CN112794837A

CN112794837A - 一种异色满化合物的合成方法

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Publication number: CN112794837A
Application number: CN201911108922.3A
Authority: CN
Inventors: 汤峨; 廖明洪; 胡代辉; 孙琦
Original assignee: Yunnan University YNU
Current assignee: Yunnan University YNU
Priority date: 2019-11-13
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2021-05-14
Anticipated expiration: 2039-11-13
Also published as: CN112794837B

Abstract

本发明公开了一种异色满化合物的合成方法，包括：在3,4,5‑三甲氧基苄醇中加入二氯甲烷、三溴化磷，反应得到1‑溴甲基‑3,4,5‑三甲氧基苯；在反应器中加入四氢呋喃、肉桂醇、氢化钠和1‑溴甲基‑3,4,5‑三甲氧基苯，反应得到1‑[(肉桂氧基)甲基]‑3，4，5‑三甲氧基苯；将三聚氰酸加入到氢氧化钾水溶液的反应器中反应，再滴加将硝酸银的水溶液，反应得到异氰脲酸银；向反应器中加入异氰脲酸银、苯基硒溴和无水二氯甲烷，反应得到N,N,N‑三苯基硒基异氰脲酸酯；再将N,N,N‑三苯基硒基异氰脲酸酯、二氯甲烷、三氟化硼乙醚和1‑[(肉桂氧基)甲基]‑3，4，5‑三甲氧基苯化合物混合反应，得到目标产物。本发明反应操作简单，反应条件温和，产率较高，环境友好。

Description

一种异色满化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，更具体的说是涉及一种异色满化合物的合成方法。

背景技术

异色满属于异苯并吡喃类杂环化合物，最开始人们发现的左旋抗菌素橘霉素就是具有异色满结构的化合物，他们是从土曲菌和念珠状曲菌这类菌中分离得到的。随着时间的推移，从事植物化学分离的科学家们又相继发现了许多的天然产物都具有异色满结构。因此对于具有异色满结构的化合物的合成也引起了化学家们的浓厚兴趣，对这化合物的合成进行了深入的研究，自从Normant进行人工合成异色满环以来，科学家们就对以异色满为母环进行结构的变化，寻找出具有很好的药物活性的化合物，后期对于该化合物的生物活性进行了检测，发现该类型的化合物都具有有镇痛、降压、抗炎、杀菌、抗组胺和抗肿瘤等药理作用，因此异色满化合物在新药的研发具有重要的价值。

目前，异色满化合物的合成方法主要集中在通过Pd(0)催化碳碘化形成的异色满化合物(Org.Lett.,2012,14,18,4806–4809)或用α-甲基苯乙烯用对氟甲磺酸作为催化剂，在不同条件下分别高选择性地合成了α-MS线性二聚体和α-MS环状二聚体(化工进展,2012,31(9):2053-2057.)以及碘催化苯乙烯衍生物和硫酚衍生物在110℃高温下生成硫代的(E)-1,3-二苯基-1-丁烯衍生物(European Journal of Organic Chemistry,2017,3311–3317.)，此外还有苯乙烯和醇通过S/Al-MCM-41-40催化(E)-1,3-二苯基-1-丁烯(Molecular Catalysis,2018,452,46–53.)等等。

但是，从上面的文献可以看出，最开始由β-苯乙醇和多聚甲醛为反应底物，以氯化氢催化合成异色满化合物，该方法有对环境污染严重，产率底且反应时间长等缺陷，后来又相继用三氯化锌和对甲苯磺酸代替氯化氢催化进而降低了环境的污染。随着科学的发展，相继出现了许多合成异色满化合物的路线，但是还没有利用有机硒试剂参与反应形成碳-碳键合成异色满化合物的文献报道。

因此，如何提供一种原料易得、简单高效、反应条件温且操作简单的制备异色满化合物的方法，是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种制备方法简单、易操作且收率高的合成异色满化合物的方法。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在氮气保护，将3,4,5-三甲氧基苄醇加入到反应器中，注入无水二氯甲烷，冷却至-5～10℃，再将三溴化磷滴加到反应体系中，反应0.5～2h，升至室温，搅拌过夜，加冰块猝灭，分液萃取，合并有机相，干燥浓缩，分离纯化，得到1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯；

(2)在氮气保护下，在反应器中加入无水四氢呋喃和R基取代的肉桂醇，将反应体系冷却至-10～10℃，分批缓慢加入氢化钠，搅拌0.5～2h，加入1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯，升至室温，并反应12～48h，盐酸淬灭，洗涤萃取，合并有机相，干燥浓缩，分离纯化，得到1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物；

(3)将三聚氰酸加入到氢氧化钾水溶液的反应器中，缓慢加热至85～95℃反应20～45分钟，反应完成后冷却至室温，将硝酸银的水溶液缓慢滴加到上述混合物中，反应1h后，过滤收集沉淀，洗涤，干燥，得到异氰脲酸银；

(4)在氮气保护下，向反应器中加入干燥的异氰脲酸银、苯基硒溴和无水二氯甲烷，室温下搅拌，过滤，减压浓缩，加入干燥的石油醚结晶，过滤得到N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸酯；

