CN100509738C - 1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及菲甲醇类抗疟药物中间体的制备方法。现有方法需用到四醋酸铅作为氧化剂,污染治理难度大,治理成本高;反应条件苛刻,无水要求高,副反应多,后处理复杂。本发明的特征是1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇在以铜盐为催化剂,空气为氧化剂,在有机溶剂存在下与1,10-菲咯啉和肼二甲酸二乙酯进行氧化反应,得到1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛。本发明为绿色环保的制备方法,反应条件温和易控,无毒性,产品的纯度、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及的是关于菲甲醇类抗疟药物中间体1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制备方法。
背景技术
菲甲醇类抗疟药物是一类有效的疟疾治疗药,作为杀裂殖体剂,它们对于无性生殖的红细胞内期疟原虫具有高度的杀灭活性。临床被用于治疗因恶性疟原虫或间日疟原虫感染而引起的单一或混合急性疟疾。其代表药物有卤泛群、脱丁基卤泛群等。菲甲醇类抗疟药物的结构式如下:
其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、丁基,R2为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基,HX为盐酸、酒石酸、草酸、马来酸。
菲甲醇类抗疟药物的关键中间体是1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛,结构式为:
1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法最早见于W.T.Colwell,Journal ofMedicinal Chemistry,1972,vol.15,No.7pp.771-775,是以1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸为原料,经还原得1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇,再经四醋酸铅氧化得到1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛,美国专利5711966也使用了同样的方法。
以上方法需用到四醋酸铅作为氧化剂,具有许多的缺点:1、收率不高,为78%左右,产品纯度差、熔点偏低;2、四醋酸铅废渣及反应废渣均有大量的有毒含铅化合物,污染治理难度大,治理成本高;3、四醋酸铅氧化操作难度大,条件苛刻,无水要求高,副反应多,后处理复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷,提供了一种无毒性、副反应少、反应条件温和易控的绿色合成方法,降低操作难度,方便后处理,提高产品纯度和收率。
为此,本发明采用如下的技术方案:1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇在以铜盐为催化剂,空气为氧化剂,在有机溶剂存在下与1,10—菲咯啉和肼二甲酸二乙酯进行氧化反应,得到1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛。由于采用空气为氧化剂,无水要求低。本发明为绿色环保的制备方法,反应条件温和易控,无毒性,产品的纯度、收率高。本发明采用的原料1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇可按美国专利5711966方法进行合成,也可从市场上购买得到。
所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,氧化反应结束后将生成物过滤,然后用有机溶剂洗涤滤饼;有机溶剂为石油醚、卤代烷、醚类、酮类或芳香烃类溶剂,优选环己烷或甲苯。
所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,所述的铜盐优选氯化亚铜或溴化亚铜。
所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇与铜盐、1,10—菲咯啉、肼二甲酸二乙酯用量的摩尔比为1:0.01~0.05:0.01~0.05:0.01~0.05,优选为1:0.02~0.03:0.02~0.03:0.02~0.03。
所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,氧化反应的温度是0~150℃,优选60~80℃。
所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,氧化反应的时间为10~50小时。
本发明具有以下有益效果:反应条件温和易控,工艺操作简单,无毒性,无环境污染,是一种绿色制备方法;无水要求低,副反应少,后处理简单,产品纯度高,收率高。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000毫升四口瓶中,加入34.7克1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.10摩尔)和800毫升甲苯,加入0.3克氯化亚铜(3毫摩尔)和0.6克1,10-菲咯啉(3毫摩尔),加入0.53克肼二甲酸二乙酯(3毫摩尔)和27.6克碳酸钾(0.20摩尔),搅拌升温,于60℃缓慢通入空气进行鼓泡反应40小时。反应完毕,过滤,滤饼用3×100毫升甲苯洗涤,合并甲苯,将甲苯减压浓缩到100毫升,冷却到20℃以下,析出产品1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛,过滤,烘干,得微黄白色固体,烘干得产物28.0克,收率81.1%。熔点185.5~185.8℃,含量99.5%(HPLC)。
