PT91539B - Processo para a preparacao de novos derivados peptidicos com accao antagonista do neuropeptido y - Google Patents

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS ΡΕΡΤΪDICOS COM ACÇÃO ANTAGONISTA DO NEUROPEPTIDO Y”

Campo da Invenção

Esta constitui uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana N2 237 599, depositado a 26 de Agosto de 1988.

A presente invenção refere-se a novos derivados peptídicos que são antagonistas do neuropéptido Y.

Antecedentes da Invenção neuropéptido Y porcino (pNPY) é um péptido de 36 restos de aminoácidos que pertence a uma única família de péptidos tendo uma grande disseminação através dos sistemas nervoso central e periférico. Os receptores para o NPY encontrara-se no sistema nervoso central e no periférico. No cérebro, o NPY constitui um estimulador potente da ingestão de alimentos, estimulador da hormona leutinizante, da hormona de crescimento e da prolactina e produz depressão cardiovascular. 0 NPY também constitui um potente vasoconstritor periférico e tem sido descrito como provocando isquémia do miocárdio transitória nos doentes com angina de peito.

Admite-se que o antagonismo destes efeitos origine a diminuição da pressão sanguínea e, deste modo, pensa-se que os antagonistas de NPY sejam utilizáveis para o tratamento hiper-

tensão, espasmos dos vasos e de angina e ainda da supressão do apetite. Verificou-se que o NPY constitui um broncoconstritor potente e tem sido implicado na regulação do volume de repouso das vias aéreas. Os antagonistas de NPY bloquearão a constrição induzida por NPY e resultarão em dilatação brônquica.

Resumo da Invenção

Novos derivados peptídicos de fórmula geral 1

Y_p_S-K-P-D-c-6-X₂-R-C-Y-X -A-L-R-HAY-X^-N-L-X^-T-R-I-R-Y-Tc (1) na qual,

X₂ representa S ou A;

X^ representa S ou A;

X^ representa L, I, M, Nle ou V;

X^ representa L, I, M, Nle ou V;

Tc representa um grupo de fórmula geral OR¹ ou NHR', em q_ue

R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo C^—

G representa um grupo de fórmula geral -NH-(CH₂)_n~CC₂ na qual n representa um número inteiro de 1 a 11; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico sendo todos antagonistas do neuropéptido Y. Estes derivados peptídicos inibem as contracções induzidas por NPY no baço do mur ganho.

Descrição Pormenorizada da Presente Invenção

As abreviaturas usuais, que se seguem, dos aminoácidos / .

e de grupos de terminais amino e carboxilo utilizadas nesta memó ria descritiva são:

Ala	(ou	A)	-	alanina
Vai	(ou	V)	-	valina
Leu	(ou	L)	-	leucina
Ile	(ou	I)	-	isoleucina
Pro	(ou	P)	-	proline
Met	(ou	M)		metionina
Ser	(ou	s)		serina
Thr	(ou	T)	-	treonina
Cys	(ou	C)	-	Cisteína
cys	(ou	c)	-	D-cisteína
Tyr	(ou	Y)	-	Tirosina
Asn	( ou	N)	-	asparagina
Asp	(ou	D)	-	ácido aspártico
Lys	( ou	K)	-	lisina
Arg	(ou	R)	-	arginina
His	(ou	H)	—	histidina

Nle - norleucina

Aoc - ácido 8-aminooctanóico =# - -nh₂

Considera-se que um grupo alquilo inclui grupos alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butllo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, ciclopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo e ciclopentilmetllo. Considera-se que um grupo acilo com 2 a 10 átomos de carbono inclui grupos acilo

1+ de cadeia linear, ramificada ou cíclica, saturados ou insaturados com um a dois radicais carbonilo por grupo como, por exemplo, acetilo, benzoilo, succinilo, maleílo e glutarilo. Aqueles péptidos em que o grupo amino do aminoácido do amino-terminal comporta como substituinte dois grupos alquilo ou aci lo também se consideram abrangidos pelo âmbito dos péptidos da presente invenção. Os aminoácidos naturais, com excepção da gli cina, contêm um átomo de carbono quirálico. Salvo indicação em contrário os aminoácidos opticamente activos aqui referidos têm a configuração L.

