CN101704871B - 甾体化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吡咯烷化甾体化合物及其制备方法和用途。现有技术中的合成方法存在收率低、路线长、反应条件难控制等问题。本发明通过吡咯烷保护甾体化合物的酮羰基，进而得到新的吡咯烷化甾体化合物。本发明的制备方法简单、反应条件容易控制、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物及其用途，具体涉及甾体化合物及其在制备孕三烯酮中的用途。
背景技术
孕三烯酮为法国罗素公司首先研发的三烯19-去甲甾类化合物，具有较强的抗孕激素和抗雌激素活性。它能抑制孕激素分泌，也具有黄体酮对子宫内膜的作用，使子宫内膜及异位病灶细胞失活、退化，从而导致异位病灶萎缩。因此孕三烯酮目前主要用于子宫内膜异位症，也用作探亲避孕或事后避孕。
孕三烯酮的合成方法目前主要有：
US3248294、NL6607609等公开的方法，该路线从起始物料制备孕三烯酮至少需要经过9个步骤获得，该制备路线较长，收率较低。
专利US3478067公开了另外一种孕三烯酮的合成方法，关键的步骤为：将本发明中的化合物V中11位氢氧化得到11位羟化物，而后脱水制备孕三烯酮。但化合物V在酸性条件下不稳定，其在酸性条件下化合物V的双键容易转位或发生其它的氧化，杂质较多，制备的孕三烯酮杂质较多。
在上个世纪70年代，国内上海有机所等展开了对孕三烯酮工艺研究(《中国药学会甾体药物第一届年会论文摘要》，1983，10)，并选择了化合物I制备孕三烯酮。该路线在制备工艺上较US3248294、NL6607609等公开的路线精简很多，避开了一些相对苛刻条件，制备工艺及收率有所提高，该路线已收入1980年的《原料药工艺汇编》，工艺路线图如下：
但上述方法存在一些明显的缺陷，主要表现在：
1、在上述方法中以化合物III制备化合物VII/VIII时通常会选择一些毒性较大的溶剂，在较高温度下进行反应，工业生产存在一定问题。
2、化合物V在酸性条件下不稳定，化合物VII/VIII水解的时间及酸性强弱较大的影响化合物V的质量和收率。在水解时化合物V的双键容易在酸性条件下转化为化合物III，另外如专利US3478067所述，化合物V在酸性条件下容易氧化产生11羟化物，因此水解时间越长及酸性越强，化合物V中的化合物III和11羟化物越多，化合物质量越差。
3、当化合物V质量较差时，其必然影响活性化合物孕三烯酮的制备收率及质量。
本发明针对1980年的《原料药工艺汇编》中公开的孕三烯酮的合成存在的问题进行了改进。
发明内容
本发明的目的为提供一种新的甾体化合物。
本发明的另一个目的为提供该甾体化合物的制备方法。
本发明的再一个目的为提供该甾体化合物用于制备孕三烯酮的用途。
实现上述目的的技术方案为：
一种甾体化合物，其结构如式IV所示：
其中R1、R2、R3和R4均为H或C1～C4烷基，C1～C4烷基部分为直链或支链。
当R1、R2、R3和R4为H时，式IV化合物由式III化合物(4，9-雄甾二烯-19-去甲基-17α-乙炔-18-甲基-17-醇-3-酮)与吡咯烷及其衍生物反应制得。其中式III化合物为双烯化合物，其是按照1980年版《全国原料药工艺汇编》P614-615公开方法制备。
其中吡咯烷及其衍生物如下式所示：
其中R1、R2、R3和R4均为H或C1～C4烷基，C1～C4烷基部分为直链或支链。
在由式III化合物制备式IV化合物的反应中还加入了脱水剂，如原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、无水三氯化铝等，这类脱水试剂有助于最后脱水时去掉反应体系中的水，使得反应朝正方向反应，从而提高收率。
吡咯烷保护法在一些甾体化合物的合成中已经有所应用，如《中国药物化学杂志》1994年3月第11期P65-67公开了用吡咯烷保护法保护3位酮基制备坦波龙的方法，且公开了吡咯烷保护法保护3位酮基反应条件存在特异性。但将吡咯烷及其衍生物在脱水剂存在的条件下与化合物III反应以用于孕三烯酮的合成尚属首次，且本发明取得了良好的效果。
此前文献报道的缩酮保护或成肟保护或双醚化保护等通常类似的3位保护方法需要在中强酸中水解，水解反应时间比较长，水解困难，杂质很多。而本发明的吡咯烷保护法中的吡咯烷在非常弱的酸性条件下即可迅速水解，酸溶液条件可以是0.1％-5％醋酸水溶液，或0.1％-5％PTSA溶液等，反应时间通常在10min以内，水解得到产物的质量很好，产物杂质很少。本化合物能快速水解的主要原因在于化合物中的吡咯烷基中的氮与三共轭双键相结合而并不不稳定相关。
式IV化合物可用于孕三烯酮的制备，其制备方法如下式所示：
采用本发明的式IV化合物制备孕三烯酮，产物收率较高，制备得到孕三烯酮粗品含量可达到99％以上。
