CS276179B6 - Process for preparing compounds with nootropic activity - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby sloučenin s nootropníra účinkem, jakož i jejich solí, které jsou fyziologicky použitelné. Zvláště pak se vynález týká použiti inhibitoru enzymů pro přeměnu angiotensinu (ACE-inhibitorů) nebo jejich fyziologicky použitelných solí jakožto léčiv s nootropním účinkem (tj. účinkem zlepšujícím pamělové funkce). Vyráběné sloučeniny se používají pro výrobu příslušných farmaceutických přípravků.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce II r³00C -CH-N-C-CH-NH-CH- (CH,) - R (II), i₄ i, ; k i

R⁴ r’ R^a C00R₂ ve kterém

I .

n znamená číslo 1 nebo 2,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylmethylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části,

R¹ znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, O-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalaninu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, tolylovou'skupinu, mono- nebo difenylalkylovbu skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo methylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo atomem halogenu, mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, nebo znamená methylovou skupinu,

5

R a R společně s atomy, na které jsou vázány, představují zbytek tetrahydroisochinolinu,. dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo ,3,ůjoktanu, 2-azaspiro [4,5j děkanu , 2-azaspiro Í4,4] nonanu , spiro (bicyklo [2,2 , lj ]heptan)-2,3'-pyrrolidinu, spiro(bicyklo [2,2,2] oktan-2,3'-pyrrolidinu, 2-azatricyklo [4,3,0,1 ^’^Jdekanu, dekahydrocykloheptafbjpyrrcrlu, hexahydrocyklopropa fb]pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocýklopenta fcjpyrrolu,

2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, 1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b] pyrrolu, indolinu, ___ _ _ nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí,

CS 276179 Βδ

II.

s výjimkou sloučenin obecného vzorce II a jejich solí, ve kterých současně n : znamená číslo 1 nebo 2,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykiohexylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, r! znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylmethylovou skupinu, feny lmethylovou skupinu, přičemž fenyl je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo pokud není zahrnut ve shora uvedených definicích, znamená popřípadě chrá něný postranní řetězec v přírodě se vyskytující ./.-aminokyseliny vzorce r¹-ch(nh₂)-cooh,

R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku a

R^ a R^ mají význam definovaný ad I.

Výhodně se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2, znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 10 až 15 atomy uhlíku, cykiohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu nebo'4-bifenylmethylovou skupinu, znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, 0-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalaninu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, oktadecylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cykiohexylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylthylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu nebo menthylovou skupinu, znamená atom vodíku, alkylovou. skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, tetradecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu, okteriylovou skupinu, ůktinylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cykiohexylovou skupinu, fenylovou skupinu,' benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, 3,3-difenylpropylovou skupinu, fenyloktylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzhydrvlovou skupinu, 4,4 -difluorbenzhydrylovou skupinu, A-fluorfenylovou.iSjcupinu, 4-bifenylylovou skupinu, 2-naf tylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,

5 __ _ —

R a R společně s atomy, na kťeré jsou;tyto zbytky vázány, tvoří zbytek.tětrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo/*3,3, Oj oktanu, 2-azaspirof4,5]děkanu, 2-'azaspiro £4,4] nonanu, spiro(bicyklo [2,2,2] ok3

CS 276179 Bg tan)-2,3-pyrrolidinu, 2-azatricyklopl,3,0,l^’^3dekanu, dekahydrocyklohepta £b]pyrolu, hexahydrocyklopropa [b] -pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta (clpyrolu, spiro(bicyklo£2,2,l]heptan)-2,3 -pyrrolidinu,£2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, 1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopentafbJpyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli.

Zvláště výhodně je předmětem vynálezu způsob výroby henzhydrylesteru 2-[n- [(lS)-ethoxykarbony1-3-fenylpropylj-L-alanylJ(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny, oktadecylesteru 2-[2- [(1S )-ethoxykarbony1-3-fenylpropylj-L-alanylJ(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2-fN- C(lS)-benzhydryloxykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-alanylJ -(lS,3S,5S)-2-azabicyklo f3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-(N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-(1S,3S,5S-2-azabicyklo j.3,3, oj oktan-3-karboxy lově kyseliny, hydrogenmaleinátu n-oktylesteru 2- £n-(lS-ethoxykarbony1-3-f enylpropyl)-S-alanylJ-(1S, 3S,5S)-2-azabicyklo(3,3,0]-oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu (5-nonyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo (3,3,0j-oktan₇3-karboxylové kyseliny, benzhydrylesteru 2 - (ti-(lS-menthyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo (3,3,Oj oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-(lS,3S,5S)-2-azabieyklo[3,3,0] ]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-decylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,Ojoktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-n-oktyloxykrabony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl) -(1S,35,5S)-2-azabicyklo β, 3,oJ oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2- £n~(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanylJ -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3,oJ-7-okten-3-karboxylové kyseliny, benzylestelu 2- [n~(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanylJ-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3, ojoktan-3-karboxylové kyseliny a benzylesteru 2- [n-(lR-ethoxykarbonyi-n-tridecyl)-S-álanyl] -(IS,3S,5S)-2-azabicyklo J3,3, θ] oktan-3-karboxy,lové kyseliny.

Jako kruhové systémy tvořené symboly R⁴ a R⁵ spolu s atomy, na které jsou šubsti4 5 tuenty R a R vázány, přicházejí v úvahu zejména systémy z následující skupiny:

li pyrrolidinová skupina (0), tetrahydroisochinolinová skupina (A), dekahydroisochi.nolinová skupina (8), oktahydroindolová skupina (C), indolinová skupina (Q), okta-hydrocyklopenta [bl pyrrolová skupina (D), 2-azaspiro [li ,5] dek anová skupina (E), 2-azaspiro |4,

4] nonanová skupina (F), spirof(bicyklo£2,2,l]heptan)-2,3”-pyrrolidinJová skupina (G), spiro £(bicyklo (2,2,2 oktan)-2,3-pyrrolidinj-ová skupina (H), 2-azatricyklo [4,3,0,1&’ ]dekanová skupina (I), dekahydrocyklohepta fb]pyrrolová skupina (J), oktahydroisoindolová skupina (K), oktahydrocyklopentafc]-pyrrolová skupina (L), 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolová skupina (M), 2-azabicyklo f3,1,θ}hexanová skupina (N), l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta£b] pyrrolová skupina (P).

U sloučenin obecného vzorce II, které obsahují několik chirálních atomů, přicházejí v úvahu všechny možné diastereomery jako racemáty nebo enantiomery nebo směsi různých diastereomerň.

V úvahu přicházejí heterocyklické kruhové systémy mají následující strukturní vzorce:

(A) (B)

(E) (F)

C5 276179 B6

COOR³ (L) (M) (0)

N

(P)

--COOR' ,3

Jako soli sloučenin obecného vzorce II přicházejí v úvahu, vždy podle kyselé nebo bazické povahy těchto sloučenin, soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin nebo soli s fyziologicky použitelnými aminy nebo soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vinnou kyselinou a citrónovou kyselinou.

Kapilární struktura krevních cév mozku se liší od kapilární struktury cév v jiných částech těla. Kapiláry cév mozku jsou obklopeny vrstvou endothelových buněk, které jsou navzájem spolu zvláště úzce spojeny (pomocí tight junctions). Mozkové kapiláry mají kromě toho mnohem méně těch pórů, kterými mohou v jiných krevních kapilárách do okolní tkáně vstupovat nebo naopak kterými mohou z této tkáně vystupovat nízkomolekulární látky. Vzhledem k tomu má u mozkových kapilár schopnsot rozpustnosti v lipidech mnohem vět ší význam pro rozdělování mezi krev a okolní tkáň, než je tomu ve zbývající části těla.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, který spočívá v tom, že se fragmenty těchto sloučenin nechají spolu navzájem reagovat ve vhodném rozpouštědle popřípadě za přítomnosti báze nebo/a pomocného kopulačniho činidla, popřípadě intermediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, se redukují, chránící skupiny zavedené dočasně k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny obecného vzorce II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelní soli.

Sloučeniny obecného vzorce II se podle tohoto-vynálezu připravují tím, že se nechá jí reagovat slouěeniný“bbecného vzorce III

R³OOC - CH - N - A í 1

R⁴ R³ (III), ve kterém znamená

i) atom vodíku ii) skupinu -CO-CH-γΙ nebo í¹ iii) skupinu -CO-C=Q , a

L

R^,' R⁴ a R^ mají shora uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce IV

C-(CH_) -R Z n (IV),

COOR ve kterém v případě i) B^ znamená skupinu HOOC-CH-NHB znamená atom vodíku,

2 2 v případě ii) B znamená Y a B znamená atom vodíku nebo

2 v případě iii) B a B“ znamenají společně Q ,

2 n, R, R a R mají shora definovaný vyznám,

2

Y znamená aminoskupinu a Y znamená odštěpitelnou skupinu nebo obráceně a

znamená aminoskupinu + vodík a Q znamená oxoskupinu nebo obráceně, v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -20 °C a teplotou varu reakční směsi, přičemž v případě i) je navíc přítomno pomocné kopulační činidlo a v případě iii) se reakce provádí popřípadě také ve vodě nebo/a popřípadě v přítomnosti redukčního činidla, načež se případně intermediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, redukují, chránící skupiny dočasně zavedené k ochraně reaktivních skupin se odštěpí, sloučeniny vzorce II s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikují a získané sloučeniny se popřípadě převedou na švé fyziologicky snášenlivé soli.