(5)在反应器中加入N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸酯和二氯甲烷，再加入三氟化硼乙醚和步骤(2)得到的化合物，回流1～3h，淬灭萃取，合并有机相，干燥浓缩，分离纯化，得到异色满化合物。

进一步地，肉桂醇的制备方法为：室温下，加入丙二酸和R基取代的芳香醛，无水吡啶作溶剂，搅拌，将反应物溶解后，加入六氢吡啶做催化剂，加热到85～95℃反应，待反应完毕，浓缩，加入盐酸结晶，过滤洗涤，重结晶，真空干燥得到肉桂酸(其中，丙二酸和R基取代的芳香醛的摩尔比为1:0.6～1:1，丙二酸的质量与有机溶剂的体积比为0.5:1～1:5，反应温度为85～95℃，反应时间为4～8h；)；

在氮气保护下，将制得的肉桂酸和对甲苯磺酸放入反应器中，无水乙醇作溶剂，加热到80～95℃并回流，冷却，石油醚处理，洗涤，干燥，浓缩，得到肉桂酸乙酯(肉桂酸和对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.2～1:1，肉桂酸的质量和有机溶剂的体积比为1:10～1:50，反应温度为80～95℃，反应时间为4～10h；后处理步骤为石油醚处理后，碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到产物)；

在氮气保护下，将得到的肉桂酸乙酯加入无水的四氢呋喃中溶解，并降温至-78～-60℃，滴加二异丁基氢化铝，滴加完成，搅拌0.5～1.5h，升温至室温，搅拌0.5～3h，然后导入0.2～1N0～5℃稀盐酸水溶液中，恢复室温，加乙酸乙酯，萃取滤液，合并有机相，干燥过滤，浓缩，得到R基取代的肉桂醇(肉桂酸乙酯和二异丁基氢化铝的摩尔比1:1.5～1:3，肉桂酸的质量和有机溶剂的体积比为1:5～1:20；此步骤采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥)。

进一步地，本发明中3,4,5-三甲氧基苄醇的制备方法如下：在室温条件下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛加入到反应器中，再加入无水乙醇，超声溶解，再冷却至-5～10℃，少量分批加入硼氢化钠，待加完搅拌0.5～2h后，将体系升至室温，反应0.5～4h，减压浓缩，分液萃取，合并有机相，干燥，过滤浓缩得到3,4,5-三甲氧基苄醇。

具体地说，所述3,4,5-三甲氧基苯甲醛的质量与有机溶剂的体积比为1:5～1:15，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5～1:1。

进一步地，苯基硒溴的制备方法为：在氮气保护下，将镁屑加入反应器，在恒压滴液漏斗中加入无水乙醚和干燥的溴苯，混匀后，将其滴加到反应体系中，用加热的方式将体系引发，滴加完成，升至35～45℃回流反应1～3h。然后分批少量加入硒粉。反应0.5～3h后，将体系倒入碎冰中，缓慢加入浓盐酸，乙醚萃取，合并有机层，减压回收乙醚，向剩余物中加入乙醇和氢氧化钾，搅拌过夜，抽滤得到二苯基二硒醚；

在反应器中加入二氯甲烷和上述制备的二苯基二硒醚，待完全溶解后，降至-5～10℃下，缓慢滴加液溴。滴完之后在室温下搅拌反应1～4h，减压浓缩，重结晶，真空干燥得到铁锈色晶体，即苯基硒溴。

具体地说，所述镁屑的质量和无水乙醚的体积比为29:150～29:1000，镁屑和溴苯的摩尔比为1:0.9～1:1.2，镁屑和硒粉的摩尔比为0.8:1～1.2:1，回流温度为35～45℃，回流的时间为1～3h；镁屑的质量和碎冰的体积比为1:20～1:100，镁屑的质量和浓盐酸的体积比为1:5～1:10，乙醚萃取三次每次100mL，剩余物和加入乙醇的体积比为1:2～1:5，氢氧化钾5～15粒。

优选的，所述二苯基二硒醚的质量和二氯甲烷的体积比为1:3～1:15，二苯基二硒醚和液溴的摩尔比为0.9:1～1:1.3。

其中，肉桂酸化合物的化学式为

肉桂酸乙酯化合物的化学式为

肉桂醇化合物的化学式为

1-溴甲基-3，4，5-三甲氧基苯的化学式为

1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物的化学式为

二苯基二硒醚的化学式为

苯基硒溴的化学式为

异三聚氰酸银盐的化学式为

N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸酯的化学式为

本发明制备得到的异色满化合物的化学式为

优选的，所述R基为-H，-F，-Br，-Cl，-OCH₃，-CH₃，-Ph中的任一种。

优选的，所述步骤(1)中3，4，5-三甲氧基苄醇与三溴化磷的摩尔比为1:1～1:3，所述反应在-5～5℃下反应0.5～2h。

优选的，所述步骤(1)中采用二氯甲烷分三次萃取；无水硫酸镁干燥；硅胶快速色谱柱分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝8:1)。

