FI88153B - Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider - Google Patents
Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider Download PDFInfo
- Publication number
- FI88153B FI88153B FI840350A FI840350A FI88153B FI 88153 B FI88153 B FI 88153B FI 840350 A FI840350 A FI 840350A FI 840350 A FI840350 A FI 840350A FI 88153 B FI88153 B FI 88153B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- group
- atoms
- chain
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 for example Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 101100388071 Thermococcus sp. (strain GE8) pol gene Proteins 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RFCWUETYCNGQFP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound CCOC(OCC)CC1(C#N)CCCCC1 RFCWUETYCNGQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKVZULNLCZENRF-UHFFFAOYSA-N [1-(2,2-diethoxyethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound CCOC(OCC)CC1(CN)CCCCC1 WKVZULNLCZENRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFXNKUQKTLJOBT-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-anilino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical class C([C@@H](C(=O)O)NC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 CFXNKUQKTLJOBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC2NC(C(=O)O)CC21 OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWRNCAUXSJOYQO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1CCC2C(C(=O)O)NCC21 KWRNCAUXSJOYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMBEQKQQASPPL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2C(C(=O)O)NCC21 WSMBEQKQQASPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJLQIFSQDFEQU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC=CC2NC(C(=O)O)CC21 ZYJLQIFSQDFEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HLXCXOQXUDRJLF-JKBZPBJLSA-N benzyl (2s,3as,6as)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1N[C@H]2CCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 HLXCXOQXUDRJLF-JKBZPBJLSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N heptanenitrile Chemical compound CCCCCCC#N SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076701 hydro 35 Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- DYEUURKCGUPUFV-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 DYEUURKCGUPUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(2-oxocyclopentyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CC1CCCC1=O XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(CCl)NC(C)=O IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
χ 0 1 υ 3
Menetelmä optisesti aktiivisten blsyklisten imino-a-kar-boksyyllhappoesterlen rasemaattlen erottamiseksi, näin saadut yhdisteet ja niiden käyttö karboksialkyylidipep-tidien synteesiin 5
Aminohappojen rasemaattlen erotus kiteyttämällä diastereoisomeeriset suolat on paljon käytetty menetelmä (Boyle, Quart. Rev. 25 (1971)323). Useimmiten käytetään N-asyloituja aminohappoja, suolat kiteytetään alkaloidi-10 emäksillä ja yhtenäiset diastereoisomeeriset suolat hajotetaan, esimerkiksi uuttamalla N-asyyliaminohapot happa-meksi saatetusta liuoksesta (J. Amer. Chem. Soc. 71 (1949) 2541, 3251). Voidaan myös menetellä päinvastoin ja kiteyttää aminohappoesterit tai -amidit optisesti aktii-15 visilla hapoilla (Chem. Ber. 86 (1953) 1524).
Tähän tarkoitukseen käytetään esimerkiksi optisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten 10-kamferisulfonihappoa, abietiinihappoa tai viinihappoa tai niiden O-johdannai-sia. Tämä menetelmätapa on ennen kaikkea silloin sopiva, 20 kun on tarkoitus käyttää optisesti aktiivisia aminohappo-estereitä lähtöyhdisteinä muissa synteeseissä. Tässä tapauksessa on epäedullista valmistaa ensiksi N-asyyliyh-diste, suorittaa sitten rasemaattien erotus suolanmuodos-tuksen kautta optisesti aktiivisilla emäksillä, lohkaista 25 asyyliryhmä ja lopuksi esteröidä vapaa aminohappo.
Bisyklisille imino-a-karboksyylihappoestereille ei ole vielä tähän mennessä kuvattu sopivaa menetelmää. Kokeellisesta tutkimuksesta saatiin tulokseksi, että mikään tavanomaisista hapoista ei soveltunut rasemaattien ero-30 tukseen. Oktahydroindoli-2-karboksyyliihapolle tunnetaan julkaisusta EP-A- 37 231 menetelmä, jonka mukaan rasemaa-tin N-bentsoyyliyhdiste voidaan erottaa suolan kautta optisesti aktiivisella a-fenyylietyyliamiinilla. Mainituista syistä tämä menetelmä on kuitenkin epätaloudellinen, 35 jos muiden synteesien välituotteena tarvitaan estereitä.
O -1 1' 7 2 - ‘
Nyt todettiin, että kiraalisiksi partnereiksi bi-syklisille imino-a-karboksyylihappoestereille soveltuvat yllättävää kyllä optisesti aktiivisten R- tai S-aminohap-pojen N-asyylijohdannaiset, jotka sisältävät fenyyliyti-5 men, kuten esimerkiksi S-fenyylialaniini, tyrosiini tai tyrosiini-O-johdannaiset. Tällöin sopivista liuottimista saostuvat useimmiten (S,S)- tai (R,R)-suolat spontaanisti, kun taas (S,R)- ja (R,S)-suolat pysyvät liuoksessa.
Jo yhdessä ainoassa vaiheessa voidaan saavuttaa yli 10 95-%:nen puhtaus ja kerran tapahtuva uudelleenkiteyttämi- nen johtaa optisesti yhtenäisiin suoloihin saannon ollessa korkea, jolloin suolat hajotetaan tunnetulla tavalla.
Keksinnön kohteena on menetelmä bisyklisten imino-α-karboksyylihappoesterien raseemisten seosten erottami-15 seksi komponenteiksi, joilla on kaava Ia tai Ib, B2 C 2 Λ / W, 20 y x v \ "Ή
H 1 A
H H
<Ia> (Ib) 25 joissa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, jossa mahdollisesti on substituenttina no2, (a) A ja B1 on vety ja B2 ja C muodostavat yhdessä ket-30 jun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH»CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4, tai (b) C ja B2 on vety ja A ja B1 muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, 35 tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4, n 1 1'7 3 kiteyttämällä diastereomeeriset suolat.
Menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan raseemisten esterien suolat N-asyloitujen, optisesti aktiivisten, fenyyliytimen sisältävien R- tai S-aminokar-5 boksyylihappojen kanssa, kuten esim. R- tai S-fenyyliala- niinin, -C-fenyyliglysiinin tai -tyrosiinin N-asyylijohdannaisten kanssa, nämä kiteytetään uudelleen aprootti-sesta orgaanisesta liuottimesta tai korkeintaan 6 C-ato-mia sisältävästä alkoholista, saostuneet, optisesti yhte-10 näiset diastereomeeriset suolat erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla ja kaavojen la ja Ib mukaiset enantiomeerit eristetään ja nämä muutetaan mahdollisesti saippuoimalla tai hydrogenolyysillä sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi hapoiksi.
15 Edullisena pidetään kaavojen Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden rasemaattien erotusta, jossa a) A ja B1 = vety ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jolloin n = 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on 20 kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jolloin (p + q) = 1, 2, 3 tai 4, tai b) C ja B2 = vety ja A ja B1 muodostavat yhdessä jonkin edellä kohdassa a) määritellyistä ketjuista.
25 Eräälle erityisen edulliselle menetelmävaihtoeh- dolle on tunnusomaista, että kaavojen Ia tai Ib mukaisten, raseemisten bisyklisten esterien suolat, jolloin molemmat sillanpää-vetyatomit ovat cis-konfiguraatiossa ja COOR-ryhmä on orientoitunut endo-asemaan bisykliseen 30 rengassysteemiin nähden, erotetaan edullisesti kiteisinä.
Imino-a-karboksyylihappoestereinä tulevat ennen kaikkea kyseeseen hydrogenolyyttisesti tai hydrolyytti-sesti lohkaistavat esterit alifaattisten, alisyklisten tai aralifaattisten alkoholien kanssa, kuten on esimer-. 35 kiksi kuvattu julkaisussa Houben-Weyl, Methoden der or- Ρ o 1 Γ 7 4 ganischen Chemie, Bd. XV/1, Stuttgart 1974, sivuilla 314-427 tai Bodanszky et al: Peptide Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons. Keksinnön mukaisesti käytetään kaavan Ia + Ib mukaisia estereitä, joissa R on 1-6 C-ato-5 mia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyy-li tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, joka voi mahdollisesti olla N02:lla substituoitu, erityisesti alkyy-liesteriä, jossa on korkeintaan 4 alkyyli-C-atomia ja aralkyyliesteriä, kuten bentsyyli-, nitrobentsyyli- tai 10 bentshydryyliesteri.
N-asyloituina, fenyyliytimen sisältävinä aminokar-boksyylihappoina tulevat kyseeseen esimerkiksi R- tai S-fenyylialaniinin, -C-fenyyliglysiinin, -B-fenyyli-a-ami-novoihapon, -3,4-dihydroksifenyylialaniinin, -B-fenyyli-15 seriinin ja -tyrosiinin johdannaiset. Edullisina pidetään R- tai S-fenyylialaniinin, -C-fenyyliglysiinin ja -tyrosiinin N-asyyli-johdannaisia.
