HU200685B - Process for producing combination pharmaceutical composition suitable for treating hypertension - Google Patents

Description

Mint ismeretes, az angiotenzin-konvertáló-enzim gátló anyagokkal (ACE-inhibitorokkal), így például a Captoprillal vagy az Enalaprillal az esszenciális hipertóniás betegek magas vérnyomását csökkenteni lehet (Therapiewoche 29 (1979) 5

7746; Láncét 2 (1981) 543-546). Az esszenciális hipertóniásoknak bizonyos százaléka azonban nem reagál ezekre az anyagokra. (Drug Devel. Eval 4 (1980) 82-91).

Ismert, hogy az Enalapril vagy Captopril antihi- 10 pertenziós hatását Tiazid-típusú diuretikumok vagy hasonló vegyületek diuretikus hatású mennyiségének adagolásával fokozni lehet (Brunner és munkatársai, Clin. Exp. Hypertension 2, (1980) 639-657; McGregor és munkatársai, Br. Med. J. 284 15 (1982) 693-696). Általános feltételezések szerint ez a hatás azon alapszik, hogy a diuretikum a renin- angiotenzin-reszert is stimulálja a só és térfogatveszteségen túlmenően.

(P. J. S. Chin és munkatársai., J. Pharm. Phar- 20 macol. 37, (1985) 105).

Az Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 34 (II) (1984) 1417-1425. oldalán a 2[N-[(S)-l-karboxi-3-fenilpropil]-L-alanil]-(lS, 3S, 5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav (Ramiprilat) cardio- 25 vasculáris hatásának vizsgálatáról számolnak be. A vizsgálatban nátriumveszteség céljából több napig kezeltek állatokat Furosemiddel vagy Piretaniddal.

Meglepő módon azt állapították meg, hogy ha ACE-inhibitorok diuretikummal kombinálunk, ak- 30 kor már alacsonyabb adagolással is vérnyomáscsökkenést idézhetünk elő.

A találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek

a) egy angiotenzin-konvertáló enzimgátló vagy 35 annak fiziológiailag elviselhető sóját, valamint

b) egy csúcshatású diuretikumot vagy annak elviselhető sóját tartalmazza.

A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy egy (III) általános képletű ACE-gátló anyagot - a (III) 40 általános képletben

R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport vagy savaddiciós sóját a (II) képletű csúcshatású diuretikummal vagy annak sójával 4:1 és 1:10 közöt- 45 ti tömegarányban összekeverünk, amikoris a csúcshatású diuretikumot szubdiuretikus dózisban alkalmazzuk, és a kapott keveréket a szokásosan alkalmazott hordozó- és egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 50

Az alkalmazott (II) képletű csúcshatású diuretikum kereskedelmi neve: Piretanid. A (III) általános képletű ACE-inhibitorok a 79022. számú európai közzétételi iratból ismertek. Különösen előnyös az R helyén etilcsoportot tartalmazó (III) képletű 55 vegyület (Ramipril).

Áz ACE-inhibitoroknak csúcshatású diuretikummal történő kombinálása erős és tartós vérnyomáscsökkenést idéz elő, így különböző fajtájú magas vérnyomások kezelésére alkalmazhatjuk. Külö- 60 nősen érdekes az a tény, hogy a két komponens hatása nem additív jellegű, sőt, inkább szinergetikus hatású. Ha spontán hipertóniás patkányoknál egy ACE-inhibitornak, így Ramiprilnek olyan adagját, amely egyedül hatástalan, kombináljuk a 65 csúcshatású diuretikumnak, azaz Piretanidnak olyan adagjával, amely egyedül nem fejt ki diuretikus hatást (szub-diuretikus adag), akkor vérnyomáscsökkenést tapasztalunk. Ez azt bizonyítja, hogy a csúcshatású diuretikumok a renin-angiotenzin-rendszert úgy stimulálják, hogy nem mutatnak diuretikus és szaluretikus hatást. Hasonló hatást a hidroklór-tiazid típusú vegyületekkel nem lehet elérni.

Az említett okok miatt a találmány szerinti készítmények a magas vérnyomás kezelésében felülmúlják az egykomponensű készítményeket, mivel a találmány szerinti készítmény lehetővé teszi a komponens csekély adagolását, és így természetesen csökkennek a toxikológiai problémák is.

