JPH02111793A - ニユーロペプチドy拮抗剤 - Google Patents
ニユーロペプチドy拮抗剤Info
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- JPH02111793A JPH02111793A JP1214291A JP21429189A JPH02111793A JP H02111793 A JPH02111793 A JP H02111793A JP 1214291 A JP1214291 A JP 1214291A JP 21429189 A JP21429189 A JP 21429189A JP H02111793 A JPH02111793 A JP H02111793A
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57545—Neuropeptide Y
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明はニューロペブチl” Yの拮抗剤である所現な
ペプチド誘導体類に閏する。
ペプチド誘導体類に閏する。
[従来の技術]
ボルシンニユーロベブチト’ Y (pNl’V)は、
中((ス及び末梢神経系に広く分布する特異な部類のペ
プチドに属ずろ313アミノ酸残基のペプチドてある。
中((ス及び末梢神経系に広く分布する特異な部類のペ
プチドに属ずろ313アミノ酸残基のペプチドてある。
NPYの受容体は中枢神経系にも末梢神経系にも見られ
る。脳では、NPVは食物摂取の有力な刺激剤であり、
黄体形成ホルモン、成長ホルモン、及Uプロラクチンを
刺:i、’I L/、心血管系の低下をもたらす。
る。脳では、NPVは食物摂取の有力な刺激剤であり、
黄体形成ホルモン、成長ホルモン、及Uプロラクチンを
刺:i、’I L/、心血管系の低下をもたらす。
NPYは有力な末梢血管収縮剤でもあり、狭心症、患者
に一時的な心筋虚血を起こすことが報告されている。こ
れらの効果に対する拮抗は、血圧低下を生ずることが予
悟され、従ってNPYの拮抗剤は高血圧、血管けいれん
、及び狭心症の処置に有用で、また食欲抑制に有用であ
ると予悟される。NPYは有力な気管支収縮剤であるこ
とが示され、空路の休息、性昏睡の調節に関連づけられ
た。N P Y t*抗剤はNPYで誘発される収縮を
遮断し、気管支拡張をもたらす。
に一時的な心筋虚血を起こすことが報告されている。こ
れらの効果に対する拮抗は、血圧低下を生ずることが予
悟され、従ってNPYの拮抗剤は高血圧、血管けいれん
、及び狭心症の処置に有用で、また食欲抑制に有用であ
ると予悟される。NPYは有力な気管支収縮剤であるこ
とが示され、空路の休息、性昏睡の調節に関連づけられ
た。N P Y t*抗剤はNPYで誘発される収縮を
遮断し、気管支拡張をもたらす。
[発明が解決しようとする課題]
Y−P−5−に−P−D−c−θ−x2− R−C−Y
−I3−A−L−R−11−Y−I4−N−L−I5−
T−R−1−R−Y−Tc[式中×2はS又はAであり
、 I3はS又はAであり、 I4は14.1、門、Nle叉はνてあり、I5はI4
.1、門、Nle叉はVてあり、TcはOR’又はNH
R’であり、 ここでR′は水素又は(C+−C4)アルキル基であり
、θは構造式 %式%) (式中0は1−11の整数)の基である]の新規なペプ
チド誘導体、又は薬学的に受は入れられるその塩類はニ
ューロペブチl” Yの拮抗剤である。これらのペプチ
ド誘導体類は、ハツカネズミ牌臓のNPVて誘発される
収縮を抑制する。
−I3−A−L−R−11−Y−I4−N−L−I5−
T−R−1−R−Y−Tc[式中×2はS又はAであり
、 I3はS又はAであり、 I4は14.1、門、Nle叉はνてあり、I5はI4
.1、門、Nle叉はVてあり、TcはOR’又はNH
R’であり、 ここでR′は水素又は(C+−C4)アルキル基であり
、θは構造式 %式%) (式中0は1−11の整数)の基である]の新規なペプ
チド誘導体、又は薬学的に受は入れられるその塩類はニ
ューロペブチl” Yの拮抗剤である。これらのペプチ
ド誘導体類は、ハツカネズミ牌臓のNPVて誘発される
収縮を抑制する。
[課題を解決する手段]
アミノ酸類と7ミノ及びカルボキシ末端基の以下の略字
体が、本明細書を通して使用されている。
体が、本明細書を通して使用されている。
Aha(又はA)−アラニン
Val(又はV)−バリン
しeII(v、はL)−ロイシン
e(又は1)−イソロイシン
Pro(叉はP)−プロリン
Me↑(又はM)−メチオニン
5er(叉はS)−七リン
T h r (又はT)−スレオニン
Cys(又はC)−システィン
cys(叉はc)−〇−システィン
Tyr(又はY)−チロシン
Asn(叉はN)−アスパラギン
Asp(又は0)−アスパラギン酸
Lys(叉はK)−リジン
Arg(叉はR〉−アルキニン
His(叉は■)−ヒスチジン
N1e−ノルロイシン
Aoc −8−7ミノオクタン酸
II −−Nl+2
アルキル基は直鎖、分枝鎖又は環式アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二
ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
シクロヘキシル、及びシクロペンチルメチルを包含する
意図がある。2−10個の炭素原子のアシル基は、基当
たり1個又は2個のカルボニル部分をもった直鎖、分枝
鎖、環式、飽和及び不飽和アシル基、例えばアセチル、
ベンゾイル、サクシニル2.マレイル、及びグルタリル
を包含する意図がある。アミノ末端アミノ酸のアミノ基
が2Mのアルキル又はアシル基で置換されている場合の
ペプチド類も、本発明のペプチド類の範囲内にあると考
えられる。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二
ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
シクロヘキシル、及びシクロペンチルメチルを包含する
意図がある。2−10個の炭素原子のアシル基は、基当
たり1個又は2個のカルボニル部分をもった直鎖、分枝
鎖、環式、飽和及び不飽和アシル基、例えばアセチル、