N-asyyli-suojaryhminä ovat käyttökelpoisia esimerkiksi julkaisussa Houben-Weyl Bd. XV/1, sivut 46-305 tai 20 Bodanszky et ai., Peptide Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons kuvatut tavanomaiset NH2-suojaryhmät. Edullisina pidetään 1-6 C-atomia sisältävää alkanoyyliä, erityisesti formyyliä, tert.-butoksikarbonyyliä ja bent-syylioksikarbonyyliä. Mahdollisesti esiintyvät vapaat 0H-25 ryhmät voivat mahdollisesti olla O-alkyloituja 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä, erityisesti metyylillä, etyylillä tai tert.-butyylillä, bentsyylillä tai muilla peptidikemiassa tavanomaisilla OH-suojaryhmillä (vrt. esim. Houben-Weyl, Bd. XV/1 tai Bodanszky et ai., Peptide 30 Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons).
Liuottimiksi soveltuvat edullisesti aproottiset orgaaniset liuottimet, kuten esim. esterit, etyyliasetaatti, sykloheksaani, tetrahydrofuraani, mutta voidaan myös käyttää korkeintaan 6 C-atomia sisältäviä alkoho-35 leja.
0ktahydroindoli-2-karboksyylihappo tunnetaan US-patentista 4 350 704. 2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-kar- 5 >'*1 r;3 boksyyliihappo on saksalaisen patenttihakemuksen P 32 26 768.1 kohteena ja 2,3,3a,4,5,7a-heksahydro[lH]in-doli-2-karboksyylihappo on saksalaisen patenttihakemuksen P 32 10 496.0 kohteena, oktahydroisoindoli-l-karboksyyli-5 happo sekä 3-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-4-karboksyylihap-po ovat saksalaisen patenttihakemuksen P 32 11 676.4 kohteena .
Kaavojen Ia + Ib mukaisia, raseemisia, bisyklisiä cis,endo-imino-a-karboksyylihappoja, joissa C ja B2 mer- 10 kitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yhdessä mainitun ketjun, voidaan valmistaa esimerkiksi sykloalkananonin enamiineista ja kaavan IV mukaisista N-asyloiduista-B-halogeeni-a-amino-karboksyylihappoestereistä, joissa X' on nukleofuginen ryhmä, edullisesti kloori tai bromi, Y' 15 on alkanoyyli, jossa on 1-5 C-atomia, aroyyli, jossa 7-9 C-atomia tai se merkitsee muita, peptidikemiassa tavanomaisia, happamesti lohkaistavia suojaryhmiä ja R4 alkyy-li, jossa on 1-5 C-atomia tai aralkyyli, jossa 7-9 C-atomia, 20 X' ^ch2 I <iv>
CH
25 y/ Y'-NH COOR4 tai kaavan V mukaisilla akryylihappoestereillä, joissa Y' ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, : 30 ^^.COOR4 CH2 = C ^ (V) NH~Y' 35 siten, että näiden annetaan reagoida kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A, B1, R4 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä 6 - B1 COOR4
N-CH2*C
\ NH-Y' (VI) a""^o 5 nämä syklisoidaan vahvojen happojen avulla lohkaisemala akryyliamldi ja esteri, kaavan Vila tai b mukaiseksi yhdisteeksi, 10 B\. B\ ΓΛ (VIIa) fT\ iviib)
C00H
A 7
15 H
nämä muutetaan hydraamalla katalyyttisesti siirtymämetal-likatalysaattorien läsnäollessa tai pelkistämällä boraa-ni-amiinikomplekseilla tai kompleksisilla boorihydrideil-lä alemmissa alkoholeissa kaavojen Ia ja Ib mukaisiksi 20 yhdisteiksi, joissa R on vety ja esteröidään kaavojen Ia ja Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R merkitsee samaa kuin edellä on määritelty.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia raseemisia, bisyklisiä imino-a-karboksyylihappoja, joissa A ja B1 merkitsevät 25 vetyä ja B2 ja C merkitsevät yhdessä mainittua ketjua, voidaan valmistaa esimerkiksi yhdisteistä, joilla on kaava VIII, y·
H
jossa sillanpää H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-orientoituja ja B2 ja C merkitsevät samaa kuin 35 edellä.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa n = 1, tunnetaan julkaisusta R. Griot, Helv. Chim. Acta 42, 67 7 (' O 1 π 1.
I ο I ·-; (1959), yhdisteet, joissa n = 2, tunnetaan julkaisusta C.
M. Rice et ai., J. Org. Chem. 21, 1687 (1955).
Nämä kaavan VIII mukaiset yhdisteet asyloidaan tunnetulla tavalla, jolloin alifaattinen tai aromaattinen 5 asyyliryhmä, edullisesti asetyyli- tai bentsoyyliryhmä liitetään typpiatomiin, ja saadut N-asyloidut yhdisteet hapetetaan anodisesti alifaattisessa alkoholissa, edullisesti 1-4 C-atomia sisältävässä alkoholissa, erityisesti metanolissa, johtavan suolan läsnäollessa, edullisesti 10 0°:een ja +40°C:een välisellä lämpötila-alueella kaavan IX mukaisen yhdisteen muodostuessa, jossa B2 ja C merkitsevät samaa kuin edellä, ja
15 H—^-/-H
asyyli 20 R5 = (Cj-C4)-alkyyli (vastaavasti kuin: Liebigs Ann. Chem. 1978, s. 1719).
Yleisen kaavan IX mukaisen yhdisteen annetaan reagoida trimetyylisilyylisyanidin kanssa vastaavasti kuten julkaisussa Tetrahedron Letters 1981, s. 141, hiilivedys-25 sä, halogeenihiilivedyssä, eetterissä tai THFrssä lämpö tila-alueen ollessa -60°C ... +20eC, edullisesti -40°C ...±0°C, Lewis-hapon, kuten esim. ZnCl22:n, SnCl2:n, SnCl4:n, TiCl4:n, BF3-eetteraatin, edullisesti BF3-eet-teraatin läsnäollessa, ja saatu kaavan X mukainen yhdis-30 te,
B2 C
,^-L, / \ CN (χ)
35 N
asyyli rv Ί I; 7 8 jossa sillanpää-H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-asemassa, jolloin CN-ryhmä on cis-asemassa C-ato-missa (4 + n) olevaan sillanpää-H-atomiin nähden ja, jossa n, B2 ja C merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoi-5 daan puhdistamisen ja diastereomeeriseoksen erottamisen jälkeen uudelleenkiteyttämällä tai pylväskromatografroimalla antamalla happojen tai emästen vaikuttaa tunnetulla tavalla kaavojen Ia ja Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R = vety ja viimeksimainittu esteröidään. Nitriiliryhmän 10 happamessa hydrolyysissä käytetään erityisesti HClrää tai HBr:ää happona. Esteröinti suoritetaan amihohappoke-miassa tavanomaisten menetelmä tapojen mukaisesti.
Keksinnön kohteena on edelleen kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste tai niiden suola, 15 B2 c C B2 .>W U1 Ί-( iCOOR ROOC )-(ς 20 A NH μ >· N^\
I M I A
H H
(Ia) (Ib) joissa molemmat sillanpää-vetyatomit ovat cis-konfiguraa-25 tiossa ja COOR-ryhmä on orientoitunut endo-asemaan bisyk-liseen rengassysteemin nähden, COOR-ryhmään nähden a-ase-massa oleva C-atomi on R- tai S-konfiguraatiossa, R on 1-6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, 30 jossa mahdollisesti on substituenttina N02, ja (a) A ja B1 merkitsevät vetyä ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaav -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4, tai (b) C ja B2 merkitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yh-35 dessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 2.
ρ Ο Ί !.: g - ! - -
Keksintö koskee edelleen diastereomeerisiä suoloja, jotka ovat peräisin edellä määritellystä kaavan Ia tai Ib mukaisesta bisyklisestä cis,endo-imino-a-karbok-syylihappoesteristä, jossa A:11a, B1:llä, B2:lla, C:llä 5 ja R:llä on edellä määritellyt merkitykset, ja N-asyloi-dusta optisesti aktiivisesta R- tai S-aminokarboksyyliha-posta, joka sisältää fenyyliytimen, kuten esim. R- tai S-fenyylialaniinin, -C-fenyyliglysiinin tai -tyrosiinin N-asyylijohdannaisista, joiden aminoryhmät on suojattu 1 -10 6 C-atomia sisältävällä alkoholilla, tert.-butoksikarbo- nyylillä, bentsyylioksikarbonyylillä tai jollakin muulla, peptidikemiassa tavanomaisella NH2-suojaryhmällä ja joiden mahdollisesti esiintyvät vapaat OH-ryhmät on mahdollisesti suojattu 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä, 15 bentsyylillä tai muilla peptidikemiassa tavanomaisilla OH-suoj aryhmi11ä.