Os polipéptidos de fórmula geral 1 podem formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com qualquer ácido orgânico ou inorgânico não tóxico. Ácidos inorgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfárico, o ácido fosfórico e sais matálicos de ácidos tais como o mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e o hldrogeno-sulfato de potássio. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. São representativos destes ácidos, por exemplo os ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, ma Iónico, succíníco, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzóico, hidrcxibenzóico, fenilacético, cinâmico, salicílico, 2-fenoxibenzóico e ácidos sulfónicos tais como o ácido metanossulfónico e o ácido 2-hidroxietanossulfónico. Os sais de aminoácidos de terminal carboxi incluem sais de ácidos carboxílicos não tóxicos formados com quaisquer bases inorgânicas ou orgânicas apropriadas, representativos destes sais incluem os sais de metais alcaliΖ k

nos como, por exemplo, os sais de sódio e de potássio; os sais de metais alcalino-terrosos como o cálcio e magnésio; sais de metais leves do grupo IIIA, incluindo o alumínio; e de aminas orgânicas primárias, secundárias ou terciárias como, por exemplo, trialquilaminas incluindo a trietilamina, procaína, dibenzilamina, 1-etanamina, N,N‘-dibenziletilenodiamina, dihidroabietilamina, N-alquil(inferior)-piperidina e qualquer outra amina apropriada. Como com qualquer grupo genérico de compostos químicos são preferidos certos compostos. A Requerente prefere aqueles derivados peptídicos de fórmula geral 1 na qual X₂ representa alanina (A).

A Requerente também prefere aqueles derivados peptídicos de fórmula geral 1 na qual X^ representa serina (S), assim como os derivados peptídicos de fórmula geral 1 na qual X^ ou X^ representam, cada um, isoleucina (I), Tc representa um grupo NH₂ ^e ·θ representa Aoc. 0 derivado peptidico mais preferido de fórmula geral 1 é o derivado peptidico de fórmula geral 2.

I ¹

Y_p_S-K-P-D-c-Aoc-A-R-C-Y-S-A-I>-R-H-Y-I-N-]>I-T-R-I-R-Y-jít (2)

As proteínas da presente invenção podem preparar-se por uma variedade de processos clássicos para os técnicos. Estes processos incluem o processo sequencial de fase sólida que pode realizar-se utilizando métodos automatizados convencionais tais como a utilização de um sintetizador de péptidos automático.

suporte de resina pode ser qualquer resina apropriada utilizada habitualmente na técnica para preparação de polipéptidos em fase sólida, de preferência poliestireno que tenha sido reticulado com 0,5 a cerca de 3% de divinilbenzeno que tenha sido convertido no derivado p-metilbenzidrilamina ou benzidril-

amina (para as amidas de C-terminal), orto-clorometilado ou hidroximetilado para proporcionar sítios para a formação de éster com o aminoácido <X-amino-protegido inicialmente introduzido (para a produção de alquilamidas de C-terminal) e ésteres .

Um exemplo de uma resina hidroximetílica está descrita por Bodansky, et al., Chem. Ind. (London), 58, (1966), 1597-98. Uma resina clorometilada é comercializada pela Bio Rad Laboratories, Richmond, Califórnia, e a preparação de uma resina destas está descrita por Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, San Francisco, Freeman & Co., 1969, Capítulo 1, págs. 1-6. Os aminoácidos protegidos podem ligar-se às enzimas pelo processo de Gisin, Helv. Chem. Acta, 56, (1973), 1476. Estão comercializadas muitas resinas de ligação com aminoácidos protegidos.

Como um exemplo, para preparar um polipéptido desta invenção em que a extremidade do terminal carboxi é o resíduo Thr, pode utilizar-se um grupo Thr terc.-butiloxicarbonil-protegido (Boc) ligado a uma resina fenilacetamidometílica, benzilada, hidroximetilada (PAM), que está comercializada.

