θ]-7-okten-3-karboxylové kyseliny;
[vi]p5 = +21,2° (c = 1, methanol).
CS 276 385 B6
Příklad 111 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lR,3R,5R)-2-azabicyklo[3, 3,0]-7-okten-3-karboxylové kyseliny;
[X]g9 = -51,4° (c = 1, methanol).
Příklad 112
Hydrogenmaleinát n-oktylesteru N-[N’-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-S-proli nu;
teplota tání 105 až 107 °C.
Příklad 113
2-[N-(lS-ethoxykarbony1-n-tridecy1)-S-fenylalanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylová kyselina;
[X]20 = +27,2° (c = 1, methanol).
Příklad 114
Benzylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 115
Benzylester 2-[N-(lR-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 116
Benzylester 2-[N-(lS-n-oktadeoyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[eC]g5 = -28,6° (c = 1, methanol).
Příklad 117
Benzylester 2- [tl-(lS-menthyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[fiClg9 = -63,2° (c = 1, methanol).
Příklad 118
Hydrogenmaleinát (3,3-difenyl-n-propyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]~(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,O]oktan-3-karboxylové kyseliny; teplota tání 122 až 124 °C.
Příklad 119
Hydrogenmaleinát (5-nonyl)esteru l'- [N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]spiro [bicyklo [2,2,2] oktan-2,3 S-pyrrolidin]-5 S-karboxylové kyseliny; teplota tání 121 °C.
CS 276 385 86
Příklad 120
Terc.-butylamonium [2-[N-(lS-n-oktadecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylát]; teplota tání 133 až 135 °C.
Příklad 121
Terč.butylamonium [2-ΓΝ-dS-menthyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,O]oktan-3-karboxylát]; teplota tání 164 až 167 °C.
Příklad 122 n-oktylester 2-fN-(l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyko [3,3, θ] oktan-3-karboxylové kyseliny mmol n-oktylesteru S-alanyl-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se společně s 10 mmol esteru 3-benzoylakrylové kyseliny a 10 mmol triethylaminu rozpustí ve 100 ml bezvodého ethanolu a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 20 až 25 °C. Potom se reakční směs zneutralizuje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, odpaří se k suchu a zbytek se vyjme směsí ethylacetátu a vody. Ethylacetátová fáze se vysuší a odpaří se.
Takto získaný olejový surový produkt se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se při tlaku 0,3 MPa a při teplotě místností v přítomnosti 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru.
Claims (3)
1 2
X a X znamenají společně oxoskupinu a
3 4
X a X znamenají každý atom vodíku, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi, načež se případně intermediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, redukují, chránící skupiny dočasně zavedené k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny vzorce II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.
1. Způsob výroby sloučenin s nootropním účinkem obecného vzorce II
O
R ,1
COOR' (II) ve kterém
I.
znamená číslo 1 nebo 2, znamená alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylmethylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, O-alkyltyrosinu s i až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalanir.u,
CS 276 385 B6
O
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, tolylovou skupinu mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo menthylovou skupinu,
R·5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo atomem halogenu, mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, nebo znamená menthylovou skupinu,
R^ a R^ společně s atomy, na které jsou vázány, představují zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo[3,3,0]úktanu, 2-azaspiro[4,
5]děkanu, 2-azaspiro[4,4]nonanu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan-2,3'-pyrrolidinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidinu, 2-azatricyklo[4,3,0,lé,9]dekanu, dekahydrocyklohepta[b]pyrrolu, hexahydrocyklopropafb]pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrolu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí.