Keksintö koskee edelleen kaavan Ia tai Ib mukaisten optisesti puhtaiden yhdisteiden käyttöä menetelmässä, “jossa valmistetaan optisesti puhtaita yhdisteitä, joilla 20 on yleiset kaavat Ha tai Hb:
/ \ .C00H
/ *\f (I Ia) ·' 25 A^N^Si γ I * i
0 = C - CH - NH - CH - fCtij - C - X
li I o I
R C02R^ Z
30
B1 B2 C
v-Y
/ Λ/Η (Hb) A ' \ n ~ I COOH γ
I I
O = C - CH - NH - CH - ZCI1 _7 - C - X
'l I 2 Γ I
R co2rz z ;' o 1 r; ?; 10 1 ' joissa tähdellä merkityillä hiiliatomeilla voi olla kulloinkin toisistaan riippumatta R- tai S-konfiguraatio, (a) A ja B1 = vety ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jolloin n = 3 tai 4, tai 5 (b) C ja B2 = vety ja A ja B1 muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n, jolloin n = 3 tai 4, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jolloin (p + q) = 2, r = 0 tai 1, R1 = vety, mahdollisesti subs-tituoitu alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, 10 mahdollisesti substituoitu alisyklinen ryhmä, jossa on 3-9 C-atomia, mahdollisesti substituoitu alisyklinen-alifaattinen ryhmä, jossa on 4 - 11 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6 - 12 C-atomia, ja joka voi myös olla osittain hydrattu, mahdol-15 lisesti substituoitu aralifaattinen ryhmä, jossa on 7 - 15 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aroyylialifaatti-nen ryhmä, jossa on 8 - 13 C-atomia, mahdollisesti substituoitu mono- tai bisyklinen heterosykliryhmä, jossa on 5- 7 tai 8-10 rengasatomia, joista 1-2 rengasatomia 20 ovat rikki- tai happiatomeja ja/tai joista 1-4 rengasatomia ovat typpiatomeja, tai luonnossa esiintyvän mahdollisesti suojatun aminohapon sivuketju. R2 on vety, mahdollisesti substituoitu alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aralifaattinen ryh- 25 mä, jossa on 7 - 15 C-atomia. Y on vety tai hydroksi, Z on vety tai Y ja Z on yhdessä happi ja X on alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, alisyklinen ryhmä, jossa on 5 - 9 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6 - 12 C-atomia tai indoyyli. Tässä 30 menetelmässä kaavojen Ia tai Ib mukaisten optisesti puhtaiden yhdisteiden, joissa A, B1, B2 ja C merkitsevät samaa kuin edellä ja R on mahdollisesti substituoitu alifaattinen ryhmä, jossa on 1-6 C-atomia, mahdollisesti substituoitu alisyklinen ryhmä, jossa on 4 - 10 C-atomia, 35 mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6- 12 C-atomia tai mahdollisesti substituoitu aralifaat- . t > ί r /
11 ·' 1 ·; J
tinen ryhmä, jossa on 7 - 15 C-atomia, annetaan reagoida optisesti puhtaiden yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III,
5 Y
HOOC - CH - NH - CH - [CH2]r - C - X (III)
R1 C02R2 Z
10 jossa molemmilla tähdellä merkityillä C-atomeilla on (S,R), (R,S), (R,R) tai edullisesti (S,S)-konfiguraatio ja R, R1, R2, X, YjaZ merkitsevät samaa kuin edellä, kondensaatioaineen läsnäollessa tai mahdollisesti ak-15 tiiviesterinä, ryhmä R lohkaistaan hydrogenolyysillä tai hydrolyysillä ja kaavojen Ha tai Hb mukaiset optiset puhtaat yhdisteet muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Edullisesti valmistetaan kaavojen Ha tai Hb mu-20 kaisla yhdisteitä, joissa r on 0 tai 1, R on vety, (Cj-C^J-alkyyli tai aralkyyli, jossa on 7-9 C-atomia, R1 on vety tai (C1-C6)-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu aminolla, (C1-C6)-asyyliaminolla tai bentso-yyliaminolla, (C2-C6)-alkenyyli, (C5-C9)-sykloalkyyli, 25 (C5-C9)-sykloalkenyyli, (C5-C7)-sykloalkyyli(C1-C4)-alkyy- li, aryyli tai osittain hydrattu aryyli, jossa on 6-12 C-atomia, ja joka voi olla substituoitu (C2-C4)alkyylillä, (C^ tai C2)-alkoksilla tai halogeenilla, (C6-C12)-aryyli-(C1-C4)-alkyyli tai (C7-C13)-aroyyli(C1-C2)-alkyyli, jotka 30 molemmat voivat olla substituoidut aryyliryhmään kuten edellä määriteltiin, mono- tai bisyklinen heterosykliryh-mä, jossa on 5 - 7 tai 8-10 rengasatomia, joista 1-2 rengasatomia ovat rikki- tai happiatomeja ja/tai joista 1-4 rengasatomia ovat typpiatomeja, tai luonnossa esiin-35 tyvän aminohapon mahdollisesti suojattu sivuketju, R2 on f' oli; /· 12 vety, (C^-Cg kalkyyli, (C2-C5)-alkenyyli tai (C6-C12)-aryy-li-iCi-C^ )-alkyyli, Y on vety tai hydroksi, Z on vety tai Y ja Z ovat yhdessä happi ja X on (Cj-C^alkyyli, (C2-C6) -alkenyyli, (C5-C6)-sykloalkyyli, (C6-C12 )aryyli, 5 joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu (Cx-C4 kalkyylillä, (C1-C4)-alkoksilla, hydroksilla, halogeenilla, nitrolla, aminolla, (C2-C4)-alkyyliaminolla, di-(Cj-C4 )al-kyyliaminolla ja/tai metyleenidioksilla, tai 3-indolyyli.
Edullisena pidetään kaavan Ha mukaisten S,S,S-yh-10 disteiden valmistusta.
Aryylillä ymmärretään tällöin seuraavassa edullisesti mahdollisesti substituoitua fenyyliä tai naftyyliä. Alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut.
5-7 tai 8-10 rengasatomia sisältävällä mono- tai 15 bisyklisellä heterosykli-ryhmällä, jossa rengasatomeilla on edellämainitut merkitykset, tarkoitetaan esimerkiksi tienyyliä, bentso[b]tienyyliä, furyyliä, pyranyyliä, bentsofuryyliä, pyrrolyyliä, imidatsolyyliä, pyratsolyy-liä, pyridyyliä, pyrimidinyyliä, pyridatsinyyliä, indat-20 solyyliä, isoindolyyliä, indolyyliä, purinyyliä, kinolit- sinyyliä, isokinolinyyliä, ftalatsinyyliä, nafthydridi-nyyliä, kinoksalinyyliä, kinatsolyyliä, kinnolinyyliä, pteridinyyliä, oksatsolyyliä, isoksatsolyyliä, tioatso-lyyliä tai isotiatsolyyliä. Nämä ryhmät voivat olla myös 25 osittain tai kokonaan hydrattuja.
Jos R1 on suojatun, luonnossa esiintyvän a-amino-hapon sivuketju, kuten esim. suojattu tai mahdollisesti substituoitu Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyi, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His tai Hyp, pidetään suojaryh-30 minä edullisina peptidikemiassa tavanomaisia ryhmiä (vrt.
HoubenWeyl, Bd, XV/1 ja XV/2). Siinä tapauksessa, että R1 merkitsee suojattua lysiini-sivuketjua, pidetään tunnettuja amino-suojaryhmiä, mutta erityisesti (C^-CgJ-alkano-yyliä edullisina. Edullisia O-suojaryhmiä tyrosiinille 35 ovat metyyli tai etyyli.
13 rr.nz Tähän mennessä tunnetuissa, stereoisomeeriseoksis-ta lähtevissä menetelmätavoissa, joita käytettiin kaavojen Ha tai Hb mukaisten yhdisteiden stereoisomeeriseos-ten valmistamiseksi, oli välttämätöntä erottaa reaktio-5 seos käyttäen tuhlaavia erotusmenetelmiä, halutun, kaavan Ha tai II mukaisen optisesti puhtaan stereoisomeerin saamiseksi.
