CS276385B6 - Process for preparing compounds with nootropic effect - Google Patents

Process for preparing compounds with nootropic effect Download PDF

Info

Publication number
CS276385B6
CS276385B6 CS896519A CS651989A CS276385B6 CS 276385 B6 CS276385 B6 CS 276385B6 CS 896519 A CS896519 A CS 896519A CS 651989 A CS651989 A CS 651989A CS 276385 B6 CS276385 B6 CS 276385B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
octane
azabicyclo
alanyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CS896519A
Other languages
English (en)
Other versions
CS651989A3 (en
Inventor
Franz Dr Hock
Josef Prof Dr Scholtholt
Hansjorg Dr Urbach
Rainer Dr Henning
Ulrich Dr Lerch
Wolf-Ulrich Dr Nickel
Wolfgang Dr Ruger
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CS651989A3 publication Critical patent/CS651989A3/cs
Publication of CS276385B6 publication Critical patent/CS276385B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

(57) Anotace :
Popisuje se způsob výroby sloučenin s nootropním účinkem obecného vzorce II, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí, s výjimkou zvláště uvedených sloučenin, který spočívá v tom, že se na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou vzorce IV nebo sloučeninami vzorců IVa a IVb, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi, načež se případně intermediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, redukují, chránící skupiny dočasně zavedené k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny vzorce.II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli. Vyráběné sloučeniny se jako inhibitory ACE používají jako léčiva s nootropním účinkem.
I I »
K3OOC - CH - Ji - C - CH - KH - CH - (CH2)n - R
1,1. ; i, I ,
R5 R1 COOR*
K^OOC -CH-N-C-CH- HH2
CH - X2 CH - COR
I Z >4
000R2 X4 (IVa) (IVb)
CS 276 335 B6
CS 276 385 B6
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin s nootropním účinkem, jakož i jejich soli, které jsou fyziologicky použitelné. Zvláště pak se vynález týká použití inhibitorů enzymů pro přeměnu angiotensinu (ACE-inhibitorů) nebo jejich fyziologicky použitelných solí jakožto léčiv s nootropním účinkem (tj. účinkem zlepšujícím pamětové funkce). Vyráběné sloučeniny se používají pro výrobu příslušných farmaceutických přípravků.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce II
R300C ϊ - CH - R4 X K - C - CH . 1» » 0 NH - CH - (CH2)ft - R COOR2 (II)
R5 R1
ve kterém
I.
n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylmethylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části,
R1 znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, D-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalaninu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, tolylovou skupinu, mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo menthylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo atomem halogenu, mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, nebo znamená menthylovou skupinu,
R^ a R^ společně s atomy, na které jsou vázány, představují zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo[3,3,0]oktanu, 2-azaspiro[4,5]dekanu, 2-azaspiro [4,4] nonanu, spirO(bicyklo[2,2,l^heptan)-2,3'- -pyrrolidinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan-2,3 '-pyrrolidinu, 2-azatricyklo[4,3,0, l6’9]děkanu, dekahydrocyklohepta[b]pyrrolu, hexahydrocyklopropa[b]pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrolu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí,
II.
s výjimkou sloučenin obecného vzorce II a jejich solí, ve kterých současně n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, r! znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, přičemž fenyl je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo pokud není zahrnut ve shora uvedených definicích, znamená popřípadě chráněný postranní řetězec v přírodě se vyskytující <£ -aminokyselíny vzorce R3-CH(NH2)-C00H,
CS 276 385 B6
3
R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhliku, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku a
R4 a R^ mají význam definovaný ad I.
Výhodně se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce Π, ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 10 až 15 atomy uhliku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu nebo í-bifenylmethylovou skupinu,
R1 znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, va.linu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, O-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thisnylalaninu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, oktadecylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu nebo menthy- lovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, tetradecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cyklopentylovou. skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, 3,3-difenylpropylovou skupinu, fenyloktylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu,
4,4'-difluorbenzhydrylovou skupinu, 4-f liiorf enylovou skupinu, 4-bif enylylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,
5 R a R společné s atomy, na které jsou tyto zbytky vázány, tvoří zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklc[3,3,OJoktanu, 2-azaspiro[4,5)dekanu, 2-azaspirc[4,4]nonanu, spiro[bicyklo[2,2,2]oktan]-2,3 '-pyrrolidinu, 2-azatricyklo[4,3,0,l6’děkanu, dekahydrocyklohepta[b]pyrolu, hexahydrocyklopropa[b] pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta[cjpyrolu, spiro(bicyklo[2,2,l]heptan)-?,3 -pyrrolidinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocykiopenta[b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli.
Zvláště výhodně je předniu:.c.n vynálezu způsob výroby benzhydrylesteru 2- [hl- £(lS)-ethoxykarbor.y 1-3-f eny lpropy l] -L-alanyl] (lS,3S,5S;-2-azabicvklojj, 3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, oktadecylesteru 2-[2-[XlS)-eťhoxykarbonyl-3-fenylpropylj-L-alanyl] (1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny , benzylesteru 2-[N-f(1S)-benzhydryloxykarbony1-3-fenylpropylJ-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2- [N-(lS-ethoxykarbony 1-3-fenylpropyl )-S-slanyl] -(13·, 3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu n-oktylesteru 2- [lM-(lS-eth oxy karbony 1-3-feny lpropy 1)-S-alany l] ~(1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo L3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu (5-nonyl)esteru 2-{.N-(lS-ethoxy kar bony 1-3-f eny lpropy 1)-S-alany l] -(1S,
3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny),
CS 276 385 86 benzhydrylesteru 2-[hílS-menthyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-<1S,3S,5S)-2-azabícyklo[3,3, o]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-decylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3, 3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-ClS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,Oj oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo-[3,3,0]-7-okten-3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2-[M-(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny a benzylesteru 2- [N-(lR-ethoxykarbony1-n-1ridecy1)-S-alanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]okt an-3-karboxylové kyseliny.
Jako kruhové systémy tvořené symboly R4 a R3 spolu s atomy, na které jsou substituen4 5 ty R a R vázány, přicházejí v úvahu zejména systémy z následující skupiny:
pyrrolidinová skupina (0), tetrahydroisochinolinová skupina (A), dekahydroisochinolinová skupina (B), oktahydroindolová skupina (C), indolinová skupina (Q), okta-hvdrocyklopenta[blpyrrolová skupina ¢0), 2-azaspiro[4,5]děkanova skupina (E), 2-azaspiror4,4]nonanová skupina (F), spiro[(bicyklo[2,2,l]heptan)-2,3’-pyrrolidin]ová skupina (0), spiro[(bicyklo[2,2,2joktan)-2,3’-pyrrolidin]ová skupina (H), 2-azatricyklo[4,3,0,l6,9]dekanová skupina (I), dekahydrocyklohepta[b]pyrrclová skupina (J), oktahydroisoindolová skupina (K), oktahydrocyklopenta[c]pyrrolová skupina (L), 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolová skupina (M), 2-azabicyklo[3,l,0]hexanová skupina (N), l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklcpenta [bjpyrrolová skupina (?).
U sloučenin obecného vzorce II, které obsahují několik chirálních atomů, přicházejí v úvahu všechny možné diastereomery jako racemátý nebo enantiomery nebo směsi různých diasterecmerú.
V úvahu přicházející heterocyklické kruhové systémy mají následující strukturní vzorce:
CD)
CC)
CS 276 385 B6
CS 276 385 86 (0)
N
COOH ,3 (P)
(Q)
Jako soli,sloučenin obecného vzorce II přicházejí v úvahu, vždy podle kyselé nebo bá zické povahy těchto sloučenin, soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin nebo soli s fyziologicky použitelnými aminy nebo soli s anorganickými nebo organickými ky selinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vinnou kyselinou a citrónovou kyselinou .