Uvedeným způsobem je možno nechat reagovat například sloučeniny obecného vzorce V

R GOC-CH-N-H

14,

R⁴ R⁵ ve kterém

6 5 ^r

R , R a R ~~ mají shora uvedený význam, (V), se sloučeninami obecného vzorce VI

HOOC-CH-NH-CH-(CH„) -R )2 n (VI),

R¹ COOR² ve kterém

2

R; R , R a n mají shora uvedený význam

Reakce těchto sloučenin se může provádět například analogicky podle známých postu pů kopulace peptidů v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, methylenchloridu, dimethylamidu za přítomnosti pomocných kopulačnich činidel, jako karbodiimidů (například dicyklohexylkarbodiimidu), difenylfosforyůazidu, anhydridu alkanfosforečné kyseliny, anhydridů dialkylfosfinové kyseliny nebo N,N-sikcinimidylkarbonátu v rozpouš tědle jako v methylkyanidu. Aminoskupiny ve sloučeninách obecného vzorce V se mohou ak tivovat pomocí tetraethyldifosfitu. Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou převést na aktivované estery (například s 1-hydroxybenzotriazolem), smíšené anhydridy (napřýklad s estery chlormravenčí kyseliny), azidy nebo deriváty karbodiimidů a tím se mohou aktivovat (srov. Schroder, Liibke, The Peptides, sv. 1, New York 1965, str. 76 až 156). Reakce se provádí výhodně při teplotách mezi -20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Rovněž tak se dají uvádět navzájem v reakci také sloučeniny obecného vzorce Vil

R³00C-CH-N

C-CH-Y¹ í (VII), ve kterém

4 5

R , R a R mají shora uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VIII

	Y2 -CH-(CH„) -R 1 ’ 2 COOR	(VIII)
ve kterém
R, R2 a n	mají shora uvedený význam, a
bu3
v1	znamená	aminoskupinu a - —	-
Y2	znamená	odštěpitelnou skupinu,	—
nebo			. -
, 2		-
Y	znamená	aminoskupinu a
„1			-
Y -	znamená	odštěpitelnou skupinu.

CS 276179 86

Vhodnými odštěpitelnými skupinami jsou například atomy chloru, bromu, jodu, alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina.

Alkylace tohoto typu se provádí účelně ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, jako v nižším alifatickém alkoholu, například ethanolu, benzylalkoholu, acetonitrilu, nitromethanu nebo glykoletheru při teplotě mezi -20 °C a teplotou varu reakčni směsi v přítomnosti báze, jako hydroxidu alkalického kovu nebo organického aminu.

Dále se dají kondenzovat sloučeniny obecného vzorce IX,

R³006

CH - N - C (IX),

R' ve kterém

R¹, R⁵, R^ a R^ mají shora uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce C

Q² = C-(CH„) - R | ^{2 n} (X),

COOR² ve kterém 2

R, R a n mají shora uvedené vyznamy, a buď

Q¹ znamená aminoskupinu + atom vodíku a

Q znamená oxoskupinu, nebo

Q¹ znamená oxoskupinu a

Q znamená aminoskupinu + atom vodíku.

Kondenzace se provádí účelně ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, jako v nižším alifatickém alkoholu, při teplotě mezi -20 °C a teplotou varu reakční směsi za přítomnosti redukčního činidla, jako NaBH^CN, přičemž se přímo získají sloučeniny obecného vzorce I.

Je však také možné redukovat Schiffovy báze nebo enaminy, vzniklé jako meziprodukty, po předchozí izolací·, za vzniku sloulenin obecného vzorce II, například hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu.

Ve shora uvedených vzorcích V^;až X mají obecné subštituenty -R až R^ a n význam definovaný shora pod obecným vzorcem II. ______ —

Chrániči skupiny, které se dočasně zavádějí k ochraně reaktivních skupin nepodílejících se na reakci, se pčukončené reakci odštěpují p sobě známým způsobem. (Srov. Schrčider, Lubke, citováno shora, str. 1 až 75 a 246 až 270; Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, New York 1981).

CS 276179 Bo

Nové sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět nepříklad také za použití obec né známých esterifikačních metod (srov. například Buchler, Pearson, Survey of Organic Syntheses, sv. 1, New York 1970, str. 802 až 825; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. E5, 1985, str. 656 až 773).

a) Reakce mono- nebo dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde alespoň jeden ze zbytků a R^ znamená atom vodíku, s odpovídajícím alkoholem za kyselé katalýzy (minerální kyselinou nebo kyselým iontoměničem).

b) Alkylace mono- nebo dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém alespoň je9 3' 2 den ze zbytků R a R znamená atom vodiku, se sloučeninou obecného vzorce R Z nebo R⁵Z, v nichž Z znamená nukleofilně odstranitelnou odštěpítelnou skupinu (jako halogen nebo tosylátový zbytek), v polárním protickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti báze, jako hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu.

c) Reakce mono- nebo dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, v nichž alespoň jeden

3 ze zbytků R a R znamená atom vodíku, s díazoalkenem v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu.

Nootropní účinek sloučenin podle vynálezu byl zkoušen na myších o tělesné hmotnosti 20 až 25 g za použiti testu na inhibici (pasivní) obranné reakce (step-through-model). Modifikovaný způsob metody, kterou popsali J. Kopp, Z. Bohdanecký a M.E. Jarvik, popisují J. Bureš, 0. Burešová a J. Huston v Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1983).

V souhlase s těmito údaji literatury se látka označuje jako nootropně účinná tehdy, jestliže u pokusných zvířat umožňuje potlačení amnesi, která byla vyvolána elektrokonvulsivním šokem nebo skopolaminem.

Pokusy se provádějí podle modifikovaných metod testu. Jako srovnávací sloučenina přitom slouži známé nootropikum, tj. 2-oxo-l-pyrrolidinylacetamid (Piracetam). Zřetelná převaha sloučenin podle vynálezu nad srovnávací látkou se projevuje v tom, že amnesie indukovaná skopolaminem se dá při testu inhibice obranné reakce potlačit za použití minimální účinné dávky (MED) 1,0 až 30 mg/kg p.o. Srovnávací látka vykazuje hodnotu MED asi 500 až 1000 mg/kg p.o.

Sloučeniny podle vynálezu mají většinou jen nepatrnou toxicitu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou na základě svých farmakologických vlastnosti vhodné vedle léčení vysokého krevního tlaku také k léčení kognitivních dysfunkcí různého původu, jako je například Alzheimeróva choroba n_ebo senilní demence.

Vynález se dále týká použití sloučenin podle' vynálezu k léčení a k profylaxi kognitivních dysfunkci u pacientů s vysokým krevním tlakea.

Vynález zahrnuje dále léčiva, která obsahuji uvedené sloučeniny, způsob-je^jich výroby, jakož i použití sloučenin podle vynálezu k- výrobě léčiv, které se použfvaj-í-k léčeni a k profylaxi shora uvedených chorob. Za využití metody podle vynálezu se mohou shora uvedené inhibitory enzymů pro přeměnu angiótensinu používat na savcích, jako opicích, psech, kočěách, krysách, ^:lidech atd. Z

1

Léčiva se připravují o sobě známými a odborníkovi běžnými metodami. Jako léčiva se používají farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (= účinná látka) buď jako takové nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzi nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 výhodně mezi 10 až 75 °ή.

Které pomocné látky jsou vhodné pro žádané farmaceutické přípravky, je odborníkovi na základě jeho znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základových hmot pro přípravu čípků, pomocných látek pro přípravu tablet a dalších nosičů účinných látek se mohou používat antioxidační prostředky, dispergátory, eroulgátory, prostředky proti pěnění, cřípravky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla nebo barvivo.

fjčicné látky se mohou aplikovat například orálně, rektálně nebo parenterálně (například intravenózně nebo subkutánně), přičemž výhodnou aplikací je orální aplikace.

Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s přípsadami vhodnými pro tento účel, jaěo jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a obyyklými metodami se převedou na aplikační formy, jako na tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek zhotovovat jak ve formě suchého tak i ve formě vlhkého granulátu. Jako Olejovité nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

K subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny ne)o jejich fyziologicky použitelné soli, popřípadě spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo dalši pomocné látky, převedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, dále také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou převádět na odpovídající aplikační formy analogicky podle těchto příkladů.

Následující příklady 1 až 89 slouží k bližší ilustraci postupu podle vynálezu k výrobě nových sloučenin obecného vzorce II, aniž by nějakým způsobem omezovaly rozsah tohoto vynálezu.

Přikladl

Oktadecylester 2-[N-(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpr.opyl)-S-alanylJ-cis-endo-2-azabicyklo [3,3,oJoktan-3-S-karboxylové kyseliny g oktaďecylesteru cis-endo-2-azabicyklo-f3,3,o]oktan-3-kár_boxylové kyseliny vyrobeného analogicky podle EP-A-79022 se uvede v reakci s 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alaninu a 10,2 g dicýklohexylkarbodi&idu ve 200 ml dimethylformamidu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se vyloučená dicyklohexylmočovina odfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se vyjme 1 litrem ethylacetátu a ethylacetátový roztok se extrahuje třikrát vždy 500 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí, zbytek se chromatografuje na sloupci 1 kg silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla a tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu a diastereomerní (S,S,R)-derivát.

Příklad 2 l-£N-(lS)-dodecyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina

a) Benzylester l-fN-(lS)-dodecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny mmol benzylesteru S-alanyl-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny (vyrobeného podle EP-A-84164) se rozpustí ve 30 ml bezvodého ethanolu. Roztok se upraví přidáním ethanolického hydroxidu draselného na hodnotu pH 7,0 a poté se přidá 1 g práškového molekulového síta (4 x 10^-^ m) a poté 10 mmol dodecylesteru 2-keto-4-fenylmáselné kyseliny. Poté se přikape pozvolna roztok 1 g natriumkyanborhydridu v 10 ml bezvodého ethanolu. Po 20 hodinách reakčni doby při teplotě 20 až 25 °C se reakčni roztok zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme směsi ethylacetátu a vody. Po odpaření ethylacetátové fáze se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla.

b) Sloučenina získaná podle odstavce a) se hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti 10% paladia na uhlí při teplotě 20 až 25 °C a při atmosférickém tlaku. Po oddělení katalyzátoru se k filtrátu přidá roztok 0,5 N ethanolického chlorovodíku až k dosažení kyselé reakce. Roztok se zahusti ve vakuu a odparek se roztírá s diisopropyletherem až ke krystalizaci.