Antamalla keksinnön mukaisten, kaavojen Ia tai Ib mukaisten optisesti yhtenäisten imino-a-karboksyylihappo-10 esterien reagoida optisesti yhtenäisten, kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa on optisesti yhtenäisten, kaavan Ha tai Hb mukaisten yhdisteiden synteesi tullut mahdolliseksi. Kaavojen Ha tai Hb mukaiset halutut yhdisteet saadaan korkeina saantoina käyttämättä tuhlaavia 15 erotusmenetelmiä.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä on kuvattu edellä-mainituissa asiakirjoissa tai ne tunnetaan EP-A-46 953:sta. Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio l-(2α,3αβ,7αβ)oktahydro-[1H]-indoli-2-karboksyylihappo-20 tert.-butyyliesterin kanssa ja lopuksi tapahtuva tert.- butyyliesterin lohkaisu, jolloin tulokseksi saadaan vastaava, kaavan Hb mukainen oktahydroindoli-johdannainen, tunnetaan EP-A-37 231:stä. Tämän reaktion täytyi rajoittua kuitenkin kaavan Ia tai Ib mukaisen yhdisteen, jossa 25 C, B2 on kulloinkin H ja A + B1 on (CH2)4-reaktioon, ja jota on voitu valmistaa tähän mennessä ainoastaan monimutkaisella tavalla N-bentsoyyliyhdisteen kautta, kiteyttämällä diastereoisomeeriset suolat S-a-fenyylietyyli-amiinilla, vapauttamalla N-bentsoyyliyhdiste, lohkaise-30 maila bentsoyyliryhmä ja esteröimällä.
Tämän reaktiojärjestyksen sovittaminen kaavan la ja Ib mukaisiin keksinnön mukaisiin välituotteisiin ei ole tähän mennessä onnistunut. Myöskään kaavan Ha ja Hb mukaisten yhdisteiden raseemisten seosten erottaminen 35 erottamalla tavalliset diastereoisomeeriset suolat opti- 14 ·'' ο λ ι;: 7 j I * j sj sesti aktiivisilla karboksyyli- tai sulfonihapoilla ei onnistunut. Vasta edelläkuvattua työskentelytapaa käyttäen saatiin kaavan Ia ja Ib mukaiset yhdisteet myöhempiin reaktioihin sopiviksi.
5 Keksinnön mukainen menetelmä on erityisen talou dellinen, koska kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saksalaisen patenttihakemuksen P 32 26 768.1 mukaisesti yksinkertaisella tavalla suoraan optisesti puhtaassa muodossa. Tuolloin täytyi näiden välituotteiden 10 tosin reagoida vielä raseemisen aminohapon kanssa ja ne muutettiin ylimääräistä puhdistusvaihetta käyttäen yleisten kaavojen Ila tai Hb mukaiseksi optisesti puhtaaksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukainen menetelmä, joka suoritetaan 15 edullisesti kaavan III mukaisia S,S-yhdisteitä käyttäen, on täten ko. yhdisteiden valmistukselle kaikkein taloudellisin menetelmä, koska kaikkia muita tunnettuja mene-telmätapoja käytettäessä esiintyy suuria tappioita kroma-tografioinnin johdosta tai kiteyttämällä osittain komp-20 leksiset stereoisomeeriseokset.
Kondensaatiovaihe tapahtuu jonkin peptidisynteesin tavallisen menetelmän mukaan, jossa tapahtuu vähän rase-moitumista, jollaisia on kuvattu esim. julkaisussa Hou-benWeyl, Band XV, tai julkaisussa The Peptides, Analysis, 25 Synthesis, Biology, Voi. 1 Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A, Gross, Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979). Erityisen edullinen on julkaisun Chem. Ber. 103 (1979) sivut 788-798 mukainen DCC/HOBt-menetelmä. Tällöin on otettava huomioon, että ryhmässä Rl olevat reaktioky-30 kyiset funktionaaliset ryhmät on väliaikaisesti suojat tava tunnettujen peptidi-kemian menetelmien mukaisesti (esim. Houben-Weyl, Band XV tai Bodanszky et ai. Peptide Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons.
Kaavan Ha tai IIB mukaiset optisesti yhtenäiset 35 yhdisteet saadaan sinänsä tunnetulla tavalla R:n ja mah- 15 ;' OI !; 7
' f ' J V
dollisesti R2:n lohkaisun jälkeen korkeana saantona käyttämättä tuhlaavia erotusmenetelmiä.
Kaavan Ha tai Hb mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on pitkään kestävä, intensiivinen, veren-5 painetta alentava vaikutus. Ne ovat angiotensiiniä tuottavan entsyymin (ACE:n) voimakkaita estäjiä ja niitä voidaan käyttää syntytavaltaan mitä erilaisemman kohonneen verenpaineen hoitoon. Tämän tyyppisiä ACE-inhibiit-toreita tunnetaan esimerkiksi US-patentista 4 344 949, 10 EP-A-49 658:sta, EPA-46 953:sta, EP-A-50 800:sta ja EP-A-79 022:sta.
Seuraavat esimerkit selventävät menetelmää, rajoittamatta kuitenkaan keksintöä näihin erityisiin esimerkkeihin.
15 Esimerkki 1 (IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karbok- syylihappo-bentsyyliesteri-hydrokloridi (Lyh. (S)-Aoc-OBzl-HCl) (A) 2-asetyyliamino-3-(2-okso-syklopentyyli)-pro- 20 pionihappo-metyyliesteri: 269 g 3-kloori-2-asetyyli-amino-propionihappome-tyyliesteriä ja 257 g syklopentenopyrrolidiiniä pidetään 1,5 litrassa DMF:ää 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan pieneen mää-25 rään vettä, pH saatetaan konsentroidulla suolahapolla ar voon 2 ja uutetaan 2 kertaa kulloinkin 4 litralla etikka-esteriä. Haihdutettaessa orgaaninen faasi jää jäljelle vaaleankeltainen öljy. Saanto 290 g.
^-NMR: 2,02 (s,3H); 3,74 (s,3H); 4,4-4,8 (m,lH), (CDC13)
: 30 Analyysi: C H N
Laskettu: 58,1 7,54 6,16 Löydetty: 58,5 7,2 6,5 (B) Cis,endo-2-atsabisyklo-[3.3.0]-oktaani-3-kar-boksyylihappo-hydrokloridi 16 f P. 1 r: 7
'* I ·> J -J
270 g kohdassa (A) valmistettuaa setyyliamino-johdannaista keitetään 45 min. ajan paluujäähdyttäen 1,5 litrassa 2n suolahappoa. Haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan jääetikkaan, lisätään 5 g Pt/C:tä (10 % Pt) ja 5 hydrataan 5 bar'in paineessa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan ja jäännös kiteytetään kloroformi/di-isopropyy-lieetteristä. Sp. 205-209eC. Saanto: 150 g.
(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karbok- syylihappo-bentsyyliesteri-hydrokloridi 10 (Lyh. (S)-Aoc-OBzl-HCl) (C) Raseeminen Aoc-0Bzl*HCl 1,2 litraa (11,5 moolia) bentsyylialkoholia jäähdytetään -10*C:een. Jäähdyttäen ja sekoittaen tiputetaan 126 ml (1,73 moolia) tionyylikloridia ja lopuksi lisätään 15 -10°C:ssa sekoittaen 126,5 g (0,66 moolia) raakaa
Aoc*HCl:ää ja sekoitetaan 30 min. ajan tässä lämpötilassa edelleen. Sitten lämpötilan annetaan hitaasti kohota 20-25eC:een, jolloin tuote liukenee sekoitettaessa 5 tunnin kuluessa. Sen jälkeen kun on annettu seistä yön ajan an-20 netaan ruskean liuoksen virrata sekoittaen 4,0 litraan di-isopropyylieetteriä, 1 tunnin kuluttua suodatetaan saostuneet kiteet, ne pestään di-isopropyylieetterillä ja kuivataan vakuumissa. Yhdistetyistä di-isopropyylieette-riliuoksista saostuu yön aikana vielä toinen sakka. Saan-25 to: 168,5 g (90,6 %).
(D) (S)-Aoc-0Blz·Z-Phe-OH
166,0 g (0,589 moolia) raseemista AoC-OBzl*HCl:ää suspensoidaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan hyvin 25 g:n kanssa (0,625 moolia) NaOH:ta 250 ml:ssa 30 vettä. Tällöin muodostuu liuos. Lyhyen ajan kuluttua on ensiksi muodostunut emulsio erottunut. Metyleenikloridi-faasi erotetaan, pestään 100 ml:11a 0,1 n NaOH:ta ja kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a vettä ja yhdistetyt vesipitoiset faasit uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 35 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeniklori- difaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ve- π ο Ί r* —* 17 C· sisuihkuvakuumissa säästäen. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan heti 100 ml:aan etlkkaesteriä ja lisätään liuos, jossa on 117,6 g (0,39 moolia) N-bentsyylioksikarbonyyli- S-fenyylialaniinia (Z-Phe-OH) 200 mlrssa etlkkaesteriä.
