JP4366868B2

JP4366868B2 - 光学活性ヘミエステル類の製造方法

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Publication number: JP4366868B2
Application number: JP2001032043A
Authority: JP
Inventors: 和憲岩倉; 宏惣田
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2000-02-10
Filing date: 2001-02-08
Publication date: 2009-11-18
Anticipated expiration: 2021-02-08
Also published as: JP2001294578A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は環状酸無水物をアルコール類で開環する光学活性ヘミエステル類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
環状酸無水物にアルコール類を反応させて開環し、光学活性なヘミエステル化合物を得る方法としては、例えば、Synlett 1999, 195-196記載のアルカロイド類を塩基として使用する方法や、J. Org. Chem. 1998, 63, 1190-1197記載の光学活性チタンアルコキシドを使用する方法が知られている。しかしながら、アルカロイド類を用いる場合には原料の酸無水物に対して１当量以上のアルカロイド類を必要とし、光学活性チタンアルコキシドを用いる場合には１当量以上の金属アルコキシドを必要とするという点で、経済性および廃棄物処理の面から、工業的には必ずしも十分な製造法とは言い難いものであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、触媒量の不斉触媒の存在下、環状酸無水物にヒドロキシ化合物を反応させることにより開環せしめ、目的とする光学活性ヘミエステル類を、有利に得ることができる製造法を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明に至った。すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有する酸素原子、置換基を有する窒素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。Ｒ¹およびＲ³，Ｒ²およびＲ⁴が有機基で連結し、環を形成していてもよい。）
で示される環状酸無水物と一般式（２）
Ｒ⁵ＯＨ（２）
（式中、Ｒ⁵は、アルコキシ基、フェノキシ基、ジアルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基；または、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物を、不斉触媒の存在下、塩基性化合物の存在または非存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同じ意味を示す。）
で示される光学活性ヘミエステル類の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下本発明を詳細に説明する。
一般式（１）で示される環状酸無水物において、Ｒ¹〜Ｒ⁴のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。
Ｒ¹〜Ｒ⁴の酸素に置換する置換基としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が挙げられ、
Ｒ¹〜Ｒ⁴の窒素に置換する置換基としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基が挙げられ、これらの窒素に置換する置換基の数は１または２である。
Ｒ¹〜Ｒ⁴の置換されていてもよいアルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、それらは直鎖、分岐鎖または環状の何れであってもよく、その置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等が挙げられる。置換されていてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソアミル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
Ｒ¹〜Ｒ⁴の置換されていてもよいアルケニル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等が挙げられる。置換されていてもよいアルケニル基としてｆは、例えばビニル基、プロペン−１−イル基、プロペン−２−イル基、２−メチルプロペン−１−イル基、２，２−ジクロロビニル基、２，２−ジブロモビニル基、２−メトキシビニル基等が挙げられる。
Ｒ¹〜Ｒ⁴の置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等が挙げられる。置換されていてもよいアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基等が挙げられ、およびこれらの芳香族環がハロゲン原子、前記のアルキル基等で置換されたものが挙げられる。これら芳香族環を置換する置換基の数、位置については特に限定されない。
Ｒ¹〜Ｒ⁴のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基等が挙げられ、およびこれらの芳香族環がハロゲン原子、前記のアルキル基等で置換されたものが挙げられる。これら芳香族環を置換する置換基の数、位置については特に限定されない。
Ｒ¹およびＲ³，Ｒ²およびＲ⁴が連結する有機基としては、例えば
-ＮＲ'ＣＯＮＲ''-
（式中、Ｒ'，Ｒ''はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）
で示される基が挙げられる。
【０００６】
一般式（１）で示される環状酸無水物の具体例としては、例えば、３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロフラン−２，５−ジオン、３−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン、２，４，５，６，３ａ，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキサペンタレン−１，３−ジオン、４，５，６，７，３ａ，７ａ−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン、６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、４，１０−ジオキサトリシクロ［５．２．１．０＜２，６＞］デカン−３，５−ジオン、４，１０−ジオキサトリシクロ［５．２．１．０＜２，６＞］デク−８−エン−３，５−ジオン、４−オキサトリシクロ［５．２．１．０＜２，６＞］デカン−３，５−ジオン、４−オキサトリシクロ［５．２．１．０＜２，６＞］デク−８−エン−３，５−ジオン、４−オキサシクロ［５．２．２．０＜２，６＞］ウンデカン−３，５−ジオン、４−オキサトリシクロ［５．２．２．０＜２，６＞］ウンデク−８−エン−３，５−ジオン、４，６−ビスベンジル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン等が挙げられる。
【０００７】
本発明の用いられる一般式（２）で示されるヒドロキシ化合物としては、置換されていてもよいアルキルアルコール、アラルキルアルコール、アリールアルコール等が挙げられる。具体的には、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、アミルアルコール、ヘキシルアルコール、オクチルアルコール、２−メトキシエタノール、２−フェノキシエタノール、２−（ジメチルアミノ）エタノール、２−クロロエタノール、ベンジルアルコール、２−メチルベンジルアルコール、４−メチルベンジルアルコール、２−メトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、２−フェノキシベンジルアルコール、４−フェノキシベンジルアルコール、４−ニトロベンジルアルコール、４−クロロベンジルアルコール、フェノール、２−メチルフェノール、４−メチルフェノール、２−メトキシフェノール、４−メトキシフェノール、４−ニトロフェノール、４−クロロフェノール等が挙げられる。
【０００８】
かかるヒドロキシ化合物（２）において、１級アルコール類、ベンジルアルコール類が反応速度が速い点で好ましい。
【０００９】
かかるヒドロキシ化合物（２）の使用量は環状酸無水物（１）に対し、通常１当量以上であり、必要に応じ過剰に用いてもよく、溶媒として使用することもできる。一般に、反応終了後未反応の原料は、例えば蒸留等の操作により回収することもできる。
【００１０】
本発明は、不斉触媒の存在下に実施されるが、かかる不斉触媒は、ルイス酸性を示す金属化合物と光学活性配位子とから合成される。
【００１１】
かかる金属化合物は、周期表I3, 4, 13または14族元素の化合物であり、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、二塩化スズ、アルミニウムトリイソプロポキシド、チタンテトライソプロポキシド、スカンジウムトリフラート、ランタントリイソプロポキシド等が挙げられるが、特に二塩化スズ、チタンテトライソプロポキシドが好ましい。
【００１２】
かかる光学活性配位子としては、アルコール類、アミノアルコール類、ビスオキサゾリン類等が挙げられるが、特に一般式（４）