Příklad 3

Xsobutylester 2-fN- 2S)-ěthoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanylj-(15,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny

2,00 g (4,80 mmol) 2-fN-I(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanylJ-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo^3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml isobutylalkoholu, k roztoku se přidá 0,1 ml koncentrované sírové kyseliny a směs se vaří hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce a zbytek se vyjme methylenchloridem. Tento roztok se promyje vždy jedenkrát vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se a chromatografii na 200 g silikagelu (rozppuštědlový systém: směs methalenchloridu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) se oddělí od nečistot.

Výtěžek: 51 % teorie ve Forloď olejovitého produktu.

Hš

-28,2 ⁰ (c = 1, methanol).

Tento produkt se rozpustí v etheru, přidáním nasyceného etherického chlorovodíku se hodnota pH upraví na 2, rozpouštědlo se odpaří a odparek se nechá vykrystalizovat z

CS 276179 Βδ diisopropyletheru.

Hydrochlorid:

teplota tání: 123 až 124 C ' +17,7 ⁰ (c = 1, methanol).

Příklad 4

Benzhydralester 2-£n-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanylJ-(lS,3S,5S)-2-azabicyklop, 3,θ] oktan-3-karboxylové kyseliny

2,07 g (4,97 mmol) 2-[N-[(1S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo {3,3,0]-oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonu a k tomu roztoku se za chlazení ledem přikape roztok 1,16 g (5,98 mmol) difenyldiazomethanu v 50 ml acetonu.Potom se r₀ztok míchá 26 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se ěistí metodou velmi rychlé chromatografie na 150 g silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethanolu v poměru 98 : 2).

Výtěžek: 2,55 g (88 % teorie) olejovitého produktu.

= -33,8 ⁰ (c - 1, methanol).

Příklad 5 y

Oktadecylester 2-[N-[(1S)-ethoxykarbony1^3-fenylpropylJ-L-alanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0joktan-3-karboxylové kyseliny

2,08 g (5,00 mmol) 2-[N-£(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-alanylJ-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,o]-oktan-3-karboxylově kyseliny se rozpustí ve 25 ml absolutního dimethyl formamidu , k roztoku se přidá 1,00 g (10,0 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a směs se míchá 90 minut při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přikape roztok 4,00 g (12,0 mmol) 1-brom-oktadekanu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 40 °C. Rozpouštědlo se potom odpaří na rotační odparce při 133,3 Pa a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, vyai ší se síranem hořeěnatým a zahustí se. Ze surového produktu (5,40 g) se sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu za použiti směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla izoluje 3,05 g (92 % teorie) produktu.

[Ý-] = -19,6 ⁰ (c = 1, methanol).

Přiklad 6 ...... ............ - ' - ~ - - Benzylester 2-[Κ- [(lS)-benzhydryloxykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-alanylJ-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3i3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny

a) Benzhydrylesler (2R)-hydrpxy-4-fenylmáselné kyseliny

K roztoku 5~,40 g (41,1 mmol)-(2R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny ve 200 ml absolutního acetonuse za chlazení ledem přikape během 20 minut roztok 10,1 g (52,1 mmol)

CS 276179 Βδ difenyldiazomethanu ve 400 ml absolutního acetonu a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztírá se 100 ml petroletheru. Získá se 6,4 g krystalického produktu. Matečný louh se odpaří a sloupcovou chromatografií na 700 g silikagelu za použiti směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučniho činidla se izoluje dalších 6,0 g produktu.

Celkový výtěžek: 12,4 g (87 % teorie).

Teplota tání 88 až 89 °C.

= -1,8 ⁰ (c = 5, methanol).

b) Benzylester 2-(n-[(lS)-benzhydryloxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanylj-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,O]-oktan-3-karboxylové kyseliny bj) 1,80 g (4,33 mmol) benzylesteru 2-(N-terc.-butoxykarbonyl-L-alanyl)-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,o]-oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 4,5 ml trifluoroctové kyseliny a směs se michá 90 minut při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří a za účelem odstraněni esterů trifluoroctové kyseliny se třikrát odpaří s toluenem na rotační odparce. Zbytek sestávající z 1,90 g trifluoracetátu benzylesteru 2-(L-alanyl)—(1S, 3S,5S)-2-azabicyklo f3,3,o] oktan-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml absolutního methylenchloridu (roztok A).

b^) 1,63 g (4,71 mmol) benzhydrylesteru (2R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny z přikladu 6a) se rozpustí spolu s 0,4 ml absolutního pyridinu ve 25 ml absolutního methylen chloridu a při teplotě -10 °C se přikape během 20 minut 1,41 g (5,00 mmol) anhydridu trifluorraethansulfonové kyseliny. Potom se chladicí lázeň odstraní a po dosaženi teploty místnosti se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se filtruje přes 50 g silikagelu za použití methylenchloridu a methylenchloridový roztok se zahusti. Získá se 1,70 g benzhydryleste ru 4-fenyl-(2R)-trifluormethylsulfdnyloxymáselné kyseliny a tento produkt se rozpustí v 10 ml absolutního methylenchloridu (roztok B). , ' b^) K roztoku A se přidá 1,0 ml (7,40 mmol) triethylaminu a poté se při teplotě °C přikape pozvolna roztok B. Chladicí lázeň se odstraní a reakční roztok se míchá 19 hodin při teplotě místnosti, potom se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatograficky čistí na 80 g silikagelu za použití směsi cyklohexynu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 a 7 : 3 jako elučniho činidla. Získá se 0,95 g (30 % teorie) žádaného produktu.

Teplota táni: 81 až 85 °C.

= -55,2 ⁰ (c = 1, methanol).

Vhodnou kombinacT tnetoď popsaných ve šKora uvedených příkladech se připraví následující sloučeniny (označeni kruhových systémů odpovídá označení kruhových systémů pro sloučeniny obecného vzorce II.): _ : ' ___

CS 276179 BG

íí 5 ^{u 1} 2 R R CHj COOR

Příklad R300C-CH-N- 1 1	R2 '	R3	fyzikální data

kruhový systém A

-^C2^K5 kruhový systém 8

-^C2^H5

-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH(CHj)₂ kruhový systém C

-CH,

-CH.

kruhový systém C

-c₂h₅

-CH(C_fiH₅)₂

11	kruhový systém D	-C2 H5
12	kruhový systém 0	-c,h5
13	kruhový systém D	-c2h5
14	kruhový systém D	-c2h5
15	kruhový systém D	-C2H5
16	kruhový systém D	“C2H5
17	kruhový systém E	-c2h5
18	kruhový systém F	-CHj =
19	kruhový systém G	-c2h5
20	kruhový systém G	-c2h5

-(CH^^-CHy

-CH(C₆H₅)2

-CH(CH₃)₂

- -CH(C₆H₅)₂

R³ fyzikální data

příklad	R300C-CH-	-N-		R2
	í 4
	R	R
21	kruhový	systém	G	-C2 h5
22	kruhový	systém	H	c2h5
23	kruhový	systém	H	C2H5
24	kruhový	systém	H	C2H5
25	kruhový	systém	H	^2^5
26	kruhový	systém	H	c2h5
27	kruhový	systém	H	C2n5
28	kruhový	systém	H	C2H5
29	kruhový	systém	H	H
30	kruhový	systém	H	C2H5
31	kruhový	systém	H	C2H5
32	kruhový	systém	I	ch3
33	kruhový	systém	J	c2h5
34	kruhový	systém	K	- c2h5
35	kruhový	systém	L	C2H5
36	kruhový	systém	M	C2H5
37 :	kruhový	systém	N	c2h5

-ch₂-ch(ch₃)₂

o-

-©

-Ch'(C₆K₅)₂

-(CH₂)₄-CH₃

-C(CH₃)₃

-(CH₂)₂-CH(CHp₃

-CH(4-F-C₆H₄)₂

CS 276179 86 příklad R³OOC-CH-N fyzikální data

Ř⁴ Ř⁵ kruhový systém N kruhový systém 0 kruhový systém P kruhový systém Q kruhový systém A c₂h₅ -ch(ch₃)₂

kruhový systém	8 ·	ch(ch3)2
kruhový systém	C	CH<W2
kruhový systém	D	CH2-
kruhový systém	0	ch2-ch(ch3)2
kruhový systém	D	CH2-CH(CH3)2

-c(ch₃)₃

-H

(c = 1, ch₃oh) t.t. 162 až 163 °C

kruhový systém D	CH2-CH(CH3)	-CH(CáH5)2
kruhový systém D	CH(C6H5)2	-c(ch3)3
kruhový systém D	CH(CčH5)2	-H
kruhový systěiirŤí..-.	\Or3	-CH2)5-CH3

kruhový systém E

-CH₂-CH(CH₃-)2

-CH(4-F-C_éH₄)₂ fyzikální data příklad

R00C-CH-NLI

R⁴ R⁵ kruhový systém G kruhový systém 0 kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém H kruhový systém I kruhový systém J kruhový systém K kruhový systém L

-ch(c_čh₅)₂

-ClKC.il,. )

7 Z

-CK₂CH(CH₃)₂

-CK₂CK(CH₃)₂

-CH₂CH(CHj)₂

-H

-CH(C₆ ^H5)₂

-ch(c₆ ^h5)₂

-ch(c₆h₅)₂

-CH(C_čH₅)₂

-H

-C(CH₃)₃

-(CH₂)₅-CH₃

příklad R OOC-CH-Ni, I,

R⁴ R⁵ fyzikální data kruhový systém M -(CH^)₂-CH(CH^)₂ -CHtC^H^) '6 5 2 kruhový systém N -CH(C,H,.)₂

-c(ch₃)₂-ch₂ch₃ kruhový systém 0

-ch(ch_?)₂

-ch(c₆h₅)₂ kruhový systém P

-ch(ch_?)₂

-c(ch₃)₃ kruhový systém Q

-c(ch₃)₃

-CH

kruhový systém D ^2^5 menthyl [< =+²⁷’° °' (c = 1; CHjOH) maleát: t.t.118 až 120 °C kruhový systém G menthyl CH₂CgH₃