5 Kolvi pestään edelleen 100 ml:11a etlkkaesteriä. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sekoittaen huoneenlämpötilassa 1600 ml sykloheksaania ( 4-kertainen tilavuusmäärä). Sen jälkeen kun on hierretty, alkaa kiteytyminen, joka tulee täydelliseksi annettaessa seistä yön yli jäähdytetyssä 10 tilassa. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään 250 ml:11a etikkaesteri/sykloheksaanla (1+4) ja kuivataan. Saanto: 133,6 g (S)-Aoc0Bzl·Z-Phe-OH:ta (50,9 %, vastaten 102 % teoreettisesta määrästä). Sp. 101-103°C: [a]£7 -5,3° (c=l, metanoli).
15 Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen etikkaesteri/syk-loheksaanista (1:1) saadaan ds Z-Phe-OH-suolalle seuraa-vat arvot: Sp. 103-104eC, [a]” -6,1° (C=l, metanolissa).
(E) (S)-Aoc-OBzl·HC1 63,0 g (0,142 moolia) kohden (D) mukaan saatua 20 Z-Phe-0H-suolaa liuotetaan 300 ml:aan metyleenikloridia, ravistellaan hyvin 6,0 g:n kanssa (0,15 moolia) NaOH:ta noin 150 ml:ssa vettä. Faasien erotus vaatii hieman aikaa liukenemattomien aineosien vuoksi. Metyleenikloridifaasi erotetaan, se pestään 50 ml:lla 0,1 n NaOH:ta, kaksi ker-25 taa kulloinkin 50 ml:11a vettä ja kuivataan. Haihdutetaan noin 100 ml:ksi laimennetaan 100 ml:11a di-isopropyyli-eetteriä ja lisätään sekoittaen 25 ml 6 n HCl:ää eetterissä. 1 tunnin kuluttua suodatetaan, sakka pestään di-isopropyylieetterillä ja kuivataan. Saanto: 32,5 g 30 (81,3 %). Sp.185-186°C. [a]” -42,5° (c-1, vedessä).
Emäksisestä vesifaasista poistetaan vakuumissa me-tyleenikloridi ja saatetaan happameksi konsentroidulla HCl:lla. Saostunut Z-Phe-OH pestään vedellä ja kuivataan.
Edellä kuvatulla tavalla saadaan esimerkin I (D) 35 metyleenikloridi-emäliuoksesta R-yhdiste ja edelleen toinen Z-Phe-OH.
18 ! ·° n 1 t;: 7
-J 'J ! -J J
„ O 0 0 0 O tN VD LO (Ti +* a
Qp _ * <M <N Ή 3M Q Η Η M- M- & Ä + +
<N LD CO
u cn oo oo O *—l -—1 (—1 (i on in co cn oo oo
B — H 1-1 H
B q Smo o o ooooooo S+> -M a t+ι CM CTi <T\ UO O H 00 (M M- CD ' - >· ^ - 3m Q h cm *+ σ\ σ ή o c+> σι ιο αο E ^ I ^ ^ n m- m- m- n cm n ιό I , υ I I I II 1111 +
CO N
cm vo in in tn n h n U eri oo co oooooooom O Η -Η I-( I-1 ,-ll-il-ί I-1
•II I I I I I I
Ω, H -+ CM -+-+ ί—I 00 CM
co σ- oo go oo oo oo in » I r—I r—( f—I rH rH i—i i—i jilij 8 δ g
QjcCWfH H H r—I»—* *—i H CQ tfl H
fooSou u u uu u uqou w ^ 2 E-· a a a a a a anna s +) ä <υ - I o oo tnrHjOO O O -HO O O O m --ί H II ! 00 (N O -+ * M- -+ Γ» n »
Sh O ' - - - - CM - » - n l~~ m-— iinip ιο -+ no η -h H h -+ ¢1++ 1+ +T I +11 + C C3 j
- KQ
o S iV
-y p -m ->ί-ι ιο in μ-'s- o <o incriM-r^oo j 0)^,, Η o o o n CM O O <N o o
_t -P ill U H H -—I H H H H -+ -—t H *—I
d «1 HO II II II I I I I I
h co Q · in -+ n (N οοιη -+ γ·~ιμιόγ~
«J H 3 Q, H O O O CM cm o ocno ck, -H
Eh Q 111 CO H H -—I -—I H H H -Hi—I -—I HH C
I I ll|H|i}| IhBS
s la h>i. 4h αεϊ| I ill ill ^ iJllll a Is III! ll glstl II lii Isiäsislsill 5 $ Si ~ 1 I s Is ? ? I k ? f ? a il li h y h a ο ώ o a νινί n isi ct>>i 5h i a a a an h j-ι a ο, a, . ί ί ί a o a ί ί ί a nnnochunnn -- -—l r-1 Η Η Ή ·Η ·Η Ή Ή ^ ·Η rH rH γ—I Η Η 1 0 I I II I ! I ! f
Μ * s * * 3 i i i In I
I Λ! XI O O -H
C-fHHH H H HH H HH
•db^'HH HH HH HHH H
fi.3 S' 9 S b b b b Ö b 9 ö Ö
Π ·"“* J r Ί »A, r^N kN <S Λ ^ A A
e j
•rH I
CP 1 O H CM
M cMn M-n d Γ' οοσιΗΗΗ p O -I f.; 7 19 °1 ° °
Vastaavalla tavalla valmistetaan taulukon 1 /cis-endq7“imino-oC-karboksyylihappoestereitä ja suoritetaan rasemaatin lohkaisu. Tässä taulukossa on esitetty niiden optisesti aktiiviset kiteyttämispartnerit, liuotti-5 met, suolojen ja esteri-hydroklorideina tai -tosylaatteina olevien lopputuotteiden saannot ja ominaisuudet. Selvennyksiä taulukkoon 1:
H
10 (XI) _ ja peilikuva H H 15
H
(xii) — K^Acoon ja pei]ikuva 20 H Π
25 /sL
\^l ) ja peilikuva
H H
30 Estereistä voidaan valmistaa vapaita iminokarboksyyli-happoja saippuoimalla tai hydrogenolyysillä.
Esimerkki 13 N- (lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli-2-cis, endo-atsabisyklo/,3.3.0/oktaani-3S-karboksyy-“ 35 lihappo ? oir-7 20 '· 1 - ·-» (A) N-(2S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-ala-nyy li-cis, endo-2-atsabisyklo,/3.3.07oktaani-3S-karboksyylihappobentsyyliesteri 34 g esimerkin 1 E mukaan valmistettua bentsyyli-5 esterihydrokloridia muutetaan vapaaksi esteriksi ravis-tel.emalla alkalista vesipitoista liuosta dietyylieetterin kanssa, ja vapaan esterin annetaan reagoida eetterin tislauksen jälkeen 6,7 g:n kanssa HOBt:tä, 13,8 g:n kanssa N— (lS-karbetoksi—3-fenyyl.ipropyyli) -S-alaniinia, ja 10,2 g:n 10 kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä 200 ml:ssa dimetyyli-formamidia. Senjälkeen kun on sekoitettu 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa imusuodatetaan saostuneesta disyklo-heksyylivirtsa-aineesta erilleen, haihdutetaan, liuotetaan 1 litraan etikkaesteriä ja ravistellaan 3 x 500 ml:n kans-15 sa 5-prosenttista NaHCO-j-liuosta. Orgaaninen faasi haihdutetaan. Saadaan 22,4 g (90 %) tuotetta öljynä. S,S,S-yhdisteen ^H-NMR, karakteristiset signaalit: 1,20 (d,3H), 1,27 (t,2H), 4,17 (q,3H), 5,13 (s,2H), 7,1.8 (s,5H), 7,32 (s,5H) (CDCl-j) 20 Analyysi yhdisteelle C3qH38N2°5:
Laskettu: C 71,1, H 7,56, N 5,53 Löydetty: C 70,8, H 7,8, N 5,7 (B) N-(lS-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis ,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-S-karb- 25 oksyylihappo 8,0 g S,S,S-bentsyyliesteriä esimerkistä E liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja bentsyloidaan hydrogenolyyt-tisesti normaalipaineessa lisäämällä 0,5 g 10 %:sta Pd/C:tä. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös paineessa lyhentämällä 30 samanaikaisesti reaktioaikaa. Sen jälkeen kun on otettu laskettu määrä vetyä suodatetaan katalysaattorista erilleen ja haihdutetaan vakuumissa. Amfoteerinen ioni kiteytyy lähes kvantitatiivisena saantona eetteristä: Sp. 1 ΙΟΙ !2°C (hajoaa).