IX.
s výjimkou sloučenin obecného vzorce II a jejich solí, ve kterých současně n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, přičemž fenyl je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo pokud není zahrnut ve shora uvedených definicích, znamená popřípadě chráněný postranní řetězec v přírodě se vyskytující cC-aminokyseliny vzorce r1-CH(NH2)-COOH,
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV, popřípadě IVa a IVb za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s ID až 15 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu nebo 4-bifenylmethylovou skupinu;
R1 znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninii, cyklohexylalaninu, O-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalaninu,
R znamená atom vodíku, alkylovou. skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, oktadecylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, tetradeoylovou skupinu, oktadecylovou skupinu, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu,. cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, f enylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, 3,3-difenylpropylovou skupinu, fenyloktylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzydrylovou skupinu, 4,4’-difluorbenzhydrylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,
CS 276 385 B6
R4 a R5 společně s atomy, na které jsou tyto zbytky vázány, tvoří zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo[3,3,0]oktanu, 2-azaspiro [4,5]děkanu, 2-azaspiro[4,4]nonanu, spiro[bicykló“[2,2,2]oktan]-2,3'pyrrolidinu, 2-azatricyklo[4,3,0,l^’^]dekanu, dekahydrocyklohepta[b]pyrolu, hexahydrocyklopropa[b]pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta[c]pyrolu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan)-2,3 -pyrrolidinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí.
2 4
X a X znamenají chemickou vazbu nebo
2 3
R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku a
4 5
R a R mají význam definovaný ad I, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III
R300C - CH - N - C - CH - NH„ 2 (ΠΙ), ve kterém
13 4 5
R , R , R a R mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce IV nebo sloučeninami obecných vzorců IVa a IVb
CS 276 385 B6
CH - X2 CH - COR | | (IV)>
COOR2 X4 (IVa) (IVb) ve kterých
R a R mají shora uvedené významy a
X3 a X3 jakož i
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV, popřípadě IVa a IVb za vzniku benzhydrylesteru 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl](15,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny, oktadecylesteru 2-[2-[(lS)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl] (lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2- [li- [(lS)-benzhydryloxy karbony 1-3-f eriylpr opyl]-L-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-f.N-(lS-ethoxykarbony 1-3-f eny lpropy l)-S-alanyl] -(1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S, 55)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu (5-nonyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]~(1S,3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, benzhydrylesteru 2-[N-(lS-ménthyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, e n-oktylesteru 2-[N-(15-karboxy-3-fenylpropy1)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-decylesteru 2- [li-(lS-ethoxy karbony 1-3-f eny lpropy 1) -S-alany l] -(1S,3S, 5S )-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[li-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2- [li-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]-7-okten-3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,
0]oktan-3-karboxylové kyseliny a benzylesteru 2-[li-(lR-ethoxykarbonyl-n-tridecyl) -S-alanyl] ~(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863610391 DE3610391A1 (de) | 1986-03-27 | 1986-03-27 | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS651989A3 CS651989A3 (en) | 1992-05-13 |
CS276385B6 true CS276385B6 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=6297417
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS896519A CS276385B6 (en) | 1986-03-27 | 1987-03-27 | Process for preparing compounds with nootropic effect |
CS872126A CS276179B6 (en) | 1986-03-27 | 1987-03-27 | Process for preparing compounds with nootropic activity |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS872126A CS276179B6 (en) | 1986-03-27 | 1987-03-27 | Process for preparing compounds with nootropic activity |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0243645B1 (cs) |
JP (1) | JPS62240698A (cs) |
KR (1) | KR870008841A (cs) |
CN (1) | CN1031267C (cs) |
AT (1) | ATE102954T1 (cs) |
AU (1) | AU621278B2 (cs) |
CA (1) | CA1341064C (cs) |
CS (2) | CS276385B6 (cs) |
DD (1) | DD280765A5 (cs) |
DE (2) | DE3610391A1 (cs) |
DK (1) | DK172221B1 (cs) |
EG (1) | EG18175A (cs) |
ES (1) | ES2061447T3 (cs) |
FI (1) | FI91876C (cs) |
HU (2) | HU203117B (cs) |
IE (1) | IE62456B1 (cs) |
MA (1) | MA20919A1 (cs) |
NO (1) | NO178546C (cs) |
NZ (1) | NZ219764A (cs) |
OA (1) | OA08506A (cs) |
PH (1) | PH27210A (cs) |