R³00C - CH - N - C -/ch\ - X^Z

R⁴ R⁵

CH, příklad R 00C-CH-NR⁴ R⁵ kruhový systém 0 kruhový systém 0

-ch(c₆h₅)₂ ~(ch₂)₅-ch₃

-^cHfC₆H₅)₂

-CH(CH₃)₂

-ch₂sh

-ch₂sh

-CH₂-S-CO-C(CH₃)

-CH₂-S-C0-C(CH₃) příklad R³00C-CH-N- R³

-CH(4-F-C₆H₄)_z

I

C00C₂H₅

-NH-CH-(CH_z)₂

kruhový systém H příklad

C00-CH(C₂H₅)₂

(CH₃)₂CH-CH-0-C-C₂H₅

CH,

CH,

-ch(c₆h₅)₂

-CH₂-CH(CH₃)₂

-CH(C_éH₅)₂

příklad R

-CH(C₆H₅)₂ -C(CH₃)₃

-CH(C₆H₅)₂ -CH(C₆H₅)₂

P ř í k 1 a d 88

4-[N-(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-leucyl]exoppiro(bicyklof2,2,2]oktan-2,3, ,-pyrrolidin)-5-karboxylová kyselina

h) N-;lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-leucylbenzylester

3,4 g (10 mmol) ethylesteru 2-(D)-trifluor-methylsulfonyloxy-4-fenylmáselné kyseliny a 5,9 g (15 mmol) toxylátu benzylesteru L-leucinu se smísí v 50 ml absolutního methylenchloridu a po přidání 4,2 ml triethylaminu se směs míchá 6,5 hodiny při teplotě místnosti. P_o zahuštění roztoku se produkt izoluje sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 3,2 g bezbarvého oleje.

^H-NMR spektrum:

<?= 0,95 (d, CH₃), 1,2 (t, CH₃), 1,8 (m, CH₂), 2,6 (m, Cl·^), 3,3 (m, CH),

4,1 (q, CH₂), 5,1 (s, CH₂), 7,3 (s, CH) ppm.

b) N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-leucin

3,1 g benzylesteru získaného podle odstavce a) se hydrogenoliticky štěpí působením 500 mg platiny na uhlí (103) ve 200 ml ethanolu. Po odfiltrování katalyzátoru a po zahuštění roztoku se získá 2,3 g bezbarvého krystalizátu karboxylové kyseliny o tep lotě tání 120 až 121 °C.

²H-NMR spektrum: ...

0,9 Cd, CH₃), 1,25- (t,· CH₃k, 1,8 - 2,1 tm, CH.,), 2,7 (my CH^, 3,3 (q, CH), 4,25 (q, CH₂), 7?2 (s, CH) ppm.

c) 4-£n—(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-leucyl]-exo-spiřo-bicyklo[2,2,2]oktan-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyselina

2g (6,2 mmol) N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-leucinu a 1,9 g (3,9 mmol) benzylesteru exo-spiřo(bicyklo [2,2,23oktan-2,3-pyrrolidin)-5-karboxylové kyseliny se míchá přes noc ve 100 ml dimethylformamidu s 4,3 ml triethylaminu a 6,5 ml anhydridu n-propylfosfonové kyseliny při teplotě místnosti. Reakčni roztok se vyjme ethylacetátem a dvakrát se extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vždy jednou vodným 10% roz tokem kyseliny citrónové, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom oddělí, vysuší a zahustí se. Surový produkt získaný vě výtěžku 2,8 g se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 jako elučniho činidla na oba diastereomery. Z každého benzylesteru se získá 1 g čistého produktu. 1 g pevného diastereomeru se hydrogenuje ve 40 ml ethanolu v přítomnosti paladia na uhlí. Získá se 780 mg krystalické karboxylové kyseliny o teplotě tání 131 až 132 °C.

= -2,8 ° (c - 1, methanol).

860 mg druhého diastereomeru se hydrogenuje ve 35 ml ethanolu za přítomnosti paladia na uhlí a výtěžek po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění roztoku činí 720 mg.

Teplota tání: Látka jihne od 65 °C.

jy-]θθ = -22,2 ° (c = 1, methanol).

Přiklad 89

4- [N-(1S)-karboxy-3-fenylpropy1)-S-leucyl]-exo-spiřo-(bicyklo [2,2,2]oktan-2,3,-pyrrolÍdin)-5-karboxylová kyselina

102 mg (0,2 mmol) karboxylové kyseliny z přikladu 88c) se rozmíchá ve 4N vodném roztoku hydroxidu draselného a v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění látky. Získaný roztok se potom filtruje před iontoměnič (Amberlite R 120) a eluce se provádí 2% vodným roztokem pyridinu. Výtěžek produktu činí 70 mg.

Μρθ = +3,9 ⁰ (c - 1, methanol).

Následující sloučeniny vzorce II se vyrobí analogickým způsobem:

CS 276179 Bg

HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH₂ - CH₂ cooc₂h₅

HOOC-CH-N U b

R R

fyzikální data ch(ch₅)₂ ch(ch₃)ch₂ch₃ ^CH2^C6^H5

CH₂-CgH^^ (CH₂-cyklohexyl) ^CH2~^C6^H4 ^0CH3 ^CH2-'^C6^H4 ^0C2^H5 ^CH2-^C6^H4-°^C3^H7 ch₂-c₆h₄-oc₄h₉ (CH₂)₄-NH₂ (CH₂)₃-NH₂

CH₂-CH₂-S CH₃

CH - CH

CH -C .CH ^X S (c = 0,152; CH^OH) ch(ch₃)₂ nepoláťní diastereomer t.t. 132 až 133 °C polární diastereomer I/]²⁰ = -22,2 °[C=1,CH₃0h] ^CH2^_C6^H5 nepolární diaštereomer = +16,4 °/c=1,CII₃0h] polární diastereomer = +29,9 °{c=l, CH,0h7

CS 276179 Βδ

HOQC-CH-Nfyzikální data

R* R⁵ ch(ch₃)₂

ClKCIljíCI^CI^ ch₂c₆ ^h5 ^CH2-^C6^H11 ch₂-c₆h₄-oc^h3 ch₂-c₆ ^h4-oc₂ ^h5 ^CH2-^C6^H4-°ⁿ'^C4^H7 (ch₂)₄-nh₂ (CH₂)₃-NH₂

CH -CH₂-S-CH₃

CH - CH

CH_O-C CH ² \ S

S

B

B

D

H

C

G

C

C

G

D

B

CH(CH₃)₂

CH(CH₃)CH₂CH₃ ch₂c₆h₅ ^CH2-^C6^H4^-0CH3 ^CH2-^C6^H4-°^C2^H5 ^CH2-^C6^H4-°ⁿ-^C3^H7

I

Η nepolární diastereomer = -28,6 °£C=l,CH₃0H] polární diastereomer Hd° = +25,7 {Č=1,C^OH]

MS (FAB) 591 (M⁺ .+ 1)

H ' t.ť/ 53 až 57 °C- MS (FAB) 605 (M⁺:+l) 25

HOOC-CH-Nfyzikální data

CH--C-H,-On-C,H, Z 6 4 4 5 (ch₂)₄-nh₂ (ch₂)₃-nh₂ ch₂-ch₂-s-ch₃

CH

CH

CH„-C CH ² \ /

S

CH(CH₃)₂

CH(CH₃)CH CH ch₂c₆h₅ ^CH2-^C6^H11

CH₇-C₆H₄-0CH₃ c^h2-c₆h₄-°c₂ ^h5

CH.-C.H,-Οη-Γ H., Z o 4 ji ^CH2-^C6^H4-°ⁿ-^C6^H9 (CH₂)₄ -nh.

(CH₂)₃-NH_z

CH₂-CH₂-S-CHj

CH - CH o

CH.-C - CH ² \ ' s

ch(ch₃)₂

I 4 15 R R

G

G

H

H

D

D

O

E

N

I

I

H

H t.t. 142 °C

O

I

D

G — ·

E _;CH(CH₃)CH₂CH₃

CS 276179 Β6 ·

HOOC-CH-Nfyzikální data

ch₂c₆ ^h5

1. diastereomer fz]²⁰ = +16,4 ⁰ [C=1,CH₃OHJ

2. diastereomer (terc.-BuNH₂-sůl) jý_j20 = +29,9 ⁰ [C=l,CH₃0Hj ^CH2-^C6^H11 ^CH2^_C6^H4^OCH3 ch₂-c₆h₄-oc₂h₅

C^H2-C_é ^H4-0n-C₃ ^H7 ^CH2-^C6^H4-°ⁿ-^C4^H9 (εΗ₂)₄-ΝΗ₂ (ch₂)₃-nh₂ ch₂-ch₂-s-ch₃

CH - CH ii u

CH„-C CH ² \ Z ch(ch₃)₂

CH(CH₃)CH₂CH₃ ^CH2^C6^H5 ^CH2-^C6^H11

-C^H2-C6H4-^ocH3 ^CH2-^C6^H4-°^C2^H5

G

O

N

N

I

N

P

P

K

Η

F

I

Η

P

O ^CH2-^C6^H4-°ⁿ-^C3^H7

O

CS 276179 Bu

R1	HOOC-CH-N- fyzikální data U5 R R
1'Μ2_('6^4_θη 24^9	N
(CH2)4-NH2	Q
(CH2)3-N’H2	Q
CH2-CH2-S-CH3	Q
CH - CH tí 11 CH„-C CH 2 \ / S	G
CH(CH3)7	I
CH(CH3)CH2CH3	G
ch2c6h5	N
CH2-C6H11	I
CH2-C6H4-°CH3	0
CH2-C6H4-°C2H5	P
CHO-C,H, -On-C.H.. Z o - j i	P
CH2C6H40n“C4H9	0
(ch2)4-nh2	P
CH2-CH2-S-CH3	N

CH - CH •1 11 CH„-C CH	H
CH(CH3)2 -~	θ
CH(CH3)CH2CH3	” -- Mp° = -7,3 0 (c = 1, CH30H), '“Z_ t.t. .13 7 °c
CH2CóH5	1S
CH2-C6i!ll -	L J