ベンゾイル、サクシニル2.マレイル、及びグルタリル
を包含する意図がある。アミノ末端アミノ酸のアミノ基
が2Mのアルキル又はアシル基で置換されている場合の
ペプチド類も、本発明のペプチド類の範囲内にあると考
えられる。
グリシンを除く天然アミノ酸はキラル炭素原子を含有し
ている。他に特定的な指示がなければ、本明細書で言及
される光学活性アミノ酸はし一立体配置のものである。
ている。他に特定的な指示がなければ、本明細書で言及
される光学活性アミノ酸はし一立体配置のものである。
式lのポリペプチド類は任意の無毒性有機又は無機酸と
薬学的に受は入れられろ塩類を形成できろ。適当な塩類
を形成する$機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐
酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムや硫酸水素カリ
ウムのよろな酸金属塩類を包含ずろ。適当な塩類をt形
成する有機酸の例はモノ、シ、及びトリカルボン酸類を
包含する。
薬学的に受は入れられろ塩類を形成できろ。適当な塩類
を形成する$機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐
酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムや硫酸水素カリ
ウムのよろな酸金属塩類を包含ずろ。適当な塩類をt形
成する有機酸の例はモノ、シ、及びトリカルボン酸類を
包含する。
このような酸類の例は、例えは酢酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ
ドロキシ安1口、香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチ
ル酸、2−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸
と2−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸
類を包含する。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は、
任意適当な笹機叉は有機塩基とて形成されろ無毒性カル
ボン酸塩類を包含する。IMI+示的には、これらの塩
類はナトリウムとカリウムのようなアルカリ金属:カル
シウムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属;アル
ミニウムを含めた第■A族軽金属;及び例えばトリエチ
ルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、1−エテナ
ミン、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒド
ロアビエチルアミン、N−(低FJ:t)アルキルピペ
リジン及びその他汗會適当なアミンを含めたトリアルキ
ルアミン類なとの有機第一級、第二級及び第三級アミン
類を包含する。
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ
ドロキシ安1口、香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチ
ル酸、2−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸
と2−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸
類を包含する。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は、
任意適当な笹機叉は有機塩基とて形成されろ無毒性カル
ボン酸塩類を包含する。IMI+示的には、これらの塩
類はナトリウムとカリウムのようなアルカリ金属:カル
シウムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属;アル
ミニウムを含めた第■A族軽金属;及び例えばトリエチ
ルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、1−エテナ
ミン、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒド
ロアビエチルアミン、N−(低FJ:t)アルキルピペ
リジン及びその他汗會適当なアミンを含めたトリアルキ
ルアミン類なとの有機第一級、第二級及び第三級アミン
類を包含する。
任意の一般群の化学化合物類と同様、ある群が好ましい
。出願人らは、×2がアラニン(A)の場合の式1ペプ
チド誘導体類を好ましいと考える。また出願人らは、×
3がセリン(S)の場合の式lペプチド誘導体類、並び
にX、4¥はx5がイソロイシン(1)の場合、丁c=
N12の場合、及びθがAocの場合の式!ペプチド誘
導体類を好ましいと考える。最も好ましい式lペプチド
誘導体は式2のペプチド誘導体である。
。出願人らは、×2がアラニン(A)の場合の式1ペプ
チド誘導体類を好ましいと考える。また出願人らは、×
3がセリン(S)の場合の式lペプチド誘導体類、並び
にX、4¥はx5がイソロイシン(1)の場合、丁c=
N12の場合、及びθがAocの場合の式!ペプチド誘
導体類を好ましいと考える。最も好ましい式lペプチド
誘導体は式2のペプチド誘導体である。
−L−R−11−Y−1−N−L−1−T−R−1−R
−Y−12本発明の蛋白質は、当業者に容易に知られる
種々の手111iζこよってつくることができる。この
ような手順は、自動化ペプチド合成機の使用なとの確立
された自動化方法を用いて実施できる固体相配列決定手
順を包含している。
−Y−12本発明の蛋白質は、当業者に容易に知られる
種々の手111iζこよってつくることができる。この
ような手順は、自動化ペプチド合成機の使用なとの確立
された自動化方法を用いて実施できる固体相配列決定手
順を包含している。
使用の樹脂支持体は、ポリペプチド類の固体用調製技術
で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好ましく