（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は相異なり、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。Ｒ⁹およびＲ¹⁰が有機基で連結し、環を形成していてもよい。）
で示される光学活性アミノアルコール、または一般式（５）

（式中、Ｒ¹²は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、ジェミナル位の２つアルキル基が互いに結合し、環を形成していてもよい。Ｒ¹³は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）
で示される光学活性ビスオキサゾリンを用いた場合に生成物の光学純度がよくなる点で好ましい。
【００１３】
一般式（４）で示される光学活性アミノアルコールにおいて、Ｒ⁶〜Ｒ¹¹の置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基は、Ｒ¹〜Ｒ⁴で例示したものと同様のものを例示することができる。
【００１４】
一般式（５）で示される光学活性ビスオキサゾリンにおいて、Ｒ¹²の置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基は、Ｒ¹〜Ｒ⁴で例示したものと同様のものを例示することができ、置換されていてもよいアルコキシ基としては炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、それらは直鎖、分岐鎖または環状の何れであってもよく、例えば、例えば、メチトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、ヘプトキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソアミルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、２−クロロエトキシ基等が挙げられる。Ｒ¹³，Ｒ¹⁴の置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基は、Ｒ¹〜Ｒ⁴で例示したものと同様のものを例示することができる。
【００１５】
かかる光学活性配位子の具体例としては、１，１’−ビ−２−ナフトール、１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジオール、２−アミノ−１，１−ジフェニル−３−フェニルプロパン−１−オール、１−アミノ−２−インダノール、２−アミノ−１−インダノール、２−アミノ−１，１−ジフェニル−２−フェニルエタン−１−オール、２−アミノ−１，１−ジフェニル−３−メチルブタン−１−オール、２−アミノ−１，１−ビス［２−ブトキシ−４−（２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−３−フェニルプロパン−１−オール、２−アミノ−１，１−ビス［２−ブトキシ−４−（２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタン−１−オール、２−アミノ−１，１−ビス［２−ブトキシ−４−（２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−３−メチルブタン−１−オール、２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン）、２，２’−イソプロピリデンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）等の光学活性体が例示される。特に、２−アミノ−１，１−ビス［２−ブトキシ−４−（２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−３−フェニルプロパン−１−オールまたは２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン）の光学活性体を用いた場合に生成物の光学純度がよくなる点で好ましい。
【００１６】
二塩化スズ等の金属化合物の使用量は、特に制限されないが、通常、環状酸無水物（１）に対し０．００１〜１００モル％程度、好ましくは０．０１〜５０モル％程度である。光学活性配位子使用量は、特に制限されないが、通常、二塩化スズ等の金属化合物に対して１〜１０モル倍程度、好ましくは１〜２モル倍程度である。金属化合物と光学活性配位子とから不斉触媒が生成するが、この不斉触媒を単離して反応に使用してもよく、また、反応系中で混合して生成させ、そのまま使用することもできる。
【００１７】
本発明は、塩基性化合物の存在または非存在下に実施されるが、塩基性化合物の具体例としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸マグネシウム等の無機炭酸塩類、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ジクロロピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルイミダゾール等の有機塩基類が挙げられ、特に炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、２，６−ジクロロピリジンを用いた場合に生成物の高い光学純度を維持しつつ化学収率を向上しうる点で好ましい。
【００１８】
塩基性化合物の使用量は特に制限されないが、通常、環状酸無水物（１）に対し０〜１０モル倍程度、好ましくは０〜２モル倍程度である。
【００１９】
環状酸無水物（１）とヒドロキシ化合物（２）を、不斉触媒の存在下、塩基性化合物の存在または非存在下に反応させるにあたっては、通常、アルゴン、窒素等不活性ガスの雰囲気下で実施される。反応は常圧、加圧及び減圧下、何れでも実施することができる。
【００２０】
反応は無溶媒もしくは溶媒中で実施することができ、用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒およびこれらの中から任意に選ばれる２種類以上の溶媒種からなる混合溶媒等が挙げられる。
【００２１】
反応温度は特に限定されないが、好ましくは−８０〜１００℃、特に好ましくは−５０〜５０℃の範囲である。
【００２２】
かかる反応で生成した光学活性ヘミエステル類（３）は水もしくは酸性水で洗浄等を行うことにより触媒を除去することができ、必要に応じて蒸留、再結晶等の通常の操作を行うことにより、反応混合物から容易に分離することができる。
【００２３】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性ヘミエステル類（３）を工業的有利にうることができる。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
窒素置換した20mLナスフラスコにチタンテトライソプロポキシド17.5mg（0.01mmol）および（Ｒ）−２−アミノ−１，１−ビス［２−ブトキシ−４−（２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−３−フェニルプロパン−１−オール38.1mg（0.06mmol）を仕込み、トルエン５ｍｌを加え溶解後、０℃に冷却した。更にシス−４，６−ビスベンジル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン200mg（0.6mmol）を仕込み、ベンジルアルコール66mg（0.6mmol）を滴下し、同温度で１３時間攪拌した。
反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、ＨＰＬＣによる定量分析（内部標準：フタル酸ジイソプロピル）を行ったところ、得られた（４Ｒ，５Ｓ）−１，３−ビスベンジル−２−オキソ−５−［ベンジルオキシカルボニル］イミダゾリジン−４−カルボン酸の収率は43.2%であった。更に、光学活性ＨＰＬＣ（住化分析センター製：SUMICHIRAL OA-3300）により光学純度を測定したところ、23.7%eeであった。
【００２６】
実施例２
窒素置換した20mLナスフラスコにチタンテトライソプロポキシド17.5mg（0.06mmol）および（Ｒ）−２−アミノ−１，１−ビス［２−ブトキシ−４−（２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−３−フェニルプロパン−１−オール38.1mg（0.06mmol）を仕込み、トルエン５ｍｌを加え溶解後、０℃に冷却した。更にシス−４，６−ビスベンジル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン200mg（0.6mmol）を仕込み、ベンジルアルコール66mg（0.6mmol）を滴下し、更に炭酸ナトリウム64.4mg（0.6mmol）を加え、同温度で１３時間攪拌した。
実施例１と同様に後処理・分析したところ、得られた（４Ｒ，５Ｓ）−１，３−ビスベンジル−２−オキソ−５−［ベンジルオキシカルボニル］イミダゾリジン−４−カルボン酸は収率78.7%、光学純度50.6%eeであった。
【００２７】
実施例３〜１１
実施例２において、炭酸ナトリウムに代え、表１に示す塩基を使用する以外は実施例２と同様にして反応を実施した。結果を表１に示す。
【表１】

【００２８】
実施例１２
窒素置換した20mL塩化スズ（ＩＩ）11.3mg（0.06mmol）および２，２’−イソプロピリデンビス（（４Ｓ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン）18mg（0.06mmol）を仕込み、トルエン５ｍｌを加え溶解後、０℃に冷却した。更にシス−４，６−ビスベンジル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン200mg（0.6mmol）を仕込み、ベンジルアルコール61.9mg（0.6mmol）を滴下し、同温度で１３時間攪拌した。
実施例１と同様に後処理・分析したところ、得られた（４Ｒ，５Ｓ）−１，３−ビスベンジル−２−オキソ−５−［ベンジルオキシカルボニル］イミダゾリジン−４−カルボン酸は収率39.94%、光学純度55.2%eeであった。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ’，Ｒ’’はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）
で示される環状酸無水物と一般式（２）
Ｒ⁵ＯＨ（２）
（式中、Ｒ⁵は、アルコキシ基、フェノキシ基、ジアルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物から選ばれる１級アルコール類を、
一般式（４）

（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は相異なり、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）
で示される光学活性アミノアルコールおよびチタンアルコキシドからなる不斉触媒もしくは、一般式（５）

（式中、Ｒ¹²は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基またはアリール基を示し、
Ｒ¹³はアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、
Ｒ¹⁴は水素原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）
で示される光学活性ビスオキサゾリンおよび塩化スズからなる不斉触媒の触媒量と、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩塩基性化合物およびピリジン誘導体からなる群から選ばれる塩基性化合物の存在下もしくは非存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｒ’，Ｒ’’およびＲ⁵は前記と同じ意味を示す。）
で示される光学活性ヘミエステル類の製造方法。
Ｒ'およびＲ''がベンジル基である請求項１に記載の製造方法。