35 Lisäämällä ekvivalenttinen määrä suolahappoa voidaan saada hydrokloridi (120°C:sta alkaen hajoaminen).
o n 1 t: 7
2 ^ ' O I o O
Analyysi yhdisteelle Laskettu: C 66,3, H 7,7, N 6,73 Löydetty: C 66,1, H 7,8, N 6,6
Saadut ^H-NMR- ja massaspektrit ovat yhtäpitäviä 5 ilmoitetun rakenteen kanssa. /ο^7ρ= +15,6° (c=l, metano-lissa) .
Esimerkki 14 N-(l-S-karbetoksi-2-bentsoyyli-etyyli)-O-etyyli- S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.0/oktaani-10 3S-karboksyylihappo (A) N-(lS-karbetoksi-2-bentsoyyli-etyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-bentsyyliesteri 24 g:n bentsoyyliakryylihappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia annetaan reagoida 30 g:n kanssa 0-etyyli-15 S-tyrosiini—bentsyyliesteriä 0,5 ml:n trietyyliamiinia läsnäollessa ja sen jälkeen kun liuos on haihdutettu ja jäännös on digeroitu dietyylieetteri/petrolieetterillä (1:1) ja on kuivattu vakuumissa saadaan 42 g RS,S-yhdis-tettä. Diastereomeerien erotus tapahtuu kromatografioimalla 20 silikageelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:3). Saanto 17 g S,S-yhdistettä.
(B) N-(lS-karbetoksi-2-bentsoyy1i-etyy1i)-0-etyy1i- ; . S-tyrosiini 17 g kohdan (A) mukaan saatua yhdistettä hydrataan 25 800 ml:ssa etikkahappoa 4 g:lla Pd/C:tä (10 %) 100 bar'in paineessa ja huoneenlämpötilassa. Saanto sen jälkeen kun on kromatografioitu silikageelillä käyttäen etikkaesteri/-sykloheksaania (1:3) ja kun haihdutusjäännös on kuivattu: 12 g ohutkerros-kromatografisesti lähes yhtenäistä otsikon-30 yhdistettä. Sp. 205-213°C.
Analyysi yhdisteelle ^23^29Ν®5 (399,5)
Laskettu: C 69,15, H 7,31, N 3,50 Löydetty: C 69,5, H 7,4, N 3,3 (C) N-(IS-karbetoksi-2-bentsoyyli-etyyli)-0-etyyli- 35 S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.0/oktaani- 3S-karboksyylihappo ! ° 1 !· 7 22 'j \j
Vastaavasti kuten esimerkissä 13 A annetaan 8 g:n esimerkin 1 E mukaisesti ja ravistelemalla dietyylieet-terin kanssa alkalisesta liuoksesta saatua vapaata bents-yyliesteriä reagoida 8 g:n esimerkin 14 B mukaisesti saa-5 tua yhdistettä kanssa 2,7 g:n 1-hydroksibentsotriatsolia läsnäollessa ja saadaan 14,3 g öljyistä bentsyyliesteriä välituotteena. ^H-NMR- ja massaspektrit ovat yhtäpitäviä ilmoitetun rakenteen kanssa.
Bentsyyliesteri hydrataan katalyyttisesti 50 ml:ssa 10 etanolia normaalipaineessa käyttäen Pd/C:tä. Sen jälkeen kun katalysaattori on suodatettu erilleen ja liuotin on tislattu pois, jää jäljelle kiinteä jäännös, joka digeroi-daan dietyylieetteri/petrolieetterillä ja kuivataan. Saanto 11,2 g.
15 Esimerkki 15 N-(lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-metyyli-S-tyrosyyli-cis ,endo-2-atsabisyklo^/T. 3 .Ö7oktaani-3S-karboksyylihappo
Työskennellään, kuten esimerkissä 14 kuvattiin, 20 mutta käytetään kohdan (A) kanssa yhdenmukaisessa vaiheessa O-metyyli-S-tyrosiini-bentsyyliesteriä ja saadaan otsikonyhdiste, jonka ^H-NMR-spektri on yhtäpitävä ilmoitetun rakenteen kanssa.
1H-NMR (CDC13: 1,2-3,0 (m,15H)j 1,27 (t,3H); 1,4 (t,3H); 25 3,0-4,3 (m,4H); 3,8-4,2 (m,4H); 6,5-7,] (2d,4H); 7,3 (S,5H).
Esimerkki 16 (ei keksinnön mukainen yhdiste) N-(lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-spiro/3,57-2-atsadekaani-3S-karboksyylihappo 30 (A) 1-(dietoksietyyli)-sykloheksaanikarbonitriili 312,5 ml:aan (0,5 moolia) 15 %:sta liuosta, jossa on n-butyylilitiumia heksaanissa tiputetaan -10°C:ssa suoja-kaasun alaisena 51,7 ml (0,5 moolia) vedetöntä dietyyli-amiinia. Sekoitetaan 20 min. ajan ja sitten jäähdytetään 35 -70°C:seen. 30 minuutin sisällä tiputetaan 54,6 g syklo- O O j ι; 7
23 -olöJ
heksaanikarbonitriiliä, edelleen 30 minuutin kuluttua 1 tunnin sisällä lisätään 98,5 g bromiasetaldehydi-di-etyyliasetaalia ja annetaan olla 24 tunnin ajan alhaisessa lämpötilassa. Lämmitetään huoneenlämpötilaan, lisätään 5 100 g jäätä, uutetaan 2 kertaa 500 ml:11a etikkaesteriä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös tislataan vakuumissa. Saanto 90 g (pyöreästi 80 % teoreettisesta määrästä), kp: 78-79°C 8 torrin paineessa (10,7 mbar).
20 (B) 1-aminometyyli-l-(dietyylioksietyyli)-syklo- heksaani 90 g dietyylioksietyyli-sykloheksaanikarbonitriiliä liuotetaan 1 litraan etanolia ja lisätään 60 g natriumia. Sen jälkeen kun metalli on liuennut, lisätään 100 ml vet-25 tä ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään 300 ml vettä ja uutetaan 3 x 200 ml :11a eetteriä. Eetteri-pitoinen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja tislataan vakuumissa. Saanto: 83 g (noin 90 % teoreettisesta määrästä), kp. 69-72°C 8 torrin paineessa 20 (10»7 mbar).
(C) Spiro/1,57-2-atsadekaani-3-karbonitriili 80,2 g aminometyyli-dietyylioksietyyli-sykloheksaa-nia sekoitetaan suojakaasun alaisena (N2 tai Ar noin 1 tunnin ajan seoksessa, joka koostuu 300 ml:sta etanolia ja 25 300 ml:sta In suolahappoa. Senjälkeen kun lähtötuote on lohjennut täydellisesti jäähdytetään 0°:een ja liuoksen pH saatetaan nopeasti arvoon 5 lisäämällä 2n NaoH:ta. Lisätään heti 300 ml jääetikkaa (pH noin 3), jäähdytetään -10°C:een ja lisätään 17,5 g natriumsyanidia. Reaktioastia 30 suljetaan ja annetaan olla 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Ohutkerroskromatografiän avulla (systeemi: etikka-esteri/petrolieetteri 2:1) kontrolloidaan täydellisen reaktion suhteen (Schiffin emäs = 0,6-0,7; aminonitriili Rf = 0,28) ja reaktioliuos haihdutetaan kuiviin. Raakaa 35 aminonitri i 1 iä käsitellään heti pian esimerkin .16 D tai E mukaan edelleen.
24 P O j Γ. 7 o I J s> (D) Spiro,/4,57-2-atsadekaani-3-karboksyylihappo
Puoleen määrään esimerkissä 16 C saatua amino- nitriiliä lisätään 250 ml 4n suolahappoa ja kuumennetaan 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Haihtuvan sinihapon 5 jäännökset tehdään vaarattomiksi sopivalla tavalla (jäähdyttämällä, absorboimalla emäksisessä rauta-(II)-suolaliuoksessa) . Liuos neutraloidaan, kuivataan ja uutetaan useita kertoja n-butanolilla. Orgaanisen faasin haihdutus-jäännös 10 (a) kiteytetään hydrokloridin saamiseksi kloroformi-di- isopropyylieetteristä ja tarpeen vaatiessa saostetaan uudelleen vielä kerran seoksesta etanolin avulla tai (b) puhdistetaan sekoittamalla ioninvaihtajan kanssa, esim. IR 45 (OH-muoto) (Amberlige ® ) vesipitoisessa liuoksessa 15 ja amfoteerinen ioni kiteytetään etanoli/eetteristä sen jälkeen kun vesi on poistettu. Saanto kohdan (a) mukaan: 31-32 g (82 %). Sp. 205°C (hajoten), hydrokloridi.