Kapilární struktura krevních cév mozku se liší od kapilární struktury cév v jiných částech těla. Kapiláry cév mozku jsou obklopeny vrstvou endothelových buněk, které jsou navzájem spolu zvláště úzce spojeny (pomocí tight junctions). Mozková kapiláry mají kromě toho mnohem méně těch pórů, kterými mohou v jiných krevních kapilárách do okolní tkáně vstupovat nebo naopak kterými mohou z této tkáně vystupovat nízkomolekulární látky. Vzhledem k tomu má u mozkových kapilár schopnost rozpustnosti v lipidech mnohem větší význam pro rozdělování mezi krev a okolní tkáň, než je tomu ve zbývající části těla.'
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, který spočívá v tom, že se fragmenty těchto, sloučenin nechají spolu navzájem reagovat ve vhodném rozpouštědle popřípadě za přítomnosti báze nebo/a pomocného kopulačního činidla, popřípadě intermediárně vzniklé sloučeniny obsahující nenasycenou vazbu, jako Schiffovy báze, se redukují, chránící skupiny zavedené dočasně k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny obecného vzorce II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce II se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se na slou čeninu obecného vzorce III
E300C - CH - N - C - CH - NH2 (III)
CS 276 385 86 (IV), ve kterém
R1, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce IV nebo sloučeninami obecných vzorců IVa a IVb
CH - X2 CH - COS i 2 L cocsr X* (IVa) (IVb) ve kterých 2
R a R mají shora uvedené významy a
2 4
X a X jakož x X a X znamenají chemickou vazbu nabo
2
X a X znamenají společně oxoskupinu a
X3 a X4 znamenají každý atom vodíku, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi, načež se případně interroediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, redukují, chránící skupiny dočasně zavedené k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny vzorce II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.
Tak lze nechat reagovat sloučeniny obecného vzorce IX
R3O0C - CH - N - C - CHNH?
I I I r5 o r1 ve kterém 13 4 5
R , R , R a R mají shora uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce XI
R2OOC - CH = CH - COR (IX), (XI), fe kterém 2 i a R mají shora uvedené významy, lebo se sloučeninami obecných vzorců XII a XIII
OCH - COOR2
R - CO - CH^ (XII), (XIII),
CS 276 385 B6 ve kterých
R a R mají shora uvedené významy, účelně v přítomnosti báze, jako alkoxidu sodného, v organickém rozpouštědle, při teplotách mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterých index n znamená číslo 2, přičemž intermediárně vznikající Schifíovy báze se redukují a karbonylová skupina se redukčně, například působením komplexního hydridu, převede na methylenovou skupinu.
Schifíovy báze, vzniklé jako meziprodukty, lze také redukovat po předchozí izolaci, například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, za vzniku sloučenin obecného vzorce II.
Ve sfrora uvedených vzorcích III, IV, IVa, IVb, IX, XI, XII a XIII mají obecné substituenty R až R^ a n významy, které byly pro uvedené substituenty definovány shora pod obecným vzorcem II.
Chrániči skupiny, které se dočasně zavádějí k ochraně reaktivních skupin nepodílejících se na reakci, se po ukončené reakci odštěpují o sobě známým způsobem (srov. Schróder, Lubke, cit. shora, str. I až 75 a str. 246 až 270; Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, New York 1981).
Nové sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět například také za použití obecně známých esterifikačnícn metod (srov. například Buchler, Pearson, Survey of Organic Syntheses, sv. 1, New York 1970, str. 802 až 825; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. E5, 1985, str. 656 až 773).
a) Reakce mono- nebo riikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde alespoň jeden ze zbyt2 3 ků R a R znamená atom vodíku, s odpovídajícím alkoholem za kyselé katalýzy (minerální kyselinou nebo kyselým iontoměničem).
b) Alkvlace mono- nebo dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém alespoň jeden ? 3 2 3 ze zbytků R“ a R znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce R Z nebo R Z, v nichž Z znamená nukleoíilně odstranitelnou odštěpitelnou skupinu (jako halogen nebo tosylátový zbytek), v polárním protickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti báze, jako hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu.
c) Reakce mono- nebo dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, v nichž alespoň jeden ze
3 zbytků R a R znamená atom vodíku, s diazoalkenem v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu.
Nootropní účinek sloučenin podle vynálezu byl zkoušen na myších o tělesné hmotnosti 20 až 25 g za použití testu na inhibici (pasivní) obranné reakce (step-through-model). Modifikovaný způsob metody, kterou popsali 3. Kopp, Z. Bohdanecky a Μ. E. jarvik, popisuji 3. Bureš, Q. Burešová a 3. Huston v Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1983).
V souhlase s těmito údaji literatury se látka označuje jako neootropně účinná tehdy, jestliže u pokusných zvířat umožňuje potlačení amnesie, která byla vyvolána elektrokonvulsivním šokem nebo skopolaminem.
Pokusy se provádějí podle modifikovaných metod testu. 3ako srovnávací sloučenina přitom slouží známe nootropikum, tj. 2-oxo-l-pyrrolidinylacetamid (Piracotam). Zřetelná převaha sloučenin podle vynálezu nad srovnávací látkou se projevuje v tom, že amnesie indukovaná skopolaroinem se dá při testu inhibice obranné reakce potlačit za použití minimální účinné dávky (MED) 1,0 až 30 mg/kg p.o. Srovnávací látka vykazuje hodnotu MED asi 500 až 1 000 mg/kg p.o.
Sloučeniny podle vynálezu mají většinou jen nepatrnou toxicitu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou na základě svých farmakologických vlastností vhodné vedle léčení vysokého krevního tlaku také k léčení kognitivních dysfunkcí různého původu, jako je například Alzheimerova choroba nebo senilní demence.
CS 276 385 86
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu k léčení a k profylaxi kognitivních dysfunkcí u pacientů s vysokým krevním tlakem.
Vynález zahrnuje dále léčiva, která obsahují uvedené sloučeniny, způsob jejich výroby, jakož i použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, které se používají k léčení a k profylaxi shora uvedených chorob.
Za využití metody podle vynálezu se mohou shora uvedené inhibitory enzymů pro přeměnu angiotensinu používat na savcích, jako opicích, psech, kočkách, krysách, lidech atd.
Léčiva se připravují o sobě známými a odborníkovi běžnými metodami. Jako léčiva se používají farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (= účinná látka) buď jako takové nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, výhodně mezi 10 a 75 %.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádané farmaceutické přípravky, je odborníkovi na základě jeho znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základových hmot pro přípravu čípků, pomocných látek pro přípravu tablet a dalších nosičů účinných látek se mohou používat například antioxidační prostředky, dispergátory, emulgátory, prostředky proti pěnění, přípravky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat například orálně, rektálně nebo parenterálně (například intravenózně nebo subkutánně), přičemž výhodnou aplikací je orální aplikace.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a obvyklými metodami se převedou na aplikační formy, jako na tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek zhotovovat jak ve formě suchého tak i ve formě vlhkého granulátu. Jako Olejovité nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
K subkutanní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky použitelné soli, popřípadě spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, převedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, dále také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou převádět na odpovídající aplikační formy analogicky podle těchto příkladů.
Následující příklady slouží k bližší ilustraci postupu podle vynálezu k výrobě nových sloučenin obecného vzorce II, aniž by nějakým způsobem omezovaly rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
1-[N-(lS)-dodecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester 1-[N-(lS)-dodecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny mmol benzylesteru S-alanyl-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny (vyrobeného podle EP-A-84164) se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu. Roztok se upraví přidáním ethanolického hydroxidu draselného na hodnotu pH 7,0 a poté se přidá 1 g práškového molekulového síta (4 x ÍQ-^ m) a poté 10 mmol dodecylesteru 2-koto-4-fenylmáselné kyselí9
CS 276 385 B6 {' i
I i
<
i í
í' íi i
.} .í' :í ny. Poté se přikape pozvolna roztok 1 g natriumkyanborhydridu v 10 ml bezvodého ethanolu.