优选的，所述步骤(2)中，R基取代的肉桂醇与氢化钠的摩尔比为1:1～1.3；R基取代的肉桂醇的摩尔和四氢呋喃的体积比为1:2～1:4；R基取代的肉桂醇与1-溴甲基-3，4，5-三甲氧基苯的摩尔比为1:1.2～1:1.5，反应体系在-5～5℃下搅拌0.5-1.2h。

优选的，所述步骤(2)中依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤；二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙醚萃取；无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；硅胶快速色谱柱分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5:1)。

优选的，所述步骤(3)中三聚氰酸和氢氧化钾的摩尔比为1:2～1:4，三聚氰酸和硝酸银的摩尔比为1:4～1:7。

优选的，所述步骤(4)中异氰脲酸银和苯基硒溴的摩尔比为1:3～1:5，异氰脲酸银摩尔和无水二氯甲烷体积比为1:4-1:7，室温下反应10～16h，浓缩后的溶液和石油醚的体积比为1:2～1:4。

优选的，所述步骤(5)中1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物和N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸酯的摩尔比为1:1～1:3；1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物的摩尔和二氯甲烷的体积比为1:15～1:25；1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:0.3～1:1.0，体系的反应温度55～65℃。

优选的，所述步骤(5)中采用饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物摩尔和饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为1:15～1:30；采用二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙醚萃取，无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，硅胶快速色谱柱分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5:1)。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：

本发明中通过以1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物和N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸酯为主要原料制备出异色满化合物，反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，环境友好，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下述实施例中取代异色满化合物的合成：在氮气的保护下，向干燥的50mL的两颈圆底烧瓶中加入0.11g的TPSCA(0.183mmol)，用注射器加入无水的二氯甲烷10mL将其溶解，之后加入取代的1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物(0.5mmol)，再向反映体系加入0.6mol的BF₃·Et₂O作为催化剂在60℃回流2h。待反应完成后加入10mL的饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷多次进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩去除部分溶剂，得到的粗产品用薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1),最终的得到的取代的异色满化合物为油状黄色液体(Scheme 79)，产率为60-95％。

实施例1

取代异色满化合物5，6，7-三甲氧基-4-苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(1)的合成，包括以下步骤：

步骤(1)：在室温条件下，向干燥的250mL两口圆底烧瓶装上搅拌子和回流装置，然后加入8.32g的丙二酸(80mmol)和取代的芳香醛(64mmol)，加入80mL的无水吡啶作为体系的溶剂，搅拌几分钟将其反应物溶解后，加入几滴六氢吡啶作为体系的催化剂，将反应体系加热到90℃进行回流5h，用TLC进行检测，待反应完全后，冷却至室温，通过减压浓缩除去多余的溶剂，之后将40mL浓度为3mol/L的盐酸缓慢的滴加到浓缩之后的剩余物中，就会立即观察到有大量的固体析出，将悬浊的混合物经过过滤后再洗涤，得到大量的白色固体即为产物粗品，最后经过重结晶和真空干燥后得到肉桂酸化合物。

步骤(2)：氮气保护下，向干燥的250mL的两颈烧瓶中加入2g步骤(1)中得到的化合物(40mmol)和2g对甲苯磺酸，并且在两颈烧瓶上装有回流冷凝管和磁力搅拌，再向两颈烧瓶中加入40mL的无水乙醇，将烧瓶置于油浴锅加热到90℃并且反应回流6h，将反应体系移出油浴锅并自然冷却至室温，用石油醚处理后，分别用水和10％碳酸钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得无色液体，即为取代的肉桂酸乙酯化合物。

步骤(3)：氮气保护下，向干燥的200mL的两颈试管反应器中加入4.5g步骤(2)中得到的化合物(25mmol)并且加入50mL的无水THF进行溶解后，在-78℃条件下缓慢滴加55mL的1.0M DIBAl-H(55mmol)，滴加完成后在-78℃搅拌1h，然后将反应体系转移到室温搅拌1h，通过TLC检测，待反应结束后，将其倒入0.5N冷稀盐酸溶液中，待恢复到室温后会产生大量胶状固体，加入乙酸乙酯搅拌后过滤，将滤液用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后过滤，经过旋蒸减压浓缩得到无色液体，即为取代的肉桂醇化合物。

步骤(4)：在室温条件下，将11.86g(60mmol)的3,4,5-三甲氧基苯甲醛加入到含搅拌子的250mL的单口烧瓶里，再加入120mL的无水乙醇，将烧瓶放入超声中进行溶解，再将烧瓶转移到冰浴中冷却至0℃，待体系温度降到0℃时，少量分批加入3.4g(45mmol)的硼氢化钠，待加完搅拌1h后，将体系自然升温到室温，再反应1h，减压浓缩除去多余的无水乙醚，加入50mL水，将混合无转移到分液漏斗中，再用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得到3,4,5-三甲氧基苄醇。