A seguir à ligação do aminoácido C\L-amino-protegido ao suporte de resina, remove-se o grupo proteotor utilizando um processo adequado tal como a aplicação de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, ácido trifluoroacético sózinho ou ácido clorídrico em dioxano. Realiza-se a desprotecção a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Podem utilizar-se outros reagentes de clivagem e outras condições convencionais para remover os grupos -amino-protectores específicos. Após a remoção do grupo -amino-protector são acoplados outros aminoácidos amino-protegidos, passo a /

passo, pela ordem desejada.

Alternativamente, podem acoplar-se grupos de aminoácidos múltiplos pelo método de solução antes da ligação à resina que suporta a sequência de aminoácidos.

grupo -amino-protector utilizado para cada aminoácido introduzido na sequência polipeptídica pode ser qualquer grupo protector convencional. Entre as classes de grupos

-amino-protectores contempladas encontram-se (1) os grupos protectores do tipo acilo tais como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, tolueno-sulfonilo (tosilo), benzeno-sulfonilo, nitrofenilsulfenilo, tritilsulfenilo, o-nitro-fenoxiacetilo e

-clorobutirilo; (2) grupos protectores do tipo uretana aromática tais como benziloxicarbonilo e benziloxicarbonilo substituído tais como £-clorobenziloxicarbonilo, n-nitrobenzil-carbonilo, p-bromobenziloxicarbonilon-metoxibenziloxicarbonilo, l-(£-bifenilil)-l-metiletoxicarbonilo, -dimetil-3,5-dinietoxibenziloxicarbonilo e benzidriloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); (5) grupos protectores uretana alifático tais como terc.-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo e aliloxicarbonilo; (4) grupos protectores do tipo uretana cicloalquílica tais como ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo e ciclohexiloxicarbonilo; (5) grupos protectores do tipo tio-uretana tal como feniltiocarbonilo; (6) grupos protectores do tipo alquilo tais como trifenilmetilo (tritilo) e benzilo; e (7) grupos trialquilsilano tais como trimetilsilano. 0 grupo

-amino protector preferido é o grupo terc.-butiloxi-carbonilo e Fmoc.

Α selecção do reagente de acoplamento apropriado é da competência do técnico. Um reagente de acoplamento particularmente adequado quando os aminoácidos a adicionar é Gin, Asn ou Arg, é a Ν,Ν’-diisopropilcarbodiimida ou 1-hidroxibenzotriazol. A utilização destes reagentes impede a formação de nitrilo e de lactama. Outros agentes de acoplamento são (1) carbodiimidas, por exemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida e N-etil-N'-(y-dimetilaminopropilcarbodiimida); (2) cianamidas, por exemplo N,N-dibenzilcianamida; (3) cetenoirainas; (4) sais de isoxazélio, por exemplo N-etil-5-fenil-isoxazéilo-3'-sulfonato; (5) amidas heterocíclicas contendo azoto mcnoclclico de carácter aromático com 1 a 4 átomos de azoto no núcleo tal como imidazolidas, pirrazolidas e 1,2,4-triazolidas.

São utilizáveis amidas heterocíclicas específicas incluindo Ν,Ν-carbonildiimidazol e N,N'-carbonil-di-l,2,4-triazol; (6) acetileno alcoxilado, por exemplo etoxiacetileno;

(7) reagentes que formam um anidrido misto com o grupo carboxilo do aminoàcido, por exemplo cloroformato de etilo e cloroformato de isobutilo ou o anidrido simétrico do aminoàcido a ser acoplado, por exemplo (Boc-Ala^-O ou (8) compostos heterocíclicos que contêm azoto e comportam um grupo hidroxi num núcleo azotado, como por exemplo N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-succinimida e 1-hidroxibenzotriazol. Outros reagentes de activação e sua utilização na ligação peptídica estão descritos por Kapoor, J. Pharm. Sei., 59, (1970), 1-27. A Requerente prefere a utilização de anidrido simétrico como um reagente de acoplamento para todos os aminoácidos excepto para Arg, Asn e Gin.