A találmány tárgyához tartoznak a (Π) képletű csúcshatású diuretikumnak az ACE-inhibitorokkal alkotott sói, valamint azok a gyógyászati készítmények és termékek, amelyek sót tartalmaznak.

A találmány szerinti készítményekben, illetve termékekben az ACE-inhibitornak és a csúcshatású diuretikumnak a dózisát előnyösen úgy választjuk meg, hogy az ACE-inhibitor és/vagy a hurok diuretikum egyedül még hatástalan, vagy jelentéktelen hatást fejt ki. így például a hurokdiuretikumoknál már olyan dózis is elegendő, amely jóval az ED50 érték alatt van, például a diuretikus küszöbdózis körüli mennyiség. Az ACE-inhibitorokat komponensként már olyan dózisban is alkalmazhatjuk, amely körülbelül a minimális, plazmaACE-gátlásra elegendő dózis mennyiség (meghatározás: Metzger és munkatársai: Arzneim.Forsch.) Drug Rés. 34 (II), 1402, 1403); így ez a dózis jóval alatta van annak az értéknek, amely akut vérnyomáscsökkenéshez lenne szükséges, ha egyedül ACE-gátlót alkalmaznánk.

Ha emlősöknél, előnyösen embereknél alkalmazzuk a találmány szerinti készítményt, akkor például egy említett (III) általános képletű ACE-inhibitor dózisa 1 napra 1 kg testsúlyra vonatkoztatva 0,05-2 mg, és a csúcshatású diuretikum dózisa 1 napra 1 kg testúlyra vonatkoztatva 0,2-25 mg.

A találmány szerinti készítményeket, illetve termékeket parenterálisan vagy orálisan alkalmazhatjuk. Előnyös az orális alkalmazási forma.

A találmány szerinti gyógyászati célra alkalmazható kombinációkat és ezek sóit felhasználhatjuk olyan gyógyászati készítmények előállításához, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét a vivőanyaggal együtt tartalmazzák, és amelyek megfelelőek enterális és parenterális adagolásra. Előnyösen olyan tabletták és zselatin kapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot a hígítószerrel, így például a laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannitollal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinneí és síkosítószerrel, így például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ezek sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy poli-(etilénglikol) tartalmazzák. A tabletták ugyancsak tartalmaznak kötőanyagokat, így például magnéziumalumínium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxil-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidont) és amennyiben szükséges, színanyagot, ízesítő anyagokat és édesítőszereket.

-2HU 200685 Β

Az injektálható oldatok előnyösen olyan izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket sterilizálhatunk, és amelyek segédanyagokat, (gy például konzerválószert, oldódást közvetítő szert, az ozmotikus nyomás szabályozására sókat, és/vagy pufferoló anyagokat tartalmazhatnak.

A találmány szerinti készítmények, amennyiben szükséges, egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. így például előállíthatjuk a hagyományos keverési-, granulálási- és drazsírozási eljárásokkal és körülbelül 0,1-75 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

Az eljárásban a hatóanyagokat az említett segéd- és adalékanyagokkal egy keverő berendezésben 5-50 ’C hőmérsékleten összekeverjük vagy feloldjuk, majd például tablettává préseljük vagy zselatin kapszulává vagy ampulává csomagoljuk.

A továbbiakban felsorolt példák találmányunk magyarázására, és nem korlátozására szolgálnak.

1. Példa

Ramipril (A) és Piretanid (B) kombináció hatása spontán hipertenziós patkányokra db spontán hipertenziós patkányt (Wistar Kyoto) vizsgáltunk, és a kísérlet során anyagcserés ketrecekben tartottuk. A patkányokat orálisan gyomorszondán keresztül tilozban oldott Ramipríllel (A) (1 mg/kg) és Piretaniddal (B) (1,2 és 16 mg/kg) kezeltük. A kontroll csoportok csak tilozt kaptak. 5 óra elteltével megállapítottuk a kiválasztott vizelet mennyiséget, majd 5 óra elteltével a nátrium kiválasztást, valamint az átlagos vérnyomást is meghatároztuk.

