NL8702533A - (+)-1-isopropylamino-3-0-(pyrrool-1-yl)-fenoxy-2-propanol of een zout daarvan, een werkwijze ter bereiding van het propanolderivaat en zouten ervan alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Description

' *' J? Ν.0. 34773 1 (+)-1-isopropylamino-3-to-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een zout daarvan, een werkwijze ter bereiding van het propanol derivaat en zouten ervan alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevat- ten»__ 5

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op (+)-l-isopropylami-no-3-[o-(pyrrool-l-yl}-fenoxy]-2-propanol en zouten ervan, de toepassing en bereiding alsmede farmaceutische preparaten, die deze werkzame stof bevatten en hun bereiding. Eveneens onderwerp van de uitvinding is 10 de toepassing van het racemische (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-1-yl)-fenoxy]-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar niet-toxisch zout daarvan en farmaceutische preparaten, die een dergelijke werkzame stof bevatten, voor de behandeling van angsttoestanden.

In de Duitse ter inzage gelegde octrooiaanvrage 2.409.313 wordt 15 onder andere racemisch (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)- fenoxy]-2-propanol beschreven. De in deze referentie geopenbaarde stoffen kunnen als g-receptor-blokkers, ten dele met opwinding-remmende eigenschappen, toegepast worden. Deze eigenschappen werden in de pargy-line-reserpine-antagonisme-proef vastgesteld. In dit proefmodel wordt 20 de door de proefstoffen bewerkstelligde remming van ongemotiveerde hyperactiviteit bepaald, die als gevolg van farmacogeen-geïnduceerde noradrenaline-uitstorting optreedt. De remming van de aldus bewerkstelligde hyperactiviteit treedt bij hogere doseringen, d.w.z. in hetzelfde dosistraject op, waarin bij β-receptoren blokkerende eigenschappen 25 blijken. Als dagelijkse dosering werkzame stof werden bij toediening van tabletten ongeveer 30 tot 240 mg voorgesteld.

Verrassend is nu de vaststelling, dat (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-1-yl)-fenoxy]-2-propanol in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch toepasbaar, niet toxisch zout geen relevante β-blokkeren-30 de, echter uitgesproken anxiolytische eigenschappen bezit. Bovendien bezit het (+)-enantiomeer noötrope en antidepressieve activiteiten.

Onderwerp van de uitvinding is dus (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyr-rool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een zout, in het bijzonder een farmaceutisch toepasbaar, niet-toxisch zout daarvan.

35 Farmaceutisch toepasbare zouten van de betreffende werkzame stof zijn hun farmaceutisch toepasbare zuur-additiezouten, bijvoorbeeld met sterke anorganische zurent met sulfaminezuren, zoals cycTo-klein alkyl-sulfaminezuren, met sterke organische carbonzuren, zoals klein alkaan-carbonzurent eventueel onverzadigde dicarbonzuren en door hydroxy en/of 40 oxo gesubstitueerde klein alkaanzuren, of met sulfonzuren, zoals klein 870 2 53 3 2 al kaan- of eventueel gesubstitueerde benzeensulfonzuren, bijvoorbeeld het overeenkomstige sulfaat, fosfaat, waterstofhalogenide, zoals water-stofchloride of waterstofbromide, cyclohexylsulfamaat, acetaat, malo-naat, oxalaat, maleïnaat, fumaraat, citraat, tartraat, pyruvaat als-5 mede sulfonaat, in het bijzonder methaansulfonaat, voorts benzeen- of p-tolueensulfonaat. Een farmaceutisch toepasbaar zout van het (+)-enan-tiomeer, dat de voorkeur verdient, is het overeenkomstige fumaraat, terwijl het racemaat bij voorkeur als waterstofchloride wordt toegepast. Daarbij dienen onder met "klein" aangeduide deelstructuren, voor-10 zover niet afwijkend gedefinieerd, bij voorkeur die te worden verstaan, die tot en met 7, in het bijzonder tot en met 4 koolstofatomen bevatten.

Tengevolge van de nauwe betrekking tussen de betreffende werzame stof in vrije vorm en in de vorm van de farmaceutisch toepasbare zouten 15 ervan, dienen hiervoor en hierna onder vrije verbinding resp. de farmaceutisch toepasbare zouten ervan zinvol en doelmatig eventueel ook de overeenkomstige farmaceutisch toepasbare zouten resp. de vrije verbinding te worden verstaan.

De betreffende volgens de uitvinding toepasbare werkzame stof kan 20 ook in de vorm van de hydraten ervan verkeren en andere farmaceutisch zonder bezwaar zijnde oplosmiddelen, bijvoorbeeld zodanige, die voor de kristallisatie van de overeenkomstige werkzame stof, die in vaste vorm verkeert, toegepast worden, insluiten.

Het karakteristieke anxiolytische profiel van (+)-l-isopropylami-25 no-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol blijkt bijvoorbeeld uit de resultaten van de Geller-proef, [J. Geiler, Psychopharmacologia, 3, blz. 374 ev. (1962)], waarbij ratten aan een door een voetschok geïnduceerde conflictsituatie blootgesteld worden, (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol als een sterk anxiolyticum doet 30 kennen. Bij deze proef worden de voeten van de proefdieren bij het bedienen van een hevel voor het vrijmaken van voedsel periodiek aan elektrische schokken blootgesteld. Normaliter wordt alleen bij toediening van hoge doses anxiolytica de reactie op de bestraffing onderdrukt. Bij een groep ratten, die een dosis vanaf 3 mg/kg p.o. van (+)-l-isopropyl-35 amino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2- propanol gekregen hebben, reageert reeds vanaf ongeveer 80% van de proefdieren met een markante toename van de helvelbedieningsfrequentie tijdens de schokfase.

In het bijzonder konden opmerkelijke anxiolytische effecten bij toediening van de werkzame stof in sociale concflictsituaties bij 40 rhesus-apen worden vastgesteld. De experimentele basis voor deze 870253 3 3 s sociale conflictproef analoog aan J. Jaekel in Biologische Psychiatrie (Forschungsergebnisse), W. Kemp (Hrsg), Springer Verlag, Heidelberg, 1986, is de hierarchische rangorde bij rhesus-apen. De relatieve rang-status van een dier is een bepalende factor voor de onderlinge communi-5 catie, bijvoorbeeld voor agressie of wederzijds sociaal vlooien. Normaliter worden dieren met een geringe rangstatus door hoger geplaatste medeleden van de groep onderdrukt. Deze onderdrukte dieren trekken zich in een sociale isolering terug en vermijden angstig elk sociaal contact. Herhaalde toedieningen van werkzame stof in doses van 0,2 mg/kg 10 p.o. bij groepen van 5 resp. 7 apen leiden tot een opmerkelijke vermindering van het angstige gedragspatroon van de betreffende apen, die in de rangorde het laagst zijn gerangschikt. Eveneens namen zij actief sociale contacten op en werden tot partners bij het verzorgen, hoewel zij voordien nooit verzorgingspartners waren. Deze effecten worden als dui-15 delijke anxiolyse aangezien.