CS 276179 Ββ

R1	HOOC-CH-N- fyzikální data '4*5 R R
CH2-C6H4-°C2H5	Q
CH2“C6H4'°n'C3H7	Q
CH2-C6H4-0n-C4 Hg	P
CII2-CH2-5-CII3	C
CH - CH tf M CH2-C CH	I
ch(ch3)2	P
ch2-c6 h5	P
CH2-C6H11	M
CH2_C6H4-0CH3	D
CH2-C6H4-0C2H5	D
CH2-C6H4-On-C3H7	D
C^-C^H^-On-C^Hg	Q
CH - CH tl II CH„-C CH 2 S S'	N
ch(ch3)2	N
CH(CH3)CH2CH3	P
ch2-c6h5	Q
CH2-C6H11	N
cH2-C6H4-°n-C4H9	D

CH - CH II II CH -c CH \ / ' S	P 7 - -
CH(CH3)CH2CH3	Q · 4-, ·
CH(CH3)CH2CH3	I

HOOC-CH-Ní„ u fyzikální data ^CH2'^C6^H11 ^CH2'^C6^H11

Příklad 90 l-[N-(lS)-ethoxykarbonylbutyl)-S-alanyl]oktahydrocyklopenta[b] pyrrol)-2-karboxylová kyselina

a) Ethylester DL-2-trifluormethylsulfonyloxypentanové kyseliny g (34 mmol) ethylesteru 2-hydroxyValerové kyseliny a 2,85 g (35,9 mmol) absolutního pyridinu se rozpustí ve 100 ml absolutního methylenchloridu pod atmosférou ochranného plynu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 9,66 g (34 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Po zahřátí na teplotu místnosti se reakční roztok míchá po dobu 6 hodin. Po zahuštění roztoku se získaný surový produkt čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti směsi petroletheru a methylenchloridu v poměru 6:1 jako elučního činidla. Ziská se 9,3 g bezbarvé slabě viskozní kapaliny

IČ spektrum: 2880 až 3000 1770, 1420,

1200 až 1220 1150, 620 cm^-1

b) Benzylester N-(1-S-ethoxykarbonylbuty 1)-S-alaninu

4,9 g (17,6 mmol) takto získaného esteru trifluormethansulfonové kyseliny se rozpustí pod atmosférou dusíku v 70 ml absolutního methylenchloridu za přídavku 4,08 g hydrochloridu benzylesteru L-alaninu (19 mmol) a za přídavku 5,4 ml triethylaminu a reakční roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zahustí, surový produkt se vyj me ethylocetátem a třikrát se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Diastereomery se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek na jeden isomer činí 500 mg. Diastereomer izolovaný v prvních filtrátech má S,S-konfiguraci.

^H-NMR spektrum:

0,9 (t, CH₃),~1,3 (tý*CH₃), 1,35 (d, CHj), 1,4 (m,CH₂), 1,6 (m, CH₂), 1,9 (s, NH), 3,3 (t, CH), 3,4 (q,CH), 4,2 (m, Ch₂), 5,15 (q, Cl^-fenyl), 7,4 (s, CH aromat.) ppm.

c) N-(l-S-etboxykarbonylbutyl)-S-alanin ·

600 mg (1,95 mmol) benzylesteru (diastereomer A) se hydrogenuje v 34 ml ethanolu v přítomnosti paladia na.uhlí_t Katalyzátor se potom-odfiltruje a Toztole.se zahusti za sníženého tlaku. Poté se produkt vyloučí ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 137 °C. Výtěžek: 430 mg. : Σ

CS 276179 Bó

d) 430 mg (1,98 mmol) -N-(1-S-ethoxykarbonylbutyl)-S-alaninu a 486 mg (1,98 mmol) benzylesteru L(-)-oktahydrocýklopentafb)pyrrol-2-karboxylové kyseliny se rozpustí pod atmosférou dusíku ve 20 ml dimethylformamidtř/roztok se ochladí na -10 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 1,5 ml triethyláminu a 2 ml anhydridu n-propylfosfonové kyseliny. 'Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -10 °C a'potom přes noc při teplotě místnosti. Roztok se vyjme 200 ml ethylacetátu a poté se ethylacetátový roztok promývá nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10X vodným roztokem citrónové kyseliny a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení a zahuštění roztoku se diastereomerní sloučeniny rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9:1.

Výtěžek čini: 360 mg.

Nepolární diaštereomer - -27,3 ° [c = l , CHjOhJ , polární diaštereomer = -61,6 ⁰ [C = l, CHjOH] MS (F-AB) vždy 445 (M⁺ +1).

Oba diastereomery se hydrogenují v ethanolu v přítomnosti paladia na uhlí stejně jako je popsáno v příkladu 90c) a po zahuštění roztoku se vyloučí ve formě bílé pevné látky.

(MS(DCI): 355 (M⁺+l) pro oba diastereomery).

Příklad 91

1- [N-(lS)-karboxybutyl)-S-alanylJ-(oktahydrocyklopenta[b]pyrrol)-2-karboxylová kyselina mg (0,17 mmol) karboxylové kyseliny (příklad 90d) se vmíchá do 2 ml 4N vodného roztoku hydroxidu draselného a v míchání se pokračuje až do úplného rozpouštění látky. Potom se roztok přenese na silně kyselý iontoměnič a vymývá se 2SS vodným roztokem pyridinu. Po zahuštěni roztoku čini výtěžek 39 mg.

MS: (DCI) 327 (M⁺ +1).

Analogickým postupem jako je popsán v příkladech 90 a 91 se dají syntetizovat i další sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II

H

R 00C - CH - N - C - CH - N - CH(CH_O) -R

L U o fi i

R R R COOR

Ve kterém

n	znamená	číslo 2,
R1	znamená	methylovou skupinu,
R2	znamená	ethylovou skupinu a
R3	znamená	atom vodíku,

přičemž R a část molekuly vzorce R³90C-CH-N- mají významy uvedené v dále uvedených ta- bulkách. ~ Ια I c

-------- . R⁴ R

R	hooc-ch-n- . ...
ch3	A
-CH CH2CH3	A
-(ch2)9-ch3	C
2-na ftyl	D
4-bifenylyl	A
-(ch,)13-ch3	A

R	HOOC-CH-N- U l5 R R
CH?	B
-CH2CH2CHj	B
-(ch2)9-ch3	D
2-na ftyl	F
4-bi f enylyl	C
-(CH2)13-CH3	B
R	HOOC-CH-N- I 1
	k b R4 R
ch3	C
-CH2CH2CH3	C
-(ch2)9-ch3	G
2-na ftyl	G
4-bifenylyl	D
-(CH2)i3-CH3	C

CS 276179 BfS

R 7 HOOC-CH-N-

CHj	D
-ch2ch2ch3	D
-(CH2)g-CH3	H
2-naftyl	H
4-bifenylyl	H
-(ch2)13-ch3	D

R	HOOC-CH-N-
	' 4 1 5 R R
ch3	G
-ch2ch2ch3	G
-(ch2)9-ch3	K
2-naftyl	I
4-bifenylyl	L
-ch2)13-ch3	G
R	HOOC-CH-N- G G R R
CHj	H
-ch2ch2ch3	H
-(ch2)9-ch3	N
2-naftyl	M
4-bi fenylýl	N
-(ch2)13-ch3	N

CS 276179 Βδ

HOOC-CH-N4 5

R-R

-CH₂CH₂CH₃

-(ch₂)₉-ch₃

2-na ftyl

4-bifenylyl '

-(ch₂)₁₃-ch₃

HOOC-CH-N*45 R R

-ch₂ch₂ch₃

-(ch₂)₉-ch₃

4-bifenylyl

-(ch₂)₁₃-ch₃

Q

Q

P

Q

P

R

HOÓC-CH-Nfyzikální data

Ř⁴ R⁵

CH3				P
-CH2CH2CH3				P
-(CH2)9-CH3				Q
4-bifenylyl				G
-(ch2)13-ch3				Q
4-bifenylyl				H
Rovněž následující	analogickým sloučeniny	postupem obecného	jako je popsán v vzorce II	příkladech 90 a	91 se dají	připravit
	R3OOC	- CH 1 R4	- N - C i ; R5	- CH I R1	H - N - CH(CH2 C00R2	>n - R	(II)
n R	R1		RZ	R3	HOOC-CH-N/ / R4 R5	f yzikální	data

c₂h₅ H D i (ch₂)_1qch₃ ch₃ i (ch₂)_1qch₃ ch₂c₆h₅ i ch(ch₃)₂ ch₃

C₂H,. ^CH2^C6^H5 ^D méně polární diastereomer

Wq⁰ =+0.5 °(c = 1,CH₃OH5·,

MS (DCI) 481 (M⁺+l) polárnější diastereomer f/-J²° = -22,5 ⁰ (c=1,CH₃0H); MS (DCI) 481 (M⁺+l) ° z +52,9 °(c=l ,CH₃OH);

MS (DCI) 529 (M⁺+l) diastereómery =-29,8 ⁰ (c=1,CH₃0H)_;

MC (DCI) 459 (M⁺+l) =-0,6 °(c = 1,CH₃0H);

MS (DCI) 459 (M⁺+l)

n	R	r1	RZ	R3 HOOC	-ČH-N- *4 ‘5 R R	fyzikální data
2i	„CHy	CHj	C2H5	CH2C6H5-	H	MC (DCI):499 (M++l) pro oba diastereomery
2	ch3	ch3	C2H5	H	H	méně polární diastereo-
					:	mer
						j>]J° = -40,8 °(c=l,
						. CHjOH) polárnější diastereomer
						Hd° =’4’5 ° (c=1>ch3oh)
2	C6H5	CH2-C6H4-0-nC3H7	C2H5	M	H	t.t. 53 °C MS (DCI): 605 (M++l)
2	C6H5	CH2-C6H4-0-nC3H7	H	H	K	Wo° =+32>° ° (c=i,ch2ci2)
						t.t. 120 až 127 °C
2	C6H5	CH2‘C6H5	H	H	H	£/·]θ° =+32,6 °(c=1,CH2C12) t.t. 145 °C(rozklad)
2	C6H5	ch7ch(ch3)2	H	H	H	t.t. 156 °C (rozklad) další diastereomer: t. t. 137 °C (rozklad) =+3,9 0 (c = l, CH30H)
2	C6H5	ch(ch3)-c2h5	H	H	H	t.t. 127 °C (rozklad); MS (DCI): 485 (M++l)
2	n-C4H9	CHj	C2H5	CH2-C6H5	D	méně polární diastereo-
						mer
						[*]Ζ° =-51,6 ° (c=l,
						CH30H)
						polárnější diastereomer
						G*]d° =-26,8 ° (c = 1, CH30H)
2 !	-c4h9	ch3	c2h5	H	H	méně polární diastereomer