は0.5ないし約3zのジヒニルJ\ンゼンで架橋させ
たポリスチレンてあって、これはp−メチルヘンズヒト
リルアミンやヘンズヒトリルアミン誘導体へ転化された
もの(C−末端アミド用)か、又はクロロメチル化ない
しヒドロキシメチル化されると、初回に導入されたα−
7ミノ保護されたアミノ酸((ニー末端アルキルアミド
類の装造用)とエステル類とのエステル形成用の位置が
提供される。
で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好ましく
は0.5ないし約3zのジヒニルJ\ンゼンで架橋させ
たポリスチレンてあって、これはp−メチルヘンズヒト
リルアミンやヘンズヒトリルアミン誘導体へ転化された
もの(C−末端アミド用)か、又はクロロメチル化ない
しヒドロキシメチル化されると、初回に導入されたα−
7ミノ保護されたアミノ酸((ニー末端アルキルアミド
類の装造用)とエステル類とのエステル形成用の位置が
提供される。
ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ホダンスズキ(Bod
anszky)ら、Chem、 In+1. (L
ondon) 38巻159798頁(1966年)に
記述されている。クロロメチル化樹脂は、バイオラド研
究所(カリフォルニア州すッチモント)から市販されて
おり、このような樹脂の調製はスチュワート(Stew
art)ら、「固体用ペプチド合成」(フリーマン社、
サンフランシスコ、1969年)第1章+−e頁に記述
されている。保護されたアミノ酸はギシン(Gisin
)、He1v、 Chem、 Acta。
anszky)ら、Chem、 In+1. (L
ondon) 38巻159798頁(1966年)に
記述されている。クロロメチル化樹脂は、バイオラド研
究所(カリフォルニア州すッチモント)から市販されて
おり、このような樹脂の調製はスチュワート(Stew
art)ら、「固体用ペプチド合成」(フリーマン社、
サンフランシスコ、1969年)第1章+−e頁に記述
されている。保護されたアミノ酸はギシン(Gisin
)、He1v、 Chem、 Acta。
56巻1476頁(1973年)の手順によって樹脂に
結合させろことができる。樹脂に結合された多くの保護
アミノ酸が市販されている。−例として、カルボキシ末
端がThr残基である場合の本発明のポリペプチドをつ
くるには、ヘンシル化ヒドロキシメチル化フェニルアセ
トアミドメチル(PAM)樹脂へ結合された第三ブチロ
キシカルボニル(Boc)保護されたT 11 rが使
用可能で、あり、市販されている。
結合させろことができる。樹脂に結合された多くの保護
アミノ酸が市販されている。−例として、カルボキシ末
端がThr残基である場合の本発明のポリペプチドをつ
くるには、ヘンシル化ヒドロキシメチル化フェニルアセ
トアミドメチル(PAM)樹脂へ結合された第三ブチロ
キシカルボニル(Boc)保護されたT 11 rが使
用可能で、あり、市販されている。
樹脂支持体へのα−7ミノ保護アミノ酸のカップリング
後、保護基は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸のみ、叉はジオキサン中のIIcIを使用
するなとの任命適当な手1頭を用いて除去される。脱1
呆護は、OCと室温の間の温度で実施される。特定的な
α−アミノ保護基の除去用のその池の標準的開裂試薬及
び条件を使用てきる。α−アミノ保護基の除去後、その
11!!のアミノ保護アミノrIi類は所望の順序で段
階的に結合される。その代わりに、樹脂支持されたアミ
ノ酸配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸
基を溶液法によって結合させろことができる。
後、保護基は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸のみ、叉はジオキサン中のIIcIを使用
するなとの任命適当な手1頭を用いて除去される。脱1
呆護は、OCと室温の間の温度で実施される。特定的な
α−アミノ保護基の除去用のその池の標準的開裂試薬及
び条件を使用てきる。α−アミノ保護基の除去後、その
11!!のアミノ保護アミノrIi類は所望の順序で段
階的に結合される。その代わりに、樹脂支持されたアミ
ノ酸配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸
基を溶液法によって結合させろことができる。
ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用さ
れるa−7ミノ1+i護基は、この技術で1口られた任
意のこのような保護基でありうる。考えられるα−7ミ
ノ保護基の部類としては以下のものがある。(1)アシ
ル型保護基、1リリえ:、tホルミル、トリフルオロア
セチル、フタリル、トルエンスルホニル(トシル)、l
\ンセンスルホニル、ニトロフェニルスルフェニル、ト
リチルスルフェニル、0−ニトロフェノキシア七チル、
及び(l−クロロブチリル;(2)芳香族ウレタン型保
護基、例えはヘンシロキシカルボニル及びf%’IQ・
\ンジロキシカルボニル、例えはp−クロロ・\ンジロ
キシ力ルボニル、p−ニトロヘンシルカルボニル、[1
−アダマンチロキシカルボニル、1)−メトキシヘンシ
ロキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)弓−メチ
ルエトキシカルボニル、α、α−ジメチルー3,5−シ
メ]・キシヘンシロキシカルボニル、及びヘンズヒトリ
ロキシ力ルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニ
ル(Fmoc) : (3)脂肪族ウレタン保護基、例
えば第三ブトキシカルボニル(Boc)、ジイソブロピ
ルメトギシ力ル;バニル、イソプロビロキシカルボニル
、エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニル;(4
)シクロアルキルウレタン型保護基、例えはシクロベン
チロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及