将上述的3,4,5-三甲氧基苄醇加入到含搅拌子的250mL两口圆底烧瓶中，经过氮气保护后，注入无水二氯甲烷将其溶解，然后将体系转移到冰浴中冷却至0℃，几分钟后将24.1g(90mmol)的三溴化磷缓慢滴加到0℃的反应体系中，反应1h后将混合物移除冰浴自然升温至室温，搅拌过夜后，将少量冰块加入到体系中进行猝灭，开始会明显观察到会产生大量的气泡，待气泡消失后继续加入冰块，直到体系不再产生气泡并且溶液呈现白色即可。最后将反应体系转移到分液漏斗用二氯甲烷进行三次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品，最后通过硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc：V/V＝8/1)，得到产物13.1g的1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯

步骤(5)：在氮气保护下，向含搅拌子的100mL两口试管反应器中加入10mmol的步骤(3)中得到的化合物，注入干燥的30mL四氢呋喃进行溶解，随后将反应体系冷却至0℃，搅拌十分钟后，分批次缓慢加入0.48g的60％氢化钠(12mmol)，待加完后在0℃下搅拌1h后，将3.4g(13mmol)的步骤(4)中得到的化合物加入到该体系中，再将体系自然升温至室温并且反应24h。通过TLC检测反应完全后，将10％的盐酸容易进行猝灭，饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，将混合物转移到分液漏斗中用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品产物，再用硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1)，最终得到1-[(肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物。

步骤(6)：往1000mL圆底三颈烧瓶里加入干燥的搅拌子和干燥的29g(1.215mol)镁屑，装上回流和恒压滴液漏斗装置，通过氮气保护后，注入100mL无水乙醚浸没镁屑，往恒压滴液漏斗中加入200mL无水乙醚和190g(1.215mol)干燥的溴苯，将二者在恒压滴液漏斗中混匀后，少量滴加到反应体系中，用加热的方式将体系引发后，可观察到乙醚不停的沸腾而产生大量的气泡，停止加热，再将漏斗中的混合液缓慢滴加到反应体系，待滴加完成后，将体系移到40℃油浴锅下回流2h。然后在快速搅拌下，分批少量加入96g(1.215mol)硒粉，加入硒粉后能够明显观察到体系更加沸腾，待不再剧烈反应时继续加入少量硒粉直到全部加完。反应1h后，将体系倒入2L碎冰中，缓慢加入浓盐酸(200mL)产生大量的热至冰块完全被融化，将其搅拌十分钟观察没有热量产生后用乙醚(100mL×3)萃取，合并有机层，减压回收乙醚，向剩余物中加入400mL 95％乙醇和10粒氢氧化钾，搅拌过夜有大量黄色固体析出，抽滤得到二苯基二硒醚的粗品，将滤液继续搅拌过夜，重复三次，得146g二苯基二硒醚

步骤(7)：往100mL圆底烧瓶里加入3.74g(12mmol)步骤(6)的得到的化合物和15mL二氯甲烷，快速搅拌，待完全溶解后将体系置于0℃下，缓慢滴加0.6mL(12mmol)液溴。滴完之后在室温下搅拌反应2h，减压回收二氯甲烷，得铁锈色固体，用石油醚重结晶，真空干燥得到铁锈色晶体4.8g。

步骤(8)：将三聚氰酸(0.645g，5mmol)加入到含KOH(0.840g，15mmol)的H₂O(30mL)溶液的单口瓶中。将混合物缓慢加热至90℃后保持30分钟，然后自然冷却至室温。将硝酸银(4.25g，25mmol)溶解在H2O(10mL)中，在快速搅拌下，将其缓慢滴加到上述混合物中，待体系由暗灰色变成白色后继续滴加，直到全部加完。反应1h后，过滤收集白色沉淀，用水洗涤多次，在100℃下干燥，得到0.337g异氰脲酸银盐(Scheme 72)，将其研磨成粉状，为白色固体。

步骤(9)：氮气保护下，向干燥的50mL两口圆底烧瓶里加入0.90g(2mmol)干燥的步骤(8)的化合物和步骤(7)的化合物(7mmol)，加入无水二氯甲烷(10mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌12h，滤出黄色沉淀的溴化银，减压蒸发少量滤液，然后加入干燥的石油醚(50mL)后大量白色固体析出，减压过滤得到0.89g白色固体产物即为N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸(TPSCA)。

步骤(10)：在氮气的保护下，向干燥的50mL的两颈圆底烧瓶中加入0.11g的步骤(9)的化合物(0.183mmol)，用注射器加入无水的二氯甲烷10mL将其溶解，之后加入取代的步骤(5)的化合物(0.5mmol)，再向反映体系加入60％的BF3·Et2O作为催化剂在60℃回流2h。待反应完成后加入10mL的饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷多次进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩去除部分溶剂，得到的粗产品用薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1),最终得到异色满化合物(5，6，7-三甲氧基-4-苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(1))，获得异色满化合物(1)的结构式为

(产率为95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.46-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.33-7.31(m,1H),7.12(t,J＝2Hz,1H),6.57(s,1H),4.80(d,J＝2Hz,2H),4.67(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.88(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.4,152.3,141.8,141.0,135.3,128.5,127.6,126.4,122.9,122.2,107.0,74.0,72.8,61.4,60.9,56.1ppm；IR(KBr,cm^-1):2938,2839,1724,1596,1495,1453,1327,1235,1127,1035,755；HRMS(ESI⁺):calcd for[C₁₉H₂₀NaO₄]⁺:335.1259,found 335.1254。