[^=+6,9 ° (czl,CH₃0H) polárnější diastereomer“

Wq° = +4,4 ⁰ (c = l,CH₃0H)_z MS (DCI): 597 (M⁺+l)

CS 276.179 Βδ n R

R²

HOOC-CH-N>4 h

R R fyzikální data n-C₄H₉

CH,

H D 1.diastereomer — °

(c = l.CHjOll)

2. diastereomer t.t. 104 až 10B °C

Srovnávací příklad 1

1) Trifluoracetát benzylesteru 2-(S-alanyl)-(1S,35,5S)-2-azabicyklo £3,3,ojoktan-3-karboxylové kyseliny la) Benzylester 2-(N-terc. butyloxykarbonyl-S-alanyl)-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo£3,3,oJoktan-3-karboxylové kyseliny

61,5 g (0,251 mol) benzylestelu (JS,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, 47,5 g (0,251 mol) BOC-L-alaninu a 173 ml (1,26 mol) absolutního triethylaminu se rozpustí v 1025 ml absolutního dimethylformamidu, k získanému roztoku se přidá 50% roz tok anhydridu propanfosfonové kyseliny v dichlormethanu při teplotě -5 °C (po kapkách) a reakčni směs se dále míchá 30 minut při teplotě -5 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakčni roztok se potom rozdělí mezi vodu a ethylacetát, vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, iOSí roztokem citrónové kyseliny, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se. Výtěžek: 93,2 g (89 % teorie) olejovitého produktu.

lb) Trifluoracetát benzylesteru 2-(S-alanyl)-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo (3,3, oj ok tan-3-karboxylové kyseliny

93,2 g (0,224 mol) BOC-derivátu ze srovnávacího příkladu la) se při teplotě 0 °C pře lije 235 ml absolutní třifluoroctové kyseliny a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 0 °C Nadbytečná kyselina se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 25 °C a zbytek se nechá vykrystalizovat z 1000 ml absolutního diisopropyletheru.

Výtěžek: 82,6 g (86 % teorie).

Teplota tání 148 až 150 °C.

Srovnávací příklad 2

2) n-oktylester (1S,35,5S)-2-azabicyklo £3,3,oj oktan-3-karboxylové kyseliny

2a) Benzylester 2-terc.butyloxykarbony1-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo £?,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny

K roztoku 40,0 g (0,163 mol) benzylesteru (1S,3S,5S>±-2-azabicyklo [3,3,ojoktan-3-karboxylové kyseliny a 23,4url (0,169 mol)'absolutního triethylaminu ve 300 ml absolut ního methylenchloridu se pii.teplotě 0 °C pozvolna přikape roztok 39,2 g (0,180 mol) di -terc.butyldikarbonátu v 60-jnÍL absolutního methylenchloridu, a reakční směs se dále míčřrá 15 minut při_.teplotě 0 °0^3'1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční roztok se poté promyje 10% roztokem citrónové kyseliny, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří se.

Výtěžek: 55,6 g olejovitého produktu.

£«a]²⁵ = - 1,2 ⁰ (c = 2, methanol).

2b) 2-terč.butyloxykarbonyl-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3, oj oktan-3-karboxylová kyselina

55,6 g (0,161 mol) benzylesteru ze srovnávacího příkladu 2a) se hydrogenuje ve 2 lit rech ethanolu při teplotě místnosti v přítomnosti 4 g paladia na uhli (10%) po dobu 2,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí.

Výtěžek: 37,3 (90 % teorie).

[et]²³ - +22,7 ⁰ ( c = 1, methanol).

2c) n-oktylester 2-terč.butyloxykarbony1-(1S,35,5S)-2-azabicyklo [3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny

32,3 g (0,127 mol) kyseliny ze srovnávacího příkladu 2b) a 25,3 g (0,253 mol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá v 500-ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení se přikape 48,9 g (0,253 mol) 1-bromoktanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody, třikrát se extrahuje ethy lacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (44,3 g) se ve dvou částech čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu (900 g, rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethanolu v poměru 95 : 5 popřípadě 99,5 : 0,5 ).

Výtěžek: 35,4 g (76 % teorie) olejovitého produktu.

= +5,7 ⁰ (c - 1, methanol).

Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:” n-oktylester 2-terc.butyloxykarbony1-(1RS,3RS,5RS)-2-azabicyklo β,3,θ]-7-okten-3-karboxylové kyseliny;

n-oktylester N-terc.butyloxykarbonyl-S-prolínu.

CS 276179 B6 38

2d) n-oktylester (2S,3S,5S)-2-azabicyklo β,3,θ] oktán-5-karboxylové kyseliny

2,6 g (7,0 mol) BOG-derivátu ze srovnávacího příkla~du 2c) se'míchá při teplotě 0 Č s 9 ml trifluoroctové kyseliny po dobu 1,5 hodiny. Nadbytečná kyselina se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, zalkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným, provede se extrakce ethylacetátem, organická fáze se ještě jednou promyje vodou, vysuší se, zahustí se a získaný produkt se nechá rychle dále reagovat.

Výtěžek: 1,8 g (95 % teorie) olejovitého produktu.

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

n-oktylester (1RS,3RS,5RS)-2-azabicyklo £},3,o]-7-okten-3-karboxylové kyseliny; n-oktylester S-prolinu.

Srovnávací přiklad 3

3) (3-oktinyl)ester methansulfonové kyseliny

K roztoku 7,56 g (60 mmol) 3-oktin-l-olu a 12,45 ml (90 mmol) triethylaminu ve 225 ml methylenchloridu se při teplotě 10 °C přikape během 30 minut 7,47 g (65 mmol) chloridu methansulfonové kyseliny a reakční směs se dále míchá po dobu 1 hodiny. Poté se reakční roztok promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a zahustí se.

Výtěžek: 11,9 g (97 % teorie) olejovitého produktu.

Přiklad 92 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,oJoktan-3-karboxylové kyseliny

2,07 g (5 mmol) 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,35,55)-2-azabicyklo [3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 0,50 g (5 mmol) hydrogenuhliěita nu draselného se míchá ve 25 ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C, po ochla zení na teplotu místnosti se přikape roztok 1,16 g (6 mmol) 1-bromoktanu ve 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidáním 0,1 N róz toku chlorovodíkové, kyseliny se hodnota pH upraví na 6, směs se zředí vodou, třikrát se extrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se vysuší, zahustí a čistí se sloup covou chromatografií na 120 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučniho činidla.

Výtěžek: 2,35 g (89 λ teorie) olejovitého produktu.

= -23,9 ⁰ (c = 1, methanol).

CS 276179 Βδ

P F í k 1 .a tl 93 :

Hydrogenmaleinát n-oktylesteru 2-[.N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl3- (_1S, 3s75=S=)-2-azabicyk lo £3,3 , ϋ]-oktan-3-karboxy lb vé kyseliny

528 mg (1 mmol) aminu získaného podle příkladu 92 se rozpustí ve 20 ml etheru a k získánému roztoku še přidá roztok 116 mg (1 mmol) maleinové kyseliny ve 4 ml acetonu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalizovat z diisopropyletheru.

Výtěžek: 0,51 g (79 °í teorie) bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 89 až 90 °C.

Příklad 94

Hydrogenmaleinát (2-oktenyl)esteru 2-£\'-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl-J -(lS,3S,5S)-2-azabicyklo- [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny

2,08 g (5 mmol) 2-CN-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl3-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3,θ3-oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 1,00 g (10 mmol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá ve 25 ml dimethylformamidu 1,5 hodiny při teplotě 40 °C, poté se reakční směs ochladl na 0 °C a přikape se roztok 2,3 g (12 mmol) E-l-brom-2-oktenu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční roztok se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C, poté se vylije na 500 ml vody, provede se třikrát extrakce ethylacetétem, spájené extrakty se dvakrát promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se promyjí vodou, potom se vysuší, zahustí a surový produkt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na 125 g silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 a v poměru 1 : 1 jako rozpouštědla. Výtěžek surového produktu činí 3,4 g, zatímco výtěžek čistého produktu činí 1,93 g (73 % teorie). Získá se olejovitý produkt, který se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.

Výtěžek: 2,0 g bezbarvých krystalů, o teplotě tání 81 až 84 °C.

Příklad 95

Hydrogenmaleinát (3-oktinyl)esteru 2-[N-(IS-ethoxykarbony1-3-fenylpropy 1)-S-alanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo-(3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny

4,9 q (11,0 mmol) 2- [N- (lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo-£3,3,03 oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) a 2,4 g (23,6 mmol) hydrogenuhličitanu draselného se míchá v 90 ml dimethylformamidu 2 hodiny při teplotě 40 °C. Potom se přidá roztok 2,41 g (11,8 mmol) mexylátu ze srovnávacího příkladu 3 ve 30 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá dalších 9 hodin při teplotě 40 °C. Reakční roztok se zředí 250 ml vody, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (5,6 g) se čistí chromatograficky na 200 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se 3,45 g (56 % teorie) olejovitého produktu, ze kterého se 1,3 g převede analogickým způsobem jako v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.

Výtěžek: 0,8 g bezbarvých krystalů.

Teplota tání 68 až 70 °C.

CS 276179 86

Přiklad 96

Hydrogenmaleinát ethylesteru 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-slanyl] -(lS,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3,θ] -oktan-3-karboxylové kyseliny.