In proefmodellen bij rhesus-apen alsmede bij ratten konden een extra noötrope en antidepressieve werkingscomponent vastgesteld worden.

Zo bewerkstelligde (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol in een dubbel blind onderzoek bij rhesus-apen tegen placebo in 20 de "Del ayed-Matching-to-Sample-Test" (tijd-vertraagde-keuze-volgens-monster) volgens de methode van H.F. Harlow et al, J. Comp. Physiol. Psychol. 53, 113-121 (1960) b.v. met 1 mg/kg p.o. een opmerkelijk verhoogd succespercentage in het tekorttraject. Dit betekent die tijdver-traging in seconden, waarna aap een een discriminatiesucces van <75% 25 heeft. Voorts konden de vertragingstijden voor het tekorttraject met gemiddeld 20 seconden verhoogd worden. Na deze noötrope effecten konden bij deze proef ook antidepressieve eigenschappen waargenomen worden. De rhesus-apen lieten namelijk duidelijk motivatie- en aanspo-ringstoenamen zien, omdat hun interesse aan de gestelde opgaven en hun 30 bereidheid mede te werken duidelijk toenam.

De noötrope antidepressieve werkingscomponenten konden eveneens bij onderzoekingen met ratten gemanifesteerd worden. Zo werden in een ingewikkeld diep labyrint analoog aan het model van J.B. Watson, Animal Education, Contrib. Psychol. Lab. Univ. Chicago, 4, 5-122 (1903) tenge-35 vol ge van een geringer foutenaandeel een duidelijke verbetering van de oriënteringsprestaties van de ratten vastgesteld (noötrope werking). Op motivatie- resp. aansporing-toenemende effecten wijzen de in vergelijking met placebodieren opmerkelijk verkorte looptijden van de ratten vanaf de start naar het beloonde doel, hetgeen op antidepressie-40 ve eigenschappen van de werkzame stof doet besluiten. Voorts bewerk- 870253 3 * 4 stel ligt (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol bij ratten in het Screening-model volgens S. Bischoff et al.,

Europ. J. of Pharmacology 104, 173-176 (1984), in vivo van dosis afhankelijke verhogingen van %-spiperon-binding van stratiale dopaminere-5 ceptoren.

Derhalve bezit (+)-1-isopropylami no-3-[o-(pyrrool-1-y1)-fenoxy]-2-propanol een uitgesproken en specifiek anxiolytisch profiel, omdat het bijvoorbeeld agressief gedrag vermindert en in het bijzonder tot een verbetering van het positieve sociale gedrag leidt. Voorts werkt 10 (+)-enantiomeer noötroop en antidepressief. Dienovereenkomstig kan (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet-toxisch zout daarvan bij de behandeling van angstoestanden, in het bijzonder van gegeneraliseerde (chronische) angsttoestanden, panische stoornissen, obsessief compulsief gedrag en 15 fobiën, zoals sociale fobiën, neofobie (angst voor het nieuwe) en agorafobie (claustrofobie), bij de behandeling van dementiën van elke soort, b.v. de ziekte van Alzheimer en van leeftijd afhankelijke en traumatisch bepaalde tekorten van het leren en van het geheugen, alsmede bij de behandeling van depressies, toegepast worden.

20 Een verder onderwerp van de uitvinding is derhalve de toepassing van (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet-toxisch zout voor de behandeling van angsttoestanden, van demensie van elk type en van depressies en de bereiding van farmaceutische preparaten voor de behandeling van angsttoe-25 standen, van dementiën van elk type en van depressies.

Een verder onderwerp van de uitvinding zijn werkwijzen ter bereiding van (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2- propanol en zouten daarvan, die op op zichzelf bekende wijze uitgevoerd kunnen worden en bijvoorbeeld gekenmerkt zijn, doordat men 30 a) racemisch l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een zout daarvan in het (+)-enantiomeer splitst, of b) een enantiomeer met formule 1, waarin enerzijds Xj en tezamen -0- voorstellen of anderzijds Χχ hydroxy en reactief veresterd hydroxy, in het bijzonder 35 halogeen of sulfonyloxy, voorstelt, met isopropylamine omzet, of c) het (R)-enantiomeer met formule 2 hydrolyseert, of d) van de (R)-enantiomere verbinding met formule 3, waarin Sch een gebruikelijkerwijze voor de bescherming van aminogroepen toegepaste groep voorstelt, de beschermingsgroep afsplitst, of 40 e) uitgaande van het (R)-enantiomeer met formule 4, de 870253 3 l· * 5 pyrrool-l-yl-ring opbouwt en/of verkregen vrij (+)-l-isopropylamino-3~ £o-(pyrrool-1-yl)-fenoxy]-2-propanol in een zout omzet of een verkregen zout van (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol in het vrije enantiomeer omzet.

5 De hiervoor en hierna in de varianten beschreven omzettingen worden op op zichzelf bekende wijze uitgevoerd, b.v. in afwezigheid of op gebruikelijke wijze in aanwezigheid van een geschikt oplos- of verdun-ningsmiddel of een mengsel daarvan, waarbij men al naar gelang behoefte onder koelen, bij kamertemperatuur of onder verwannen, b.v. in een tem-10 peratuurtraject van ongeveer -10° tot de kooktemperatuur van het reac-tiemilieu, bij voorkeur van ongeveer -10° tot ongeveer 150°C, en indien vereist, in een gesloten reservoir, onder druk, in een atmosfeer van een inert gas en/of onder watervrije omstandigheden werkt.

Het hiervoor en hierna vermelde uitgangsmateriaal met de formu-15 les 1, 2 en 3, dat voor de bereiding van de verbinding volgens de uitvinding en haar zouten ontwikkeld werd, is ten dele bekend of kan eveneens volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld analoog aan de hiervoor beschreven werkwijzevarianten, bereid worden.

Uitgangsmaterialen met een basisch centrum kunnen bijvoorbeeld in 20 de vorm van zuur-additiezouten, bijvoorbeeld met de hiervoor in samenhang met zouten van de verbinding volgens de uitvinding vermelde zuren, verkeren.

In het kader van de hiervoor en hierna staande werkwijzebeschrij-ving betekent reactief veresterd hydroxy, voor zover niet afwijkend ge-25 definieerd, in het bijzonder met een sterk anorganisch zuur of organisch sulfonzuur veresterd hydroxy, bijvoorbeeld halogeen, zoals chloor, broom of jood, sulfonyloxy, zoals hydroxysulfonyloxy, halogeen-sulfonylo*y, b.v. fïuorsulfonyloxy, eventueel, b.v. door halogeen, gesubstitueerd C1-C7 alkaansulfonyloxy, b.v. methaan- of trifluorme-30 thaansulfonyloxy, C3-C7 cycloalkaansulfonyloxy, b.v. cyclohexaan-sulfonyloxy, of eventueel b.v. door (4-C7 alkyl of halogeen gesubstitueerd benzeensulfonyloj^y» b.v. p-broomfenyl- of p-tolueensulfonyl-oxy.

Als besehermingsgroep voor amino Sch komt in het bijzonder arylme-35 thyl, zoals mono-, di- of trifenylmethyl, in de eerste plaats benzyl, in aanmerking.

Worden bij de hiervoor en de hierna beschreven omzettingen bijvoorbeeld basen toegepast, dan komen, voor zover niet afwijkend vermeld, bijvoorbeeld alkalimetaalhydroxiden, -hydriden, -amlden, -alkano- 870253 3 6 * * laten, -carbonaten, -trifenylmethyliden, -di-Ci-C7 alkalamiden, -amino-Ci-C7 alkylamiden of C1-C7 alkylamiden, -amino-C;pC7 alkylamiden of -C1-C7 alkyl silylamiden, nafta!eenaminen, C1-C7 alkylaminen, basische heterocyclische verbindingen, ammoniumhydroxide 5 alsmede carbocyclische aminen in aanmerking. Bijvoorbeeld kunnen li-thiumhydroxide, natriumhydroxide, -hydride, -amide, -ethanolaat, kali um-tert-butanolaat, -carbonaat, lithiumtrifenylmethylide, -diisopro-pylamide, kalium-3-(aminopropyl)-amide, -bis-(trlmethylsilyl)-amide, dimethylaminonaftal een, di- of triethyl amine, pyridine, benzyltrime-10 thylammoniumhydroxide, l,5-diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-een (DBN) alsmede l,8-diaza-bicyclo[5.4.0.]undec-7-een (DBU) genoemd worden.

De hiervoor vermelde werkwijze varianten kunnen al naar gelang de keuze van het uitgangsmateriaal zodanig uitgevoerd worden, dat de betreffende synthese enantioselectief verloopt, d.w.z. een van de moge-15 lijke enantiomeren uitsluitend resp. overwegend verkregen kan worden. Variant a):

Racemisch l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol kan volgens bekende methoden in de optische antipoden ontleed worden, bijvoorbeeld door herkristallisatie uit een optisch actief oplosmiddel, 20 chromatografie aan chirale adsorptiemiddelen, met behulp van geschikte microörganismen, door splitsing met specifieke, geïmmobiliseerde enzymen, via de vorming van insluitverbindingen, b.v. onder toepassing van chirale kroonethers, waarbij alleen een enantiomeer in complexe vorm wordt gebracht, of door omzetting in diastereomere zouten, b.v.

25 door omzetting van het basische racemaat met een optisch actief zuur, zoals een carbonzuur, b.v. amandel-, wijnsteen- of appelzuur, of sul-fonzuur, b.v. kamfersulfonzuur, en scheiding van het op deze wijze verkregen diastereomere mengsel, bijvoorbeeld op grond van hun verschillende oplosbaarheden, in de diastereomeren, waaruit het gewenste 30 enantiomeer door inwerking van geschikte middelen kan vrijgemaakt. Variant b):

Staan en X2 van de formule 1 voor -0- dan wordt het overeenkomstige (R)-enantiomeer toegepast. De omzetting van dit enantiomeer wordt bij voorkeur met een overmaat isopropyl amine uitgevoerd.

35 Voor de omzetting van de verbinding met formule 1, waarin X2 bij voorkeur halogeen, zoals chloor of broom, voorts sulfonyloxy, voorstelt, en Xi hydroxy is, wordt de (S)-enantiomere vorm toegepast. De omzetting van een dergelijk enantiomeer met formule I in het enantiomeer volgens de uitvinding kan bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een 40 van de hiervoor genoemde organische basen plaatst hebben, in de eerste 8702 53 3 * 7 plaats wordt echter met een overmaat isopropyl amine gewerkt.

Variant c):

De hydrolyse van het (R)-enantiomeer met formule 2 kan in het bijzonder bij aanwezigheid van een base plaatshebben, in de eerste plaats 5 door alkalische hydrolyse, b.v. bij aanwezigheid van een alkalimetaal-hydroxide, zoals natriumhydroxide.

Variant d):

De afsplitsing van de groep, die de aminogroep beschermt, Sch uit de (R)-enatiomere verbinding met formule 3 heeft op op zichzelf bekende 10 wijze plaats. Zo kan bijvoorbeeld benzyl door katalytische hydrogene-ring afgesplitst worden.

Als hydrogeneringskatalysatoren komen b.v. elementen van de 5de nevengroep van het periodiek systeem van elementen of derivaten daarvan in aanmerking, zoals palladium, platina, platinaoxide, ruthe-15 nium, rhodium, tris(trifenylfo$fine)-rhodium(I)halogenide, b.v. chloride, of Raney-nikkel, die eventueel op een dragermateriaal, zoals actieve kool, alkalimetaalcarbonaat resp. -sulfaat of een kiezelgel, zijn afgezet. Als voorkeurskatalysator wordt palladium toegepast.

Variant e): 20 De opbouw van de pyrroolring uitgaande van de verbinding met formule 4 heeft op op zichzelf bekende wijze plaats. Zo kan men bijvoorbeeld de verbinding met formule 4 met een 2,5-di-klein alkoxytetrahy-drofuran, b.v. 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran, voordelig bij aanwezigheid van een zuur, b.v. azijnzuur, en onder verwarmen, b.v. op de te-25 rugvloeikoelingstemperatuur van het reactiemilieu, omzetten.

Zouten van de verbinding volgens de uitvinding kunnen op op zichzelf bekende wijze bereid worden. Zo verkrijgt men bijvoorbeeld overeenkomstige zuur-additiezouten door behandelen met een zuur of een geschikt ionenuitwisselaarreagens. Zouten kunnen op gebruikelijke wijze 30 in de vrije verbindingen omgezet worden, zuur-additiezouten b.v. door behandelen met een geschikt basisch middel.

Al naar gelang de werkwijze resp. de reactieomstandigheden kunnen de verbindingen volgens de uitvinding met zout-vormende, in het bijzonder basische eigenschappen, in vrije vorm of bij voorkeur in de vorm 35 van zouten verkregen worden.

Het in de werkwijzevarianten vermelde uitgangsmateriaal is ten dele bekend resp. kan op op zichzelf bekende wijze bereid worden.

De bereiding van racemiseh l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol wordt bijvoorbeeld in de Duitse ter inzage gelegde 40 octrooiaanvrage 2.409.313 beschreven.

870 2 53 3 * 8

De verbinding met formule 1, waarin Xj en X£ -0- voorstellen, kan bijvoorbeeld bereid worden, doordat men bijvoorbeeld van (R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolaan-4-methanol-p-tolueensulfonaat uitgaat en met een alkalimetaalzout van 2-(pyrrool-l-yl)-fenol tot het (S)-2,2-di-5 methyl-4- [o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-methyl -1,3-dioxolaan omzet.

Na zure hydrolyse, vorming van het tosylaat en daaropvolgende behandeling met een van de hiervoor genoemde basen, b.v. natriumethano-laat, is het (R)-l,2-epoKy-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-propaan met formule 1 toegankelijk. Het na zure hydrolyse van het (S)-2,2-dimethyl-4-10 ([o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-methyï|-l,3-dioxolaan verkrijgbare diol, d.w.z. een verbinding met formule 1, waarin Xj en X2 een hydroxy voorstellen, kan voordelig ook door omzetting met een orthoëster, b.v. met de trimethylester van orthoazijnzuur, in de overeenkomstige cyclische orthoëstervorm worden omgezet, waarvan de ringopening, b.v.

15 met trimethylchloorsilaan, en daaropvolgende cyclisering van het aldus verkregen chloorhydrine met een base, b.v. natriumhydroxide, tot de overeenkomstige verbinding met formule 1 leidt, waarin Xj en X2 tezamen -0- vormen.

De verbinding met formule 2 kan b.v. bereid worden, doordat men 20 (R)-3-i sopropylami no-4-(p-tolueensulfonyloxymethyl)-oxazoli di ne-2-on met o-(pyrrool)-l-yl)-fenol bij aanwezigheid van een base, b.v. na-triumfiydride, en een oplosmiddel, b.v. DMF, omzet.

Voor de bereiding van een verbinding met formule 3 kan men bijvoorbeeld van (R)-l,2-epoxy-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-propaan uitgaan 25 en dit met een geschikt beschermd isopropylamine, b.v. N-benzyl-isopropyl amine, omzetten.

Voor de bereiding van de verbindingen met formule IV kan men bijvoorbeeld van 2-nitrofenol uitgaan, dit eerst met (S)-glycidol condenseren en vervolgens met isopropyl amine behandelen. In de volgende reac-30 tietrap kan de nitrogroep, b.v. door katalytische hydrogenering bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator, b.v. Pd/C Raney-nikkel, tot de aminogroep gereduceerd worden.

Bij de bereiding van de betreffende uitgangsverbindingen kan tengevolge van een wisseling van substituenten verbonden met een priori-35 teitswisseling de aanduiding van de configuratie wisselen, ook wanneer geen stereochemische veranderingen direkt aan het centrum van chirali-teit plaatshebben. De enantioselectieve synthese wordt echter telkens zodanig uitgevoerd, dat die enantiomere uitgangsmaterialen bereid worden, die direkt tot de enantiomeren volgens de uitvinding leiden.

40 Voorts kan racemisch uitgangsmateriaal in de geschikte vereiste vorm 87 0 2 53 3 J- 9 door een gebruikelijke splitsing van racemaat gesplitst worden.

Voorts werd verrassenderwijze gevonden, dat het racemaat 1-isopro-pylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol en geschikte farmaceutisch toepasbare, niet toxische zouten daarvan naast de met de β-blok-5 kade samenhangende werkingen als extra werkingscomponent uitgesproken anxiolytische activiteiten bezit. Deze axiolytische eigenschappen treden reeds bij doseringen op, waarbij nog geen β-receptor-remmende effecten optreden. l-isopropylamino-3-[o-(pyrrooM-yï)-fenoxy]-2-propa-nol bezit derhalve de extra eigenschap, door angst geïnduceerde hy-10 peractiviteit te normaliseren resp. in angsttoestanden optredend geremd gedrag in aansporingstoename om te zetten en bezit dienovereenkomstig ook een “anti-angst-werking".

Het karakteristieke anxiolytische profiel van l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-1-yl)-fenoxyj-2-propanol blijkt bijvoorbeeld uit de remming 15 van de hyperactiviteit van ratten, die in isolatie gehouden worden, gemeten aan hun locomotorisch en exploratorisch gedrag, waarbij maximale effecten bij een dosering van 0,01-0,1 mg/kg p.o. bereikt worden [analoog aan de methodiek van R. Weinstock et al., Psychopharmacoïogia 30, 24 e.v. (1973). De hyperactiviteit van geïsoleerd gehouden ratten 20 kon daarentegen in het geval van propranolol pas bij een dosis van 3,0 mg/kg p.o. maximaal geremd worden.

Ook in de hiervoor beschreven Geller-proef blijkt 1-isopropylami-no-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol een sterk anxiolyticum te zijn. Bij een groep van 29 ratten, die een dosis van 20 mg/kg p.o. van 25 l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol gekregen hebben, reageert reeds 50% van de proefdieren met een markante toename van de hefboombedieningsfrequentie tijdens de schokfase, waarbij de toename bij afzonderlijke dieren 300% bedroeg. In deze voetschokproef leidde een dosering van 20 mg/kg propranolol p.o. bij ratten tot geen opmerke-30 lijke gedragsverandering.

In het bijzonder konden opmerkelijke anxiolytische effecten bij toediening van de werkzame stof in sociale conflictsituatie bij rhesus-apen in de bovenbeschreven proef over sociaal conflict volgens Jaekel vastgesteld worden. Herhaalde toedieningen van werkzame stof in 35 doses van 0,1-0,3 mg/kg p.o. bij groepen van 7 apen leidden tot een opmerkelijke vermindering van het angstige gedragspatroon van de apen, die in de rangorde het laagst zijn gerangschikt en tot een toename van de sociale contacten. Eveneens namen zij actief contact op en werden tot partners bij het verzorgen, hoewel zij voordien nooit verzorgings-40 partners waren. Deze effecten werden zowel bij groepen met hoog niveau 870253 3 - -¾ 10 aan sociale contacten alsook bij groepen met weinig verzorgingsrelaties waargenomen. Na toediening van 0,3-3,0 mg/kg p.o. oxprenolol kon in het gedragspatroon van de rhesus-apen geen toename van de sociale contacten met apen van geringe rangorde waargenomen worden. Bij een dosering van 5 0,5-10,0 mg/kg p.o. propranolol werden de sociale contacten van de rhesus-apen met lage rangstatus relatief weinig beïnvloed. Zoals te verwachten werd dit uitgesproken anxiolytische profiel bij de stan-daard-$-receptor-blokkers oxprenolol niet en bij propranolol in veel geringere mate pas β-receptor blokkerende doseringen vastgesteld. Daar-10 entegen bezit het racemaat dit effect in niet β-blokkerend werkende doseringen.

De volgens de uitvinding toe te passen werkzame stof is voorts een krachtige selectieve antagonist van de presynaptische serotonine-lB-re-ceptor (5-ΗΤ1Β), terwijl propranolol en oxprenolol minder selectief 15 werken, omdat deze eveneens met de postsynaptische 5-HT^-receptor reageren.

De hiervoor vermelde farmacologische onderzoekingen documenteren dus, dat l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol een opmerkelijke anxiolytische activiteit bezit en dat deze zich ook bij 20 lage doseringen manifesteert en derhalve differentiatie tussen anxiolytische en β-receptor-remmende activiteit optreedt.

Verrassend is dus het feit, dat het anxiolytische profiel van deze werkzame stof ook bij niet β-blokkerend werkende doseringen zowel als in het diermodel alsook bij de mens uitermate uitgesproken is. Het 25 laatste bevestigen onderzoekingen bij stationaire patiënten.

Op grond van een dubbelblind-onderzoek in drie centra met meer dan 100 stationaire patiënten kan het als verrassend worden aangezien, dat bij toediening van een dagelijkse dosis van 2 mg p.o. opmerkelijke, tenminste evenzo krachtige anxiolytische effecten bereikt werden als 30 bij toediening van een dagelijkse dosis van 4 mg p.o. van de volgens de uitvinding toe te passen werkzame stof.

Voorts werd vastgesteld, dat bijvoorbeeld bij lage dagelijkse doses, zoals 2 mg en 4 mg p.o., geen cardiovasculaire effecten zijn opgetreden, d.w.z. geen β-blokkade werd vastgesteld. Het overeenkomstige is 35 bij de toepassing van het (+)-enantiömeer te verwachten.

De behandeling van angsttoestanden bij de mens kan dienovereenkomstig bij voorkeur bij niet β-receptor-blokkerende doseringen plaatshebben. Dit betekent enerzijds een hogere selectiviteit bij de therapie, anderzijds is daardoor ook een aanzienlijke vermindering van bijwerkin-40 gen, die door hoge doses werkzame stof teweeg gebracht kunnen worden, 670253 3 π te verwachten.

Dienovereenkomstig kan 1-isopropylamino-3-Co-(pyrrool-l-yl)-fe-noxyJ-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet-toxisch zout daarvan bij de behandeling van angstoestanden, in het bijzonder van ge-5 generaliseerde (chronische) angsttoestanden, panische stoornissen, obsessief compulsief gedrag en fobiën, zoals sociale fobiën, neofobie (angst voor het nieuwe) en agorafobie (claustrofobie) toegepast worden.

In de hiervoor vermelde proefopstellingen volgens H.F. Harlow et al. en J.B. Watson konden bij de toegepaste doseringen geen bewijs-10 krachtige waarnemingen met betrekking tot noötrope en antidepressieve eigenschappen van racemisch l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fe-noxy]-2-propanol gedaan worden.

Een verder onderwerp van de uitvinding is derhalve de toepassing van l-isopropylannno-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een far-15 maceutisch toepasbaar, niet-toxisch zout voor de behandeling van angsttoestanden en voor de bereiding van farmaceutische preparaten voor de behandeling van angsttoestanden.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die als werkzame stof (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyr-20 rool-l-yl)-fenoxyJ-2-propanol, dat in zuivere resp. in hoofdzaak zuivere vorm verkeert, of een farmaceutisch toepasbaar, toxisch zout daarvan bevatten, eveneens voor de behandeling van angsttoestanden bestemde farmaceutische preparaten die racemisch l-isopropyÏamino-3-Co-(pyrrool-l-yl)-fenoxyJ-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet-toxisch 25 zout daarvan bevatten, alsmede werkwijzen voor dè bereiding van dergelijke farmaceutische preparaten.

Bij de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding, die volgens de uitvinding ter toepassing voorgestelde verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten, gaat het om zodanige voor 30 enterale, zoals orale, voorts rectale, en parenterale toediening aan warmbloedigen, waarbij de farmacologisch werkzame stof alleen of tezamen met een farmaceutisch toepasbaar dragermateriaal aanwezig is.

De nieuwe farmaceutische preparaten bevatten bijvoorbeeld een therapeutisch, b.v. anxiolytisch resp. noötroop alsmede depressief ef-35 fect opwekkende hoeveelheid, zoals vanaf ongeveer 0,5%, bij voorkeur vanaf 1,0%, van de werkzame stof. Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding voor de enterale resp. parenterale toediening zijn b.v. die in dosiseenheidsvormen, zoals dragees, tabletten, capsules of supposi-toria, voorts ampullen. Deze worden op op zichzelf bekende wijze, bij-40 voorbeeld door middel van conventionele meng-, granuleer-, dragier-, 870253 3 ·* Λ0 12 oplossings- of lyofiliseringswerkwijzen bereid. Zo kan men farmaceutische preparaten voor orale toepassing verkrijgen, doordat men de werkzame stof met vaste dragers verenigt, een verkregen mengsel eventueel granuleert, en het mengsel resp. granulaat, desgewenst of noodzakelijk, 5 na toevoeging van geschikte hulpstoffen tot tabletten of dragee-kernen verwerkt.

Geschikte dragers zijn in het bijzonder vulstoffen, zoals suikers, b.v. lactose, saccharose, mannitol of sorbitol, cellulosepreparaten en/of calciumfosfaten, b.v. tricalciumfosfaat of calciumwaterstoffos-10 faat, voorts bindmiddelen, zoals stijfsel, onder toepassing van mais-, tarwe-, rijst- of aardappelzetmeel, gelatine, tragacant, methylcellulo-se en/of polyvinyl pyrrolidon, indien gewenst middelen voor het doen uiteenvallen, zoals de bovengenoemde zetmelen, voorts carboxymethylzet-melen, dwars verknoopt polyvinylpyrrolidon, agar, alginezuur of een 15 zout daarvan, zoals natriumalginaat. Hulpmiddelen zijn in de eerste plaats vloei-, regulerings- en glijmiddelen, b.v. kiezelzuur, talk, stearinezuur en zouten daarvan, zoals magnesium— of kalsiumstearaat en/of polyethyleenglycol. Dragee-kernen worden van geschikte, eventueel tegen maagsapresistente bekledingen voorzien, waarbij men o.a. gecon-20 centreerde suikeroplossingen, die eventueel arabische gom, talk, polyvinylpyrrolidon, polyethyleenglycol en/of titaanoxiden bevatten, lakop-lossingen in geschikte organische oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels of, voor de vervaardiging van tegen maagsap-resistente bekledingen, oplossingen van geschikte cellulosepreparaten, zoals acetyl celluiosefta-25 laat of hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, toepast. Aan de tabletten of dragee-bekledingen kunnen kleurstoffen of pigmenten, b.v. voor de identificatie of voor het kenmerken van verschillende doses werkzame stof, toegevoegd worden.

Verdere oraal toepasbare farmaceutische preparaten zijn steekcap-30 sul es uit gelatine, zoals zachte, gesloten capsules uit gelatine en een weekmaker, zoals glycerol of sorbitol. De steekcapsules kunnen de werkzame stof in de vorm van een granulaat, b.v. gemengd met vulstoffen, zoals lactose, bindmiddelen, zoals zetmelen, en/of glijmiddelen, zoals talk of magnesiumstearaat, en eventueel stabilisatoren, bevatten. In 35 zachte capsules is de werkzame stof bij voorkeur in geschikte vloeistoffen, zoals oliën, paraffineolie of vloeibare polyethyleenglyco-len, opgelost of gesuspendeerd, waarbij eveneens stabilisatoren toegevoegd kunnen zijn.

Als rectaal toepasbare farmaceutische preparaten komen b.v. suppo-40 sitoria in aanmerking, die uit een combinatie van de werkzame stof met 670253 3 13 een basismassa voor suppositoria bestaan. Als suppusitoriummassa zijn b.v. natuurlijke of synthetische triglyceriden, paraffinekoolwaterstoffen, polyethyleenglycolen of hogere alkanolen geschikt. Voorts kunnen ook rectale gelatinecapsules toegepast worden, die een combinatie van 5 de werkzame stof met een basismassastof bevatten. Als basismassastof komen b.v. vloeibare triglyceriden, polyethyleenglycolen of paraffinekool waterstoffen in aanmerking.

Voor de parenterale toediening zijn in de eerste plaats waterige oplossingen van een werkzame stof in in water oplosbare vorm, b.v. een 10 in water oplosbaar zout, voorts suspensies van de werkzame stof, zoals geschikte olie-houdende injectiesuspensies, waarbij men geschikte lipo-fiele oplosmiddelen of dragers, zoals vette oliën, b.v. sesamolie, of synthetische vetzuuresters, b.v. ethyloleaat of triglyceriden, toepast of waterige injectiesuspensies, die stoffen voor het verhogen van 15 de viscositeit, b.v. natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol en/of dex-tran en eventueel ook stabilisatoren bevatten, geschikt.

Onderwerp van de uitvinding is voorts een werkwijze ter bereiding van geschikte farmaceutische preparaten, b.v. voor de behandeling van angsttoestanden, die gekenmerkt is, doordat men op op zichzelf bekende 20 wijze (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl}-feno^y3-2-propanol resp. het overeenkomstige racemaat of een farmaceutisch toepasbaar, niet toxisch zout daarvan eventueel onder mengen met gebruikelijke hulpstoffen en dragers tot geschikte preparaten verwerkt.

De dosering van de betreffende werkzame stof hangt van de soort 25 warmbloed!’gen, de leeftijd en de individuele toestand alsmede de toe-passingswijze af. Geschikte farmaceutische preparaten worden bij voorkeur eenmaal per dag toegediend.

Zo kunnen bij mensen b.v. dagelijkse doses van minder dan 40 mg p.o. toegepast worden. In het bijzonder worden dagelijkse doses 30 van ongeveer 10 tot 0,5 mg, bij voorkeur 10 tot ongeveer 4 mg, in de eerste plaats echter 3,5 tot 0,5 mg, in het bijzonder 2 mg, p.o. toegediend. Om op β-receptor-blokkerende effecten terug te voeren cardiocas-culaire verschijnselen te vermijden, worden dagelijkse doses van 4 resp. 3,5 tot 0,5 mg, in de eerste plaats 2 mg, p.o. aanbevolen.

35 De hiernavolgende voorbeelden lichten de hierboven beschreven uitvinding toe en dienen om de beschikbaarstelling van een typerende toepassingsvorm toe te lichten, echter geenszins de enige uitvoerings- en toepassingsvormen voor te stellen. Bovendien mag de uitvinding door de voorbeelden in haar omvang op geen enkele wijze beperkt worden.

40 Temperaturen worden in graden Celsius aangegeven.

870253 3

* '"K

14

Bereidingsvoorbeeld I

27.4 g (100 mmol) racemisch l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol en 16,7 g (110 mmol) 1-(+)-amandelzuur worden in 143 ml water opgelost en men laat een nacht uitkristalliseren. De kris- 5 tallen worden afgezogen en enkele malen uit zo weinig mogelijk water herkristalliseerd tot het smeltpunt 122-123°C bedraagt en een monster van de vrijgemaakte base een optische draaiing van [(x3q0: + 12 ± 1° (c » 5¾ in methanol) bezit.

Men verkrijgt aldus (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-10 propanol als zout van (+)-amandelzuur, waarbij de zuiverheid van het enantiomeer door middel van ^C-NMR als ^99¾ werd bepaald (90 MHz, CDC13). De base wordt hierna met water bevattend natriumhydroxide vrijgemaakt en met ethyl acetaat geëxtraheerd.

Bereidingsvoorbeeld II 15 Bereiding van het neutrale fumaraat 6.4 g (23 mmol) onzuiver (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol en 1,45 g (12,5 mmol) fumaarzuur worden in 45 ml isopropyl alcohol door verwarmen opgelost. Na het afkoelen kristalliseert neutraal (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-pro- 20 20 panol-fumaraat met een smp. van 165-166°, [a]D : + 19,4 ± 0,2° (c = 5,4¾ in water).

Bereidingsvoorbeeld III

Men kan voor de scheiding van enantiomeren voordelig ook van een produkt uitgaan, waarbij het ene enantiomeer, b.v. het (+)-enantiomeer 25 reeds verrijkt is.

Zo kristalliseert b.v. uit het racemische (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol met (-)-amandelzuur bij voorkeur het (-)-enantiomeer. Door alkalisch maken door middel van natriumhydroxide kan uit de moederloog de aan (+)-enantiomeer verrijkte base ge-30 isoleerd worden en met (+)-amandelzuur in het zuivere (+)-enantiomeer worden omgezet (analoog aan voorbeeld I).

Bereidingsvoorbeeld IV

Een oplossing van 9,8 g (0,045 mol) (R)-l,2-epoxy-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-propaan en 26,9 g (0,455 mol) isopropyl amine in 100 ml iso-35 propyl alcohol wordt 15 uur bij kamertemperatuur bewaard. Door afdampen van de vluchtige bestanddelen verkreeg men onzuiver (R)-l-isopropylami-no-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol als geelachtige olie, die een draaiing [a]^: + 11,8° ± 0,2° bezit [c = 5¾ in methanol].

40 Het vormt een neutraal fumaraat met een smp. van 165° (uit isopro- 870253 3 ér* > 15 pylalcohol) Ea]g°: + 19,0° ± 0,2° (c = 5¾ in water).

Het uitgangsepoxide kan volgens in de literatuur beschreven werkwijzen bereid worden: a) Uit o-(pyrrool-l-yl)-fenol en (R)-2,2-dimethyl-i,3-dioxolaan-4-me-5 thanol-p-tolueensulfonaat verkrijgt men door middel van natriumhydride in DMF het (S)-2,2-dimethyl-4-j[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-methyl}-l,3-dioxolaan met een smp. van 57-58° (uit petroleumether, [<x3q°: + 24,0° ± 0,2° (c * 5¾ in methanol).

b) Hydrolyse van de onder a) beschreven verbinding in 80%'s azijnzuur 10 gedurende 30 min. bij 80° geeft het (R)-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2- -propanol-l,2-diol met een smp. van 95-96° (uit ether), £a]D : + 1,6 (c = 5,5 in methanol).

c) Het onder b) beschreven diol wordt met de trimethylester van ortho-azijnzuur onder katalyse met trifluorazijnzuur tot het (2 R/S, 15 4S)-2-methoxy-2-methyl-4-([0-(pyrrool-l-yl)fenoxy]-methylj -1,3-dioxo-laan omgezet, dat onzuiver verder wordt toegepast.

d) De onder c) beschreven, onzuivere cyclische orthoëster wordt volgens M.S. Newman et al, J. Org. Chem. (1978), 38, 4203 met trimethyl-chloorsilaan in het chloorhydrinederivaat omgezet, dat door omzetten 20 met 2-n natriumhydroxide het (R)-l,2-epoxy-3-Eo-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-propaan geeft. Het onzuivere produkt wordt door “flach"-chromatografie over kiezel gel (elutie met tolueen) gezuiverd. De aldus verkregen kleurloze olie vertoont een optische draaiing van Ca3§°: - 25,8 ± 0,2°: [a]20 : - 81,6° (c = 5,3% fn methanol).

365

Formuleringsvoorbeeld A:

Filmdragees, dia als werkzame stof neutraal (+)-l-isopropylamino-30 3-[o-(pyrrooT-l-yl)-fenoxy]-2-propanol-fumaraat of racemisch 1-isopro-pylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol- waterstofchloride bevatten.

870253 3

* ' V

16

Samenstell ing:

Kern: werkzame stof 0,5 mg 5 siliciumdioxide-aerogel (Aerosil 200) 2,5 mg cellulose (Avicel PH 102) 36,0 mg lactose, kristallijn 180,0 mg magnesiumstearaat 1,5 mg natriumcarboxymethylzetmeel 19,5 mg 10 240,0 mg

Bekleding; hydroxypropylmethylcellulose (cel 1ulose-HP-M-603) 3,30 mg 15 glycerylpolyethyleenglycoloxystearaat (Cremophor RH 40) 0,15 mg ijzeroxide, gereduceerd 0,19 mg talk (PH) 2,93 mg titaandioxide (PH) 0,43 mg 20 7 mg

Totaal gewicht 247 mg

Formuleringsvoorbeeld B: 25 Filmdragees, die als werkzame stof neutraal (+)-l-isopropylamino- 3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol-fumaraat of racemisch 1-isopro-pylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol- waterstofchlori de bevatten.

30 Samenstelling;

Kern: werkzame stof 2,0 mg siliciumdioxide-aerogel (Aerosil 200) 2,5 mg cellulose (Avicel PH 102) 36,0 mg 35 lactose, kristallijn 180,0 mg magnesiumstearaat 1,5 mg natriumcarboxymethylzetmeel 18,0 mg 240,0 mg 8702 53 3 17

Bekleding: hydroxypropylmethylcel 1uiose (Cellulose-HP-M-603) 3,3 mg glycerylpolyethyleenglycoloxystearaat 5 (Cremophor RH 40) 0,2 mg ijzeroxide, gereduceerd 0,2 mg talk (PH) 2,9 mg titaandioxide (PH) 0,4 mg 7 mg 10 ----------

Totaalgewicht 247 mg

Formuleringsvoorbeeld C:

Filmdragees, die als werkzame stof neutraal (+)-l-isopropylamino-15 3-Co-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol-fumaraat of racemisch 1-isopro-pylamino-3-[o-(pyrrool-1-yl)-fenoxyJ-2-propanol- waterstofchloride bevatten.

Samenstelling: 20 Kern: werkzame stof 4,0 mg siliciumdioxide-aerogel (Aerosil 200) 2,5 mg cellulose (Avicel PH 102) 36,0 mg lactose, kristallijn 180,0 mg 25 magnesiumstearaat 1,5 mg natriumcarboxymethylzetmeel 16,0 mg 240,0 mg

Bekleding: 30 hydroxypropylmethylcel 1ul ose (Cellulose-HP-M-603) 3,3 mg glycerylpolyethyleenglycolo^stearaat (Cremophor RH 40) 0,2 mg ijzeroxide, gereduceerd 0,2 mg 35 talk (PH) 2,9 mg titaandioxide (PH) 0,4 mg 7 mg

Totaalgewicht 247,0 mg 8702 53 3

19 - V

18

Formuleringsvoorbeeld D:

Filmdragees, die als werkzame stof neutraal (+)-l-isopropylamino- 3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol-fumaraat of racemisch 1-isopro-pylamino-3-[o-(pyrrool-1-yl )-fenoxy]-2-propanol- waterstofchloride be-5 vatten.

Samenstelling:

Kern: werkzame stof 10,0 mg 10 siliciumdioxide-aerogel (Aerosil 200) 2,5 mg cellulose (Avicel PH 102) 34,0 mg lactose, kristallijn 174,0 mg magnesiumstearaat 1,5 mg natriumcarboxymethylzetmeel 18,0 mg 15 240,0 mg

Bekleding: hydroxypropylmethyl cel 1ulose (Cel 1ulose-HP-M-603) 3,3 mg 20 glycerylpolyethy1eenglycoloxystearaat (Cremophor RH 40) 0,2 mg ijzeroxide, gereduceerd 0,2 mg talk (PH) 2,9 mg titaandioxide (PH) 0,4 mg 25 7,0 mg

Totaal gewicht 247,0 mg

Bereidingswijze: 30 De bestanddelen van de kern worden gemengd en het homogene mengsel wordt tot tabletten geperst.

De tabletten worden met de lak bekleed, die uit de beschreven bestanddelen bestaat, die wederom b.v. in water opgelost of gesuspendeerd werden.

35 Op analoge wijze zoals in de formuleringsvoorbeelden A-D kunnen samenstellingen met verschillend gehalte werkzame stof bereid worden, waarbij het (+)-enantiomeer resp. het racemaat ook in vrije vorm of in de vorm van een ander farmaceutisch toepasbaar, niet-toxisch zout kan worden verwerkt.

8702 53 3

Claims (12)

1. (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrooT«l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een zout» in het bijzonder farmaceutisch toepasbaar, niet toxisch zout 5 ervan.

2. (+)-l-isopropylamino-3-ro-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een zout» in het bijzonder een farmaceutisch toepasbaar, niet-toxisch zout ervan ter toepassing bij een werkwijze voor de therapeutische behandeling van het menselijke of dierlijke lichaam.

3. Werkwijze ter bereiding van (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool- 1-yl)-fenoxy]-2-propanol en zouten ervan, met het kenmerk, dat men a) racemisch 1-isopropylami no-3-[o-(pyrrool-1-yl)-fenoxy]-2-propanol of een zout daarvan in het (+)-enantiomeer splitst, of b) een enantiomeer met formule 1, 15 waarin enerzijds Xj en X2 tezamen -0- voorstellen of anderzijds Xj hydroxy en X2 reactief veresterd hydroxy, in het bijzonder halogeen of sulfonyloxy, voorstellen, met isopropylamine omzet, of c) het (R)-enantiomeer met formule 2 hydrolyseert, of d) van de (R)-enantiomere verbinding met formule 3, waarin Sch een ge-20 brui keiijkerwijze voor de bescherming van aminogroepen toegepaste groep voorstelt, de beschermingsgroep afsplitst, of e) uitgaande van het (R)-enantiomeer met formule 4, de pyrrool-l-yl-ring opbouwt en/of verkregen vrij (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol in een zout omzet of een verkregen zout van 25 (+)-l-isopropylamino-3-Co-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol in het vrije enantiomeer omzet.

4. Farmaceutische preparaten, die als werkzame stof (+j-l-isopro-pylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet toxisch zout daarvan, bevatten.

5. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 4 voor de behande ling van angsttoestanden, die als werkzame stof (+)-l-isopropyïamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet toxisch zout daarvan bevatten.

6. Farmaceutische preparaten volgens een van de conclusies 4 of 5, 35 met het kenmerk, dat als werkzame stof het fumaraat van (+)-l-isopro- pylamino-3-Eo-(pyrrool-1-yl)-fenoxy]-2-propanol toegepast wordt.

7. Farmaceutische preparaten, volgens een van de conclusies 4-6, met het kenmerk, dat de werkzame stof in dagelijkse doses van minder dan 40 mg p.o., in het bijzonder van ongeveer 10 tot ongeveer 40 0,5 mg p.o., in de eerste plaats 3,5 tot 0,5 mg p.o., toegediend wordt. 870253 3 r ' -v-

8. Toepassing van (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fe-noxy]-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet toxisch zout daarvan, ter bereiding van farmaceutische preparaten voor de behandeling van angsttoestanden.

9. Farmaceutische preparaten voor de behandeling van angsttoestan den, die als werkzame stof l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl}-fe-ηοίθΟ-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet toxisch zout daarvan bevatten.

10. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 9, met het ken-10 merk, dat het waterstofchloride van l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l- yl)-fenoxy]-2-propanol als werkzame stof wordt toegepast.

11. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat de werkzame stof in dagelijkse doses kleiner dan 40 mg p.o., in de eerste plaats van 3,5 tot 0,5 mg p.o. toegediend 15 wordt.

12. Toepassing van l-isopropylamino-3-[o-(pyrrool-l-yl)-fenoxy]-2-propanol of een farmaceutisch toepasbaar, niet-toxisch zout daarvan ter bereiding van farmaceutische preparaten volgens een van de conclusies 9 tot 11. ++++++++++ 870253 3 •T· ÏS^»· /\ ·«· · · I >\A Urii, A .=. /\ o i >v! JL. «· Y o Vch(ch3)2 Ó-CHz-CH—CH2 A y\ I >\/ 0H O-CH 2 -Ol-CH 2 —N-CH ( CH3 ) 2 Sch 4 /\. HzN-i^ J· è-CHa-ÏH-CHa-HH-ilHi CH3 ) a 870 2 53 3