实施例2

5，6，7-三甲氧基-4-(4’-甲基)苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(2)的合成，包括以下步骤：

步骤(1)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(1)制备获得4-甲基肉桂酸化合物。

步骤(2)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(2)制备获得4-甲基肉桂酸乙酯化合物。

步骤(3)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(3)制备获得4-甲基肉桂醇化合物。

步骤(4)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(4)制备获得3,4,5-三甲氧基苄醇。

将上述的3,4,5-三甲氧基苄醇加入到含搅拌子的250mL两口圆底烧瓶中，经过氮气保护后，注入无水二氯甲烷将其溶解，然后将体系转移到冰浴中冷却至-5℃，几分钟后将20.1g(75mmol)的三溴化磷缓慢滴加到-5℃的反应体系中，反应2h后将混合物移除冰浴自然升温至室温，搅拌过夜后，将少量冰块加入到体系中进行猝灭，开始会明显观察到会产生大量的气泡，待气泡消失后继续加入冰块，直到体系不再产生气泡并且溶液呈现白色即可。最后将反应体系转移到分液漏斗用二氯甲烷进行三次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品，最后通过硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc：V/V＝8/1)，得到产物9.2g的1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯

步骤(5)：在氮气保护下，向含搅拌子的100mL两口试管反应器中加入步骤(3)中得到的化合物10mmol，注入干燥的20mL四氢呋喃进行溶解，随后将反应体系冷却至-5℃，搅拌十分钟后，分批次缓慢加入0.40g的60％氢化钠(10mmol)，待加完后在-5℃下搅拌1.2h后，将3.14g(12mmol)的步骤(4)中得到的化合物加入到该体系中，再将体系自然升温至室温并且反应40h。通过TLC检测反应完全后，将10％的盐酸水溶液进行猝灭，依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤；将混合物转移到分液漏斗中用氯仿和乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，经过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去氯仿和乙酸乙酯，得到粗品，再用硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1)，最终得到1-[(4’-甲基肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物。

步骤(6)：往1000mL圆底三颈烧瓶里加入干燥的搅拌子和干燥的29g(1.215mol)镁屑，装上回流和恒压滴液漏斗装置，通过氮气保护后，注入50mL无水乙醚浸没镁屑，往恒压滴液漏斗中加入100mL无水乙醚和171g(1.094mol)干燥的溴苯，将二者在恒压滴液漏斗中混匀后，少量滴加到反应体系中，用加热的方式将体系引发后，可观察到乙醚不停的沸腾而产生大量的气泡，停止加热，再将漏斗中的混合液缓慢滴加到反应体系，待滴加完成后，将体系移到36℃油浴锅下搅拌反应4h。然后在快速搅拌下，分批少量加入120g(1.519mol)硒粉，加入硒粉后能够明显观察到体系更加沸腾，待不再剧烈反应时继续加入少量硒粉直到全部加完。反应1h后，将体系倒入580mL碎冰中，缓慢加入浓盐酸(145mL)产生大量的热至冰块完全被融化，将其搅拌10分钟观察没有热量产生后用乙醚(100mL×3)萃取，合并有机层，减压回收乙醚，向剩余物中加入200mL 95％乙醇和5粒氢氧化钾，搅拌过夜有大量黄色固体析出，抽滤得到二苯基二硒醚的粗品，将滤液继续搅拌过夜，重复三次，得96g二苯基二硒醚

步骤(7)：往100mL圆底烧瓶里加入3.74g(12mmol)步骤(6)的得到的化合物和11.2mL二氯甲烷，快速搅拌，待完全溶解后将体系置于-5℃下，缓慢滴加0.67mL(13.3mmol)液溴。滴完之后在室温下搅拌反应4h，减压回收二氯甲烷，得铁锈色固体，用石油醚重结晶，真空干燥得到铁锈色晶体2.0g。

步骤(8)：将三聚氰酸(0.645g，5mmol)加入到含KOH(0.56g，10mmol)的H₂O(30mL)溶液的单口瓶中。将混合物缓慢加热至85℃后保持45分钟，然后自然冷却至室温。将硝酸银(2.55g，15mmol)溶解在H₂O(10mL)中，在快速搅拌下，将其缓慢滴加到上述混合物中，待体系由暗灰色变成白色后继续滴加，直到全部加完。反应2h后，过滤收集白色沉淀，用水洗涤多次，在100℃下干燥，得到0.206g异氰脲酸银盐(Scheme 72)，将其研磨成粉状，为白色固体。

步骤(9)：氮气保护下，向干燥的50mL两口圆底烧瓶里加入0.90g(2mmol)干燥的步骤(8)的化合物和步骤(7)的化合物1.416g(6mmol)，加入无水二氯甲烷(8mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌10h，滤出黄色沉淀的溴化银，减压蒸发少量滤液，然后加入干燥的石油醚(30mL)后大量白色固体析出，减压过滤得到0.59g白色固体产物即为N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸(TPSCA)。