1,43 g (2,8 mmol) karboxylové kyseliny z příkladu 102 se míchá ve 25 ml ethanolického chlorovodíku při teplotě místnosti. Po pěti dnech se přidá dalších 25 ml ethanolického chlorovodíku, směs se míchá přes noc, zahusti se, zbytek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se třikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1 x vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (1,16 g) se Čisti metodou velmi rychlé chromatografie na 80 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako rozpouštědlového systému. Získá se 0,62 g (42 S) olejovitého produktu, který se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.

Výtěžek: 0,50 g bezbarvých krystalů.

Teplota táni 84 až 86 °C.

Příklad 97

Hydrogenmaleinát (5-nonyl)esteru 2-£N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(lS,3S,5S)-2-azabicyklo- £3,3,0] oktan-3-k arboxylové kyseliny

K roztoku 1,97 g (7,5 mmol) trifenylfosfinu a 0,72 g (5 mmol) 5-nonanolu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape roztok 1,31 g (7,5 mmol) diethylesteru azadikarboxylové kyseliny v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu, reakčni směs se dále michá 10 minut a potom se přidá při teplotě 0 °C roztok 2,D8 g (5 mmol) 2-CN-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyíJ-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3,0]-oktan-3-karboxylové kyseliny (Ramipril) ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Reakčni roztok se zahus-. ti, zbytek se vyjme ethylacetátem, dvakrát se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (5,0 g) se čisti dvojnásobnou chromatografií metodou velmi rychlé chromatografie na 200 g silikagelu za použití a) směsi toluenu a ethanolu v poměru 99 : 1 a b) směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému. Takto získaný produkt (1,74 g, 64 % teorie) se převede analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 93 na hydrogenmaleinát.

Výtěžek: 1,6 g (49 S teorie), teplota tání 103 až 105 °C.

Přiklad 98

Benzylester 2-[N-(lS-menthyloxykarbonyl-3-fenylpropylJí-S-alan5^]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3,o3oktan-3-karboxylové kyseliny

K suspenzi 2,95 h hydrátu peroxidu niklu ve 12 rtii etheru se přikape při teplotě místnosti roztok 0,59 g (3 mmol) benzofenonhydrazonu ve 12ml etheru, směs se dále mí-~_ chá 1 hodinu, poté se~fialový roztok zfiltruje přes diatomit a filtrát se zahusti. Tak- to získané 3 mmol difenyldiazomethanu se rozpustí ve 32 ml absolutního acetonu a získaný roztok se za chlazení ledem přikape k roztoku 1,31 g (2,5 mmol) 2-[N-(!S-mentyhloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo^S,3,0]oktan-3-kařboxylové kyseliny (srov, přiklad 128) v 32 ml absolutního aceténu. Půfcom·se.reakčni směs dále míchá 38 hodin při teplotě místnosti, zahustí se a surový produkt se Čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 99,5 : 0,5 po případě směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako rozpouštědlového systému.

Výtěžek: 1,63 g (95 % teorie) olejovitého produktu;

L< = -57,9 ⁰ (c - 1, methanol).

Příklad 99 n-oktylester 2-fN-(3-cyklohexyl-lS-ethoxykarbonylpropyl)-S-alanyÍ}-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3,o] oktan-3-karboxylové kyseliny

1,8 g (6,7 mmol) oktylesteru ze srovnávacího příkladu 2d), 1,92 g (6,7 mmol) N-(3-cyklohexyl-15-ethoxykarbonylpropyl)-S-alaninu a 4,6 ml absolutního triethylaminu se rozpustí ve 30 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí na teplotu -5 °C a pomalu se k němu přikape 6,7 ml 50 % roztoku anhydridu propanfosfonové kyseliny v methylenchloridu. Reakční roztok se michá přes noc při teplotě místnosti, poté se vylije na 200 ml vody, směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí vodou, 10% roztokem citrónové kyseliny, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zahusti se a surový produkt (3,1 g) se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na 120 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 199 : 1 jako rozpouštědlového systému.

Výtěžek: 2,48 g (69 % teorie) bezbarvého oleje.

[/]³^ _ -26,4 ⁰ (c = 1, methanol).

P ř i k 1 a d 100

Benzylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-fenylalanyl]-(lS,35,5S)-2-azabicyklo £3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny

K roztoku 2,1 g (5 mmol) N-(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-fenylalaninu a 1,4 g (5 mmol) benzylesteru (1S,3S,5S)-2-azabicyklo £3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny v 80 ml absolutního dimethylformamidu se postupně přikape 3,5 ml (25 mmol) absolutního triethylaminu a 5,0 ml 50% roztoku anhydridu propanfosfonové kyseliny v methylenchloridu a reakění roztokse míchá přesnoc při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok vylije do vody, několikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou, 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zahustí se a surový produkt (3,15 g) se čisti metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použiti směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 jako rozpouštědlového systému.

Výtěžek: 2,76 g (85 % teorie) olejovitého produktu;

----- -8,0 ° (c - 0,97, ethanol). ' —

CS 276179 86

í..

P ř í k 1 a d 101

Benzylester 2-fN-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo (3,3,0^}oktan-3-karboxylové kyseliny

K roztoku 9,3 g (21,7 mmol) trifluoracetátu ze srovnávacího příkladu lb) ve 100 ml absolutního methylenchloridu se při teplotě 0 °C postupně přikape 6,0 ml (43,4 mmol) absolutního triethylaminu a 9,2 g n-oktylesteru 4-fenyl-2R-{trifluormethansulfonyloxy)-máselné kyseliny rozpuštěné ve 20 ml absolutního methylenchloridu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, dále se míchá 2,5 hodiny, třikrát se extrahuje vodou, vysuší se, zahustí se a surový produkt (11,4 g) se čisti metodou velmi rychlé chromatografie na 450 g silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1, 8 : 2 a 7 : 3 jako rozpouštědlového systému.

Výtěžek: 6,95 g (54 3 teorie) olejovitého produktu;

jý.]²⁵ = -35,1 ⁰ (c = 1, methanol).

Příklad 102

Terc.butylamonium [2-£hl-(lS-n-oktyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,oJ-oktan-3-karboxylát2

5,45 g (9,2 mmol) benzylesteru z příkladu 101 se hydrogenuje ve 300 ml ethanolu při teplotě místnosti na 1 g paladia na uhlí (103) po dobu 20 minut. Po odfiltrováni katalyzátoru a po zahuštění se získá 4,1 g (89 3 teorie) 2-£N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl —(1S,3S,5S)-2-azabicyklojj3,3,Ojoktan-3-karboxylové kyseliny.

1,3 g této kyseliny se v ethanolu smísí s přídavkem 190 mg terč. butylaminu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru.

Výtěžek: 1,27 g (86 3 teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 141 až 143 °C.

P ř í k 1 a d 103 n-oktylester 2-tN-(lS-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo {3,3,

0]oktan-3-karboxylové kyseliny

2,65 g (5 mmol) ethylesteru zpříkladu 92 se rozpustí v 18 ml tetrahydrofuranu, k získanému roztoku se přidá 7,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje přídavkem 7,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Reakční směsse zahusti, zbytek se suspenduje ve vodě, dvakrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu-sodného, vysuší se, zahustí se a surový produkt (2,05 g) se čistí chromatografii na siTFkageluza použiti směsi toluenu a ethanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Takho/získaný produkt (1,15 g; 45 3 teorie) se rozetře v 50 ml petroletheru, ponechá se v klidu za chladu, odfiltruje se avysošise.

Výtěžek:^:0,83 g bezbarvých krystalů o teplotě táni 56 až 61 °C.

CS 276179 Bé

Za použití vhodných výchozích látek a za použití postupů popsaných v příkladech 92 až 103 se kromě toho získají následující sloučeniny podle vynálezu:

Příklad 104 n-oktylester 2- [N-(lS-ethoxykarbonyl-n-heptyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0] ok tan-3-karboxylové kyseliny

P ř í k 1 a d 105 n-decylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo f3,3,0j oktan-3-katboxylové kyseliny;

[<κ]θ⁵ - -25,8 ⁰ (c = 1, methanol).

Přiklad 106 n-tetradecylester 2- [N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropy1)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;

= - 19,8 ⁰ (c = 1, methanol).

P ř í k 1 a d 107

Hydrogenmaleinát (2-oktinyl)esteru 2- (N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicykloj3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny; teplota tání 70 až 72 °C.

Příklad 108 n-oktylester 2- [N-(lS-isobutyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,Ojoktan-3-karboxylové kyseliny;

(Ajg⁵ = -23,7 ° (c = 1, methanol).

P ř i k 1 a d 109 n-oktylester 2- [N-(lS-n-oktyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-aza bicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(.**·3β5 = -18,6 ° (c. = 1, methanol). ......- ----- - - ..........-

P ř i klad 110 ..

n-oktyleštěr 2-[N-(IS-n-oktadecyloxykarbonyl-3-fenylpropylj-SEalanylJ-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,q]oktan-3-karboxylově kyseliny; “

H = -15,2 ⁰ (c = 1, methanol). CS 276179 B6 ί·.

Přiklad 111 n-oktylester l'-(N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]spiro[bicyklo [2,2,2] oktan+2,3'S-pyrrolidin]-5S-karboxylové kyseliny.

Příklad 112

Hydrogenmaleinát n-nonylesteru 1'-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropy1)-S-alany l] spiro {bicyklo [2,2,2]oktan-2,3'S-pyrrolidin] -5'S-karboxylové kyseliny;

teplota táni 110 °C.

P ř í k 1 a d 113

Hydrogenmaleinát n-decylesteru l'-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] spi ro [bicyklo (2,2,2] oktan-2,3' S-pyrrolidin] -5” S-karboxylové kyseliny; teplota tání 96 °C.

Příklad 114 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(lR,3R,5R)-2-azabicyklo[3,3,o] oktan-3-karboxylové kyseliny;

_ -7,0 ⁰ (c = 1,16, methanol).

P ř í k 1 a d 115 n-oktylester 2- [N-[lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl]-R-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,0] oktan-3-karboxylové kyseliny;

I/.]p5 = +18,0 ⁰ (c = 1, methanol).