Cada aminoàcido protegido ou sequência de aminoácidos ó introduzido no reactor de fase sólida em um excesso de cerca de 4 vezes e a ligação realiza-se num meio de dimetilformamida/ /cloreto de metileno a 1:1 ou apenas em dimetilformamida ou de preferência, apenas em cloreto de metileno. Nos casos em que ocorre acoplamento incompleto, repete-se o processo de acoplamento antes da remoção dos grupos C^-amino-protectores antes do acoplamento do aminoácido seguinte no reactor de fase sólida.

sucesso da reacção de acoplamento em cada estádio da síntese á controlado por melo da reacção de ninidrina como descrito por E. Kaiser et al. , Analyt. Biochem.. 3^ ( 1970), 595·

Após a obtenção da sequência de aminoácidos desejada o póptido á retirado da resina. Isto pode realizar-se por hidró lise tal como por tratamento do polipóptido ligado à resina com uma solução de sulfureto de dirnetilo, jp-cresol e tiocresol em ácido fluorídrico líquido.

Como é conhecido na técnica de síntese peptídica de fase sólida, muitos dos aminoácidos contêm funções que requerem protecção durante a preparação da cadeia. A utilização e a selecção do grupo protector apropriado á da competência dos especialistas na matéria e dependerá do aminoácido a proteger e da pre sença no póptido de outros restos de aminoácidos protegidos.

A escolha de um grupo protector duma destas cadeias laterais ó crítica, no sentido em que não deve ser removida durante a clivagem do grupo protector do radical C^-amino. Por exemplo, gru pos protectores da cadeia lateral apropriados para a lisina são os grupos benziloxicarbonilo e benziloxicarbonilo substituído em que o substituinte deve ser escolhido entre átomos de halogóneo (por exemplo cloro, bromo ou flúor) e grupos nitro (por exemplo 2-clorobenziloxicarbonilo, £-nitrobenziloxlcarbonilo,

3,4-diclorobenziloxicarbonilo, tosilo, t-amiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo e diisopropilmetoxicarbonil. 0 grupo hidro xllo alcoólico da treonina e da serina pode ser protegido com um grupo acetilo, benzoílo, terc.-butllo. tritilo, benzilo,

2,6-diclorobenzilo ou benziloxicarbonilo. 0- grupo carboxílico do ácido aspártico e do ácido glutâmico pode proteger-se com um grupo benzilo ouciclohexilo. 0 grupo protector preferido é o benzilo.

Estes grupos podem ser removidos por processos convencionais. Tipicamente, o grupo protector é removido após a síntese da cadeia peptídica se completar, mas os grupos protectores podem ser removidos em qualquer outro momento apropriado.

A capacidade dos derivados peptídicos de fórmula geral 1 para act uarem como antagonistas do neuropéptido Y pode demonstrar-se pela capacidade destes péptidos para competir com o neuropéptido Y iodado para os receptores, utilizando o método de Lundberg et al., Eur. J. Pcol. . 145..( 1988), 21-29.

A ligação de ^^⁵I-Bolton-Hunter-neuropéptido Y (BHNPY; Amersham) realiza-se em membranas de baço de suíno no estado natural.

Membranas provenientes de baços congelados prepararam-se como descrito previamente para os estudos de ligação peptí dica de taquiquinina (Buck et al., 1984). Incubou-se uma. alíquota de preparação de membranas (aproximadamente 15 mg de tecido) à temperatura ambiente, durante 2 horas, em tampão de pH

7,4 contendo o análogo peptídico, NaCl 130 mM, 2,7 mM KCl, 2,7 mM₃ MgCl^ 2 mM, CaCl^ 1,8 mM, HEPES 20 mM, 4 mg/ml de BSA, 4oyjg/ml de bacitracina, 4 ^ig/ml de leupeptina e 4 ^ig/mole de quimostatina. Incluiu-se BHNPY numa concentração de 0,1 nM e a ligação não específica determinou-se por inclusão de pNPY 1 jxM. Filtraram-se rapidamente as amostras com filtros Whatman GF/C pré-embebidos durante a noite em histona 0,57 (tipo II-AS; Sigma) e lavaram-se duas vezes com tampão HEPES simples arrefecido com gelo, de pH 7,4. Calcularam-se os valores de ΟΙ,-θ para os péptidos testados a partir de curvas de competição de 6 a 10 pontos. Aplicando-se este processo, verificou-se que o derivado peptídico do Exemplo 1, tinha uma 0Ι^θ<300 nM.