Po 20 hodinách reakéní doby při teplotě 20 až 25 °C se reakčni roztok zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme směsí ethylacetátu a vody. Po odpaření ethylacetátové fáze se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla.
b) Sloučenina získaná podle odstavce a) se hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti 10% paladia na uhlí při teplotě 20 až 25 °C a při atmosférickém tlaku. Po oddělení katalyzátoru se k filtrátu přidá roztok 0,5 N ethanolického chlorovodíku až k dosažení kyselé reakce. Roztok se zahustí ve vakuu a odparek se roztírá s diisopropyletherem až ke krystalizaci.
Příklad 2
Isobutylester 2-[N-[(2S)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2,00 g (4,80 mmol) 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-l-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml isobutylalkoholu, k roztoku se přidá 0,1 ml koncentrované sirové kyseliny a směs se vaří 15 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce a zbytek se vyjme methylenchloridem. Tento roztok se promyje vždy jedenkrát vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se a chromatografii na 200 g silikagelu (rozpouštědlový systém: směs methalenchloridu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) se oddělí od nečistot.
Výtěžek: 51 % teorie ve formě olejovitého produktu.
[oC]q°= -28,2° (c = 1, methanol).
Tento produkt se rozpustí v etheru, přidáním nasyceného etherického chlorovodíku se hodnota pH upraví na 2, rozpouštědlo sé odpaří a odparek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru.
Hydrochlorid:
teplota tání: 123 až 124 °C
C<€]p°= +17,7° (c = 1, methanol).
Příklad 3
Benzhydralester 2-[N[(lS)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2,07 g (4,97 mmol) 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonu a k tomuto roztoku se za chlazení ledem přikape roztok 1,16 g (5,98 mmol) difenyldiazomethanu v 50 ml acetonu. Potom se roztok míchá 26 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografié na 150 g silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethanolu v poměru 98 : 2).
Výtěžek: 2,55 g (88 % teorie) olejovitého produktu.
[<£]θ°= -33,8° (c = 1, methanol).
Příklad 4
Oktadecylester 2-[N-[(lS)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny i
'í
CS 276 365 B6
2,08 g (5,00 mmol) 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 25 ml absolutního dimethylformamidu, k roztoku se přidá 1,00 g (10,0 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a směs se míchá 90 minut při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu místností se přikape roztok 4,00 g (12,0 mmol) l-bromcktsdskanu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 40 QC. Rozpouštědlo se potom odpaří na rotační odparce při 133,3 Pa a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se. Ze surového produktu (5,40 g) se sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla izoluje 3,05 g (92 % teorie) produktu.
= -19,6° (c - 1, methanol).
Vhodnou kombinací metod popsaných ve shora uvedených příkladech se připraví následující sloučeniny (označení kruhových systémů odpovídá označení kruhových systémů pro sloučeniny obecného vzorce II):
R3OOC - CH - K - C - * CH 1 CH3 t / NH - CH - CH, - CH,—-C. V) i 2 ' \_y COOR ' ----'
R4 ic R' II i 0
příklad R3OOC-CH-K- R2 R3 fyzikální
1, L R4 R5 data
kruhový systém A
-c2h5 kruhový systém B
-c2h5
-CH(CH3)2
-CK2-CH(CH3)2 kruhový systém C -CK3 θ kruhový systém C _^2H5 g kruhový systém 3 ^2^5 kruhový systém 3 _C2K5 kruhový systém 3 -C2^5 kruhový systém 3 “C2H5 kruhový systém 3 _C2Hi>
r3ooc-ch-nkruhový systém D kruhový systém E kruhový systém F kruhový systém G kruhový systém G kruhový systém G kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H
CS 276 385 B6
-c2k5
-c2h5
-CH,
-c2h5
-C2H5 C2H5 C2H5 c2h5 C2H5 c2h5 C2H5 c2h5 fyzikální deta
-(CH2)5-CH3
-CH(C6H5)2
-CH(CH3)2
-CH(C6H5)2
-CH(CH3)2
-CH2-CH(CH3)2
-(CH2)5-CH3
[a]20 = -21,5^° (o = i; CHjOH)
CS 276 385 86 příklad R3OOC-CH-N- R2 !„ I5
R4 Ir fyzikální data
27 kruhový ayatém : H H
28 kruhový systém H C2H5
29 kruhový systém H C2H5
30 kruhový systém I ch3
31 kruhový systém J C2K5
32 kruhový systém K C2H5
33 kruhový systém L C2H5
34 kruhový systém M C2H5
35 kruhový systém N c2h5
36 kruhový systém N C2H5
37 kruhový systém 0 c2h5
-ch(c6h5)2· '
-(ch2)4-ch3
-C(CH3)3
-(CH2)2-CH(CH3)j
-CH(4-F-C6H4)2
-CH(CH3)2
CS 276 385 B6 fyzikální data
příklad iPooc-ch-n- l415 E4 R? R2
38 kruhový systém P C2H5
39 kruhový systém Q C2H5
40 kruhový systém A ch2ch(ch3)2
41 kruhový systém B CH(CH3)2
42 kruhový systém C CH(CóH5)2
43 kruhový systém D ch2-
44 kruhový systém B CH2-CH(CH3>2
45 kruhový systém D CH2-CH(eH3)2
. 46 kruhový systém D CH2-CH(CH3)2
47 kruhový systém D CH(CóH5)2
O>-r
-H
(c = 1, CH-jOHj
t.t . 162 až 163
-ch(c6h5)2
-c(ch3)3
CS 276 385 86 příklad R3OOC-CH-NR4 R5 fyzikální data kruhový systém D ch(c6h5)2 kruhový systém E kruhový systém B
-<CH2)5-CH3 kruhový systém G
-ck(c6h5)2 kruhový systém G kruhový systém H
-CH2CH(CH3)2 kruhový systém H kruhový systém H
-ch,ch(ch3)2
-ch2ch(ch3)2 kruhový systém H kruhový systém H
-CH(4-E-C6H4)2
-C(CH3)3
R300C-CH-Nkruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém I kruhový systém J kruhový systém K kruhový systém L kruhový systém M kruhový systém N
CS 276 385 86
-ch(c6h5)2
-ch(c6h5)2
-ch(c6h5)2
-ch(c6h5)2
-(CH2)2-CH(CH3)2
-ch(c6h5)2
-(οη2)5-οη3
-ch(c6h5)2
-C(CH3)2-C!í2CH3 fyzikální data
CS 276 305 B6
RJ00C-CH-Nfyzikální data
R4 R5 příklad kruhový systém O -CH(CH3)2 -CHÍCgH^ kruhový systém P —CHÍCH^i^ kruhový systém Q -C(CH3)3 kruhový systém D . GgH^ kruhový systém O menthyl
RJOOC - CH - N - C - /CH 1 - X i, L O
R4 R5 \Οϊί3’ m
-C(CH3)3
-CHment, hyl
CH2C6Hf [<x]2° = +27,0°' (c = 1; CHjOH) moleát: t.t. 118 až 120 °C příklad
RJOOC-CH-Nk *5
R4 R5 kruhový systém O kruhový systém O
RJ00C-CH--N-
-(CH2)5-CH3 -CH23H
-ch(c6h5)2 -ch2-s-co-c(ch3)3
CS 276 385 86 příklad R3OOC-CH-Nm
R4 R5
OOR-CH(C6H5),
-CH(CH3)2 -CH2-S-CO-C(CH3)3 1
Rj00C-CH2-N
kruhový systém H (CíI3)2CH ch2-p-ích2)4 o i °
CH-O-C-C,H
CS 276 385 B6 příklad příklad
CHCH-CH(C6H5)2
-CH2-CH(CH3)2
-CH(C6H5)2 -c(ch3)3
-ch(c6h5)2 -ch<c6h5)2
-CH(CóH5)2
-(CH,) .-CH3
CS 276 385 86
Příklad 86
4-[N-(lS)-karboxy-3-fenylpropyl)-S-leucyl]-exo-spiro(bicyklo[2,2,2jOktan-i2,3-pyrrolidin)-5-karboxylová kyselina
102 mg (0,2 mmol) karboxylové kyseliny z příkladu 88c) se rozmíchá ve 4N vodném roztoku hydroxidu draselného a v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění látky. Získaný roztok se potom filtruje před iontoměnič (Araberlite^ 1 R 120) a eluce se provádí 2¾ vodným roztokem pyridinu. Výtěžek produktu činí 70 mg.