1. Táblázat órán keresztül mért vizelet-kiválasztás

4 kezők:
Tilóz (1 mg/kg):	h görbe
A(1 mg/kg):	a görbe
B(1 mg/kg):	b görbe
B (2 mg/kg):	c görbe
A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg):	g görbe
A (1 mg/kg) + B (2 mg/kg):	f görbe
A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg):	e görbe

Pé/deRamipril (A) és Piretanid (B) orális kombinációs készítmény előállítása

1000 tablettát állítunk elő a következő segédanyagokkal, miközben minden egyes tabletta 1 mg A és 1 mg B vegyületet tartalmaz:

A lg

B lg kukoricakeményítő 140 g zselatin 7,5 g mikrokristályos cellulóz 2,5 g magnézium-sztearát 2,5 g

Az A és B vegyületekt vizes zselatin-oldattal keveijük. A keveréket szárítjuk és granulátummá őröljük. A granulátot mikrokristályos cellulózzal és magnézium-sztearáttal, valamint kukoricakeményítővel összekeverjük. A keletkezett granulátumot 1000 tablettává préseljük, miközben minden egyes tabletta 1 mg A és 1 mg B vegyületet tartalmaz.

3. Példa

Ramipril (A) és Piretanid (B)-t tartalmazó parenterális kombinációs készítmény előállítása

A hipertónia kezelésére alkalmas injekció oldat előállítása a következőképpen történik:

A felhasznált anyagok vizelet mennyiség (mX/100 y.5)

Tilóz (1 ml/kg)	460 ±65
A (1 mg/kg)	760 ±185
B(1 mg/kg)	900 ±180
B (2 mg/kg)	1470 ±140
B (16 mg/kg)	3520 ±405
A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg)	1100 ±145
A (1 mg/kg) + B (2 mg/kg)	1545 ±130
A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg)	3590 ±285

A	0,25 g
B	0^5g
metil-paraben	5,0 g
propil-paraben	lg
nátrium-klorid	25g
injekcióhoz alkalmas víz 51

2. Táblázat órán keresztül mért nátrium-kiválasztás

Az A, B vegyületeket, a konzerválószert, és a nátrium-kloridot injekcióra megfelelő vízzel feloldjuk, és az injekcióra megfelelő vízzel 51-re feltöltjük. Az oldatot sterilen szüljük, és csiramentesre sterilezett üvegekbe töltjük, majd sterilizált gumisapkákkal lezárjuk. Minden egyes üveg 5 ml oldatot tartalmaz.

mNa (xaeSD ± SEM) (nmól/150 g.5ó)

Tilóz (1 ml/kg) 0,021 ±0,0009 ±0,003

A (1 mg/kg) 0,080 ± 0,049 ± 0,016

Β (1 mg/kg) 0,082 ± 0,057 ±0,021

B (2 mg/kg) 0,156 ± 0,063 ±0,022

B (16 mg/kg) 0,462 ± 0,146 ± 0,052

A (1 mg/kg) + B (0 mg/kg) 0,157 ± 0,050 ±0,321 A (1 mg/kg) + B (2 mg/kg) 0,158 ± 0,033 ± 0,012 A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg) 0,513 ± 0,076 ±0,031

Az ábrán az átlagos vérnyomás időlefolyását (MBPt) a kiindulási vérnyomás MBPo) százalékban adtuk meg. Az egyes görbék jelentései a követ-

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására angiotenzin-konvertáló enzimgátló vagy annak fiziológiailag elviselhető sójának, valamint hurokdiuretíkum vagy annak fiziológiailag elviselhető sójának felhasználásával, azzal jellemezve, hogyegy (IU) általános képletű ACE-gátló anyagot - a (III) általános képletben

R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzil-csoport vagy sóját 4:1 és 1:10 közötti tömegarányban a

-3HU 200685 Β szubdiuretikus mennyiségben alkalmazott (Π) képletű csúcshatású diuretikummal vagy sójával, valamint a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverve vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítménnyé 5 alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű ACE-gátlóként 2[N(/S/-l-karboxi-3-femlpropÍl)-L-alanil]-(lS,3S,5 S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat alkalmazunk.