CN106854201A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于将含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品用正己烷和无水乙醇的混合溶液加热搅拌至完全溶解，然后降温析晶得到，
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙一种中间体的纯化方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司研制开发，其属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。瑞舒伐他汀钙化学名为：
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙，其结构式如下：
瑞舒伐他汀钙的结构复杂，合成步骤较多，特别是在通过wittig反应合成反式烯烃中间体(式III)时所产生的顺式异构体与产物具有近似的性质，难以去除，会在后续制备瑞舒伐他汀钙时，易造成产品不合格。因此，高纯度的反式烯烃中间体(式III)对于制备高含量的瑞舒伐他汀钙具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种制备高纯度反式烯烃中间体(式III)的技术方法，所得反式烯烃中间体(式III)HPLC纯度高，产物与杂质的选择性好。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案：将含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品用正己烷和无水乙醇的混合溶液加热搅拌至完全溶解，然后降温析晶得到，
进一步地，所述正己烷与无水乙醇的体积比为1：0.8～1.3，优选为1：1。
进一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品的质量用量与正己烷和无水乙醇的混合溶液的体积用量比为1：10～14，优选为1：12。
进一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品完全溶解后，先水浴降温，再冰浴降温。
进一步地，所述降温析晶的温度为0～30℃，优选为0～10℃。
进一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品由式(Ⅰ)所示季膦盐与式(Ⅱ)所示化合物经wittig反应得到，具体反应步骤如下：
(1)、在氮气保护下，于室温，将一定量式(Ⅱ)所示化合物置于反应容器中，加适量二甲基亚砜搅拌溶解；
(2)、依次加入一定量式(Ⅰ)所示季膦盐与适量无水碳酸钾固体粉末，加热至70～75℃，TLC检测反应完成后，溶液降至室温；
(3)、溶液中加入适量乙酸乙酯充分搅拌，过滤，滤液依次经纯水洗、饱和食盐水洗后分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，将滤液减压浓缩至干得式(Ⅲ)所示中间体粗品固体，
本发明的有益效果：采用无水乙醇和正己烷的混合溶液作为重结晶溶剂对含有式(III)所示瑞舒伐他汀钙中间体粗品进行纯化，所得产品中式(III)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯度大于99％，纯度最高为99.8％，最低为99.3％，且对顺式异构体的去除具有明显效果，顺式异构体含量小于0.1％，纯化选择性高。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地阐述本发明的内容。本发明的实施并不限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通或改变都应在本发明的保护范围内。
实施例1：
1)含有式(III)所示中间体的粗品的制备
在氮气保护下，于室温将8.76g式(II)所示化合物置于四口反应瓶中，加入70mL二甲基亚砜，搅拌完全溶解，依次加入20g式(I)所示化合物和12.2g无水碳酸钾固体粉末，溶液加热至70℃反应，TLC检测跟踪，反应完成后，溶液降至室温，向溶液中加入200mL乙酸乙酯搅拌数分钟，过滤，滤液依次经纯水洗(100mL洗3次)、饱和食盐水洗(100mL洗2次)，分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，将滤液减压浓缩至干，得含有式(III)所示中间体的粗品17g。
2)对含有式(III)所示中间体的粗品的纯化
按质量体积比为1：11向步骤(1)所得固体中加入187mL无水乙醇与正己烷的混合溶液，无水乙醇与正己烷的体积比为1：1，加热至回流，完全溶解，停止加热，水浴降至室温，然后冰浴降温至0～10℃，过滤，固体干燥得白色固体15.4g，收率89％，HPLC测定纯度为99.41％，顺式异构体含量小于0.1％。
实施例2：
1)含有式(III)所示中间体的粗品的制备
在氮气保护下，于室温将8g式(II)所示化合物置于四口反应瓶中，加入60mL二甲基亚砜，搅拌完全溶解，依次加入14g式(I)所示化合物和11.1g无水碳酸钾固体粉末，溶液加热至70～75℃反应，反应约3小时后，TLC检测反应完毕，溶液降至室温，向溶液中加入80mL乙酸乙酯搅拌数分钟，过滤，滤液依次经纯水洗(80mL洗3次)、饱和食盐水洗(50mL洗1次)，分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，将滤液减压浓缩得含有式(III)所示中间体的粗品12.5g。
2)对含有式(III)所示中间体的粗品的纯化
按质量体积比为1：10向步骤(1)所得固体中加入125mL无水乙醇与正己烷的混合溶液，无水乙醇与正己烷的体积比为1：1，加热至回流，完全溶解，停止加热，水浴降至室温，然后冰浴降温至0～5℃，过滤，固体干燥得白色固体9.8g，收率82.3％，HPLC测定纯度为99.1％，顺式异构体含量小于0.1％。