步骤(10)：在氮气的保护下，向干燥的50mL的两颈圆底烧瓶中加入步骤(9)得到的化合物0.11g(0.183mmol)，用注射器加入无水的二氯甲烷10mL将其溶解，之后加入取代的步骤(5)的化合物63.83mg(0.183mmol)，再向反应体系加入0.055mmol的BF₃·Et₂O作为催化剂在55℃回流3h。待反应完成后加入1.8mL的饱和碳酸氢钠淬灭，用氯仿或乙酸乙酯多次进行萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩去除部分溶剂，得到的粗产品用薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1),最终得到的异色满化合物(5，6，7-三甲氧基-4-(4’-甲基)苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(2))为油状黄色液体，获得异色满化合物(2)的结构式为

(产率为70％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.11(s,1H),7.09(s,1H),7.02(s,1H)6.48(s,1H),4.71(d,J＝1.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.80(s,9H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.23,152.16,141.69,140.94,138.03,137.76,135.22,129.11,126.22,122.93,121.40,106.86,74.01,72.76,61.34,60.88,55.97,21.05ppm；IR(KBr,cm^-1):2936,2837,1724,1597,1494,1455,1327,1239,1128,1036,755；HRMS(ESI⁺):calcd for[C₂₀H₂₂NaO₄]⁺:349.1416,found349.1415.

实施例3

5，6，7-三甲氧基-4-(4’-氯)苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(3)的合成，包括以下步骤：

步骤(1)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(1)制备获得4-氯肉桂酸化合物。

步骤(2)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(2)制备获得4-氯肉桂酸乙酯化合物。

步骤(3)：本步骤参见实施例1中的制备步骤(3)制备获得4-氯肉桂醇化合物。

将上述的3,4,5-三甲氧基苄醇加入到含搅拌子的250mL两口圆底烧瓶中，经过氮气保护后，注入无水二氯甲烷将其溶解，然后将体系转移到冰浴中冷却至10℃，几分钟后将60.3g(22.5mmol)的三溴化磷缓慢滴加到10℃的反应体系中，反应0.5h后将混合物移除冰浴自然升温至室温，搅拌过夜后，将少量冰块加入到体系中进行猝灭，开始会明显观察到会产生大量的气泡，待气泡消失后继续加入冰块，直到体系不再产生气泡并且溶液呈现白色即可。最后将反应体系转移到分液漏斗用二氯甲烷进行三次萃取，合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗品，最后通过硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc：V/V＝8/1)，得到产物10.1g的1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯

步骤(5)：在氮气保护下，向含搅拌子的100mL两口试管反应器中加入步骤(3)中得到的化合物10mmol，注入干燥的50mL四氢呋喃进行溶解，随后将反应体系冷却至10℃，搅拌十分钟后，分批次缓慢加入2.0g的60％氢化钠(50mmol)，待加完后在10℃下搅拌0.5h后，将3.14g(12mmol)的步骤(4)中得到的化合物加入到该体系中，再将体系自然升温至室温并且反应12h。通过TLC检测反应完全后，将10％的盐酸水溶液进行猝灭，依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤；将混合物转移到分液漏斗中用乙醚多次萃取，合并有机相，经过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去乙醚，得到粗品，再用硅胶快速色谱柱进行分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1)，最终得到1-[(4’-氯肉桂氧基)甲基]-3,4,5-三甲氧基苯化合物。

步骤(6)：往1000mL圆底三颈烧瓶里加入干燥的搅拌子和干燥的29g(1.215mol)镁屑，装上回流和恒压滴液漏斗装置，通过氮气保护后，注入700mL无水乙醚浸没镁屑，往恒压滴液漏斗中加入300mL无水乙醚和227.9g(1.458mol)干燥的溴苯，将二者在恒压滴液漏斗中混匀后，少量滴加到反应体系中，用加热的方式将体系引发后，可观察到乙醚不停的沸腾而产生大量的气泡，停止加热，再将漏斗中的混合液缓慢滴加到反应体系，待滴加完成后，将体系移到45℃油浴锅下搅拌反应1h。然后在快速搅拌下，分批少量加入80g(1.013mol)硒粉，加入硒粉后能够明显观察到体系更加沸腾，待不再剧烈反应时继续加入少量硒粉直到全部加完。反应3h后，将体系倒入2900mL碎冰中，缓慢加入浓盐酸(290mL)产生大量的热至冰块完全被融化，将其搅拌10分钟观察没有热量产生后用乙醚(100mL×3)萃取，合并有机层，减压回收乙醚，向剩余物中加入500mL 95％乙醇和15粒氢氧化钾，搅拌过夜有大量黄色固体析出，抽滤得到二苯基二硒醚的粗品，将滤液继续搅拌过夜，重复三次，得108g二苯基二硒醚