本发明的有益效果为：
1、吡咯烷及其衍生物易与化合物III的3位酮基反应形成吡咯烷物如IV、VII等，通常这种反应在溶剂中存在脱水剂的条件下0.5h-1h内可得到吡咯烷物。
2、化合物IV容易水解，在弱酸条件下短时间内即可水解。
3、产物收率高，采用水解化合物V制备得到孕三烯酮，其粗品含量可达到99％以上，摩尔收率能达到70％以上。
4、本方法操作简单，容易工业化，且试剂毒性较小，环境污染小。
具体实施方式
实施例1：式IV化合物的制备
化合物III10g(32.26mmol)溶解在50ml甲醇溶液中，回流并氮气保护下加入吡咯烷8ml(96.8mmol)和原甲酸三乙酯0.5ml，反应0.5h，降温至0℃析出产物，过滤得到IV(吡咯烷物)，重11g(30.30mmol，93.92％)。
IV的MS(m/z)：363[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.92(3H，t，18-CH3)，mp：＞60℃。
其中式III化合物可以购买得到也可以按照1980年版《全国原料药工艺汇编》P614-615公开的方法制备。
实施例2：式V化合物的制备
化合物IV11g(30.30mmol)在50ml 0.5％醋酸中搅拌5min，然后用二氯甲烷提取产物后浓缩结晶得到较为纯的V(9.0g，29.03mmmol，95.81％)。
V的MS(m/z)：310[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.92(3H，t，18-CH3)，δ5.69(1H，t，H-4)；13C-NMR，210.8(C-3)，136.1(C-5)，129.3(C-10)，122.1(C-4)。mp：150～158℃
实施例3：式VI化合物的制备
化合物V10g(32.26mmol)在溶解在300ml氯仿中，然后室温下加入DDQ 10g(44.05mmol)脱氢反应2h。反应完全后过滤，滤液用氢氧化钠溶液洗涤至中性，后浓缩至干，得到浅黄色结晶粉末，然后用50ml乙酸乙酯重结晶得到孕三烯酮(VI)(7.3g，23.7mmol，73.5％)。
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实施例4：2-甲基吡咯烷的制备
化合物III10g(32.26mmol)溶解在50ml甲醇溶液中，回流并氮气保护下加入2-甲基吡咯烷10ml(97.94mmol)和原甲酸三乙酯0.5ml，反应0.5h，降温至0℃析出产物，过滤得到2-甲基吡咯烷物(VII)，重11.2g(29.71mmol，92.1％)。
VII的MS(m/z)：377[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.92(3H，t，18-CH3)，δ1.1(3H，t，2′-CH3)，mp：＞60℃。
实施例5：式V化合物的制备
化合物VII11.2g(29.71mmol)在50ml 1％醋酸中搅拌10min，然后用二氯甲烷提取产物后浓缩结晶得到较为纯的V(8.3g，26.77mmmol，90.1％)。
Claims (8)
1.一种甾体化合物，其结构如式IV所示：
其中R1、R2、R3和R4为H或C1～C4烷基，C1～C4烷基部分为直链或支链。
2.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征为R1、R2、R3和R4均为H。
3.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征为R1为甲基，R2、R3和R4均为H。
4.权利要求1或2或3所述的甾体化合物的制备方法，其特征为4，9-雄甾二烯-19-去甲基-17α-乙炔-18-甲基-17-醇-3-酮与吡咯烷及其衍生物反应制备得到式IV化合物，其中吡咯烷及其衍生物如下式所示：
其中R1、R2、R3和R4为H或C1～C4烷基，C1～C4烷基部分为直链或支链。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征为反应中加入甲醇。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征为反应中加入脱水剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征为所述的脱水剂为原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或无水三氯化铝。
8.权利要求1或2或3所述的甾体化合物在制备孕三烯酮中的应用。
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