P ř í k 1 a d 116 n-oktylester 2-[N-(lR-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-R-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-ažabicyklo [3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny,

ΙΧ]θ⁵ = +9,4 ⁰ (c = 1, methanol).

P ϊ i k 1 ad 117 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-aIanyl]-(lŠ,3Š,5S)-2-azabicyk· ~lo |3,3,o]-7-okten-3-karboxylová kyseliny;

CA]p³ = +2p|2 ⁰ (c = 1, methanol). P ř í k 1 a d 118 n-oktylester 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-(lR,3R,5R)-2-azabi45

CS 276179 Bé cyklo [3,3,0]-7-okten-3-karboxylové kyseliny;

Ht)^{5 = 51,4} ° (^c = !> methanol).

Příklad 119

Hydrogenmaleinát n-oktylesteru N-Jn'-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-S-prolinu;

teplota tání 105 až 107 °C.

Příklad 120

2-[n-(lS-ethoxykarbony1-n-tridecyl)-S-fenylalanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo/3,3,θ3 oktan-3-karboxylová kyselina;

[Λ]ρ° z +27,2 ° (c = 1, methanol).

P ř í k 1 a d 121

Benzylester 2-£n~(lS-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo p,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny.

Příklad 122

Benzylester 2-£N-(lR-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanylJ-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo {3,3,oj oktan-3-karboxylové kyseliny.

Příklad 123

Benzylester 2-[N-(lS-n-oktadecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanylj-(1S,3S,5S)-2-azabicyklo ÍJ, 3, Oj oktan-3-karboxylo vé kyseliny;

= -28,6 ⁰ (c = 1, methanol).

P ř í k 1 a d 124

Benzylester 2-[N-(lS-menthyloxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-(1S,3S,5S)-2+ cyklo [3,3,03cktan-3-karboxylové kyseliny;

₌ -63,2 ⁰ (c = 1, methanol).

Příklad 125

Hydrogenmaleinát (3,3-difenyl-n-propy1)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl) -S-alanyl] - (1S, 3S, 5Sjs-2-azabicykloj3,3,oj oktan-3-karboxylové kyseliny; teplota tání 122 až 124-°Ό.

CS 276179 Bó

P ř í k 1 a d 126

Hydrogenmaleinát (5-nonyl)esteru 1'-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanylJ ]spiroXbicyklo [2,2,2] oktan-2,3'S-pyrrolidin]5'S-karboxylové kyseliny; teplota táni 121 °C.

Příklad 127

Terč.-bufylamonium [2-[N-(lS-n-oktadecyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanylJ-(1S,3S, 5S)-2-azabicyklo [3,3,Ó]-oktan-3-karboxylát| ; teplota tání 133 až 135 °C.

P ř í k 1 a d 128

Terč.-butylamonium [2- [N-(lS-menthyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,5S) -2-azabicyklo 3,θ]oktan-3-karboxylát]; teplota tání 164 až 167 °C

Claims (2)

1 2

HOOC-CH(R )-NH- a B znamená atom vodiku, provádí v přítomnosti pomocného kopulačniho činidla.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce IXI, ve kterém A znamená skupinu -CÓ-C(R^)=q\ se sloučeninami obecného vzorce IV, ve kte 12 2 rám B a B znamenají společně Q , provádí popřípadě také ve vodě nebo/a popřípadě žá přítomnosti redukčního činidla.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se-tím, že se použijí odpovídající výchozí . látky vzorce III a IV za vznjfířtr sloučenin obecného vzorce—II, ve kterém ~ — n znamená -číslo 1 nebo 2, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 10 až

15 atomy uhlíku, cykiohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 4-bifenylylovou skupinu nebo 4-bifenylmethylovou skupinu;

r¹ znamená postranní řetězec alaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, O-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, ornithinu, methioninu nebo 2-thienylalaninu, r⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, oktadecylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, tetradecylovou skupinu, ofctadecylovou skupinu, oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, ben zylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, 3,3-difenylpropylovou skupinu, fenyloktylovou skupinu, tolylovou skupinu, benzydrylovou skupinu, 4,4'-difluorbenzhydrylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu 4-bifenylylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo menthylovou skupinu,

4 5

R a R společně s atomy, na které jsou tyto zbytky vázány, tvoří zbytek tetrahydro isochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo [3,3 , θ] oktanu, 2-azaspiro J4,5] děkanu, 2-azaspiro [4,4] nonanu, spiro[bicyklo [2,2,

1 2 2

B znamená Y a B znamená atom vodíku nebo

12 2 B a B znamenají společně Q , n, R, „1 a R mají shora definovaný význam znamená aminoskupinu a Y znamená znamená aminoskupinu + vodík a Q odštěpítelnou skupinu nebo obráceně a znamená oxoskupinu nebo obráceně, v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -20 °C a teplotou varu reakčni směsi, načež se případně intermediárně vzniklé nenasycené sloučeniny, jako Schiffovy báze, redukují, chránící skupiny dočasně zavedené k ochraně reaktivníčh skupin se odštěpí, sloučeniny vzoťce XI s volnou karboxylovou skupinou nebo s volnými karboxylovými skupinami se popřípadě esterifikuji _a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se reakce sloučenin vzorce III, ve kterém A znamená atom vodíku, se sloučeninami vzorce IV, ve kterém 8^ znamená skupinu

1.

n znamená číšlo 1 nebo 2,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylmethylovou skupinu se 6 až.12 atomy uhlíku v arylové části,

R¹ znamená postranní řetězec slaninu, lysinu, leucinu, valinu, isoleucinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, Q-alkyltyrosinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ornithinu, methioninu nebo 2-thie_nylalaninu, .....................

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylo— vou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, tolylovou skupinu, mono-nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkySfvé části nebo menthylovou skupinu, · . . _ R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku; oktenylovou skupinu, oktinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku,

CS 276179 Bé arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhliku, který je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo atomem halogenu, mono- nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, nebo znamená menthylovou skupinu, r⁴ a R⁵ společně s atomy, na které jsou vázány, představuji zbytek tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, 2-azabicyklo-f3,3,θ]oktanu, 2-azaspiro [4,5] děkanu, 2-azaspiro [4,4] nonanu, spiro(bicyklo [2,2, l] heptan-2, 3'-pyrrolidinu, spiroíbicyklo [2,2,2]oktan)-2,3'-pyrrolidinu, 2-azatricyklo [4,3,0,1 ^6,9]dekanu, dekahydrocyklohepta[b] pyrrolu, hexahydrocyklohepta[b| pyr rolu, oktahydroisoindolu oktahydrocyklopenta [č] pyrrolu, ,2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, 1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta [b]pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivých soli, s výjimkou sloučenin obecného vzorce II a jejich solí, ve kterých současně n znamená číslo 1 nebo 2,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhliku, cyklohexylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy·, uhliku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, přičemž fenyl je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo pokud není zahrnut ve shora uvedených definicích, znamená popřípadě chráněný postranní řetězec v přírodě se vyskytující »4-aminokyseliny vzorce R³-CH(nH₂)-C00H,

2 3.

R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhliku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhliku a R⁴ aR⁵ mají význam definovaný ad I, vyznačující se tím, že se

R³00C nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III

- CH - N - A ve kterém

A znamená

i) atom vodíku, — ii) skupinu -CO-CH-Y³ ;

nebo (III),

CS 276179 Bé iii) skupinu

-CO-CxQ¹,

R a R' mají shora uvedené významy, se sloučeninami obočného vzorce IV

C-(CH,) -R

I ₂

COOR (IV), ve kterém v případě i)

B znamená skupinu HOOC-CH-NHb v případě v případě ii) iii)

B znamená atom vodíku,

1. Způsob výroby sloučenin

R³00C TOVĚ. NÁROKY s nootropním účinkem obecného vzorce II

CH - N - C - CH - NH - CH - (CH ) - R (II), i i ; i i

4 S ^u i ¹ 2

R* R R COOR^Z ve kterém

2]oktan]-2,3-pyrrolidinu, 2-azatricyklo [4,3,0,1^’^J děkanu, dekahydrocyklohepta [b] pyrolu, hexahydrocyklopropa[b] pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta [c] pyrolu, spiro (bicyklo [2,2, l] heptan)-2,3'-pyrrolidinu, 12,3,

3a,4,5,7a-hexahydroindolu, pyrrolidinu, l,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta [φ.pyrrolu, indolinu, nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí.

Způsob podle bodu 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí lát ky vzorce III a IV za vzniku benzhydrylesteru 2-[N-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanylJ (1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3, oj oktan-3-karboxylová kyseliny, oktadecylesteru 2-[2-[(lS)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl] -L-alanyl](1S,3S,5S)-2-azabicyklo D,3,0] oktan+3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2-[N-[(lS)-benzhydryloxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanylJ-(lS,3S,5S)-2· -ažabicyklo [3,3,θ] oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropy1)-S-alanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [í,3,θ]-oktan-3-karboxylové kyseliny, hydrogenmaleinátu (5-nonyl)esteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanylJ(15,3S,5S)-2-azabicyklo'£3,3, O] -oktan-3-karboxylové kyseliny, benzhydrylesteru 2- [N-(lS-menthyloxykarbonyl-3-fěnylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)=2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-kárboxylové kyseliny, ~ n-oktylesteru 2-[ti-(lS-karboxy-3-f eny lpropyl)-S-alanyl]-(1S, 3S, 5S)-2-azabicyklo 5,3, O]oktan-3-karboxylové kyseliny,

CS 276179 Βδ n-decylesteru 2-[li-(lS-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(lS,3S,5S)-2-azabicyk lo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-n-oktyloxykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl] - (15,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny, n-oktylesteru 2-[N-(lS-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl] -(lS,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,o] -7-okten-3-karboxylové kyseliny, benzylesteru 2-{n -(15-ethoxykarbony1-n-tridecyl)-S-alany l] -(1S,3S,5S)-2-azabicyklo [3,3,θ]oktan-3-karboxylové kyseliny a benzylesteru 2-[N-(lR-ethoxykarbonyl-n-tridecyl)-S-alanyl] -(1S,3S,55)-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3-karboxylové kyseliny.