步骤(7)：往100mL圆底烧瓶里加入3.74g(12mmol)步骤(6)的得到的化合物和207mL二氯甲烷，快速搅拌，待完全溶解后将体系置于10℃下，缓慢滴加0.79mL(15.6mmol)液溴。滴完之后在室温下搅拌反应1h，减压回收二氯甲烷，得铁锈色固体，用石油醚重结晶，真空干燥得到铁锈色晶体1.8g。

步骤(8)：将三聚氰酸(0.645g，5mmol)加入到含KOH(1.4g，25mmol)的H₂O(30mL)溶液的单口瓶中。将混合物缓慢加热至95℃后保持20分钟，然后自然冷却至室温。将硝酸银(7.65g，45mmol)溶解在H₂O(50mL)中，在快速搅拌下，将其缓慢滴加到上述混合物中，待体系由暗灰色变成白色后继续滴加，直到全部加完。反应0.5h后，过滤收集白色沉淀，用水洗涤多次，在100℃下干燥，得到0.156g异氰脲酸银盐(Scheme 72)，将其研磨成粉状，为白色固体。

步骤(9)：氮气保护下，向干燥的50mL两口圆底烧瓶里加入0.90g(2mmol)干燥的步骤(8)的化合物和步骤(7)的化合物2.36g(10mmol)，加入无水二氯甲烷(14mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌16h，滤出黄色沉淀的溴化银，减压蒸发少量滤液，然后加入干燥的石油醚(60mL)后大量白色固体析出，减压过滤得到0.55g白色固体产物即为N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸(TPSCA)。

步骤(10)：在氮气的保护下，向干燥的50mL的两颈圆底烧瓶中加入步骤(9)得到的化合物0.33g(0.549mmol)，用注射器加入无水的二氯甲烷55mL将其溶解，之后加入取代的步骤(5)的化合物63.83mg(0.183mmol)，再向反应体系加入0.22mmol的BF₃·Et₂O作为催化剂在70℃回流1h。待反应完成后加入9.2mL的饱和碳酸氢钠淬灭，用乙醚多次进行萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩去除部分溶剂，得到的粗产品用薄层层析硅胶板进行硅胶快速色谱纯化(PE/EtOAc:V/V＝5/1),最终得到的异色满化合物(5，6，7-三甲氧基-4-(4’-氯)苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(3))。获得异色满化合物(3)的结构式为

(产率为41％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39–7.33(m,4H),7.11(s,1H),6.57(s,1H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),3.89(s,6H),3.88(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl3):δ152.75,152.44,141.85,139.88,139.51,135.46,133.52,128.76,127.80,122.81,122.71,107.05,73.86,72.93,61.59,61.09,56.18ppm；IR(KBr,cm^-1):2937,2838,1725,1597,1494,1463,1328,1236,1194,1036,756；HRMS(ESI⁺):calcd for[C19H19ClNaO4]⁺:369.0864,found 369.0863.

实施例4

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得乙烯基吲哚化合物(5，6，7-三甲氧基-4-(4’-溴)苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(4))的结构式为

(产率为65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.50(s,1H),7.49(s,1H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),7.11(s,1H),6.57(s,1H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),3.90(s,6H),3.88(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.76,152.46,141.87,140.00,139.92,135.48,131.72,128.14,122.71,121.67,107.08,73.80,72.95,61.60,61.10,56.19ppm；IR(KBr,cm^-1):2933,2934,1724,1599,1495,1327,1234,1127,1034,755；HRMS(ESI⁺):calcd for[C₁₉H₁₉BrNaO₄]⁺:413.0364,found 413.0359.

实施例5

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得异色满化合物(5，6，7-三甲氧基-4-(4’-氟)苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(5))的结构式为

(产率为61％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.43-7.39(m,2H),7.08-7.03(m,3H),6.57(s,1H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.88(s,3H)ppm；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ163.67,161.22,152.61,152.36,141.84,140.16,137.18,137.15,135.37,128.19,128.11,122.78,122.34,107.03,74.08,72.91,61.53,61.06,56.15ppm；IR(KBr,cm^-1):2939,2839,1724,1599,1509,2457,1328,1235,1127,1034,836,755；HRMS(ESI⁺):calcd for[C₁₉H₁₉FNaO₄]⁺:353.1165,found 353.1160.

实施例6

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得异色满化合物(5，6，7-三甲氧基-4-(2’-甲氧基)苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(6))的结构式为

(产率为89％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.32-7.28(m,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.89(m,1H),6.83(s,1H),6.56(s,1H),4.73(d,J＝1.6Hz,2H),4.67(s,2H),3.88-3.86(m,9H),3.82(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ157.06,152.27,141.75,141.63,135.67,130.96,130.66,128.97,123.26,122.99,120.84,110.89,107.01,74.71,73.23,61.43,61.04,56.15,55.57ppm；IR(KBr,cm^-1):2937,2836,1690,1597,1493,1463,1326,1243,1193,1028,755；HRMS(ESI⁺):calcd for[C₂₀H₂₂NaO₅]⁺:365.1365,found365.1359.