びシクロへキシロキシカルボニル;(5)フェニルチオ
カルボニルのようなチオウレタン型保護基;トリフェニ
ルメチル(トリチル)及びヘンシルのようなアルキル型
保護基;及び(7)トリメチルシランのようなトリアル
キルシラン基。好ましいα−アミノ保護基は第三ブチロ
キシカルボニルとFmocである・ 適当なカップリンク試薬の選択はこの技術の範囲内にあ
る。付加アミノ酸がGln、ASll又はArgの場合
の特に適したカップリング試薬は、N、N’−ジイソブ
ロピル力ルポジイミトと1−ヒトロキシベンソトリアゾ
ールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタ
ムの形成を予防する。その曲のカップリング剤は(1)
カルボジイミド(例えばN、N’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドとN−エチル−N’−(γ−ジメチルアミ
ノプロピル力ルボジイミト);(2)シアナミ!・類(
例えばN、N’−ジベンジルシアナミト) ; (3)
ケテンイミン類;(4)イソキサゾリウム塩(例えばN
−エチル−訃フェニルーイソキサゾリウム−3′−スル
ホネート) ; (5)環中に1−4個の窒素を含有す
る芳香族性で単環の窒素含有複素環式アミド類、例えば
イミダゾリド類、ビラゾリト類及び1.2.4−)リア
ソリド類(有用な特定的な複素環式アミ!・類はN、N
’・カルボニルジイミダソールとN。
れるa−7ミノ1+i護基は、この技術で1口られた任
意のこのような保護基でありうる。考えられるα−7ミ
ノ保護基の部類としては以下のものがある。(1)アシ
ル型保護基、1リリえ:、tホルミル、トリフルオロア
セチル、フタリル、トルエンスルホニル(トシル)、l
\ンセンスルホニル、ニトロフェニルスルフェニル、ト
リチルスルフェニル、0−ニトロフェノキシア七チル、
及び(l−クロロブチリル;(2)芳香族ウレタン型保
護基、例えはヘンシロキシカルボニル及びf%’IQ・
\ンジロキシカルボニル、例えはp−クロロ・\ンジロ
キシ力ルボニル、p−ニトロヘンシルカルボニル、[1
−アダマンチロキシカルボニル、1)−メトキシヘンシ
ロキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)弓−メチ
ルエトキシカルボニル、α、α−ジメチルー3,5−シ
メ]・キシヘンシロキシカルボニル、及びヘンズヒトリ
ロキシ力ルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニ
ル(Fmoc) : (3)脂肪族ウレタン保護基、例
えば第三ブトキシカルボニル(Boc)、ジイソブロピ
ルメトギシ力ル;バニル、イソプロビロキシカルボニル
、エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニル;(4
)シクロアルキルウレタン型保護基、例えはシクロベン
チロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及
びシクロへキシロキシカルボニル;(5)フェニルチオ
カルボニルのようなチオウレタン型保護基;トリフェニ
ルメチル(トリチル)及びヘンシルのようなアルキル型
保護基;及び(7)トリメチルシランのようなトリアル
キルシラン基。好ましいα−アミノ保護基は第三ブチロ
キシカルボニルとFmocである・ 適当なカップリンク試薬の選択はこの技術の範囲内にあ
る。付加アミノ酸がGln、ASll又はArgの場合
の特に適したカップリング試薬は、N、N’−ジイソブ
ロピル力ルポジイミトと1−ヒトロキシベンソトリアゾ
ールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタ
ムの形成を予防する。その曲のカップリング剤は(1)
カルボジイミド(例えばN、N’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドとN−エチル−N’−(γ−ジメチルアミ
ノプロピル力ルボジイミト);(2)シアナミ!・類(
例えばN、N’−ジベンジルシアナミト) ; (3)
ケテンイミン類;(4)イソキサゾリウム塩(例えばN
−エチル−訃フェニルーイソキサゾリウム−3′−スル
ホネート) ; (5)環中に1−4個の窒素を含有す
る芳香族性で単環の窒素含有複素環式アミド類、例えば
イミダゾリド類、ビラゾリト類及び1.2.4−)リア
ソリド類(有用な特定的な複素環式アミ!・類はN、N
’・カルボニルジイミダソールとN。
N′−カルボニル−ジー1.2.4− トリアゾールを
包含する):(6)アルコキシル化アセチレン(例えは
エトキシアセチレン) ; (7)アミノ酸のカルボキ
シル部分と混合無水物を形成する試薬(例えばエチルク
ロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメート)又
はカップリングしようとするアミノ酸の対称兼水物(例
えば(Boc−Ala)2−0) :及び(8)一つの
環窒素上に1個のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環
式化合物類(例えばN−ヒドロキシフタルイミド、N−
ヒドロキシフタルイミド及びl−ヒドロキシlベンゾト
リアゾール)である。その他の活性化試薬と、ペプチド
のカップリングにおけるそれらの使用は、ケイパー(K
apoor)1.1. Pharm、 Sci。
包含する):(6)アルコキシル化アセチレン(例えは
エトキシアセチレン) ; (7)アミノ酸のカルボキ
シル部分と混合無水物を形成する試薬(例えばエチルク
ロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメート)又
はカップリングしようとするアミノ酸の対称兼水物(例
えば(Boc−Ala)2−0) :及び(8)一つの
環窒素上に1個のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環
式化合物類(例えばN−ヒドロキシフタルイミド、N−
ヒドロキシフタルイミド及びl−ヒドロキシlベンゾト
リアゾール)である。その他の活性化試薬と、ペプチド
のカップリングにおけるそれらの使用は、ケイパー(K