实施例2
重复实施例1的操作,仅将实施例1中的氯化亚铜改为0.4克溴化亚铜(2.8毫摩尔),反应时间30小时,得产物收率80.5%。
实施例3
重复实施例1的操作,将实施例1中的反应温度提高到80℃,反应时间20小时,得产物收率79.5%。
实施例4
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000毫升四口瓶中,加入34.7克1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.10摩尔)和800毫升环己烷,加入0.3克氯化亚铜(3毫摩尔)和0.6克1,10-菲咯啉(3毫摩尔),加入0.53克肼二甲酸二乙酯(3毫摩尔)和27.6克碳酸钾(0.20摩尔),搅拌升温,于50℃缓慢通入空气进行鼓泡反应48小时。反应完毕,过滤,滤饼用3×200毫升环己烷洗涤,合并环己烷,将环己烷减压浓缩到100毫升,冷却到10℃以下,析出产品1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛,过滤,烘干,得微黄白色固体,烘干得产物28.5克,收率82.5%。熔点185.3—185.7℃,含量99.5%(HPLC)。
实施例5
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000毫升四口瓶中,加入实例4反应完毕过滤所得滤饼和800毫升环己烷,先升温到80℃回流脱水3小时,再补加入0.1克氯化亚铜(1毫摩尔),加入0.26克肼二甲酸二乙酯(1.5毫摩尔),加入34.7克1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.10摩尔)搅拌升温,于60℃缓慢通入空气进行鼓泡反应40小时。反应完毕,过滤,滤饼用3×200毫升环己烷洗涤,合并环己烷,将环己烷减压浓缩到100毫升,冷却到10℃以下,析出产品1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛,过滤,烘干,得微黄白色固体,烘干得产物28.3克,收率82.1%。熔点185.3—185.9℃,含量99.5%(HPLC)
比较实施例(现有方法)
将无水处理过的480毫升吡啶用干燥的氩气饱和,然后将18.5克(0.0536摩尔)1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇溶于此吡啶中,冷却至0~5℃,加入48.7克(1.1摩尔)四醋酸铅,室温下搅拌5小时,反应完毕,用560毫升水稀释,过滤,收集固体,干燥,然后用四氢呋喃4×200毫升萃取。合并萃取液,减压浓缩得固体17.2克,以乙酸乙酯为洗提剂经硅胶柱层析,得产品14.4克,收率78.6%。
Claims (9)
1、1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇在以铜盐为催化剂,在有机溶剂存在下与1,10—菲咯啉和肼二甲酸二乙酯进行氧化反应,缓慢通入氧化剂空气进行鼓泡反应,得到1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛。
2、根据权利要求1所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是氧化反应结束后将生成物过滤,然后用有机溶剂洗涤滤饼。
3、根据权利要求1或2所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是所述的有机溶剂为石油醚、己烷、卤代烷、醚类、酮类或芳香烃类溶剂。
4、根据权利要求1或2所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是所述的有机溶剂为环己烷或甲苯。
5、根据权利要求1或2所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是所述的铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜。
6、根据权利要求1或2所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇与铜盐、1,10—菲咯啉、肼二甲酸二乙酯用量的摩尔比为1:0.01~0.05:0.01~0.05:0.01~0.05。
7、根据权利要求6所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是所述的摩尔比为1:0.02~0.03:0.02~0.03:0.02~0.03。
8、根据权利要求1或2所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是氧化反应的温度为60~80℃。
9、根据权利要求1或2所述的1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法,其特征是氧化反应的时间为10~50小时。
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邻硝基苯甲醛合成工艺研究. 田澍,魏运洋.精细化工中间体,第31卷第5期. 2001 |
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配位催化氧化合成邻硝基苯甲醛的工艺研究. 魏运洋等.化学反应工程与工艺,第17卷第2期. 2001 |
配位催化氧化合成邻硝基苯甲醛的工艺研究. 魏运洋等.化学反应工程与工艺,第17卷第2期. 2001 * |
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