实施例7

本实施例的制备步骤参见实施例1中的制备步骤制备获得乙烯基吲哚化合物(5，6，7-三甲氧基-4-(4’-苯基)苯基亚甲基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃(7))的结构式为

(产率为88％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63-7.60(m,4H),7.54-7.43(m,4H),7.38-7.34(m,H),7.21(s,1H),6.58(s,1H),4.85(s,2H),4.63(s,2H),3.91(s,3H),3.89(s,6H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.62,152.46,141.90,140.68,140.52,139.98,135.48,128.95,127.51,127.30,127.11,126.87,123.05,122.32,107.09,73.98,72.94,61.60,61.10,56.83ppm；IR(KBr,cm^-1):2938,2839,1720,1598,1495,1455,1327,1234,1124,1093,765；HRMS(ESI⁺):calcd for[C₂₅H₂₄NaO₄]⁺:411.1572,found 411.1566.

本发明是以合成的方式合成异色满化合物。由于碳-硒键键能较弱，因而有机硒化合物可作为重要的有机合成中间体连接基使用。诱导下，在60℃下发生了分子内环合，进而得到不含硒元素的异色满化合物，在-78℃相同的反应条件得到了endo-型的环合产物，该反应是通过BF₃·Et₂O催化形成硒鎓离子中间体，苯环上富集电子的碳就会进攻硒鎓离子中间体，

在Lewis酸催化下，亲电有机硒试剂诱导下的碳环化反应本应该有exo-型和endo-型两种环合方式，分别得到不同的产物。而本发明通过使用N,N,N-三苯基硒基异三聚氰酸(TPSCA)作为亲电有机硒试剂以及加热的方式实现了区域专一的exo-型环合，并且能够自动消除硒官能团得到异色满化合物。当温度升高时，TPSCA与1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物则会形成既有硒鎓离子又有3,4,5-三甲氧基所在苯环的2号位被硒官能化的中间体，为了验证这样的结构的存在，通过在双键的β位引入羰基弱化碳碳双键的亲核性，使苯环的亲核性大于碳碳双键，最后发现得到了3,4,5-三甲氧基苯环2号位上连有苯硒基而碳碳双键却没有参与反应的产物，由此也印证了对于中间体的猜想。对于该反应进行的exo-型环合，主要是由于空间位阻的关系，由于3,4,5-三甲氧基苯的2号位碳上已经连接了苯硒基，该碳作为亲核试剂进攻硒鎓离子中间体时，明显苯环的α位比β位的位阻要大很多，所以只能进攻位阻较小的β位，形成exo-型环合中间体，继而脱去二苯基二硒醚和质子得到异色满化合物。

本发明中的硒官能化反应具有高度的exo-型区域选择性，有效地避免产生其他异构体的副产物，从根本上实现了反应的高产率，从而使这一方法具备了易于实现工业自动化生产和环境友好的特点。反应产生的二苯基二硒醚恰好是制备N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸酯的原料，因而可以将其回收后，分别用溴素和异三聚氰酸银处理制备出N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸酯，从而大大提高了有毒硒试剂的使用效率，减少了生产成本和对环境和人们身体健康的负面影响。

本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(3)将三聚氰酸加入到氢氧化钾水溶液的反应器中，缓慢加热至85～95℃反应20～45分钟，反应完成后冷却至室温，将硝酸银的水溶液缓慢滴加到上述混合物中，反应0.5～2h后，过滤收集沉淀，洗涤，干燥，得到异氰脲酸银；

2.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述R基为-F，-Br，-Cl，-OCH₃，-CH₃，-Ph中的任一种。

3.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中3,4,5-三甲氧基苄醇与三溴化磷的摩尔比为1:1～1:5，所述反应在-5～10℃下反应0.5～4h。

4.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用二氯甲烷分三次萃取；无水硫酸镁干燥；硅胶快速色谱柱分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝8:1)。

5.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，R基取代的肉桂醇与氢化钠的摩尔比为1:1～1:5；R基取代的肉桂醇的摩尔和四氢呋喃的体积比为1:2～1:5；R基取代的肉桂醇与1-溴甲基-3,4,5-三甲氧基苯的摩尔比为1:1～1:2。

6.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤；二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙醚萃取；无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；硅胶快速色谱柱分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5:1)。

7.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中三聚氰酸和氢氧化钾的摩尔比为1:2～1:5，三聚氰酸和硝酸银的摩尔比为1:3～1:9。

8.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中异氰脲酸银和苯基硒溴的摩尔比为1:3～1:9，异氰脲酸银摩尔和无水二氯甲烷体积比为1:3～1:10，室温下反应8～24h，浓缩后的溶液和石油醚的体积比为1:2～1:5。

9.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物和N,N,N-三苯基硒基异氰脲酸酯的摩尔比为1:1～1:3；1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物的摩尔和二氯甲烷的体积比为1:10～1:30；1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:0.2～1:1.2，体系的反应温度50～70℃。

10.根据权利要求1所述的一种异色满化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中采用饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，所述1-[(肉桂氧基)甲基]-3，4，5-三甲氧基苯化合物摩尔和饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为1:10～1:50；采用二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯或乙醚萃取，无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，硅胶快速色谱柱分离纯化(PE/EtOAc:V/V＝5:1)。