[ λ. ] θθ = +3,9° (c = 1, methanol).
Následující sloučeniny vzorce II se vyrobí analogickým způsobem:
HOCC-CH-N- fyzikální j,4 1? data
e.H(CK,)2 ch(ch3)ch2ch\ ch2 c6h5
CH2-CgH^i (CK2-cyklohexyl)
CH,-C.H. CCH-, o 4 3
CHO-C,H. ΟΟ,Η.
o 4 2 5
C3o-CaH.-0C,H7
6 4 3 7
CH,-C,H.-OC,H0 2 a 4 4 9 (ch2)4-nh2
C
G
C
C
A
D [a]J° = -23,7° (c = 0,152; Cn-jOH) (ck2)3-nh2
A
CS 276 385 B6
R1 HOOC-CH-N- fyzikální i. L duta R4 R3
ck2-ch2-s ch3 λ
CH - CH η tt CH-.-C CH 2 A
CH(CH-j)2 H nepolární diastersomer t.t. 132 až 133 °C polární diastsreomer (al20 = -22,2° ÍC=1,CH3OH]
CH,-CňHd o 0 H nepolární diasterecmer [α]β° = +16,4° [C=1,CH3OH] polární disstereomer [α3β° = +29,9° [C=l, CH3OH]
CH(CH3)2 B
CH(CH3)CH2CH3 B
ch2c6h5 B
CVC6H11 D
CH2“C6H4~0CH3 H
CH2-C6H4-QC2H5 G
^^2-^6^4_θΠ-^4^7 G
CH2'C6H4-0n C4H9 C
(ch2)4-nh2 C
(CH2)3-NH2 G
CH2-CH2-S-CH3 0
CH - CH Η II CH2-C CH 8
CH(CH3)2 C
ch(ch3)ch2ch3
CH2Cé H5 CH2-C6H11
CH2-C6H4-0CH3 CH2-C6H4-°C2 H5
CS 276 385 86
HOŮC-CH-Nfyzikální data CH2-C6H4‘0n C3H7 CH2-C6H4-0n-C4Hg (ch2)4-nh2 (CH2)3-NH2
CH2-CH2-S-CH3
CH - CH
CH„-C CH 2
CH(CH3)2
CH(CH3)CH2CH3 ch2c6h5
CH2-C6Hn CH2C6H40CH3 CH2-C6H4_0C2H5 CH2-C6H4-0n C3H7
CH2-C6H4-0n-C4Hg
C c
E
I
H nepolární diastereomer [<ύ]θθ = -28,6° (C=l,CH30H] polární diastereomer ÍcCJd0 = +20-7° tC=1’ CHjOH] MS (FAB) 591 (M++l)
H t.t. 53 až 57 °C
MS (FAB) 605 (M++l)
G
G
H
H
C
D
D
F
N
I
H
CS 276 385 86
R1 HOOC-CH-N- fyzikální j 1 data R4 R5
(CH2)4-NH2 H t.t. 142 °C
(ch2)3nh2 0
CH2-CH2-S-CHj I
CH - CH
t( It
CHn-C CH ‘ \/ S D
CH(CH3)2 G
CH(CH3)CH2CH3 E
CH2CéH5 Η 1. diastereomer [cC]g° = +16,4° [C=l, CHjGH] 2. diastereomer (terc.-BuNH9-sůl) = +29)9o [C=1> CH}GHj
CH2-C6Hn G
CH2-C6H4-0CH3 C
CH2-C6 h4-CC2 h5 N
CH--C ,H,-On-C,H-, 2 6 4 j i N
CH2-C6H4-0n-C4H9 I
(CH2)4-NH2
(CH2)3-NH? P
CH2-CH2-S-CH3 o
CH - CH
II (1
CH,-C CH 2 X / S K
. CK(CH3)2 H
CH(CH3)CH2CH3 F
ch2c6h5 I
CS 276 385 B6
HOOC-CH-Nfyzikální data
R4 R5 CH2-C6H4-0CH3 ch2-c6h4-oc2h5 CH2-C6H4On_C3H7
CH2-C6 H4-°n-C4H9 (CH2)4-NH2 (CH2)j-NH2
CH2-CH2-S-CH3
CH - CH
II 11
CH9-C CH 2 \ / s
CH(CH3)2
CH(CH3)CH2CHj ch2c6h5 CH2-C6Hil CH2CÓH4-OCH3
CHo-C.H.-0C9H.
6 4 2 5
CH2-C6H4-On-C3H7 CH2‘C6H40r>'C4H9 (ch2)4-nh2 ch2-ch2-s-ch3
CH - CH
II II
CH„-C CH 2 \/
S
CH(CH3)2
H
P
O
O
N
Q
Q
Q
G
N
I
Q
P
P
O
P
N
CS 276 385 B6
R1 HOCC-CH-N- fyzikální 1 | data R4 R5
ch(ch3)ch2ch3 H U]g0 = -7,3° (c = 1, CH30H) t.t. 117 °C
CH2C6H5 0
CH2-C6Hn L
ch2-c6h4-oc2h5 Q
CH2'C6H4-On_C3H7 q
CH2-CéH4-0n-C4H9 P
ch2~ch2-s-ch3 G
CH - CH
fl II
CH,-C CH 2 \Z s I ’
CH(CH3)2 P
ch2-c6h5 P
•CH2C6H11 M
CH2'C6H4OCH3 0
ch2-c6h4-oc2h5 D
CH2”C6H4'On C3H7 0
CH2-C6 H4-0n-C4H9 Q
CH - CH
II II
CH,-C CH 2 \/ S N
CH(CH3)2 N
CH(CH3)CH2CH3 P
CH2-CgH5 Q
CH2C6H11 N
^^2_θ6^4_θη-^4^9 0
CS 276 385 B6
R1
HOOC-CH-Nfyzikální data
R4 R5
CH - CH
II II
CH„-C CH 2 \ /
CHCCHjlCHjCH^ ch(ch3)ch2ch3 c«2-c6Hn
CH2-c6Hn
I
O
Q
Příklad 87
1- [N-(lS)-karboxybutyl)-S-alanyl]-(oktahydrocyklopentatt(jpyrrol)-2-karboxyl0vá kyselina mg (0,17 mmol) karboxylové kyseliny (příklad 90d) se vmíchá do 2 ml 4N vodného roz toku hydroxidu draselného a v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění látky. Potom se roztok přenese na silně kyselý iontoměnič a vymývá se 2% vodným roztokem pyridinu. Po zahuštění roztoku činí výtěžek 39 mg.
MS: (DCI) 327 (M++l).
Analogickým postupem jako je popsán v příkladech 90 a 91 se dají syntetizovat i další sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II
r3ooc - ch - N - C - CH i ” i H - N - CH(CH,) -R i n
I 0
R4 *5 R R1 COOR^
ve kterém n znamená číslo 2, r! znamená methylovou skupinu,
R znamená ethylovou skupinu a
R3 ' znamená atom vodíku, přičemž R a část molekuly vzorce R3OOC-CH-N- mají
R4 R5 významy uvedené v dále uvedených tabulkách.
CS 276 385 86
R HOOC-CH-N- 1 1 R4 R;
CHj A
-ch2ck2ch3 A
-(ch2)9-ch3 C
2-naftyl 0
4-bifenylyl A
-(ch2)13-ch3 A
R HOOC-CH-N- 1 1 R4 R5
ch3 B
-CH2CK2CH3 8
-(CH2)g-CH3 θ
2-naítyl F
4-bifsnylyl C
-(ch2)13-ch3 B
R HCOC-CH-N- ii R4 R5
ch3 C
-ch2ch2ch3 C
-(ck,)9-ch3 G-
2-naftyl G
4-bifenylyl D
-(ch2)13-ch3 C
CS 276 385 B6
R HOOC-CH-N- 1 1 R4 R5
CHj 0
-ch2ch2ch3 0
-<ch2)9-ch3 H
2-naftyl H
4-bifenylyl H
-(ch2)13-ch3 D
R HOOC-CH-N- II R4 R5
CHj G
-ch2ch2ch3 G
-(ch2)9-ch3 K
2-naftyl I
4-bifenylyl L
-(CH2)13-CH3 G
R HOGC-CH-N- II R4 R5
ch3 H
-CH2CH2CH3 H
-(CH2)9-CH3 N
2-naftyl M
4-bifenylyl N
(CH2)13'CH3 N
CS 276 385 86
R HOOC-CH-N-
1 1 R4 R5
CHj N
-ch2ch2ch3 N
-(CH2)g-CH3 0
2-naftyl N
4-bifenylyl P
(CH2)13'CH3 0
R HOOC-CH-N- i i
1 1 R4 R5
CHj Q
-CH2CH2CH3 Q
-CCH2)9-CH3 P
4-bifenylyl Q
-(CHPii-CHj P
R HOOC-CH-N- fyzikální
1 1 R4 R5 data
Cl-ij P
-ch2ch2ch3 P
-(ch2)9-ch3 Q
4-bifenylyl G
-(ch2)13-ch3 Q
4-bifenylyl H
CS 276 385 86 cí
Rovněž analogickým postupem sloučeniny obecného vzorce II jako je popsán v příkladu 87 se dají připravit následují-
EJOCC - CH - N - C - u í 0 CH - N - CH(CH,) - E i i 4 n (II)
»4 E4 |c EJ É1 1 2 COCw
R1 R2 R3 HOOC-CH-N- fyzikální data
i (ch2)1qch3 ch7 c2h5 (CH2)1QCH3 ch2C6H5 méně polární diastereomer = +0)5° (c = 1, CHjOH);
MS (DCI) 481 (M++l) polárnější diastereomer [ώ]20 = -22,5° (c = 1, CH30H); MS (DCI) 481 (M++l) [<£] g°= +52,9° (c = 1, CHjOH);
MS (DCI) 529 (M++l) i ch(ch3)2 ch3
C2H5 ch2C6H5 0 diastereomery [ 20 = -29,8° (C = 1, CH30H);
MS (DCI) 459 (M++l) = -0,6° (c = 1, CHjOH); MS (DCI) 459 (M++l)
Cll3 Cll3 c2h3
CH„C,Hr 2 6;
MS (DCI): 499 (M++l) pro oba diastereomery 2 CH3 CH3 C2Hs h
CéH5 CH2-CéH4-0-nC3H7 C^ H H méně polární diastereomer [c6]g°= 40,8° (c = 1, CHjOH)” polárnější diastereomer [<C]2Q = -4,5° (c = 1, CH3OH)
H t.t. 53 °C
MS (DCI): 605 (M++l) C6H5 CH2C6H4“°’nC3H7 [,ί]20 = +32,0° (c = 1, CH2C12) t.t. 120 až 127 °C
CS 276 385 86
R1
R2 R5 H00C-CH-N- fyzikální data
R4 R5
2 C6H5 CH2-Cé h5 H H H [ΰθ]θ°= +32,6° (c = 1, CH2C12) t.t. 145 QC (rozklad)
2 C6H5 CH2CH(CH3)2 H H H t.t. 156 °C (rozklad) další diaštereomer: t.t. 137 °C (rozklad), [<ς]20 = +3,9° (c = 1 CHjOH)
2 C6H5 CH(CH3)-C2H5 H H H t.t. 127 °C (rozklad); MS (0CI): 485 (M++l)
n-C^Hg CH3 c2h5 ch2-c6h5 D n-C4Hg CH3 c2h5 H H n-C4Hg CH3 méně polární diaštereomer [£1d° = _51>é°(c = ch30h) polárnější diaštereomer [ < - -26,8° (c = 1, CHjOH) méně polární diaštereomer [Á]g0 = +6,9° (c = 1, CH30H) polárnější diaštereomer [ώ]θ° = +M° (c = 1, CH30H); MS (OCI): 597 (M*+l)
1. diaštereomer = +10,4° (c = 1, CHjOH)
2. diaštereomer t.t. 104 až 108 °C
Srovnávací příklad 1
1) Trifluoracetát benzylesteru 2-(S-alanyl)-(lS,3S,55)-2-azabicykler3,3,o3Qktan-3-karboxylové kyseliny la) Benzylester 2-(N-terc.butyloxykarbonyl-S-alanyl)-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
61,5 g (0,251 mol) benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny, 47,5 g (0,251 mol) BOC-L-alaninu a 173 ml (1,26 mol) absolutního triethyláminu se rozpustí v 1 025 ml absolutního dimethylformamidu, k získanému roztoku se přidá 50¾ roztok anhydridu propanfosfonové kyseliny v dichlormethanu při teplotě -5 °C (po kapkách) a reakční směs se dále míchá 30 minut při teplotě -5 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom rozdělí mezi vodu a ethylacetát, vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem bydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem citrónové kyseliny, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se. Výtěžek: 93,2 g (89 % teorie) olejovitého produktu.
CS 276 385 B6 lb) Trifluoracetát benzylesteru 2-(S-alanyl)-(lS,3S,5S)r2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny
93,2 g (0,224 mol) BOC-derivátu ze srovnávacího příkladu la) se při teplotě 0 °C přelije 235 ml absolutní trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 0 °C. Nadbytečná kyselina se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 25 °C a zbytek se nechá vykrystalovat z 1 000 ml absolutního diisopropyletheru.
Výtěžek: 82,6 g (86 % teorie).
Teplota tání 148 až 150 °C.
Srovnávací příklad 2
2) n-oktylester (15,3S,5S)-2-azabickylo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2a) Benzylester 2-terc.butyloxykarbonyl-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,Q}oktan-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 40,0 g (0,163 mol) benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny a 23,4 ml (0,169 mol) absolutního triethylaminu ve 300 ml absolutního methylenchloridu se při teplotě 0 °C pozvolna přikape roztok 39,2 g (0,180 mol) di-terc. butyldikarbonátu v 60 ml absolutního methylenchloridu, a reakční směs se dále míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční roztok se poté pomyje 10% roztokem citrónové kyseliny, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří se.
Výtěžek: 55,6 g olejovitého produktu.
[oC]q5 = 1,2° (c = 2, methanol).
2b) 2-terč,butyloxykarbonyl-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylová kyselina
55,6 g (0,161 mol) benzylesteru ze srovnávacího příkladu 2a) se hydrogenuje ve 2 litrech ethanolu při teplotě místnosti v přítomnosti 4 g paladia na uhlí (10%) po dobu
2,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí.
Výtěžek: 37,3 g (90 % teorie).
[d(,]25 = +22,7° (c = 1, methanol).
2c) n-oktylester 2-terč. butyloxykarbt)nyl-(lS,3S, 5S)-2-ázabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
32,3 g (0,127 mol) kyseliny ze srovnávacího příkladu 2b) a 25,3 g (0,253 mol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá v 500 ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení se přikape 48,9 g (0,253 mol) 1-bromoktanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (44,3 g) se ve dvou částech čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu (900 g, rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethanolu v poměru 95 : 5 popřípadě 99,5 : 0,5).
Výtěžek.- 35,4 g (76 % teorie) olejovitého produktu.
[<£]g5 ~ +5,7° (c = 1, methanol).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
CS 276 385 Bó π-oktylester 2-terč.butyloxykarbony1-(1RS,3RS,5RS)-2-azabicyklo[3,3,θ]-7-okten-3~karboxylové kyseliny;
n-oktylester N-terc.butyloxykarbonyl-S-prolinu.
2d) n-oktylester (lS,3S,5S)-2-azabicyklol3,3,0]oktan-3-karboxylOvé kyseliny
2,6 g (7,0 mol) 80C-derivátu ze srovnávacího příkladu 2c) se míchá při teplotě 0 °C s 9 ml trifluoroctové kyseliny po dobu 1,5 hodiny. Nadbytečná kyselina se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, zalkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným, provede se extrakce ethylacetátem, organická fáze se ještě jednou promyje vodou, vyšumí se, zahustí se a získaný produkt se nechá rychle dále reagovat.
Výtěžek: 1,8 g (95 % teorie) olejovitého produktu.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny: n-oktylester (1RS,3RS,5RS)-2-azabicyklo[3,3,0}-7-okten-3-karboxylové kyseliny; n-oktylester S-prolinu.
Srovnávací příklad 3
3) (3-oktinyl)ester methansulfonové kyseliny
K roztoku 7,56 g (60 mmol) 3-oktin-l-olu a 12,45 ml (90 mmol) triethylaminu ve 225 ml methylenchloridu se při teplotě 10 °C přikape během 30 minut 7,47 g (65 mmol) chloridu methansulfonové kyseliny a reakčni smšs se dále míchá po dobu 1 hodiny. Poté se reakčni roztok promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a zahustí se.
Výtěžek: 11,9 g (97 % teorie) olejovitého produktu.
Příklad 88 . · n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)--2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2,07 g (5 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 0,50 g (5 mmol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá ve 25 ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C, po ochlazení na teplotu místnosti se přikape roztok 1,16 g (6 mmol) 1-bromoktanu ve 20 ml dimethyl formamidu a reakčni směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidáním 0,lN roztoku chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví na 6, směs se zředí vodou, třikrát se extrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se vysuší, zahustí a čistí se sloupcovou chromatografií na 120 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. . Výtěžek: 2,35 g (89 % teorie) olejovitého produktu.
[X]- = -23,9° (c = 1, methanol).
Příklad 89
Kydrogenmaleinát n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S, 5S)~2-azabicyklo[3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny
528 mg (1 mmol) aminu získaného podle příkladu 92 se rozpustí ve 20 ml etheru a k získanému roztoku se přidá roztok 116 mg (1 mmol) maleinové kyseliny ve 4 ml acetonu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalizovat z diisopropyletheru.
CS 276 385 B6
Výtěžek: 0,51 g (79 % teorie) bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 89 až 90 °C.
Příklad 90
Hydrogenmaleinát (2-oktenyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,
35.55) -2-azabicyklo[3, 3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
2,08 g (5 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyÍ]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 1,00 g (10 mmol) hydrogenuhliči“ tanu draselného se míchá ve 25 ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C, poté se reakčni směs ochladí na 0 °C a přikape se roztok 2,3 g (12 mmol) E-l-brom-2-oktenu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakčni roztok se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C, poté se vylije na 500 ml vody, provede se třikrát extrakce ethylacetátem, spojené extrakty se dvakrát promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se promyji vodou, potom se vysuší, zahustí a surový produkt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na 125 g silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 a v poměru 1 : 1 jako rozpouštědla. Výtěžek surového produktu činí 3,4 g, zatímco výtěžek čistého produktu činí 1,93 g (73 % teorie). Získá se olejovitý produkt, který se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.
Výtěžek: 2,0 g bezbarvých krystalů, o teplotě tání 81 až 84 °C.
Příklad 91
Hydrogenmaleinát (3-oktinyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl3-(lS,
35.55) -2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny
4,9 g (11,8 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 2,4 g (23,6 mmol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá v 90 ml dimethylformamidu 2 hodiny při teplotě 40 °C. Potom se přidá roztok 2,41 g (11,8 mmol) mexylátu ze srovnávacího příkladu 3 ve 30 ml dimethylformamidu a reakčni směs se míchá dalších 9 hodin při teplotě 40 °C. Reakčni roztok se zředí 250 ml vody, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (5,6 g) se čistí chromatograficky na 200 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučniho činidla. Získá se 3,45 g (56 % teorie) olejovitého produktu, ze kterého se 1,3 g převede analogickým způsobem jako v přikladu 93 na hydrogenmaleinát. Výtěžek: 0,8 g bezbarvých krystal-ů.
Teplota tání 68 až 70 °C.
Příklad 92
Hydrogenmaleinát ethylesteru 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,
35.55) -2-azabicyklo[3,3,03oktan-3-karboxylové kyseliny
1,43 g (2,8 mmol) karboxylové kyseliny z příkladu 102 se míchá ve 25 ml ethanolického chlorovodíku při teplotě místnosti. Po pěti dnech se přidá dalších 25 ml ethanolického chlorovodíku, směs se míchá přes noc, zahustí se, zbytek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se třikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lx vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (1,16 g) se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na 80 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako rozpouštědlového systému. Získá se 0,62 g (42 %) olejovitého produktu, který se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.
Výtěžek: 0,50 g bezbarvých krystalů.
Teplota tání 84 až 86 °C.
CS 276 385 B6
Příklad 93
Hydrogenmaleinát (5-nonylTesteru 2-[ti-(lS-ethoxykarbony 1-3-fsnylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,97 g (7,5 mmol) trifenylfosíinu a 0,72 g (5 mmol) 5-nonanolu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape roztok 1,31 g (7,5 mmol) diethylesteru azadikarboxylcvé kyseliny v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu, reakční směs se dále míchá 10 minut a potom se přidá při teplotě 0 °C roztok 2,08 g (5 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabickylo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok se zahustí, zbytek se vyjme ethylacetátem, dvakrát se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (5,0 g) se čistí dvojnásobnou chromatografii metodou velmi rychle chromatografie na 200 g silikagelu za použití a) směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 a b) směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému. Takto získaný produkt (1,74 g, 64 % teorie) se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.
Výtěžek: 1,6 g (49 % teorie).
Teplota tání 103 až 105 °C.
Příklad 94
Benzylester 2-[N-(lS-menthyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,55)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny
K suspenzi 2,95 g hydrátu peroxidu niklu ve 12 al etheru se přikape při teplotě místnosti roztok 0,59 g (3 mmol) benzofenonhydrazonu ve 12 ml etheru, směs se dále míchá 1 hodinu, poté se fialový roztok zfiltruje přes diatomit a filtrát se zahustí. Takto získané 3 mmol difenyldiazomethanu se rozpustí ve 32 ml absolutního acetonu a získaný roztok se za chlazení ledem přikape k roztoku 1,31 g (2,5 mmol) 2-[M-(lS-menthyloxykarbonyl-3-fenylpropyl) -S-alanyl]-(15,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny (srov. příklad 128) v 32 ml absolutního aceténu. Potom se reakční směs dále míchá 38 hodin při teplotě místnosti, zahustí se a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99,5 : 0,5 popřípadě směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako rozpouštědlového systému.
Výtěžek: 1,63 g (95 L teorie) olejovitého produktu.
[o5]g3 - -57,9° (c - 1, methanol).
Příklad 95
Terc.butylamonium[2-[N-(lS-n-oktyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-a lanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0)oktsn-3-karboxylátj
5,45 g (9,2 mmol) benzylesteru z příkladu 101 se hydrogenuje ve 300 ml ethanolu při teplotě místnosti na 1 g paladia na uhlí (10¾) po dobu 20 minut. Po odfiltrování katalyzátoru a po zahuštění se získá 4,1 g (89 % teorie) 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3, o]oktan-3-karboxylové kyseliny.
1,3 g této kyseliny se v ethanolu smísí s přídavkem 190 mg terč.butylaminu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru.
Výtěžek: 1,27 g (86 % teorie) bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 141 až 143 °C.
CS 276 385 B6
Příklad 96 n-oktylester 2-ÍN-(lS-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny
2,65 g (5 mmol) ethylesteru z příkladu 92 se rozpustí v 18 ml tetrahydrofuranu, k získanému roztoku se přidá 7,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje přídavkem 7,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahustí, zbytek se suspenduje ve vodě, dvakrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zahustí se a surový produkt (2,05 g) se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Takto získaný produkt (1,15 g;
% teorie) se rozetře v 50 ml petroletheru, ponechá se v klidu za chladu, odfiltruje se a vysuší se.
Výtěžek: 0,83 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 56 až 61 °C.
Za použití vhodných výchozích látek a za použití postupů popsaných v příkladech 88 až 96 se kromě toho získají následující sloučeniny podle vynálezu:
Příklad 97 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-n-heptyl)-S-alanyl] ~(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 98 n-decylester 2- [h'-(lS-ethoxykarbonyl-3-f eny lpr opyl)-S-alanyl] - (1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[t£ = -25,8° (c = 1, methanol).
Příklad 99 n-tetradecylester 2-[N-(1S-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxyj.ové kyseliny;
[Z ]g^ = -19,8° (c = 1, methanol).
Příklad 100
Hydrogenmaleinát (2-oktinyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,
3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny; teplota tání 70 až 72 °C.
Příklad 101 n-oktylester 2-[ii-(lS-isobu ty loxy kar bonyl-3-řeny lpropyl)-S-alany.l]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,O]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[/ ]25 = -23,7° (c = 1, methanol).
CS 276 385 Bó
Příklad 102 n-oktylester 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
= -18,6° (c = 1, methanol).
Příklad 103 π-oktylester 2-[N-(lS-n-oktadecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(15,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[Z,]g5 - -15,2° (c = 1, methanol).
Příklad 104 n-oktylester 1[N-(IS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]spiro[bicyklo [2,2,2)oktan2,3'S-pyrrolidin]-5’S-karboxylové kyseliny.
Příklad 105
Hydrogenmaleinát n-nonylesteru 1*-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]spiro [bicyklo[2,2,2]oktan-2,3'S-pyrrolidin]-5 S-karboxylové kyseliny; teplota tání 110 °C,
Příklad 106
Hydrogenmaleinát n-decylesteru 1'-[N-(lS-ethoxykarbony 1-3-f eny lpropyl)-S-alany l] spiro [bicyklo [2,2,2]oktan-2,3 'S-pyrrolidin]-5'S-karboxylové kyseliny; teplota tání 96 °C.
Příklad 107 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(IR,3R, 5Rj-2-azabicyklo[3,
3,0)oktan-3-karboxylové kyseliny;
[Z]q5 = -7,0° (c = 1,16, methanol).
Příklad 108 π-oktylester 2-[N-[lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-R-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[oC]g5 - +18,0° (c - 1, methanol).
Příklad 109 n-oktylester 2-[N-(lR-ethoxykarbonyl-ó-fenylpropyl)-R-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3, 3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny;
C<£][)5 = +9,4° (c = 1, methanol).
Příklad 110 n-okty les ter 2- [N-(lS-ethoxykarbony1-3-f eny lpropyl )-S-alanyl]-(lS, 3S, 5S)-2-azabicyklo [[3, 3,θ]-7-okten-3-karboxylové kyseliny;
[vi]p5 = +21,2° (c = 1, methanol).
CS 276 385 B6
Příklad 111 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lR,3R,5R)-2-azabicyklo[3, 3,0]-7-okten-3-karboxylové kyseliny;
[X]g9 = -51,4° (c = 1, methanol).
Příklad 112
Hydrogenmaleinát n-oktylesteru N-[N’-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-S-proli nu;
teplota tání 105 až 107 °C.
Příklad 113
2-[N-(lS-ethoxykarbony1-n-tridecy1)-S-fenylalanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylová kyselina;
[X]20 = +27,2° (c = 1, methanol).
Příklad 114
Benzylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 115
Benzylester 2-[N-(lR-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 116
Benzylester 2-[N-(lS-n-oktadeoyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[eC]g5 = -28,6° (c = 1, methanol).
Příklad 117
Benzylester 2- [tl-(lS-menthyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;
[fiClg9 = -63,2° (c = 1, methanol).
Příklad 118
Hydrogenmaleinát (3,3-difenyl-n-propyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]~(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,O]oktan-3-karboxylové kyseliny; teplota tání 122 až 124 °C.
Příklad 119
Hydrogenmaleinát (5-nonyl)esteru l'- [N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]spiro [bicyklo [2,2,2] oktan-2,3 S-pyrrolidin]-5 S-karboxylové kyseliny; teplota tání 121 °C.
CS 276 385 86
Příklad 120
Terc.-butylamonium [2-[N-(lS-n-oktadecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylát]; teplota tání 133 až 135 °C.
Příklad 121
Terč.butylamonium [2-ΓΝ-dS-menthyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,O]oktan-3-karboxylát]; teplota tání 164 až 167 °C.
Příklad 122 n-oktylester 2-fN-(l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyko [3,3, θ] oktan-3-karboxylové kyseliny mmol n-oktylesteru S-alanyl-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se společně s 10 mmol esteru 3-benzoylakrylové kyseliny a 10 mmol triethylaminu rozpustí ve 100 ml bezvodého ethanolu a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 20 až 25 °C. Potom se reakční směs zneutralizuje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, odpaří se k suchu a zbytek se vyjme směsí ethylacetátu a vody. Ethylacetátová fáze se vysuší a odpaří se.
Takto získaný olejový surový produkt se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se při tlaku 0,3 MPa a při teplotě místností v přítomnosti 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 2
X a X znamenají společně oxoskupinu a
3 4
X a X znamenají každý atom vodíku, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi, načež se případně intermediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, redukují, chránící skupiny dočasně zavedené k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny vzorce II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.
1. Způsob výroby sloučenin s nootropním účinkem obecného vzorce II
O
R ,1
COOR' (II) ve kterém
I.
znamená číslo 1 nebo 2, znamená alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylmethylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, O-alkyltyrosinu s i až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalanir.u,
CS 276 385 B6
O
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, tolylovou skupinu mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo menthylovou skupinu,
R·5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo atomem halogenu, mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, nebo znamená menthylovou skupinu,
R^ a R^ společně s atomy, na které jsou vázány, představují zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo[3,3,0]úktanu, 2-azaspiro[4,
5]děkanu, 2-azaspiro[4,4]nonanu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan-2,3'-pyrrolidinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidinu, 2-azatricyklo[4,3,0,lé,9]dekanu, dekahydrocyklohepta[b]pyrrolu, hexahydrocyklopropafb]pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrolu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí.
IX.
s výjimkou sloučenin obecného vzorce II a jejich solí, ve kterých současně n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, přičemž fenyl je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo pokud není zahrnut ve shora uvedených definicích, znamená popřípadě chráněný postranní řetězec v přírodě se vyskytující cC-aminokyseliny vzorce r1-CH(NH2)-COOH,
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV, popřípadě IVa a IVb za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s ID až 15 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu nebo 4-bifenylmethylovou skupinu;
R1 znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninii, cyklohexylalaninu, O-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalaninu,
R znamená atom vodíku, alkylovou. skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, oktadecylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, tetradeoylovou skupinu, oktadecylovou skupinu, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu,. cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, f enylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, 3,3-difenylpropylovou skupinu, fenyloktylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzydrylovou skupinu, 4,4’-difluorbenzhydrylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,
CS 276 385 B6
R4 a R5 společně s atomy, na které jsou tyto zbytky vázány, tvoří zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo[3,3,0]oktanu, 2-azaspiro [4,5]děkanu, 2-azaspiro[4,4]nonanu, spiro[bicykló“[2,2,2]oktan]-2,3'pyrrolidinu, 2-azatricyklo[4,3,0,l^’^]dekanu, dekahydrocyklohepta[b]pyrolu, hexahydrocyklopropa[b]pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta[c]pyrolu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan)-2,3 -pyrrolidinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí.