PT (1) | PT84564B (cs) |
RU (1) | RU1836335C (cs) |
TN (1) | TNSN87045A1 (cs) |
ZA (1) | ZA872230B (cs) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
CA1321753C (en) * | 1987-04-27 | 1993-08-31 | Abraham Sudilovsky | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
DE3801587A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-03 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
DE3803225A1 (de) * | 1988-02-04 | 1989-08-17 | Hoechst Ag | Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
US5037821A (en) * | 1988-06-01 | 1991-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ACE inhibitor |
US5093129A (en) * | 1989-01-30 | 1992-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor |
US5032578A (en) * | 1990-09-17 | 1991-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
US20020187977A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-12-12 | Rodney Pearlman | Methods for restoring cognitive function following systemic stress |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE20469T1 (de) * | 1980-10-23 | 1986-07-15 | Schering Corp | Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
-
1986
- 1986-03-27 DE DE19863610391 patent/DE3610391A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-18 DE DE87103938T patent/DE3789330D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 EP EP87103938A patent/EP0243645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 AT AT87103938T patent/ATE102954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-18 ES ES87103938T patent/ES2061447T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 PH PH35073A patent/PH27210A/en unknown
- 1987-03-25 MA MA21159A patent/MA20919A1/fr unknown
- 1987-03-25 NZ NZ219764A patent/NZ219764A/en unknown
- 1987-03-25 EG EG18087A patent/EG18175A/xx active
- 1987-03-25 FI FI871304A patent/FI91876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 HU HU871308A patent/HU203117B/hu unknown
- 1987-03-25 HU HU896609A patent/HU202118B/hu unknown
- 1987-03-25 DD DD87301118A patent/DD280765A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 JP JP62070541A patent/JPS62240698A/ja active Pending
- 1987-03-26 KR KR870002775A patent/KR870008841A/ko not_active Ceased
- 1987-03-26 CA CA000533092A patent/CA1341064C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 IE IE78487A patent/IE62456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 DK DK153587A patent/DK172221B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 ZA ZA872230A patent/ZA872230B/xx unknown
- 1987-03-26 AU AU70649/87A patent/AU621278B2/en not_active Expired
- 1987-03-26 NO NO871282A patent/NO178546C/no unknown
- 1987-03-26 RU SU874202302A patent/RU1836335C/ru active
- 1987-03-26 PT PT84564A patent/PT84564B/pt unknown
- 1987-03-27 TN TNTNSN87045A patent/TNSN87045A1/fr unknown
- 1987-03-27 CS CS896519A patent/CS276385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 CN CN87102304A patent/CN1031267C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 OA OA59095A patent/OA08506A/xx unknown
- 1987-03-27 CS CS872126A patent/CS276179B6/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI81087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. | |
US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
EP0096157B1 (en) | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid | |
DE69520499T2 (de) | Histidine und homohistidine derivate zur verwendung als protein farnesyltransferase hemmstoffe | |
AU712418B2 (en) | Nonpeptides as tachykinin antagonists | |
US5036054A (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
HU195520B (en) | Process for producing sulfamoyl-group-containing /carboxy-alkyl/-dipeptides and pharmaceuticals comprising the same | |
DK159419B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer | |
HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
FR2518088A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique | |
NZ229281A (en) | Diol-containing renin inhibitors | |
IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
CS276385B6 (en) | Process for preparing compounds with nootropic effect | |
CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
CZ52893A3 (en) | 1-£2-(arylsulfonylamino)-1-oxoethyl|piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
HK95594A (en) | Unsaturated amino-acids | |
US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
US4863953A (en) | [3R]-3-amino-1-hydroxy pyrrolidin-2-one and its use as a neuroprotective agent | |
US5198426A (en) | Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides | |
US5043346A (en) | Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders | |
US4587250A (en) | Thiazaspirane derivatives, process for their preparation, and medicaments | |
HU203119B (en) | Process for producing new dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same | |
US4920144A (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives | |
US5126451A (en) | Renin inhibitors containing α-heteroatom amino acids | |
JPH01301656A (ja) | ヒドロキシプロリンのカルバメート誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20070327 |