实施例3：
1)含有式(III)所示中间体的粗品的制备
在氮气保护下，于室温将3.7g式(II)化合物置于四口反应瓶中，加入35mL二甲基亚砜，搅拌完全溶解，依次加入7.8g式(I)化合物和4.76g无水碳酸钾固体粉末，溶液加热至70～75℃反应，反应3小时后，TLC检测反应完毕，溶液降至室温，向溶液中加入100mL乙酸乙酯搅拌数分钟，过滤，滤液依次经纯水洗(60mL洗3次)、饱和食盐水洗(40mL洗1次)，分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，将滤液减压浓缩得含有式(III)所示中间体的粗品7.5g。
2))对含有式(III)所示中间体的粗品的纯化
按质量体积比为1：8向步骤(1)所得固体中加入60mL无水乙醇与正己烷的混合溶液，无水乙醇与正己烷的体积比为1：1，加热至回流，完全溶解，停止加热，水浴降至室温，然后冰浴降温至15～20℃，过滤，固体干燥得白色固体5.56g，收率83.7％，HPLC测定纯度为99.38％，顺式异构体含量小于0.1％。
实施例4
对含有式(III)所示中间体的粗品的纯化
按质量体积比为1：12.5将10g含有式(III)所示中间体的粗品固体加入至125mL无水乙醇与正己烷的混合溶液中，无水乙醇与正己烷的体积比为1：1，加热至回流完全溶解，停止加热，水浴降至25～30℃，然后冰浴降温至0～5℃，过滤，固体用体积比为1：1的无水乙醇与正己烷的混合溶液淋洗(10mL，3次)，真空干燥得白色固体9.77g，收率94.8％，HPLC纯度为99.8％，顺式异构体含量小于0.1％。
实施例5
对含有式(III)所示中间体的粗品的纯化
按质量体积比为1：12将21g含有式(III)所示中间体的粗品固体加入至252mL无水乙醇与正己烷的混合溶液中，无水乙醇与正己烷的体积比为1：1，加热至回流完全溶解，停止加热，水浴降至25～30℃，然后冰浴降温至0℃，过滤，固体用体积比为1：1的无水乙醇与正己烷的混合溶液淋洗(30mL，3次)，真空干燥得白色固体20.1g，收率95.7％，HPLC纯度为99.89％，顺式异构体含量小于0.1％。
实施例6
对含有式(III)所示中间体的粗品的纯化
按质量体积比为1：10将5.1g含有式(III)所示中间体的粗品固体加入至51mL无水乙醇与正己烷的混合溶液中，无水乙醇与正己烷的体积比为1：1，加热至回流完全溶解，停止加热，水浴降至25～30℃，然后冰浴降温至0～5℃，过滤，固体用体积比为1：1的无水乙醇与正己烷的混合溶液淋洗(5mL，3次)，真空干燥得白色固体4.62g，收率90.5％，HPLC纯度为99.2％，顺式异构体含量小于0.1％。
实施例7
对含有式(III)所示中间体的粗品的纯化
按质量体积比为1：14将2g含有式(III)所示中间体的粗品固体加入至28mL无水乙醇与正己烷的混合溶液中，无水乙醇与正己烷的体积比为1：1，加热至回流完全溶解，停止加热，水浴降至25～30℃，然后冰浴降温至0～5℃，过滤，固体用体积比为1：1的无水乙醇与正己烷的混合溶液淋洗(3mL，3次)，真空干燥得白色固体1.7g，收率85％，HPLC纯度为99.8％，顺式异构体含量小于0.1％。
Claims (9)
1.一种式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：将含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品用正己烷和无水乙醇的混合溶液加热搅拌至完全溶解，然后降温析晶得到，
2.根据权利要求1所述式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述正己烷与无水乙醇的体积比为1：0.8～1.3。
3.根据权利要求2所述式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述正己烷与无水乙醇的体积比为1：1。
4.根据权利要求1所述式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品的质量用量与正己烷和无水乙醇的混合溶液的体积用量比为1：10～14。
5.根据权利要求4所述式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品的质量用量与正己烷和无水乙醇的混合溶液的体积用量比为1：12。
6.根据权利要求1所述式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品完全溶解后，先水浴降温，再冰浴降温。
7.根据权利要求6所述式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述降温析晶的温度为0～30℃。
8.根据权利要求7所述式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述降温析晶的温度为0～10℃。
9.根据权利要求1所述式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品由式(Ⅰ)所示季膦盐与式(Ⅱ)所示化合物经wittig反应得到，具体反应步骤如下：
(1)、在氮气保护下，于室温，将一定量式(Ⅱ)所示化合物置于反应容器中，加适量二甲基亚砜搅拌溶解；
(2)、依次加入一定量式(Ⅰ)所示季膦盐与适量无水碳酸钾固体粉末，加热至70～75℃，反应完成后，溶液降至室温；
(3)、溶液中加入适量乙酸乙酯充分搅拌，过滤，滤液依次经纯水洗、饱和食盐水洗后分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干得式(Ⅲ)所示中间体粗品固体，
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