2 4
X a X znamenají chemickou vazbu nebo
2 3
R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku a
4 5
R a R mají význam definovaný ad I, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III
R300C - CH - N - C - CH - NH„ 2 (ΠΙ), ve kterém
13 4 5
R , R , R a R mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce IV nebo sloučeninami obecných vzorců IVa a IVb
CS 276 385 B6
CH - X2 CH - COR | | (IV)>
COOR2 X4 (IVa) (IVb) ve kterých
R a R mají shora uvedené významy a
X3 a X3 jakož i
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV, popřípadě IVa a IVb za vzniku benzhydrylesteru 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl](15,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny, oktadecylesteru 2-[2-[(lS)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl] (lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2- [li- [(lS)-benzhydryloxy karbony 1-3-f eriylpr opyl]-L-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-f.N-(lS-ethoxykarbony 1-3-f eny lpropy l)-S-alanyl] -(1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S, 55)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu (5-nonyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]~(1S,3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, benzhydrylesteru 2-[N-(lS-ménthyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, e n-oktylesteru 2-[N-(15-karboxy-3-fenylpropy1)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-decylesteru 2- [li-(lS-ethoxy karbony 1-3-f eny lpropy 1) -S-alany l] -(1S,3S, 5S )-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[li-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2- [li-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo[3,3,0]-7-okten-3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,
0]oktan-3-karboxylové kyseliny a benzylesteru 2-[li-(lR-ethoxykarbonyl-n-tridecyl) -S-alanyl] ~(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny.
CS896519A 1986-03-27 1987-03-27 Process for preparing compounds with nootropic effect CS276385B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863610391 DE3610391A1 (de) 1986-03-27 1986-03-27 Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS651989A3 CS651989A3 (en) 1992-05-13
CS276385B6 true CS276385B6 (en) 1992-05-13

Family

ID=6297417

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS872126A CS212687A3 (en) 1986-03-27 1987-03-27 Process for preparing compounds with nootropic activity
CS896519A CS276385B6 (en) 1986-03-27 1987-03-27 Process for preparing compounds with nootropic effect

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS872126A CS212687A3 (en) 1986-03-27 1987-03-27 Process for preparing compounds with nootropic activity

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0243645B1 (cs)
JP (1) JPS62240698A (cs)
KR (1) KR870008841A (cs)
CN (1) CN1031267C (cs)
AT (1) ATE102954T1 (cs)
AU (1) AU621278B2 (cs)
CA (1) CA1341064C (cs)
CS (2) CS212687A3 (cs)
DD (1) DD280765A5 (cs)
DE (2) DE3610391A1 (cs)
DK (1) DK172221B1 (cs)
EG (1) EG18175A (cs)
ES (1) ES2061447T3 (cs)
FI (1) FI91876C (cs)
HU (2) HU202118B (cs)
IE (1) IE62456B1 (cs)
MA (1) MA20919A1 (cs)
NO (1) NO178546C (cs)
NZ (1) NZ219764A (cs)
OA (1) OA08506A (cs)
PH (1) PH27210A (cs)
PT (1) PT84564B (cs)
RU (1) RU1836335C (cs)
TN (1) TNSN87045A1 (cs)
ZA (1) ZA872230B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
CA1321753C (en) * 1987-04-27 1993-08-31 Abraham Sudilovsky Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
DE3801587A1 (de) * 1988-01-21 1989-08-03 Hoechst Ag Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP0331609A3 (de) * 1988-01-27 1992-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
DE3803225A1 (de) * 1988-02-04 1989-08-17 Hoechst Ag Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
JPH01275529A (ja) * 1988-03-21 1989-11-06 E R Squibb & Sons Inc 晩発性運動障害の抑制治療剤
US5037821A (en) * 1988-06-01 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ACE inhibitor
US5093129A (en) * 1989-01-30 1992-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor
US5032578A (en) * 1990-09-17 1991-07-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US20020187977A1 (en) * 2001-03-15 2002-12-12 Rodney Pearlman Methods for restoring cognitive function following systemic stress

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IE870784L (en) 1987-09-27
NZ219764A (en) 1990-11-27
EP0243645B1 (de) 1994-03-16
CS651989A3 (en) 1992-05-13
HU203117B (en) 1991-05-28
NO871282D0 (no) 1987-03-26
FI91876B (fi) 1994-05-13
MA20919A1 (fr) 1987-10-01
PT84564A (de) 1987-04-01
CN87102304A (zh) 1987-12-30
DE3789330D1 (de) 1994-04-21
FI871304A0 (fi) 1987-03-25
IE62456B1 (en) 1995-02-08
FI91876C (fi) 1994-08-25
DK153587D0 (da) 1987-03-26
PH27210A (en) 1993-05-04
CN1031267C (zh) 1996-03-13
NO871282L (no) 1987-09-28
DK153587A (da) 1987-09-28
OA08506A (fr) 1988-07-29
FI871304A7 (fi) 1987-09-28
CS276179B6 (en) 1992-04-15
EP0243645A2 (de) 1987-11-04
KR870008841A (ko) 1987-10-21
HUT46046A (en) 1988-09-28
NO178546C (no) 1996-04-17
AU7064987A (en) 1987-10-01
DD280765A5 (de) 1990-07-18
HU202118B (en) 1991-02-28
ZA872230B (en) 1987-09-21
DE3610391A1 (de) 1987-10-08
CS212687A3 (en) 1992-04-15
JPS62240698A (ja) 1987-10-21
ATE102954T1 (de) 1994-04-15
EP0243645A3 (en) 1990-01-24
CA1341064C (en) 2000-08-01
PT84564B (pt) 1989-11-10
HU896609D0 (en) 1990-02-28
AU621278B2 (en) 1992-03-12
TNSN87045A1 (fr) 1990-01-01
RU1836335C (ru) 1993-08-23
ES2061447T3 (es) 1994-12-16
NO178546B (no) 1996-01-08
DK172221B1 (da) 1998-01-12
EG18175A (en) 1994-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81087B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror.
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
EP0096157B1 (en) Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid
DE69520499T2 (de) Histidine und homohistidine derivate zur verwendung als protein farnesyltransferase hemmstoffe
AU712418B2 (en) Nonpeptides as tachykinin antagonists
US5036054A (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
HU195520B (en) Process for producing sulfamoyl-group-containing /carboxy-alkyl/-dipeptides and pharmaceuticals comprising the same
DK159419B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
FR2518088A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aminoacides, et leur application therapeutique
NZ229281A (en) Diol-containing renin inhibitors
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
CS276385B6 (en) Process for preparing compounds with nootropic effect
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
CZ52893A3 (en) 1-£2-(arylsulfonylamino)-1-oxoethyl|piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
HK95594A (en) Unsaturated amino-acids
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
US4863953A (en) [3R]-3-amino-1-hydroxy pyrrolidin-2-one and its use as a neuroprotective agent
US5198426A (en) Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides
US5043346A (en) Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders
US4587250A (en) Thiazaspirane derivatives, process for their preparation, and medicaments
HU203119B (en) Process for producing new dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same
US4920144A (en) Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives
US5126451A (en) Renin inhibitors containing α-heteroatom amino acids
JPH01301656A (ja) ヒドロキシプロリンのカルバメート誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20070327