Em virtude da capacidade dos derivados peptídicos da presente invenção para actuarem como antagonistas do neuropéptido Y, os compostos possuem propriedades farmacológicas valiosas tais como actividade hipotensora vaso-espasmódica, vasodilatadora e anti-hipertensora, assim como depressora do desejo de ingestão de alimentos e depressora da secreção da hormona leutinizante. Os usos médicos significativos dos antagonistas de NPY da presente invenção são como agentes anti-hipertensores, agentes antianginosos, antivasoespasmódicos e como depressores do apetite.

A dose de derivado peptídico da presente invenção necessária para antagonizar o neuropéptido Y e, portanto, para produzir uma acção hipotensora, anti-hipertensora, vasodilatadora ou outra acção farmacológica ou médica é de 0,2 mg/kg a 250 mg/kg de massa corporal do doente e por dia, dependente do doente, da gravidade da condição trombótica a tratar e do derivado peptídico escolhido. A dose apropriada para um doente em particular pode ser determinada facilmente. Habitualmente administram-se de preferência doses 1 a 4 vezes ao dia, entre 5 θ 100 mg de /

ι.

composto activo por dose. A terapêutica hipotensora, anti-hipertensora e vasodilatadora está indicada para tratamento e pre venção de diversas condições, particularmente nas doenças arte riocoronária e cerebrcvascular tais como a hipertensão e a angi na. As circunstancias que requerem esta terapêutica são facilmente perceptíveis para os técnicos experimentados neste campo.

A designação doente aqui utilizada refere-se a mamíferos tais como primatas incluindo seres humanos, carneiros, cavalos, bovi nos, suínos, cães, gatos, ratos e murganhos.

Ainda que alguns derivados peptídicos possam sobreviver à passagem através do tracto digestivo após administração oral, a Requerente prefere uma administração não oral como por exemplo, subcutânea, endovenosa, intramuscular,. ou intraperitoneal; administração por injecção-depósito; por uma preparação de implante ou por aplicação às membranas mucosas tais como as muco sas do nariz, garganta e vasos brônquicos, por exemplo sob a forma dum aerossol que pode conter um derivado peptídico desta invenção sob a forma dum spray ou dum pó seco.

Para administração parentérica podem administrar-se os compostos por meio de doses injectáveis duma solução ou suspensão dum composto num dissolvente aceitável sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril como a água ou óleos com ou sem a adição de um agente tensioactivc ou de outros agentes adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Cleos representativos que se podem utilizar são cs óleos de petróleo, óleos animais, óleos vegetais ou de origem sintética, por exemplo óleo de amendoim, õleo de soja ou óleo mineral. Em geral, os veículos líquidos preferidos

23, /

ζ

S são a água, solução de cloreto de sódio, dextrose aquosa e solu ções de açúcares relacionados, etanol e glicóis tais como o pro pilenoglicol ou o polietllenoglicol, particularmente para soluções injectáveis.

Os compostos podem administrar-se sob a forma duma injecção-depósito ou de uma preparação para implantação que pode ser formulada de modo a permitir uma libertação controlada do ingrediente activo. 0 ingrediente activo pode ser comprimido em peletes ou em pequenos cilindros e estes implantados subcutâneamente ou intramuscularmente sob a forma de injecções-depósito ou implantes. Os implantes podem incorporar substâncias inertes tais como polímeros biodegradáveis ou silicones sintáticos, por exemplo Silastic, borracha de silicone preparada pela Dow-Coming Corporation.

EXEMPLOS

A presente invenção é ilustrada pelos exemplos não limitativos seguintes.