(E) Spiro/4,57-2-atsa-dekaani-3-karboksyylihappo-bentsyy1iesteri-hydrokloridi 20 Puolet esimerkin 16 C mukaan saadusta aminohappo- nitriilistä liuotetaan 70 ml:aan bentsyylialkoholia. Huoneenlämpötilassa johdetaan 5 minuutin ajan hitaasti HC1-kaasuvirta liuoksen läpi, pidetään 2-3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, haihdutetaan hyvin vakuumissa, lisä-25 tään vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta, kunnes on saavutettu pH 8,5 ja bentsyy]iesteri uutetaan etikkaeste-rissä. Orgaaninen faasi kuivataan, lisätään ekvivalentti-nen määrä eetteripitoista suolahappoa ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään di-isopropyy.l.ieetteristä ja voidaan 30 kiteyttää uudelleen metyleenikloridi/di-isopropyylieette-ristä. Saanto: 43 g (noin 80 %). Sp. 145°C (hajoaa).
(F) Spiro,/!,5/-2-atsadekaani-3S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri-hydrokloridi
Esimerkin 16 E mukaan saadulle raseemiselle hydro-35 kloridille suoritetaan vastaavasti kuten esimerkeissä ID ja E rasemaatin lohkaisu.
p 81!·· 3 25 (G) N-(lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-ala-nyyli-spiro^?,57-2-atsanonaani-3S-karboksyyli-happo-bentsyyliesteri 15,6 g spiro/4,57~2-atsanonaani-3S-karboksyylihappo-5 bentsyyliesteri-hydrokloridia, 6,7 g 1-hydroksibentsotri-atsolia ja 13,8 g (S,S)-N-(l-karbetoksi-3-fenyylipropyy-li)-alaniinia liuotetaan 200 mlraan DMF:ää ja annetaan reagoida 10,2 g:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä yön ajan. Tert.emästen lisääminen, esimerkiksi 6,4 ml:n 10 N-etyylimorfoliinia lisääminen kohottaa saantoa ainoastaan epäoleellisesta. Suodatetaan saostuneesta DC-virtsa-ainees-ta erilleen, suodos haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan etikkaesteriin, ravistellaan vesipitoisen natriumbikarbo-naattiliuoksen kanssa, orgaaninen faasi kuivataan kiinteäl-15 lä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen. ^H-NMR-spektrit (CDCl^issa) vahvistavat rakenteen.
(H) N- (l.S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli-spiro^4,4/-2-atsanonaani-3S-karboksyylihappo
Esimerkissä 16 G saatu bentsyyliesteri liuotetaan 20 200 ml:aan metanolia ja entbentsyloidaan hydrogenolyytti- sesti 1 g:lla Pd/C:tä (10 % Pd). Vedynoton päätyttyä suo-datetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Lisättäessä pentaania voidaan vakuumissa saada amfoteeris-ionisen dipeptidi-johdannaisen kiinteä, hygroskooppinen vaahto.
25 = 38,3° (c=l, metanoli).
Esimerkki 17 N- (lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- cis,endo-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2S- karboksyylihappo 30 (A) Cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro</lH/'indoli-2-S- karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridi
Raseemiselle cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroi/lH7-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridille (saatavissa saksalaisessa patenttihakemuksessa P 32 10 35 496.0 kuvatun menetelmätavan mukaisesti) suoritetaan vas taavasti kuten esimerkeissä ID ja E rasemaatin lohkaisu.
26 Γ 31 !'ΐ 3 £*7ό = +68,4° (c=l, Η20) (Β) Ν-(lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro^l!:l/indο2 i-25-karboksyylihappo-hydrokloridi 5 Otsikonyhdiste saadaan esimerkeissä 13 A ja B kuva tun menetelmätavan mukaisesti.
^H-NMR-arvot: 0,9-3,0 (m,17H); 3,4-4,9 (m,6ll); 5,2-6,0 (m,2H); 7,2 (s, 5H).
Claims (11)
1. Menetelmä bisyklisten imino-a-karboksyylihappo-esterien raseemisten seosten erottamiseksi komponenteik-5 si, joilla on kaava Ia tai Ib, ®2 C 2 \ / ? ; 1. aCOOR rooc )-
10. V \ Α^Γ H ηαΛ H i A (Ia) (Ib) 15 joissa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, jossa mahdollisesti on substituenttina no2, (a) A ja B1 on vety ja B2 ja C muodostavat yhdessä ket-20 jun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4, tai (b) C ja B2 on vety ja A ja B1 muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, 25 tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH*CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4, kiteyttämällä diastereomeeriset suolat, tunnettu siitä, että valmistetaan raseemisten esterien suolat N-asyloitujen, optisesti aktiivisten, fenyyliytimen sisäl-30 tävien R- tai S-aminokarboksyylihappojen kanssa, kuten esim. R- tai S-fenyylialaniinin, -C-fenyyliglysiinin tai -tyrosiinin N-asyyliJohdannaisten kanssa, nämä kiteytetään uudelleen aproottisesta orgaanisesta liuottimesta tai korkeintaan 6 C-atomia sisältävästä alkoholista, 35 saostuneet, optisesti yhtenäiset diastereomeeriset suolat erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla ja kaavojen Ia ja Ib 28 ο ο λ ι.: 7 • ' kJ I \j mukaiset enantiomeerit eristetään ja nämä muutetaan mahdollisesti saippuoimalla tai hydrogenolyysillä sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi hapoiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että (a) A ja B1 merkitsevät vetyä ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4 tai 10 (b) C ja B2 merkitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yh dessä jonkin edellä kohdassa (a) määritellyistä ketjuista, jolloin edullisesti kaavojen Ia ja Ib mukaisten ra-seemisten esterien suolat erotetaan, jolloin molemmat sillanpää-vetyätornit ovat cis-konfiguraatiossa ja C00R-15 ryhmä on orientoitunut endo-asemaan bisykliseen rengas- systeemiin nähden, ja suolanmuodostukseen käytettyjen N-asyloitujen R- tai S-aminokarboksyylihappojen aminoryhmä on suojattu 1-6 C-atomia sisältävällä alkoholilla, tert.-butoksikarbonyylillä, bentsyylioksikarbonyylillä 20 tai jollain muulla, peptidikemiassa tavanomaisella NH2-suojaryhmällä Ja mahdollisesti esiintyvät, N-asyloitujen aminohappojen vapaat OH-ryhmät on mahdollisesti suojattu 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä, bentsyylillä tai muilla peptidikemiassa tavanomaisilla OH-suojaryhmillä.
3. Kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste tai nii den suola, B2 C 2 bA / \ / X 30 "i-( yCOOR R00C \-A-B I A 2 H H (la) (lb) 35 joissa molemmat sillanpää-vetyatomit ovat cis-konfiguraa-tiossa ja COOR-ryhmä on orientoitunut endo-asemaan bisyk- Pol 1.: 7 29 ’ ° 1 '° liseen rengassysteemiin nähden, COOR-ryhmään nähden α-asemassa oleva C-atomi on R- tai S-konfiguraatiossa, R on 1-6 C-atomla sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, 5 jossa mahdollisesti on substituenttina N02, ja (a) A ja B1 merkitsevät vetyä ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4, tai (b) C ja B2 merkitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yh- 10 dessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 2.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että COOR-ryhmään nähden a-asemassa 15 olevalla C-atomilla on S-konfiguraatio.
5. Diastereomeerinen suola, tunnettu siitä, että se on peräisin patenttivaatimuksessa 3 tai 4 määriteltyjen kaavojen Ia tai Ib mukaisesta bisyklisestä imino-a-karboksyylihappoesteristä, ja N-asyloidusta opti- 20 sesti aktiivisesta, fenyyllytimen sisältävästä R- tai S-aminokarboksyylihaposta, kuten esim. R- tai S-fenyyliala-niinin, -C-fenyyliglysiinin tai -tyrosiinin N-asyylijoh-dannaisista, joiden aminoryhmät on suojattu 1-6 C-ato-mia sisältävällä alkoholilla, tert.-butoksikarbonyylillä, '25 bentsyylioksikarbonyylillä tai jollakin muulla, peptidi- kemiassa tavanomaisella NH2-suojaryhmällä ja joiden mahdollisesti esiintyvät vapaat OH-ryhmät on mahdollisesti suojattu 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä, bentsyy-lillä tai muilla peptidikemiassa tavanomaisilla OH-suoja- 30 ryhmillä.
6. Cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3S-karbok-syylihappoesteri, jossa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, jossa mahdollisesti on 35 substituenttina N02, cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaa- ni-3S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri, cis,endo-oktahyd- 30 o, oi t; 7 ' <J I o ro[lH]indoli-2S-karboksyylihappoesteri, jossa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä syk-loalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, jossa mahdollisesti on substituenttina N02, ja cis,endo-okta-5 hydro[1H]indoli-2S-karboksyylihappobentsyyliesteri.
7. Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden käyttö lähtöaineina optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistuksessa, joilla on yleiset kaavat Ha tai Hb, 10 β1 fi2 C 7 \ .C00H / *\f (Ha) N \ Y I * * i o = C - CH - NH - CH - ^CH27r- C - X Il I 2 I R C02R Z
20 B\/B2 / rtH uib) A ί1 COOH Y I * * i
0. C - CH - NH - CH - - C - X 25. i I 2 Γ I R C02R^ Z joissa tähdellä merkityillä hiiliatomeilla voi kulloinkin olla toisistaan riippumatta R- tai S-konfiguraatio, 30 (a) A ja B1 merkitsevät vetyä ja B2 ja C muodostavat yh dessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4 tai (b) C ja Bz merkitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava ~[CH2]n-, jossa n on 3 tai 35 4, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 2, 31 s 81 5 3 r on O tai 1, R1 on vety, mahdollisesti substituoitu ali-faattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, mahdollisesti substituoitu alisyklinen ryhmä, jossa on 3 - 9 C-atomia, mahdollisesti substituoitu alisyklinen-alifaattinen ryh-5 mä, jossa on 4 - 11 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6 - 12 C-atomia, ja joka voi myös olla osittain hydrattu, mahdollisesti substituoitu aralifaattinen ryhmä, jossa on 7 - 15 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aroyylialifaattinen ryhmä, jossa on 10 8-13 C-atomia, mahdollisesti substituoitu mono- tai bi- syklinen heterosykli-ryhmä, jossa on 5-7 tai 8-10 rengasatomia, joista 1 -2 rengasatomia ovat rikki- tai happiatomeja ja/tai joista 1-4 rengasatomia ovat typ-piatomeja, tai luonnossa esiintyvän, mahdollisesti suoja-15 tun aminohapon sivuketju, R2 on vety, mahdollisesti substituoitu alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, substituoitu aralifaattinen ryhmä, jossa on 7 - 15 C-atomia, Y on vety tai hydroksi, Z on vety tai Y ja Z merkitsevät happea Ja X on alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 20 C-atomia, alisyklinen ryhmä, jossa on 5 - 9 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6-12 C-atomia tai indolyyli.
32 P 31 S 3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI882285A FI882285A0 (fi) | 1983-01-31 | 1988-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karboxialkyldipeptider. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833303112 DE3303112A1 (de) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3303112 | 1983-01-31 | ||
| DE19833303139 DE3303139A1 (de) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Verfahren zur herstellung von carboxyalkyldipeptiden |
| DE3303139 | 1983-01-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840350A0 FI840350A0 (fi) | 1984-01-27 |
| FI840350A7 FI840350A7 (fi) | 1984-08-01 |
| FI88153B true FI88153B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88153C FI88153C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=25807929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840350A FI88153C (fi) | 1983-01-31 | 1984-01-27 | Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115345B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0788358B2 (fi) |
| KR (1) | KR910001438B1 (fi) |
| AU (1) | AU566589B2 (fi) |
| CA (2) | CA1283249C (fi) |
| DE (1) | DE3468415D1 (fi) |
| DK (1) | DK174386B1 (fi) |
| ES (2) | ES529272A0 (fi) |
| FI (1) | FI88153C (fi) |
| GR (1) | GR82650B (fi) |
| HU (1) | HU191120B (fi) |
| IE (1) | IE56654B1 (fi) |
| IL (1) | IL70830A (fi) |
| MA (1) | MA20020A1 (fi) |
| NO (1) | NO166641C (fi) |
| NZ (1) | NZ206980A (fi) |
| PT (1) | PT78036B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500713A (en) * | 1982-09-23 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Therapeutic dipeptides |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| WO1986000896A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-02-13 | Schering Corporation | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| HU192914B (en) * | 1985-02-11 | 1987-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| US6407262B1 (en) | 2001-11-21 | 2002-06-18 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of Ramipril |
| WO2006059347A2 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Morepen Laboratories Limited | Improved process for preparation of ramipril |
| ES2686298T3 (es) | 2010-04-20 | 2018-10-17 | Chiral Quest, Inc. | Procedimiento enantioselectivo para alaninas beta sustituidas con cicloalquenilo |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
-
1984
- 1984-01-25 HU HU84312A patent/HU191120B/hu unknown
- 1984-01-27 EP EP84100858A patent/EP0115345B1/de not_active Expired
- 1984-01-27 DE DE8484100858T patent/DE3468415D1/de not_active Expired
- 1984-01-27 FI FI840350A patent/FI88153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-28 KR KR1019840000396A patent/KR910001438B1/ko not_active Expired
- 1984-01-30 ES ES529272A patent/ES529272A0/es active Granted
- 1984-01-30 PT PT78036A patent/PT78036B/pt unknown
- 1984-01-30 NZ NZ206980A patent/NZ206980A/en unknown
- 1984-01-30 MA MA20241A patent/MA20020A1/fr unknown
- 1984-01-30 IE IE210/84A patent/IE56654B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 NO NO840350A patent/NO166641C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 IL IL70830A patent/IL70830A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 DK DK198400415A patent/DK174386B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 GR GR73651A patent/GR82650B/el unknown
- 1984-01-30 CA CA000446349A patent/CA1283249C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-31 AU AU23933/84A patent/AU566589B2/en not_active Expired
- 1984-04-04 ES ES531284A patent/ES8501759A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-09-06 CA CA000576609A patent/CA1317067C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-30 JP JP3027801A patent/JPH0788358B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT34159A (en) | 1985-02-28 |
| DK41584A (da) | 1984-08-01 |
| AU566589B2 (en) | 1987-10-22 |
| FI88153C (fi) | 1993-04-13 |
| FI840350A0 (fi) | 1984-01-27 |
| GR82650B (fi) | 1985-02-07 |
| KR910001438B1 (ko) | 1991-03-07 |
| PT78036A (de) | 1984-02-01 |
| NO840350L (no) | 1984-08-01 |
| IL70830A0 (en) | 1984-04-30 |
| IE840210L (en) | 1984-07-31 |
| PT78036B (de) | 1986-05-30 |
| EP0115345A1 (de) | 1984-08-08 |
| HU191120B (en) | 1987-01-28 |
| DK41584D0 (da) | 1984-01-30 |
| DE3468415D1 (en) | 1988-02-11 |
| ES8500228A1 (es) | 1984-10-01 |
| DK174386B1 (da) | 2003-01-27 |
| ES531284A0 (es) | 1984-12-01 |
| IL70830A (en) | 1988-02-29 |
| ES529272A0 (es) | 1984-10-01 |
| NO166641B (no) | 1991-05-13 |
| EP0115345B1 (de) | 1988-01-07 |
| JPH0788358B2 (ja) | 1995-09-27 |
| CA1283249C (en) | 1991-04-16 |
| ES8501759A1 (es) | 1984-12-01 |
| MA20020A1 (fr) | 1984-10-01 |
| JPH0517439A (ja) | 1993-01-26 |
| NO166641C (no) | 1991-08-21 |
| AU2393384A (en) | 1984-08-02 |
| IE56654B1 (en) | 1991-10-23 |
| NZ206980A (en) | 1988-05-30 |
| FI840350A7 (fi) | 1984-08-01 |
| CA1317067C (en) | 1993-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4822894A (en) | Optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters | |
| KR890003424B1 (ko) | 비사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| KR920001771B1 (ko) | N-알킬화 디펩티드의 제조방법 | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| JPH0694443B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| FR2575753A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4629784A (en) | Synthesis of cyclopropane amino acids | |
| JPH05221964A (ja) | トロンビン阻害剤 | |
| JPS58177968A (ja) | アザスピロ−カルボン酸誘導体 | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| IE50839B1 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
| FI81780B (fi) | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. | |
| EP0045161B1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
| JPS5929686A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
| WO1986000896A1 (en) | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE | |
| FI88153B (fi) | Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider | |
| FI90773C (fi) | Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö | |
| PL212354B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu o wysokiej czystosci, zwiazki posrednie przydatne w syntezie oraz sposób otrzymywania tych zwiazków posrednich | |
| FI95272B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi | |
| KR910007575B1 (ko) | N-알킬화된 디펩타이드 유도체의 제조방법 | |
| JPH05320119A (ja) | トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸誘導体およびその製法 | |
| US5175306A (en) | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters | |
| MAZUROV et al. | Formation of pyroglutamylglutamine (or asparagine) diketopiperazine in ‘non‐classical’conditions: a side reaction in peptide synthesis | |
| EP1513868A1 (en) | Process for the production of lisinopril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |