JPH02111793A - ニユーロペプチドｙ拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はニューロペブチｌ”　Ｙの拮抗剤である所現な
ペプチド誘導体類に閏する。

［従来の技術］ ボルシンニユーロベブチト’　Ｙ　（ｐＮｌ’Ｖ）は、
中（（ス及び末梢神経系に広く分布する特異な部類のペ
プチドに属ずろ３１３アミノ酸残基のペプチドてある。

ＮＰＹの受容体は中枢神経系にも末梢神経系にも見られ
る。脳では、ＮＰＶは食物摂取の有力な刺激剤であり、
黄体形成ホルモン、成長ホルモン、及Ｕプロラクチンを
刺：ｉ、’Ｉ　Ｌ／、心血管系の低下をもたらす。

ＮＰＹは有力な末梢血管収縮剤でもあり、狭心症、患者
に一時的な心筋虚血を起こすことが報告されている。こ
れらの効果に対する拮抗は、血圧低下を生ずることが予
悟され、従ってＮＰＹの拮抗剤は高血圧、血管けいれん
、及び狭心症の処置に有用で、また食欲抑制に有用であ
ると予悟される。ＮＰＹは有力な気管支収縮剤であるこ
とが示され、空路の休息、性昏睡の調節に関連づけられ
た。Ｎ　Ｐ　Ｙ　ｔ＊抗剤はＮＰＹで誘発される収縮を
遮断し、気管支拡張をもたらす。

［発明が解決しようとする課題］ Ｙ−Ｐ−５−に−Ｐ−Ｄ−ｃ−θ−ｘ２−　Ｒ−Ｃ−Ｙ
−Ｉ３−Ａ−Ｌ−Ｒ−１１−Ｙ−Ｉ４−Ｎ−Ｌ−Ｉ５−
Ｔ−Ｒ−１−Ｒ−Ｙ−Ｔｃ［式中×２はＳ又はＡであり
、 Ｉ３はＳ又はＡであり、 Ｉ４は１４．１、門、Ｎｌｅ叉はνてあり、Ｉ５はＩ４
．１、門、Ｎｌｅ叉はＶてあり、ＴｃはＯＲ’又はＮＨ
Ｒ’であり、 ここでＲ′は水素又は（Ｃ＋−Ｃ４）アルキル基であり
、θは構造式 ％式％） （式中０は１−１１の整数）の基である］の新規なペプ
チド誘導体、又は薬学的に受は入れられるその塩類はニ
ューロペブチｌ”　Ｙの拮抗剤である。これらのペプチ
ド誘導体類は、ハツカネズミ牌臓のＮＰＶて誘発される
収縮を抑制する。

［課題を解決する手段］ アミノ酸類と７ミノ及びカルボキシ末端基の以下の略字
体が、本明細書を通して使用されている。

Ａｈａ（又はＡ）−アラニン Ｖａｌ（又はＶ）−バリン しｅＩＩ（ｖ、はＬ）−ロイシン ｅ（又は１）−イソロイシン Ｐｒｏ（叉はＰ）−プロリン Ｍｅ↑（又はＭ）−メチオニン ５ｅｒ（叉はＳ）−七リン Ｔ　ｈ　ｒ　（又はＴ）−スレオニン Ｃｙｓ（又はＣ）−システィン ｃｙｓ（叉はｃ）−〇−システィン Ｔｙｒ（又はＹ）−チロシン Ａｓｎ（叉はＮ）−アスパラギン Ａｓｐ（又は０）−アスパラギン酸 Ｌｙｓ（叉はＫ）−リジン Ａｒｇ（叉はＲ〉−アルキニン Ｈｉｓ（叉は■）−ヒスチジン Ｎ１ｅ−ノルロイシン Ａｏｃ　−８−７ミノオクタン酸 ＩＩ　　−−Ｎｌ＋２ アルキル基は直鎖、分枝鎖又は環式アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二
ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
シクロヘキシル、及びシクロペンチルメチルを包含する
意図がある。２−１０個の炭素原子のアシル基は、基当
たり１個又は２個のカルボニル部分をもった直鎖、分枝
鎖、環式、飽和及び不飽和アシル基、例えばアセチル、
ベンゾイル、サクシニル２．マレイル、及びグルタリル
を包含する意図がある。アミノ末端アミノ酸のアミノ基
が２Ｍのアルキル又はアシル基で置換されている場合の
ペプチド類も、本発明のペプチド類の範囲内にあると考
えられる。

グリシンを除く天然アミノ酸はキラル炭素原子を含有し
ている。他に特定的な指示がなければ、本明細書で言及
される光学活性アミノ酸はし一立体配置のものである。

式ｌのポリペプチド類は任意の無毒性有機又は無機酸と
薬学的に受は入れられろ塩類を形成できろ。適当な塩類
を形成する＄機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐
酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムや硫酸水素カリ
ウムのよろな酸金属塩類を包含ずろ。適当な塩類をｔ形
成する有機酸の例はモノ、シ、及びトリカルボン酸類を
包含する。

このような酸類の例は、例えは酢酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ
ドロキシ安１口、香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチ
ル酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸
と２−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸
類を包含する。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は、
任意適当な笹機叉は有機塩基とて形成されろ無毒性カル
ボン酸塩類を包含する。ＩＭＩ＋示的には、これらの塩
類はナトリウムとカリウムのようなアルカリ金属：カル
シウムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属；アル
ミニウムを含めた第■Ａ族軽金属；及び例えばトリエチ
ルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、１−エテナ
ミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒド
ロアビエチルアミン、Ｎ−（低ＦＪ：ｔ）アルキルピペ
リジン及びその他汗會適当なアミンを含めたトリアルキ
ルアミン類なとの有機第一級、第二級及び第三級アミン
類を包含する。

任意の一般群の化学化合物類と同様、ある群が好ましい
。出願人らは、×２がアラニン（Ａ）の場合の式１ペプ
チド誘導体類を好ましいと考える。また出願人らは、×
３がセリン（Ｓ）の場合の式ｌペプチド誘導体類、並び
にＸ、４￥はｘ５がイソロイシン（１）の場合、丁ｃ＝
Ｎ１２の場合、及びθがＡｏｃの場合の式！ペプチド誘
導体類を好ましいと考える。最も好ましい式ｌペプチド
誘導体は式２のペプチド誘導体である。

−Ｌ−Ｒ−１１−Ｙ−１−Ｎ−Ｌ−１−Ｔ−Ｒ−１−Ｒ
−Ｙ−１２本発明の蛋白質は、当業者に容易に知られる
種々の手１１１ｉζこよってつくることができる。この
ような手順は、自動化ペプチド合成機の使用なとの確立
された自動化方法を用いて実施できる固体相配列決定手
順を包含している。

使用の樹脂支持体は、ポリペプチド類の固体用調製技術
で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好ましく
は０．５ないし約３ｚのジヒニルＪ＼ンゼンで架橋させ
たポリスチレンてあって、これはｐ−メチルヘンズヒト
リルアミンやヘンズヒトリルアミン誘導体へ転化された
もの（Ｃ−末端アミド用）か、又はクロロメチル化ない
しヒドロキシメチル化されると、初回に導入されたα−
７ミノ保護されたアミノ酸（（ニー末端アルキルアミド
類の装造用）とエステル類とのエステル形成用の位置が
提供される。

ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ホダンスズキ（Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ）ら、Ｃｈｅｍ、　　Ｉｎ＋１．　　（Ｌ
ｏｎｄｏｎ）　３８巻１５９７９８頁（１９６６年）に
記述されている。クロロメチル化樹脂は、バイオラド研
究所（カリフォルニア州すッチモント）から市販されて
おり、このような樹脂の調製はスチュワート（Ｓｔｅｗ
ａｒｔ）ら、「固体用ペプチド合成」（フリーマン社、
サンフランシスコ、１９６９年）第１章＋−ｅ頁に記述
されている。保護されたアミノ酸はギシン（Ｇｉｓｉｎ
）、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ。

５６巻１４７６頁（１９７３年）の手順によって樹脂に
結合させろことができる。樹脂に結合された多くの保護
アミノ酸が市販されている。−例として、カルボキシ末
端がＴｈｒ残基である場合の本発明のポリペプチドをつ
くるには、ヘンシル化ヒドロキシメチル化フェニルアセ
トアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂へ結合された第三ブチロ
キシカルボニル（Ｂｏｃ）保護されたＴ　１１　ｒが使
用可能で、あり、市販されている。

樹脂支持体へのα−７ミノ保護アミノ酸のカップリング
後、保護基は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸のみ、叉はジオキサン中のＩＩｃＩを使用
するなとの任命適当な手１頭を用いて除去される。脱１
呆護は、ＯＣと室温の間の温度で実施される。特定的な
α−アミノ保護基の除去用のその池の標準的開裂試薬及
び条件を使用てきる。α−アミノ保護基の除去後、その
１１！！のアミノ保護アミノｒＩｉ類は所望の順序で段
階的に結合される。その代わりに、樹脂支持されたアミ
ノ酸配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸
基を溶液法によって結合させろことができる。

ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用さ
れるａ−７ミノ１＋ｉ護基は、この技術で１口られた任
意のこのような保護基でありうる。考えられるα−７ミ
ノ保護基の部類としては以下のものがある。（１）アシ
ル型保護基、１リリえ：、ｔホルミル、トリフルオロア
セチル、フタリル、トルエンスルホニル（トシル）、ｌ
＼ンセンスルホニル、ニトロフェニルスルフェニル、ト
リチルスルフェニル、０−ニトロフェノキシア七チル、
及び（ｌ−クロロブチリル；（２）芳香族ウレタン型保
護基、例えはヘンシロキシカルボニル及びｆ％’ＩＱ・
＼ンジロキシカルボニル、例えはｐ−クロロ・＼ンジロ
キシ力ルボニル、ｐ−ニトロヘンシルカルボニル、［１
−アダマンチロキシカルボニル、１）−メトキシヘンシ
ロキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）弓−メチ
ルエトキシカルボニル、α、α−ジメチルー３，５−シ
メ］・キシヘンシロキシカルボニル、及びヘンズヒトリ
ロキシ力ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）　：　（３）脂肪族ウレタン保護基、例
えば第三ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソブロピ
ルメトギシ力ル；バニル、イソプロビロキシカルボニル
、エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニル；（４
）シクロアルキルウレタン型保護基、例えはシクロベン
チロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及
びシクロへキシロキシカルボニル；（５）フェニルチオ
カルボニルのようなチオウレタン型保護基；トリフェニ
ルメチル（トリチル）及びヘンシルのようなアルキル型
保護基；及び（７）トリメチルシランのようなトリアル
キルシラン基。好ましいα−アミノ保護基は第三ブチロ
キシカルボニルとＦｍｏｃである・ 適当なカップリンク試薬の選択はこの技術の範囲内にあ
る。付加アミノ酸がＧｌｎ、ＡＳｌｌ又はＡｒｇの場合
の特に適したカップリング試薬は、Ｎ、Ｎ’−ジイソブ
ロピル力ルポジイミトと１−ヒトロキシベンソトリアゾ
ールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタ
ムの形成を予防する。その曲のカップリング剤は（１）
カルボジイミド（例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドとＮ−エチル−Ｎ’−（γ−ジメチルアミ
ノプロピル力ルボジイミト）；（２）シアナミ！・類（
例えばＮ、Ｎ’−ジベンジルシアナミト）　；　（３）
ケテンイミン類；（４）イソキサゾリウム塩（例えばＮ
−エチル−訃フェニルーイソキサゾリウム−３′−スル
ホネート）　；　（５）環中に１−４個の窒素を含有す
る芳香族性で単環の窒素含有複素環式アミド類、例えば
イミダゾリド類、ビラゾリト類及び１．２．４−）リア
ソリド類（有用な特定的な複素環式アミ！・類はＮ、Ｎ
’・カルボニルジイミダソールとＮ。

Ｎ′−カルボニル−ジー１．２．４−　トリアゾールを
包含する）：（６）アルコキシル化アセチレン（例えは
エトキシアセチレン）　；　（７）アミノ酸のカルボキ
シル部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエチルク
ロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又
はカップリングしようとするアミノ酸の対称兼水物（例
えば（Ｂｏｃ−Ａｌａ）２−０）　：及び（８）一つの
環窒素上に１個のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環
式化合物類（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド及びｌ−ヒドロキシｌベンゾト
リアゾール）である。その他の活性化試薬と、ペプチド
のカップリングにおけるそれらの使用は、ケイパー（Ｋ
ａｐｏｏｒ）１．１．　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ。

５９巻１−２７頁（１９７０年）に記述されている。出
願人らは、Ａｒｇ、　Ａｓｎ及びＧｌｎを除き、すべて
のアミノ酸に対するカップリング試薬として、対称的無
水物の使用を好ましいと考える。

各々の保護アミノ酸×はアミノ酸配グＩＩは、４倍過剰
量で固体相反発器に導入され、ジメチルホルムアミド：
塩化メチレン（１：ｌ）叉はジメチルホルムアミドのみ
、又は好ましくは塩１ヒメチレンのみの媒体中でカップ
リングが行なわれろ。不完全なカップリングが起こる場
合は、α−アミン保護基の除去前に、固体相反発器中で
次のアミノ酸のカップリングに先立って、カップリング
手順を繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成
功は、イー・カイザー（）：、　１（ａｉｓｅｒ）ら、
Ａｎａｌｙｔ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

３４巻５９５頁（１９７０年）に記述されたとおりに、
ニンヒドリン反応によって監視される。

所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
除去される。これＣよ樹脂結合ポリペプチドを液体フッ
化水素酸中のｌｉｔ’ｉ化ジメチル、ｐ−クレゾール、
及びチオクレゾールの溶液で処理するなと加水分解によ
って行なうことができる。

固体辛目ペプチド鎖合成の技術に知られているように、
アミノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とずろよう
な官能基をもっている。適当な保護基の選定と使用ζえ
当業者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ
酸と、ベブチトトの他の保護アミノ酸残基の存在に依存
しよう。このような１ｌｌｌｌ鎖１呆９１１幕の選択は
、α−ノミ２部分の保護基の開裂中にそれが除去されて
はならないという点で決定的重要性をもっている。例え
は、リジンに適した側鎖保護基はヘンシロキシカルボニ
ル及び置換ヘンシロキシカルボニル［この置換基はハロ
ゲン（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ（
例えば２−クロロヘンシロキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジロキシカルボニル、３．トジクロロヘンンロキシ
力ルボニル）から選ばれろ］、トシル、ｔアミロキシカ
ルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、皮びジイソプロ
ピルメトキシカルボニルである。

スレオニンとセリンのアルコール性ヒドロキシル基はア
セチル、ベンゾイル、第三ブチル、トリチル、ベンジル
、２，６−シクロロベンジル又はベンジロキシカルボニ
ル基で保護できる。アスパラギン酸とグルタミン酸のカ
ルボン酸基は、ヘンシル叉はシクロｌスキシル基で保護
できる。好ましい保護基はｌ＼ンヅルである。

これらの基はこの技術で周知の手順によって除去できる
。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
てから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時に
除去できる。

式１ペプチド誘導体がニューロペプチドＹの拮抗剤とし
て作用する能力は、ルントバーグ（Ｌｕｒ＋＋１−ｂｅ
ｒｇ）ら、Ｅｕｒ、　　Ｊ、　Ｐｃｏｌ、　　１５巻２
１−９：ｉ！　（１９１３８年）の方法を用いて、これ
らのペプチドが受容体についてヨウ素化ニューロペプチ
ドＹと競合する能力によ−〕で立証できる。１２５１−
ポルトン−ハンター−ニューロペプチドＹ　（ＲＨＮＰ
Ｖ；アマ−ジャム）結合を豚牌臓の粗Ｕ膜で実施した。

凍結牌臓からの膜をタッチキニンペプチド結合研究（バ
ックら、１９８４年）について既述されたとおりに調製
した。ベブチ　ト　ａｎ　　＋ｌｖ　　＋本　、　　１
３０ｍＭ　　ＮａＣｌ　、　２．７ｍＭ　　Ｋ＋、１、
２ｍＭ　　ＭｇＣｌ２．１−８ｎ＋Ｍ　＋＝ａ（：　ｌ
　Ｐ、２０ｍＭ　ＩＩＥＰＥｓ、４　Ｂ／ｍｌ　ＢＳＡ
、　４０７ｚ　ｇ／ｍ１バシトラシン、４７１ｇ／ｍｌ
ロイペプチン及び４７１ｇ／■（）１キモスタチンを含
有ずろ′ｆｉ’＋ｉｉ　ｉα（ｐｌ＋　７．４）中で、
膜製剤アリコートく刊織約１５　ｍｇ）を室温で２時間
培養した。ＢＨＮＰＶをＯ，ｌｎＭ濃度で培養し、ｌμ
ＭｐＮＰ’／を含有させて非特異的結合を測定した。０
．５°Ｌヒストン（ローＡＳ型；シクマ社）中で一夜事
前浸漬させたワットマンＧＦ／Ｃフィルターで試料を急
いて濾過し、水冷した単純ＨＥＰＥＳ−塩緩衝液（＋）
　ｆｌ　７　、４　）で２回洗った。試験ペプチドの１
ｃｓｏ圃を、６−１０地点の競合曲線から計算した。こ
の手順を用いて、実施１ｊｌ＋１のペプチド誘導体は＜
３００ｎＭの１＋１６０をもつことがわかった。

本発明のペプチド誘導体類がニューロペプチドＹの拮抗
剤として作用する能力があるため、化合物類は血圧降下
、血管けいれん、血管拡張、及び抗高血圧作用、並びに
食欲低下、黄体形成ホルモン分泌の低下のような貴重な
薬理学的性状をもっている。本発明のＮＰＹ拮抗剤の有
意義な医学的用途は、抗高血圧剤、抗狭心症剤、抗血管
けいれん剤、及び食欲低下剤としての用途である。

ニューロペプチドＹに拮抗し、従って低血圧、抗高血圧
、血管拡張又はその他の薬理学的ないし医学的効果をつ
くりだすのに必要な本発明のペプチド誘導体の投与量は
、１日当たり患者体ｆｆ１ｋｇ当たり０．２　ｍｇない
し２５０　＋ｎｇであるが、患者と処置すべき血栓症状
の程度−及び選はれるペプチド誘導体によって変わる。

特定想１者に適した投与量は、容易に決定できる。典型
的には、１日１−４回の投与で、１回当たり活性成分５
ｍｇないし＋００　ｍｚを１グ与するのが好ましい。

低血圧、抗高血圧、及び血管拡張療法は、種々の症状、
特に高血圧９狭心症のような冠状動脈と脳血管病の処置
と予防に１ｈ示されろ。この分野の経験者は、このよう
な療法を必要とする状況に容易に留意できる。本明細書
で使用される用語の「想。

者」はヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、
ラット及びハツカネス゛ミのような哺乳類を會味してい
る。

ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、陽を通過して
生き残ることもあるが、出願人らζ１Ｌ非讐ロ１′ヨ与
、倒木は皮Ｆ、静脈内、筋肉内“ｋは腹１漠内；デボー
注躬による投与；移植製剤；×は鼻、咽喉、気管なとの
粘膜へ、噴霧Ｉα叉は乾燥粉末型の本発明のペプチド誘
導１４：を含有するアエロゾル缶での適用が好ましいと
考える。

非経口投与には、化合物類は薬学担体を汁った生理学的
に受入れられろ希釈剤中の化合物の溶液叉は！！＝濁液
の注射可能な適准として投与でさ、担体は、表面活性剤
その１０！の薬学的に受は入れられる助剤を１半って、
又は伴っていない水や油１０のような無菌ンα１木であ
り−）る。これらの製斉すに（【戸田できる油類の例は
、石油、動（１６物、又は合成起ｉ＋！ｉ！のちの、１
ウリえは落花生油、大ｔ、」］浦、及び鉱油である。

概して、水、食塩水、デキストロース水溶、夜、及び関
連する糖溶７α、エタノールやクリコール類、例えばプ
ロピレングリコールやポリエチレングリコールが、特に
ｉｆ、耐液用に好ましいイα体担体である。

化合物類は、デホー注羽削叉は移１１ｈ製剤の肘で投与
でき、これらは活性外の持続的成用を可能とするような
方法で処方できる。活性成分はべしソトや小円筒形に圧
縮されて、皮下叉は筋肉内にデポ−注刊剤叉は移１＋ｉ
へ１１として移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合
体類や合成シリコーン類、Ｉｊｌｌえはダウコーニンク
・コーポレーションで製造されろシリコンゴムのシラス
チックのような不活性（オｆｌを使用できろ。

［実施例］ 本発明は、以下の非ト１（定的な実施例によって例ホさ
れている。

実施ＩＩす１ ｖ−ｐ−ｓ−に−Ｐ−旧Ｃ−ＡＯＣ−Ａ−Ｒ−Ｃ−Ｖ−
５−Ａ−Ｌ−Ｒ−１１−Ｙ−１−Ｎ−Ｌｌ　−Ｔ−Ｒ−
１−Ｒ−Ｙ−＃（７）調製表題のペプチド誘４体は、ア
プライド・バイオシステムズ社モデル４３０−Ａペプチ
ド合成機を使用して、ｐ−メチルｌ＼ンズヒｉ・リルア
ミン樹脂（０，４０ミリモル／ｇ：ベブチト・インター
ナショナル社）での固体相方法により、０．５ミリモル
規模で合成された。ＡｒｚとＡｓｎがＤ　ｒ：　（’：
　／　ＩＩ　Ｉｌｌ　Ｂ　Ｔ　ｉ去て二重カップリング
されたことを除き、すべての残基はＮ自ＬＰＨＩ：ｍ１
Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸の対称的無水物として二重
カップリングされた。側鎖の１呆護は以下のとおりであ
った。Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、　Ａｓｐ（ＣＩ＋ｘ）、　Ｃ
ｙｓ（ｐＭｅＢｚｌ）。

Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）、　　５ｅｒ（Ｂｚｌ）、　　Ｔｙｒ
（２−ＢｒＺ＞、　　　１．ｙｓ（２−に１２）。

ＴＩ＋ｒ（Ｂｚｌ）。ヘフｆ　Ｆ（０，２５ミ＋）　モ
ル理１Ｑｂｉ）ヲ樹脂支持体から開裂し、５χアニソー
ルを含有する液体１１Ｆ中で５℃、４０分間脱保護した
。真空中でＩＩＦ除去１（、ペプチドを３０１酢酸と水
で樹脂から抽出した。抽出ず夜をＩｔ、ｌットルに希釈
し、「１１１を水酸化アンモニウムで８と９の開に調整
し、０．０１Ｎフエリシアン（ヒカリウム（約２５１）
を黄色が持続するまで添加した。３０分かきまぜてから
、氷酢酸でｐｌ＋をく５に下げ、溶液を沈降ＡＧ　３Ｘ
４Ａ樹脂（バイオラド社）２５１と一緒に２時間かきま
ぜた。溶Ｉαを樹脂から濾過し、凍結乾燥した。残った
ペプチド材料は、溶離剤として０．１χトリフルオロ酢
酸中のアセトニトリルを使用し、ダイナマックスＣ−１
８カラム（４１゜４　ｘ　２５０　ｍｍ；ライニン社）
上での分離用Ｉｔ　Ｐ　Ｌ　ＣによってＭｔ１！された
。ペプチドの純度と内容は、分析用ＨＰＬＣ（グイダッ
ク２１８フＰ５４カラム、４．６　ｃｍ　ｘ　２５０ｎ
ｍ、　２．０　ｍｌ／分、ｔｃ　−１，９分、０．ＩＸ
　ＴＦＡ中１５−４０！アセトニトリルの線状勾配で２
５分）、アミノ酸分析（ＡＡＡ）（８χフエノールを含
有する６Ｎ　ＨＣＩ：　１０６℃；２０及び４０時間）
、及び高速原子衝撃−質量分析法（ＦＡＢ−ＭＳ）（Ｍ
−スキャン、社）によって評価された。

ＡＡＡ”：　Ｂ−１，９６；　Ｔ−１，０３；　Ｓ−１
，６２；　Ｐ−１，８８；　Ａ−１゜９６；　Ｉ−２，
８４；　Ｌ−２，＋４；　Ｙ−４，０４；　１１−１．
０９；　Ｒ−４，０６゜’６Ｎ　ＨＣＩ、２４時間、１
０６℃。

ＦＡＲ−ＭＳ（Ｍ＋）り”　３３１１．２±１ｍｕ。

出願人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド 代理人　佐々井　弥太部　（外１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬学活性化合物としての用途をもつ、 式 【遺伝子配列があります】 ［式中Ｘ＿２はＳ又はＡであり、 Ｘ＿３はＳ又はＡであり、 Ｘ＿４はＬ、Ｉ、Ｍ、Ｎｌｅ又はＶであり、Ｘ＿５はＬ
   、Ｉ、Ｍ、Ｎｌｅ又はＶであり、ＴｃはＯＲ’又はＮＨ
   Ｒ’であり、 ここでＲ’は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基で
   あり、θは構造式 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ＿２− （式中ｎは１−１１の整数）の基である］のペプチド誘
   導体、又は薬学的に受け入れられるその塩。 ２、Ｘ＿２がＡである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ３、Ｘ＿３がＳである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ４、Ｘ＿４がＩである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ５、Ｘ＿５がＩである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ６、θがＡｏｃである、特許請求の範囲第１項に記載の
   ペプチド誘導体。 ７、ＴｃがＮＨ＿２である、特許請求の範囲第１項に記
   載のペプチド誘導体。 ８、 【遺伝子配列があります】 である、特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体
   。 ９、ニューロペプチドＹ受容体を特許請求の範囲第１−
   ８項の一つのもののペプチド誘導体と接触させることを
   含めてなる、ニューロペプチドＹ受容体の拮抗法。 １０、特許請求の範囲第１−８項の一つのもののペプチ
   ド誘導体の有効量を含む、患者の高血圧処置剤。 １１、特許請求の範囲第１−８項の一つのもののペプチ
   ド誘導体の有効量を含む、患者の狭心症の処置剤。 １２、特許請求の範囲第１−８項の一つのもののペプチ
   ド誘導体の有効量を含む、必要な患者の食欲を抑制する
   薬剤。 １３、特許請求の範囲第１−８項の一つのもののペプチ
   ド誘導体の有効量を含む、必要な患者の血管けいれんを
   処置する薬剤。 １４、式 【遺伝子配列があります】 ［式中Ｘ＿２はＳ又はＡであり、 Ｘ＿３はＳ又はＡであり、 Ｘ＿４はＬ、Ｉ、Ｍ、Ｎｌｅ又はＶであり、Ｘ＿５はＬ
   、Ｉ、Ｍ、Ｎｌｅ又はＶであり、ＴｃはＯＲ’又はＮＨ
   Ｒ’であり、 ここでＲ’は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基で
   あり、θは構造式 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ＿２− （式中ｎは１−１１の整数）の基である］のペプチド誘
   導体、又は薬学的に受け入れられるその塩の製法であっ
   て、適当に保護されたチロシンを活性樹脂支持体に結合
   させ、次にブロリンからカルボキシ末端チロシンまでの
   他方のアルファアミノ保護されたアミノ酸類を、予めア
   ミノ保護基を除くことによって露出させておいた成長中
   のペプチド鎖の末端アミノ基へ結合させ、保護ペプチド
   を樹脂から開裂し、任意の保護基を除き、線状ペプチド
   を酸化的カップリングにかけ、最後に環化ペプチドを単
   離することを含めてなる方法。