apoor)1.1. Pharm、 Sci。
59巻1−27頁(1970年)に記述されている。出
願人らは、Arg、 Asn及びGlnを除き、すべて
のアミノ酸に対するカップリング試薬として、対称的無
水物の使用を好ましいと考える。
願人らは、Arg、 Asn及びGlnを除き、すべて
のアミノ酸に対するカップリング試薬として、対称的無
水物の使用を好ましいと考える。
各々の保護アミノ酸×はアミノ酸配グIIは、4倍過剰
量で固体相反発器に導入され、ジメチルホルムアミド:
塩化メチレン(1:l)叉はジメチルホルムアミドのみ
、又は好ましくは塩1ヒメチレンのみの媒体中でカップ
リングが行なわれろ。不完全なカップリングが起こる場
合は、α−アミン保護基の除去前に、固体相反発器中で
次のアミノ酸のカップリングに先立って、カップリング
手順を繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成
功は、イー・カイザー():、 1(aiser)ら、
Analyt、 Biochem。
量で固体相反発器に導入され、ジメチルホルムアミド:
塩化メチレン(1:l)叉はジメチルホルムアミドのみ
、又は好ましくは塩1ヒメチレンのみの媒体中でカップ
リングが行なわれろ。不完全なカップリングが起こる場
合は、α−アミン保護基の除去前に、固体相反発器中で
次のアミノ酸のカップリングに先立って、カップリング
手順を繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成
功は、イー・カイザー():、 1(aiser)ら、
Analyt、 Biochem。
34巻595頁(1970年)に記述されたとおりに、
ニンヒドリン反応によって監視される。
ニンヒドリン反応によって監視される。
所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
除去される。これCよ樹脂結合ポリペプチドを液体フッ
化水素酸中のlit’i化ジメチル、p−クレゾール、
及びチオクレゾールの溶液で処理するなと加水分解によ
って行なうことができる。
除去される。これCよ樹脂結合ポリペプチドを液体フッ
化水素酸中のlit’i化ジメチル、p−クレゾール、
及びチオクレゾールの溶液で処理するなと加水分解によ
って行なうことができる。
固体辛目ペプチド鎖合成の技術に知られているように、
アミノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とずろよう
な官能基をもっている。適当な保護基の選定と使用ζえ
当業者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ
酸と、ベブチトトの他の保護アミノ酸残基の存在に依存
しよう。このような1llll鎖1呆911幕の選択は
、α−ノミ2部分の保護基の開裂中にそれが除去されて
はならないという点で決定的重要性をもっている。例え
は、リジンに適した側鎖保護基はヘンシロキシカルボニ
ル及び置換ヘンシロキシカルボニル[この置換基はハロ
ゲン(例えばクロロ、ブロモ、フルオロ)及びニトロ(
例えば2−クロロヘンシロキシカルボニル、p−ニトロ
ベンジロキシカルボニル、3.トジクロロヘンンロキシ
力ルボニル)から選ばれろ]、トシル、tアミロキシカ
ルボニル、t−ブチロキシカルボニル、皮びジイソプロ
ピルメトキシカルボニルである。
アミノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とずろよう
な官能基をもっている。適当な保護基の選定と使用ζえ
当業者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ
酸と、ベブチトトの他の保護アミノ酸残基の存在に依存
しよう。このような1llll鎖1呆911幕の選択は
、α−ノミ2部分の保護基の開裂中にそれが除去されて
はならないという点で決定的重要性をもっている。例え
は、リジンに適した側鎖保護基はヘンシロキシカルボニ
ル及び置換ヘンシロキシカルボニル[この置換基はハロ
ゲン(例えばクロロ、ブロモ、フルオロ)及びニトロ(
例えば2−クロロヘンシロキシカルボニル、p−ニトロ
ベンジロキシカルボニル、3.トジクロロヘンンロキシ
力ルボニル)から選ばれろ]、トシル、tアミロキシカ
ルボニル、t−ブチロキシカルボニル、皮びジイソプロ
ピルメトキシカルボニルである。
スレオニンとセリンのアルコール性ヒドロキシル基はア
セチル、ベンゾイル、第三ブチル、トリチル、ベンジル
、2,6−シクロロベンジル又はベンジロキシカルボニ
ル基で保護できる。アスパラギン酸とグルタミン酸のカ
ルボン酸基は、ヘンシル叉はシクロlスキシル基で保護
できる。好ましい保護基はl\ンヅルである。
セチル、ベンゾイル、第三ブチル、トリチル、ベンジル
、2,6−シクロロベンジル又はベンジロキシカルボニ
ル基で保護できる。アスパラギン酸とグルタミン酸のカ
ルボン酸基は、ヘンシル叉はシクロlスキシル基で保護
できる。好ましい保護基はl\ンヅルである。
これらの基はこの技術で周知の手順によって除去できる
。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
てから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時に
除去できる。
。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
てから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時に
除去できる。
式1ペプチド誘導体がニューロペプチドYの拮抗剤とし
て作用する能力は、ルントバーグ(Lur++1−be
rg)ら、Eur、 J、 Pcol、 15巻2
1−9:i! (19138年)の方法を用いて、これ
らのペプチドが受容体についてヨウ素化ニューロペプチ
ドYと競合する能力によ−〕で立証できる。1251−
ポルトン−ハンター−ニューロペプチドY (RHNP
V;アマ−ジャム)結合を豚牌臓の粗U膜で実施した。
て作用する能力は、ルントバーグ(Lur++1−be
rg)ら、Eur、 J、 Pcol、 15巻2
1−9:i! (19138年)の方法を用いて、これ
らのペプチドが受容体についてヨウ素化ニューロペプチ
ドYと競合する能力によ−〕で立証できる。1251−
ポルトン−ハンター−ニューロペプチドY (RHNP
V;アマ−ジャム)結合を豚牌臓の粗U膜で実施した。
凍結牌臓からの膜をタッチキニンペプチド結合研究(バ
ックら、1984年)について既述されたとおりに調製
した。ベブチ ト an +lv +本 、 1
30mM NaCl 、 2.7mM K+、1、
2mM MgCl2.1−8n+M +=a(: l
P、20mM IIEPEs、4 B/ml BSA
、 407z g/m1バシトラシン、471g/ml
ロイペプチン及び471g/■()1キモスタチンを含
有ずろ′fi’+ii iα(pl+ 7.4)中で、
膜製剤アリコートく刊織約15 mg)を室温で2時間
培養した。BHNPVをO,lnM濃度で培養し、lμ
MpNP’/を含有させて非特異的結合を測定した。0
.5°Lヒストン(ローAS型;シクマ社)中で一夜事
前浸漬させたワットマンGF/Cフィルターで試料を急
いて濾過し、水冷した単純HEPES−塩緩衝液(+)
fl 7 、4 )で2回洗った。試験ペプチドの1
cso圃を、6−10地点の競合曲線から計算した。こ
の手順を用いて、実施1jl+1のペプチド誘導体は<
300nMの1+160をもつことがわかった。
ックら、1984年)について既述されたとおりに調製
した。ベブチ ト an +lv +本 、 1
30mM NaCl 、 2.7mM K+、1、
2mM MgCl2.1−8n+M +=a(: l
P、20mM IIEPEs、4 B/ml BSA
、 407z g/m1バシトラシン、471g/ml
ロイペプチン及び471g/■()1キモスタチンを含
有ずろ′fi’+ii iα(pl+ 7.4)中で、
膜製剤アリコートく刊織約15 mg)を室温で2時間
培養した。BHNPVをO,lnM濃度で培養し、lμ
MpNP’/を含有させて非特異的結合を測定した。0
.5°Lヒストン(ローAS型;シクマ社)中で一夜事
前浸漬させたワットマンGF/Cフィルターで試料を急
いて濾過し、水冷した単純HEPES−塩緩衝液(+)
fl 7 、4 )で2回洗った。試験ペプチドの1
cso圃を、6−10地点の競合曲線から計算した。こ
の手順を用いて、実施1jl+1のペプチド誘導体は<
300nMの1+160をもつことがわかった。
本発明のペプチド誘導体類がニューロペプチドYの拮抗
剤として作用する能力があるため、化合物類は血圧降下
、血管けいれん、血管拡張、及び抗高血圧作用、並びに
食欲低下、黄体形成ホルモン分泌の低下のような貴重な
薬理学的性状をもっている。本発明のNPY拮抗剤の有
意義な医学的用途は、抗高血圧剤、抗狭心症剤、抗血管
けいれん剤、及び食欲低下剤としての用途である。
剤として作用する能力があるため、化合物類は血圧降下
、血管けいれん、血管拡張、及び抗高血圧作用、並びに
食欲低下、黄体形成ホルモン分泌の低下のような貴重な
薬理学的性状をもっている。本発明のNPY拮抗剤の有
意義な医学的用途は、抗高血圧剤、抗狭心症剤、抗血管
けいれん剤、及び食欲低下剤としての用途である。
ニューロペプチドYに拮抗し、従って低血圧、抗高血圧
、血管拡張又はその他の薬理学的ないし医学的効果をつ
くりだすのに必要な本発明のペプチド誘導体の投与量は
、1日当たり患者体ff1kg当たり0.2 mgない
し250 +ngであるが、患者と処置すべき血栓症状
の程度−及び選はれるペプチド誘導体によって変わる。
、血管拡張又はその他の薬理学的ないし医学的効果をつ
くりだすのに必要な本発明のペプチド誘導体の投与量は
、1日当たり患者体ff1kg当たり0.2 mgない
し250 +ngであるが、患者と処置すべき血栓症状
の程度−及び選はれるペプチド誘導体によって変わる。
特定想1者に適した投与量は、容易に決定できる。典型
的には、1日1−4回の投与で、1回当たり活性成分5
mgないし+00 mzを1グ与するのが好ましい。
的には、1日1−4回の投与で、1回当たり活性成分5
mgないし+00 mzを1グ与するのが好ましい。
低血圧、抗高血圧、及び血管拡張療法は、種々の症状、
特に高血圧9狭心症のような冠状動脈と脳血管病の処置
と予防に1h示されろ。この分野の経験者は、このよう
な療法を必要とする状況に容易に留意できる。本明細書
で使用される用語の「想。
特に高血圧9狭心症のような冠状動脈と脳血管病の処置
と予防に1h示されろ。この分野の経験者は、このよう
な療法を必要とする状況に容易に留意できる。本明細書
で使用される用語の「想。
者」はヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、
ラット及びハツカネス゛ミのような哺乳類を會味してい
る。
ラット及びハツカネス゛ミのような哺乳類を會味してい
る。
ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、陽を通過して
生き残ることもあるが、出願人らζ1L非讐ロ1′ヨ与
、倒木は皮F、静脈内、筋肉内“kは腹1漠内;デボー
注躬による投与;移植製剤;×は鼻、咽喉、気管なとの
粘膜へ、噴霧Iα叉は乾燥粉末型の本発明のペプチド誘
導14:を含有するアエロゾル缶での適用が好ましいと
考える。
生き残ることもあるが、出願人らζ1L非讐ロ1′ヨ与
、倒木は皮F、静脈内、筋肉内“kは腹1漠内;デボー
注躬による投与;移植製剤;×は鼻、咽喉、気管なとの
粘膜へ、噴霧Iα叉は乾燥粉末型の本発明のペプチド誘
導14:を含有するアエロゾル缶での適用が好ましいと
考える。
非経口投与には、化合物類は薬学担体を汁った生理学的
に受入れられろ希釈剤中の化合物の溶液叉は!!=濁液
の注射可能な適准として投与でさ、担体は、表面活性剤
その10!の薬学的に受は入れられる助剤を1半って、
又は伴っていない水や油10のような無菌ンα1木であ
り−)る。これらの製斉すに(【戸田できる油類の例は
、石油、動(16物、又は合成起i+!i!のちの、1
ウリえは落花生油、大t、」]浦、及び鉱油である。
に受入れられろ希釈剤中の化合物の溶液叉は!!=濁液
の注射可能な適准として投与でさ、担体は、表面活性剤
その10!の薬学的に受は入れられる助剤を1半って、
又は伴っていない水や油10のような無菌ンα1木であ
り−)る。これらの製斉すに(【戸田できる油類の例は
、石油、動(16物、又は合成起i+!i!のちの、1
ウリえは落花生油、大t、」]浦、及び鉱油である。
概して、水、食塩水、デキストロース水溶、夜、及び関
連する糖溶7α、エタノールやクリコール類、例えばプ
ロピレングリコールやポリエチレングリコールが、特に
if、耐液用に好ましいイα体担体である。
連する糖溶7α、エタノールやクリコール類、例えばプ
ロピレングリコールやポリエチレングリコールが、特に
if、耐液用に好ましいイα体担体である。
化合物類は、デホー注羽削叉は移11h製剤の肘で投与
でき、これらは活性外の持続的成用を可能とするような
方法で処方できる。活性成分はべしソトや小円筒形に圧
縮されて、皮下叉は筋肉内にデポ−注刊剤叉は移1+i
へ11として移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合
体類や合成シリコーン類、Ijllえはダウコーニンク
・コーポレーションで製造されろシリコンゴムのシラス
チックのような不活性(オflを使用できろ。
でき、これらは活性外の持続的成用を可能とするような
方法で処方できる。活性成分はべしソトや小円筒形に圧
縮されて、皮下叉は筋肉内にデポ−注刊剤叉は移1+i
へ11として移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合
体類や合成シリコーン類、Ijllえはダウコーニンク
・コーポレーションで製造されろシリコンゴムのシラス
チックのような不活性(オflを使用できろ。
[実施例]
本発明は、以下の非ト1(定的な実施例によって例ホさ
れている。
れている。
実施IIす1
v−p−s−に−P−旧C−AOC−A−R−C−V−
5−A−L−R−11−Y−1−N−Ll −T−R−
1−R−Y−#(7)調製表題のペプチド誘4体は、ア
プライド・バイオシステムズ社モデル430−Aペプチ
ド合成機を使用して、p−メチルl\ンズヒi・リルア
ミン樹脂(0,40ミリモル/g:ベブチト・インター
ナショナル社)での固体相方法により、0.5ミリモル
規模で合成された。ArzとAsnがD r: (’:
/ II Ill B T i去て二重カップリング
されたことを除き、すべての残基はN自LPHI:m1
Boc−保護されたアミノ酸の対称的無水物として二重
カップリングされた。側鎖の1呆護は以下のとおりであ
った。Arg(Tos)、 Asp(CI+x)、 C
ys(pMeBzl)。
5−A−L−R−11−Y−1−N−Ll −T−R−
1−R−Y−#(7)調製表題のペプチド誘4体は、ア
プライド・バイオシステムズ社モデル430−Aペプチ
ド合成機を使用して、p−メチルl\ンズヒi・リルア
ミン樹脂(0,40ミリモル/g:ベブチト・インター
ナショナル社)での固体相方法により、0.5ミリモル
規模で合成された。ArzとAsnがD r: (’:
/ II Ill B T i去て二重カップリング
されたことを除き、すべての残基はN自LPHI:m1
Boc−保護されたアミノ酸の対称的無水物として二重
カップリングされた。側鎖の1呆護は以下のとおりであ
った。Arg(Tos)、 Asp(CI+x)、 C
ys(pMeBzl)。
His(Tos)、 5er(Bzl)、 Tyr
(2−BrZ>、 1.ys(2−に12)。
(2−BrZ>、 1.ys(2−に12)。
TI+r(Bzl)。ヘフf F(0,25ミ+) モ
ル理1Qbi)ヲ樹脂支持体から開裂し、5χアニソー
ルを含有する液体11F中で5℃、40分間脱保護した
。真空中でIIF除去1(、ペプチドを301酢酸と水
で樹脂から抽出した。抽出ず夜をIt、lットルに希釈
し、「111を水酸化アンモニウムで8と9の開に調整
し、0.01Nフエリシアン(ヒカリウム(約251)
を黄色が持続するまで添加した。30分かきまぜてから
、氷酢酸でpl+をく5に下げ、溶液を沈降AG 3X
4A樹脂(バイオラド社)251と一緒に2時間かきま
ぜた。溶Iαを樹脂から濾過し、凍結乾燥した。残った
ペプチド材料は、溶離剤として0.1χトリフルオロ酢
酸中のアセトニトリルを使用し、ダイナマックスC−1
8カラム(41゜4 x 250 mm;ライニン社)
上での分離用It P L CによってMt1!された
。ペプチドの純度と内容は、分析用HPLC(グイダッ
ク218フP54カラム、4.6 cm x 250n
m、 2.0 ml/分、tc −1,9分、0.IX
TFA中15−40!アセトニトリルの線状勾配で2
5分)、アミノ酸分析(AAA)(8χフエノールを含
有する6N HCI: 106℃;20及び40時間)
、及び高速原子衝撃−質量分析法(FAB−MS)(M
−スキャン、社)によって評価された。
ル理1Qbi)ヲ樹脂支持体から開裂し、5χアニソー
ルを含有する液体11F中で5℃、40分間脱保護した
。真空中でIIF除去1(、ペプチドを301酢酸と水
で樹脂から抽出した。抽出ず夜をIt、lットルに希釈
し、「111を水酸化アンモニウムで8と9の開に調整
し、0.01Nフエリシアン(ヒカリウム(約251)
を黄色が持続するまで添加した。30分かきまぜてから
、氷酢酸でpl+をく5に下げ、溶液を沈降AG 3X
4A樹脂(バイオラド社)251と一緒に2時間かきま
ぜた。溶Iαを樹脂から濾過し、凍結乾燥した。残った
ペプチド材料は、溶離剤として0.1χトリフルオロ酢
酸中のアセトニトリルを使用し、ダイナマックスC−1
8カラム(41゜4 x 250 mm;ライニン社)
上での分離用It P L CによってMt1!された
。ペプチドの純度と内容は、分析用HPLC(グイダッ
ク218フP54カラム、4.6 cm x 250n
m、 2.0 ml/分、tc −1,9分、0.IX
TFA中15−40!アセトニトリルの線状勾配で2
5分)、アミノ酸分析(AAA)(8χフエノールを含
有する6N HCI: 106℃;20及び40時間)
、及び高速原子衝撃−質量分析法(FAB−MS)(M
−スキャン、社)によって評価された。
AAA”: B−1,96; T−1,03; S−1
,62; P−1,88; A−1゜96; I−2,
84; L−2,+4; Y−4,04; 11−1.
09; R−4,06゜’6N HCI、24時間、1
06℃。
,62; P−1,88; A−1゜96; I−2,
84; L−2,+4; Y−4,04; 11−1.
09; R−4,06゜’6N HCI、24時間、1
06℃。
FAR−MS(M+)り” 3311.2±1mu。
出願人 メレルダウ ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド 代理人 佐々井 弥太部 (外1名)
ボレーテッド 代理人 佐々井 弥太部 (外1名)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、薬学活性化合物としての用途をもつ、 式 【遺伝子配列があります】 [式中X_2はS又はAであり、 X_3はS又はAであり、 X_4はL、I、M、Nle又はVであり、X_5はL
、I、M、Nle又はVであり、TcはOR’又はNH
R’であり、 ここでR’は水素又は(C_1−C_4)アルキル基で
あり、θは構造式 −NH−(CH_2)_n−CO_2− (式中nは1−11の整数)の基である]のペプチド誘
導体、又は薬学的に受け入れられるその塩。 2、X_2がAである、特許請求の範囲第1項に記載の
ペプチド誘導体。 3、X_3がSである、特許請求の範囲第1項に記載の
ペプチド誘導体。 4、X_4がIである、特許請求の範囲第1項に記載の
ペプチド誘導体。 5、X_5がIである、特許請求の範囲第1項に記載の
ペプチド誘導体。 6、θがAocである、特許請求の範囲第1項に記載の
ペプチド誘導体。 7、TcがNH_2である、特許請求の範囲第1項に記
載のペプチド誘導体。 8、 【遺伝子配列があります】 である、特許請求の範囲第1項に記載のペプチド誘導体
。 9、ニューロペプチドY受容体を特許請求の範囲第1−
8項の一つのもののペプチド誘導体と接触させることを
含めてなる、ニューロペプチドY受容体の拮抗法。 10、特許請求の範囲第1−8項の一つのもののペプチ
ド誘導体の有効量を含む、患者の高血圧処置剤。 11、特許請求の範囲第1−8項の一つのもののペプチ
ド誘導体の有効量を含む、患者の狭心症の処置剤。 12、特許請求の範囲第1−8項の一つのもののペプチ
ド誘導体の有効量を含む、必要な患者の食欲を抑制する
薬剤。 13、特許請求の範囲第1−8項の一つのもののペプチ
ド誘導体の有効量を含む、必要な患者の血管けいれんを
処置する薬剤。 14、式 【遺伝子配列があります】 [式中X_2はS又はAであり、 X_3はS又はAであり、 X_4はL、I、M、Nle又はVであり、X_5はL
、I、M、Nle又はVであり、TcはOR’又はNH
R’であり、 ここでR’は水素又は(C_1−C_4)アルキル基で
あり、θは構造式 −NH−(CH_2)_n−CO_2− (式中nは1−11の整数)の基である]のペプチド誘
導体、又は薬学的に受け入れられるその塩の製法であっ
て、適当に保護されたチロシンを活性樹脂支持体に結合
させ、次にブロリンからカルボキシ末端チロシンまでの
他方のアルファアミノ保護されたアミノ酸類を、予めア
ミノ保護基を除くことによって露出させておいた成長中
のペプチド鎖の末端アミノ基へ結合させ、保護ペプチド
を樹脂から開裂し、任意の保護基を除き、線状ペプチド
を酸化的カップリングにかけ、最後に環化ペプチドを単
離することを含めてなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23759988A | 1988-08-26 | 1988-08-26 | |
US237,599 | 1988-08-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02111793A true JPH02111793A (ja) | 1990-04-24 |
Family
ID=22894403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1214291A Pending JPH02111793A (ja) | 1988-08-26 | 1989-08-22 | ニユーロペプチドy拮抗剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0355794B1 (ja) |
JP (1) | JPH02111793A (ja) |
KR (1) | KR900003203A (ja) |
CN (1) | CN1040594A (ja) |
AT (1) | ATE100466T1 (ja) |
DE (1) | DE68912453T2 (ja) |
DK (1) | DK421489A (ja) |
ES (1) | ES2061839T3 (ja) |
FI (1) | FI894007A7 (ja) |
HU (1) | HU204541B (ja) |
IL (1) | IL91396A0 (ja) |
NO (1) | NO893431L (ja) |
NZ (1) | NZ230385A (ja) |
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