Exemplo 1

PREPARAÇÃO DE

1-1

Y-P-S-K-P-D-c-Aoc-A-R-C-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-I-R-Y-=#

Sintetizou-se o derivado peptídico em título numa escala de 0 ,5 mmole por métodos de fase sólida em resina de p-metil benzidrilamina (0,40 mmole/g; Peptides Intl.) utilizando-se um sintetizador peptídico Applied Biosystems Model ^30-A. Todos os resíduos foram duplamente acoplados scb a forma de anidridos

Vsimétricos de aminoácidos N -t-Boc protegidos com excepçao de Arg e Asn que foram acoplados duplamente pela metodologia ' de DCC/HOBT. A protecção da cadeia lateral foi a seguinte: Arg(Tos) , Asp(Chx), Cys(pMeBzl), His(Tos), Ser(Bzl) , Tyr(2-Brz) Lys(2-Clz), Thr(Bzl) . Os péptidos foram removidos da resina (teoricamente 0,2? mmole) e desprotegidos em ácido fluorídrico líquido que continha anisol a 5 $ b temperatura de 5°C durante 4o minutos. Apés a eliminação do ácido fluorídrico sob vazio extraiu-se o péptido da resina com ácido acético a 30 % e água. Diluiu-se o extracto para 1 litro, ajustou-se o pH entre g e 9 com hidróxido de amónio e adicionou-se ferricianeto de potássio a 0,01 N até obtenção de cor amarela persistente (aproximadamen te 25 ml). Após agitação durante 30 minutos, diminuiu-se o pH para <^5 com ácido acético glacial e agitou-se a solução com 25 ml de resina AG 3^-a4a, (Bio-Rad) , durante 2 horas. Filtrou-se a solução da resina e liofilizou-se. A substância peptídica que permaneceu foi purificada por HPLC preparativa numa colu na Dynamax C-18 de 4l,4 x 250 mm, (Rainin), utilizando-se aceto nitrilo em ácido trifluoroacético a 0,1 $ como eluente. A pure za e identificação do péptido avaliaram-se per HPLC analítica numa coluna Vydac 218TP54, de 4,6 cx 250 mm, 2,0 ml/minuto, t - 1,9 minutos, gradiente linear de acetonitrilo 15-40 $ em TFA a 0,1 $ durante 25 minutos, análise de aminoácidos (AAA) (HCl 6 N contendo fenol a 8 106°C, 20 e 4o horas) e espectrometria de massa de bombardeamento rápido.

AAA^a: B-1,96; T-1,03; S-1,Ó2; P-1,88; A-1,96; 1-2,84;

L-2,14; Y-4,o4; H-1,09; R-4,0ó ^a6N HCl, 24 h, 106°C.

FAB-MS (M+H)⁺ 3311,2 + 1 mu.

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral

   Y-P-S-K-P-D-c-9-X2-R-C-Y-X3-A-L-R-H-Y-X4-N-L-X₅-T-R-I-R-Y-Tc I na qual

   *2 representa S ou A; ^X3 representa S ou A; ^X4 representa L, I , Μ, Nle ou V; ^X5 representa L, I, L, Nle ou V; Tc representa um grupo de fórmula geral OR

   que Rrepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^;

   Θ representa um grupo de fórmula geral -NH-_n ^_C02~' na qual n representa um numero inteiro de 1 a 11;

   ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se ligar uma tirosina protegida apropriadamente a um suporte de resina activada, de se ligarem subsequentemente os outros aminoãcidos de prolina, alfa-amino-protegidos, do terminal carboxilo da tirosina ao grupo amino-terminal da cadeia peptídica em crescimento que, entretanto, foi exposta por eliminação dos seus grupos amino-protectores, de se separar da resina o péptido prõtegido, de se eliminar qualquer grupo protector, de se submeter o péptido linear a uma ligação oxidativa.e,finalmente,de se isolar o péptido cicli zado ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual X^ represen ta A, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual representa S, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, Dara a prepara-17ção de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual represen ta I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual X^ representa I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual Θ repre senta Aoc, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula geral I na qual Tc representa um grupo NH₂, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados peptídicos de fórmula

   I I

   Y-P-S-K-P-D-c-Aoc-A-R-C-Y-S-A-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-I-R-Y-# caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   -18/
9. 9.- Método para o tratamento da hipertensão em um doente necessitado, caracterizado pelo facto de se administrar a esse doente uma quantidade eficaz, de um derivado peptídico, compreendida entre 0,2 mg e 250 mg/kg de peso do corpo e por dia, preparado de acordo com o processo descrito em una qualquer das reivindicações de 1 a 8,